JP2005511800A

JP2005511800A - 吸収性ポリマ合成物、インプラント、およびインプラント製造方法

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Publication number: JP2005511800A
Application number: JP2003548899A
Authority: JP
Inventors: エイヤピルホネン、; ヤンニウアンフイス、; アウボカイッコネン、; ツオモニエミネン、; フランツベーバー、
Original assignee: Inion Ltd
Current assignee: Inion Ltd
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2002-12-03
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2022-12-03
Also published as: KR100863803B1; AU2002346767A1; US6926903B2; JP4323954B2; CN1599629A; CN100462106C; WO2003047646A8; EP1458429A1; US20050186251A1; US20030104029A1; AU2002346767B2; WO2003047646A1; CA2468471A1; KR20040081740A; BR0214663A

Abstract

骨形成特性を有する医療用インプラントの製造に有用な新規のポリマ合成物と、このインプラントの製造方法とを開示する。ポリマ合成物は、１以上の吸収性ポリマもしくはコポリマのポリマ基質を含有する基材と、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）とを含み、NMPは、合成物に骨形成特性を与える量で存在する。

Description

発明の分野

本発明は、医療用インプラントの製造に有用な新規のポリマ合成物に関するものである。より詳細には、本発明の実施の形態は骨形成特性を有するポリマ合成物に関するものである。これらのポリマ合成物は生物分解性または生体吸収性であり、これらにより、生体における移植用の医療用インプラントを形成することができる。骨形成特性を有するインプラントと、このインプラントの製造方法も開示する。

発明の背景

骨の治療過程は複雑な事象のカスケードである。迅速な種々の事象が骨の骨折もしくは骨切り術により活性化されて、失血を制限し、修復のための細胞遊走が開始する。これらの細胞の事象は大部分が、骨折位置の細胞の適正なサブセットの成長因子と、低分子量の糖蛋白と、誘発遊走と、増殖と、分化によって制御されるというのが現在の考え方である。

多くの公知の詳細な記述があるにもかかわらず、骨の治療は、全体としていまだによくわからない過程である。このような不足している情報および実験データに基づいた研究によって、機械的刺激、電磁場、低強度超音波、例えばヒドロキシアパタイト、脱フツリン鉱石、生物活性ガラスなどの骨伝導材料、成長因子などの骨誘導性材料などの骨の成長を促進するいくつかの方法が明らかにされている。

骨誘導は、物質、刺激などが、骨形成過程が起こる細胞反応を開始もしくは促進させる過程である。成長因子は、この効果を有する広範囲な分子のグループである。現在の知識によれば骨誘導因子（BMP）は、未分化間葉細胞が分化して骨芽細胞になるように誘導することによって、異所的に骨の形成を誘導する唯一の公知の成長因子である。したがって、いくつかのBMPは、追加服用量を与えた場合、骨治療過程を強めることが明らかになっている。

例えば、米国特許第5,725,491号では、BMPなどのさまざまな治療剤の配達システムとして生物分解性膜手当用品を開示している。治療剤は、膜手当用品から一定の調整された放出率で放出される。しかし、BMPは遺伝子工学によって生成されるが、これは未だに、どちらかといえば高価である。さらに、正しい服用量でBMPを配達することは困難であり、これは将来に向けての大きな挑戦である。

公知の材料、方法およびインプラントは高価であり、このような材料、方法およびインプラントの利用は制約されている。

発明の概要

本発明は、骨形成特性を有する新規の吸収性ポリマ合成物を提供して、上記の欠点を軽減することを目的とする。さらに、骨形成特性を有する新規の吸収性インプラントを提供することを目的とする。またさらに、骨形成特性を有する吸収性インプラントの製造方法を提供することを目的とする。

これらの目的は、吸収性ポリマ合成物と、吸収性インプラントを提供し、１つ以上の吸収性ポリマもしくは共重合体のポリマ基質を含有する基材と、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）とを含む吸収性インプラントの製造方法を提供することによって達成される。

本発明の１つの実施の形態によれば、ポリマ基質は、ポリラクチド／ポリグリコリド／トリメチレンカーボネート（PLA/PGA/TMC）を80/10/10の組成で有する共重合体を含む。

本発明の他の実施の形態によれば、ポリマ基質は、ポリD,L-ラクチド／ポリL-ラクチド／トリメチレンカーボネート（PLDLA/PLA/TMC）を55/40/5の組成で有する共重合体を含む。

本発明の第３の実施の形態によれば、ポリマ基質は、80wt-%のP(L/DL)LA(70/30)と、20wt-%のPLLA/TMC(70/30)を含む。

本発明の第４の実施の形態によれば、インプラントを膜にしている。

本発明の方法の１つの実施の形態によれば、この方法は、インプラントのポリマ基質のポリマもしくは共重合体を１つ以上選択する段階と、ポリマもしくは共重合体の１つ以上を混合してポリマ基質を作る段階と、このポリマ基質からインプラントを作る段階と、インプラントに対してNMPを、このインプラントに骨形成特性を与える量で添加する段階を含む。

本発明の方法の他の実施の形態によれば、この方法は、インプラントのポリマ基質のポリマもしくは共重合体を１つ以上選択する段階と、ポリマ基質に対してNMPを、そのインプラントに骨形成特性を与える量で添加する段階と、このポリマ基質およびNMPの混合物からインプラントを作る段階を含む。

本発明のポリマ合成物と、インプラントと、方法の利点は、公知の骨治療促進方式に比べて実質的に安価な製品が達成されることである。

次に、添付の図面を参照して、本発明を好ましい実施の形態によってさらに詳細に説明する。

発明の詳細な説明

本発明はN-メチル-2-ピロリドン（NMP）と、吸収性ポリマもしくは共重合体の組合せに関するものである。本発明は、吸収性基質材料とNMPとを一定の割合で組み合わせることによって、骨形成特性を有するインプラントを実現するという予想外の認識に基づいている。したがって、インプラントは、ポリマ合成物の骨形成特性によって骨の成長を誘導して、骨切り術および骨折後の骨の治療を促進する。

インプラントの形状には膜、フィルム、板、網状板、ねじ、栓、もしくは他の形状の片が含まれるが、これらに限るものではない。

インプラントを、例えばポリグリコリド、ポリラクチド系、ポリカプロラクトン系、ポリトリメチレンカーボネート系、ポリヒドロキシブチラート系、ポリヒドロキシバレラート系、ポリジオキサノン系、ポリオルトエステル系、ポリカーボネート系、ポリチロシンカーボネート系、ポリオルトカーボネート系、ポリアルキレンオキサレート系、ポリアルキレンスクシナート系、ポリ（りんご酸）、ポリ（無水マレイン酸）、ポリペプチド系、ポリデプシペプチド系、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド系、ポリアミド系、ポリ無水物系、ポリウレタン系、ポリホスファゼン系、ポリシアノアクリレート系、ポリフマラート系、ポリ（アミノ酸類）、変性多糖類（セルロース、デンプン、デキストラン、キチン、キトサン、などのようなもの）、蛋白質誘導体（コラーゲン、カゼイン、フィブリンなどのようなもの）およびこれらの共重合体、ターポリマ、もしくはそれらの組合せまたは混合体あるいはポリマブレンドから作ることができる。ポリグリコリド、ポリ（L-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（L-ラクチド）、ポリ（D,L-ラクチド）、ポリ（L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド）、ポリカプロラクトン、ポリ（L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリトリメチレンカーボネート、ポリ（L-ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノンおよびそれらの共重合体、ターポリマおよびポリマブレンドは非常に望ましいポリマである。
実施例１

ポリラクチド／ポリグリコリド／トリメチレンカーボネート（PLA/PGA/TMC)が80/10/10の組合せを有する共重合体の顆粒を圧縮成形して0.2 mmの厚さのフィルムを作成した。使用した圧縮温度は180℃で、圧力は130バールであった。そのフィルムからは10個の長方形の片を切り取った。各々は幅20 mmであった。

個々のフィルム片の重量を1mgの精度の秤で測定した。これらのフィルム片を次にそれぞれNMPに30秒間浸漬した。浸漬後、フィルム片を20分間空気乾燥し、それぞれの片の重量を再度測定した。

NMPへの浸漬前および浸漬後の各フィルム片の重量を表１に示す。ポリマフィルムへの平均拡散NMP量は44.19%であった。

本明細書に説明する方法で作製したGTR膜を、実施例２に説明するうさぎによる比較研究に用いた。
実施例２

このうさぎによる研究では、NMPで処理した場合のPLA/PGA/TMCおよびPLDLA/PLA/TMC膜の骨形成効果を示す。試験した膜の詳細は次の表に見ることができる。

この研究計画には、８匹のうさぎが含まれ、それぞれが４つの６mmの人工的な開頭術による欠陥を有した。これらの欠陥は、表２に示すように、生物分解性膜および市販の生物分解性OsseoQuest膜で処置した。いずれの膜でも処置しなかった対照も含めた。これらの吸収性膜の基質も表２に示す。

これらのうさぎを、施術および頭頂部の骨の切り取りの４週間後に犠牲にした。徹底的な組織学的分析を行なって、骨の再生度合いおよび類型を評価した。

図1aないし図1cは、欠陥の中央部からのいくつかの微細構造の断面の例を示す。４週間の回復段階中に形成された骨が皮質骨よりも海綿状骨の方が多いことが明らかになった。膜に対する細胞の相合作用は見られなかった。

図２は、うさぎの頭頂部の骨の欠陥の全厚さ回復率を示す。頭頂部の骨の６mm径である欠陥の中央部を評価した。回復率は、骨で満たされた欠陥のピクセル数 x 100/欠陥の面積のピクセル数により判定した。異なる膜は名称で識別する。「対照」とは、膜を適用しなかった欠陥をいう。

骨の欠陥の全厚さの回復の水準の評価により、膜を使用することによって骨の治癒が改善されることが分かった。膜無し、すなわち「対照」の回復率は、中央部の欠陥面積の31.3±4.1%であった。OsseoQuest(55.78±9.9%)およびE1M-11 NMP(77.6 ±8.8%) によって、対照と比べて骨の治癒の実質的な改善が達成された。OsseoQuestおよびE1M-11 NMPにより促進された骨の治癒の直接比較では、E1M-11 NMPの場合の方が明らかに優れた治癒を示している。さらに、E1M-3NMPはOsseoQuestと実質的に同じ治癒効果を示している。

図２に示すように、本発明の膜、すなわちE1M-3 NMP およびE1M-11 NMPは、欠陥の治癒反応が、同じポリマ合成物の膜、すなわちNMPを含まないE1M-3、E1M-11と比べて著しく増大する。
実施例３

本発明の方法の１つの実施の形態によれば、すでに医療用インプラントの形に形成されているポリマ基質に対してNMPが添加される。

ポリマ合成物は、市販の顆粒形状の基材を、市販の共重合体添加物と乾燥混合して調製した。材料の組成は、P(L/DL)LA(70/30)を80wt-%に、PLLA/TMC(70/30) を20wt-%にした。それぞれの成分を所望の重量割合に従って計量して容器に入れ、容器をTurbula T2F 振り混ぜ機ミキサーで均質の乾燥混合物が得られるまで30分間回転させた。その結果得られた混合物を真空状態で60℃で、８ないし12時間乾燥し、その後溶融混合し、射出成形して板状の試験片にした。用いた射出成形機は型締力300kNの全電動式Fanuc Roboshot Alpha 130A 射出成形機である。射出装置は、高速（最大66cm3/秒ないし330mm/秒）および高圧（最大2500バール）の射出オプションを搭載している。胴直径は16mmであり、これは３バンド式加熱区域と、標準プロファイル防食スクリュウと、2.5mm 穴を有する標準開口ノズルとを備えている。この工程の計量段階中における材料の押出成形機の溶融混合および均質化条件は、40ないし60バールの背圧と、60ないし100rpmのスクリュウ回転数と、160ないし230℃の胴温度とであった。射出成形条件は、180ないし230℃のノズル温度と、80ないし300mm/s の射出速度と、2500バールの最大射出圧と、３ないし８秒間に1000ないし2300バールの充填圧と、10ないし22秒の冷却時間と、20ないし30℃の型温度であった。合計サイクル時間は20ないし40秒であり、これは一回の射出成形工程サイクル中では次の段階から成る。すなわち、型の閉鎖と、溶融ポリマの型への射出と、圧力充填と、冷却段階中に押出し成形機が次のサイクルに向けて計量している間の冷却と、型の開放と、型からの物品の排出である。

板を公称線量25kGy のガンマ照射により殺菌した。殺菌後、板をNMP（1-メチル-2-ピロリジノン、99%、Acros Organics, Inc., 米国）に30秒間浸漬した。浸漬後、板を30分間、20℃の部屋の条件でプラスチックホルダ上に置いた。板の厚み、長さおよび質量を浸漬前と、その30分後に測定した。寸法はスライドゲージで、質量は化学用天秤で測定した。加えて、板の浸漬30、60、および120分後に45^oの角度に曲げて、板の軟化および曲げ特性を調べた。NMPの拡散深度をSmartScope Flash 光学式 3D測定装置で分析した。材料の約1mmを板の縁から切り取った。この拡散の深度を浸漬120分後に板の切断横断面から測定した。浸漬30分後のNMP拡散結果を表３に示す。

NMPに板を浸漬したため、板の厚さが13%増し、その質量が22%増した。質量の増加はNMPの板の中への拡散として見ることができる。厚さの増加は板の外層の膨張によるものである。板の膨張した外層の厚さは約0.15mmであった。長さは浸漬によっては変化しなかった。さらに、浸漬30分後、板は軟化し、手で曲げられるようになった。

吸収性ポリマ基質をNMPへ浸漬すると、それを吸収する。その後、NMPを含有したインプラントを体に移植すると、NMPを一定時間徐々に放出する。放出速度が適切な場合、NMPは骨形成特性を持つ。ほとんどの医薬品の場合のように、NMPの濃度を治療の窓と呼ばれる一定の限度内にする必要がある。窓よりも低い場合、NMPは効き目がなく、同様に、窓よりも高い場合、NMPは蛋白質、もしくは他の分子、もしくは細胞系を妨げて不都合な事象を呈する。NMPの含有量は、望ましくは0.05wt-%と50wt-%との間、さらに望ましくは0.1wt-%と10wt-%との間である。

本発明の方法の１つの好ましい実施の形態によれば、NMPをポリマ基質もしくはポリマ基質の成分のうちの１つと、ポリマ基質を医療用インプラントの形に形成する前に混合する。混合は押出機、ミキサー、もしくはそれ自体公知の同様の機器において行なうことができる。

生産工程においてNMPがすでに入った容器にインプラントを詰めることによってインプラントにNMPを添加することもできる。NMPは、この容器に貯蔵されている間にインプラントのポリマ基質に吸収される。

本発明のポリマ合成物を、射出成形、圧縮成形、押出し、または当業者に公知の他の溶融成形工程によってインプラントに形成することができる。
実施例４

実施例４は、インプラントが、歯牙周囲の欠陥を治療するための歯周組織誘導再生法（GTR）におけるバリア膜である本発明の１つの好ましい実施の形態を示す。

膜はPLA/PGA-基質ポリマを含む。膜はプラスチックブリスタなどの包装用容器の窪みの中に包装される。膜の調製は次の外科手術の１つの段階として行なわれる。

１．包装容器を開いた後、適量のNMPを膜の窪みへ注ぐ。膜を適切な時間、たとえば30秒から３分間、望ましくは30秒間、NMPに十分に浸漬する。

２．膜を窪みから出す。

３．NMPを膜のポリマ基質の中へ15ないし20分間拡散させる。

４．膜は、歯肉の軟組織と治療中の骨組織および／または歯周組織との間のバリアとして用いられて歯肉の軟組織が欠陥側に詰まることを防ぐための準備ができる。通常の手術室の温度および湿度条件下では、この膜は数時間、展性を維持する。

本発明のインプラントを、例えば、骨組織誘導再生法に用いることができる。この方法では、NMP含有膜の効果が、新しい骨の形成が必要な部位での軟組織の内成長を回避し、骨の再生を促進するために必要とされる。

技術の進歩と共に、本発明の概念をさまざまな方法で実施することができることは当業者には明らかである。本発明およびその実施の形態は上述の実施例に限定されることはなく、特許請求の範囲内で変化させることができる。

図1aは、うさぎの頭頂部骨に生じた欠陥の微細構造の断面の顕微鏡図であり、欠陥は、実施例１に説明するNMPで処理した（PLA/PGA/TMC)80/10/10の膜で覆われる。図1bは、うさぎの頭頂部骨に生じた欠陥の微細構造の断面の第２の顕微鏡図であり、欠陥は、OsseoQuest膜で覆われる。図1cは、うさぎの頭頂部骨に生じた欠陥の微細構造の断面の第３の顕微鏡図であり、欠陥には、何の膜もない。図２は、うさぎの頭頂部骨の欠陥の回復を示すグラフである。

Claims

吸収性ポリマ合成物であって、該合成物は、
吸収性ポリマもしくは共重合体のポリマ基質を含有する基材と、
N-メチル-2-ピロリドン(NMP)とを含み、
NMPは、該合成物に対して骨形成特性を与える量で存在することを特徴とする吸収性ポリマ合成物。
請求項１に記載の吸収性ポリマ合成物において、前記ポリマ基質は、ポリグリコリド、ポリラクチド系、ポリカプロラクトン系、ポリトリメチレンカーボネート系、ポリヒドロキシブチラート系、ポリヒドロキシバレラート系、ポリジオキサノン系、ポリオルトエステル系、ポリカーボネート系、ポリチロシンカーボネート系、ポリオルトカーボネート系、ポリアルキレンオキサレート系、ポリアルキレンスクシナート系、ポリ（りんご酸）、ポリ（無水マレイン酸）、ポリペプチド系、ポリデプシペプチド系、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド系、ポリアミド系、ポリ無水物系、ポリウレタン系、ポリホスファゼン系、ポリシアノアクリレート系、ポリフマラート系、ポリ（アミノ酸類）、変性多糖類、蛋白質誘導体およびこれらの共重合体、ターポリマ、もしくはそれらの組合せまたは混合体あるいはポリマブレンドから成る一群から選択されることを特徴とする吸収性ポリマ合成物。
請求項１に記載の吸収性ポリマ合成物において、前記ポリマ基質は、ポリグリコリド、ポリ（L-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（L-ラクチド）、ポリ（D,L-ラクチド）、ポリ（L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド）、ポリカプロラクトン、ポリ（L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリトリメチレンカーボネート、ポリ（L-ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノンおよびこれらの共重合体、ターポリマ、もしくはそれらの組合せまたは混合体あるいはポリマブレンドから成る一群から選択されることを特徴とする吸収性ポリマ合成物。
請求項１に記載の吸収性ポリマ合成物において、NMPは、0.05wt-%と50wt-%の間の量で存在することを特徴とする吸収性ポリマ合成物。
骨形成特性を有する吸収性インプラントであって、該インプラントは、
吸収性ポリマもしくは共重合体のポリマ基質を含有する基材と、
N-メチル-2-ピロリドン（NMP）とを含むことを特徴とする吸収性インプラント。
請求項５に記載の吸収性インプラントにおいて、前記ポリマ基質は、ポリグリコリド、ポリラクチド系、ポリカプロラクトン系、ポリトリメチレンカーボネート系、ポリヒドロキシブチラート系、ポリヒドロキシバレラート系、ポリジオキサノン系、ポリオルトエステル系、ポリカーボネート系、ポリチロシンカーボネート系、ポリオルトカーボネート系、ポリアルキレンオキサレート系、ポリアルキレンスクシナート系、ポリ（りんご酸）、ポリ（無水マレイン酸）、ポリペプチド系、ポリデプシペプチド系、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド系、ポリアミド系、ポリ無水物系、ポリウレタン系、ポリホスファゼン系、ポリシアノアクリレート系、ポリフマラート系、ポリ（アミノ酸類）、変性多糖類、蛋白質誘導体およびこれらの共重合体、ターポリマ、もしくはそれらの組合せまたは混合体あるいはポリマブレンドから成る一群から選択されることを特徴とする吸収性インプラント。
請求項５に記載の吸収性インプラントにおいて、前記ポリマ基質は、ポリグリコリド、ポリ（L-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（L-ラクチド）、ポリ（D,L-ラクチド）、ポリ（L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド）、ポリカプロラクトン、ポリ（L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリトリメチレンカーボネート、ポリ（L-ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノンおよびこれらの共重合体、ターポリマ、もしくはそれらの組合せまたは混合体あるいはポリマブレンドから成る一群から選択されることを特徴とする吸収性インプラント。
請求項５に記載の骨形成特性を有する吸収性インプラントにおいて、NMPは、0.05wt-%と50wt-%との間の量で存在することを特徴とする吸収性インプラント。
骨形成特性を有するインプラントの製造方法であって、該方法は、
該インプラントのポリマ基質の１つ以上のポリマもしくは１つ以上の共重合体を選択する段階と、
前記インプラントに骨形成特性を与える量でNMPを、前記ポリマ基質に対して添加する段階と、
該ポリマ基質およびNMPの混合物から前記インプラントを作成する段階とを含むことを特徴とするインプラントの製造方法。
骨形成特性を有するインプラントの製造方法であって、該方法は、
該インプラントのポリマ基質の１つ以上のポリマもしくは１つ以上の共重合体を選択する段階と、
前記ポリマまたは共重合体を混合して前記ポリマ基質を作る段階と、
該ポリマ基質から前記インプラントを作る段階と、
該インプラントに骨形成特性を持たせる量でNMPを該インプラントに対して添加する段階とを含むことを特徴とするインプラントの製造方法。
請求項10に記載の骨形成特性を有するインプラントの製造方法において、NMPを手術前に前記インプラントに対して添加することを特徴とする製造方法。