TWI487542B

TWI487542B - 生物可吸收多孔性薄膜

Info

Publication number: TWI487542B
Application number: TW101145803A
Authority: TW
Inventors: Li Hsin Lin; Hsin Hsin Shen; Ying Hsueh Chao; Hsiu Hua Huang; Yu Bing Liou; Chih Bing Hung; Chin Fu Chen
Original assignee: Ind Tech Res Inst
Priority date: 2012-12-06
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2015-06-11
Also published as: TW201422262A; US20140161842A1; US9107979B2

Description

生物可吸收多孔性薄膜

本發明係有關於應用於引導組織再生(Guided Tissue Regeneration,GTR)之薄膜，且特別是有關於一種具有生物可吸收性之多孔隙複合薄膜。

於贗復技術領域中，醫師經常藉由引導組織再生技術修復或幫助再生新生組織，例如：於牙周病灶周圍重新生成骨骼及牙周韌帶的依附(牙根與骨骼間的韌帶)。手術過程間，須應用一種封閉細胞(cell-occlusive)但液體可通過之障蔽，常為薄膜，即半透膜，其覆蓋並隔離缺損處和周圍上皮組織作區隔。此舉是為了因應上皮組織之增殖速度遠快於結締組織的生長之現象，其足以佔去所有原為結締組織的位置。市面上已有商品係此類封閉細胞而液體可通過之薄膜，但由於其並不具有生物可吸收性，此膜須於組織再生後，經由手術取出。

此技術蓬勃發展間，出現另一需求，希望此類載體具有攜帶藥物並控制其釋放的能力，用以替代額外的用藥，如抗生素、消炎藥、麻醉等。故另有相應攜藥薄膜產品，以液體型式注射於治療部位之上，再透過大量溶劑揮發成膜於該位置，但此舉亦將帶走相對高量藥物成份而降低含藥率。

有鑑於此，目前亟須一種生物可吸收且相容，以及能夠攜帶足量藥物並控制其釋放的薄膜。

本發明提供一種生物可分解多孔性薄膜，包括：一聚乳酸(PLA)；以及至少二種聚乙二醇所混摻而成，其中前述至少二種聚乙二醇包括一第一聚乙二醇，其在室溫常壓下為固體，以及一第二聚乙二醇，其在室溫常壓下為液體；其中前述薄膜的孔隙度介於10%-90%之間。

為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉出較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：

以下將詳述本發明實施例之製造與使用。應了解的是，該些實施例提供許多可用之發明慨念可廣泛地應用在各種特定範疇。該特定的實施例僅是用來範例性的說明特定實施例之製造與使用，並非用以限定本發明。

本發明之一實施例提供一種由聚乳酸(Polylactic acid)與兩種不同物理狀態下的聚乙二醇(Polyethylene glycol)混摻而成的複合材料薄膜。前述二種聚乙二醇包括一第一聚乙二醇，其在室溫常壓下為固體，以及一第二聚乙二醇，其在室溫常壓下為液體。在一實施例中，前述第一聚乙二醇之重量平均分子量係介於2000-10000之間，而前述第二聚乙二醇之重量平均分子量則介於300-600之間，前述聚乳酸(PLA)的重量平均分子量則在50,000-400,000。此三者可按照重量比例之式(I)混摻。其中式(I)中之y係介於約50 PLAx/PEG(2000-10000)y/PEG(300-600)z (I)

x+y+z=100，x=30-80，y+z=70-20 -10；而其z則介於約50-10。混摻時可加入溶劑，例如：四氟呋喃(THF)、二氯甲烷(CHCl₂ )或前述之組合，以製成20 wt%~40wt%的溶液，並視需要加入1wt%-20wt%所需藥物；透過加熱攪拌使固體完全溶解均勻混合；之後將上述溶液塗佈於一基板(例如玻璃、塑膠、金屬、及/或其他合宜之材質)之上，在一實施例中，可使用自動塗佈機或其它合宜之塗佈方法；待乾燥移除溶劑後即得膜厚介於10μ m-200μ m、誤差±5μ m之均勻平整薄膜。在一實施例中，乾燥方法可包括但不限於自然乾燥、烘箱加熱(40℃-50℃)、真空乾燥。此生物可吸收多孔性薄膜可置於哺乳動物之組織間、組織上、及/或其他合宜的部位。

PLA以及PEG各自具有生物可吸收性及生物相容性且為透光性，已長期於臨床上使用，此兩種成分低敏，且更可控制-釋放(control-release)藥學組成物以達到直接抑制患處之痛覺及發炎作用的效果。在一實施例中，此生物可吸收多孔性薄膜根據其厚度的不同於3個月至1年左右後被全部吸收完畢，並無毒性且無殘留。

本發明所使用之PLA可為由L-乳酸單元、D-乳酸單元、或其他合宜單體的共聚物，但較佳實施例為由D-乳酸單元以及L-乳酸單元構成之D,L-聚乳酸(PDLLA)。此種PLA較不具有結晶性，其熔點介於150℃~190℃之間，而重量平均分子量則介於50,000-400,000之間。在一實施例中，PLA的重量平均分子量係約為130,000。在另一實施例中，PLA的固有黏度介於1.6dl/g-2.4dl/g之間。

本發明使用兩種不同分子量區間的PEG，且據其重量平均分子量的不同於室溫下呈現液態或固體，其中較低分子量區間(300-600)的PEG(第二聚乙二醇)，例如300-500之間，在室溫常壓下呈黏稠狀液體，具有吸濕性及廣泛的化學相容性，可溶多數物質但穩定、不產生交互作用；較高分子量區間(2000-10000)的PEG(第一聚乙二醇)，例如6000~9000，在室溫常壓下係為固體，亦具有良好結晶性、且更有形成孔隙的能力。

使用兩種重量分子量區間之PEG可使PLA成膜後具有孔隙，而且固態PEG(第一聚乙二醇)可包覆液態含藥之PEG(第二聚乙二醇)，以維持成膜後之含藥率及薄膜的形狀。藉由控制三種材料之組成比例，並依照所含藥物之性質可調整成膜之孔隙尺寸及數量。乾燥過程中，由於溶劑往上揮發的原由，面向下方基板面之第一表面具有較多且較大的孔隙、而面向上方空氣面之第二表面則具有較少且較小孔隙。在應用上，可以孔隙較大的第一表面面向患部使內含之藥學組成物透過擴散作用更快進入患部。在一較佳實施例中，孔隙之孔徑落在0.2μ m~3μ m之間。

在一實施例中，薄膜可包括疏水或親水藥學成份、生物活性因子、生長因子，例如：阿斯匹林(Aspirin)、利多卡因(Lidocaine)、氯黴素(Chloramphenicol)、布洛芬(Ibuprofen)、芬布芬(Fenbufen)、雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium)、類胰島素生長因子(IGFs)表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)，及/或其他合宜之成份。

在一些實施例中，孔隙數量及孔隙尺寸受本發明材料組成比例及所含藥物性質影響，當PLA含量相對越高，及/或內含疏水性藥學成分時，則孔隙越少而小。而孔隙的尺寸及數量更影響藥物釋放的效果，當孔隙數量越多及/或尺寸越大時，藥物釋放率則越高；若薄膜材料不具有孔隙，則其藥物釋出程度遠較前述具有孔隙之薄膜釋出程度少而有限，所具有之藥物釋放率係來自於表面逸散之藥學組成物。前述之藥物釋放率計算公式如下：

應注意的是，雖可利用前述性質調整所須之孔隙數量及孔隙尺寸，但若調配超出式(I)定義之比例範圍的溶液則可能無法順利製作薄膜。例如PLA之比例x若超出30-80之範圍時，對於薄膜的成形會有相當大的影響，例如當x>80時(PLA含量過高)，薄膜較脆且無彈性拉扯時易斷裂；而當x<30時，PLA已無法包覆過多的PEG分子，導致PEG產生結晶現象而無法成膜。

另外，本發明之兩種不同物理性質的PEG亦不可缺其一，例如以不添加液態之第二聚乙二醇PEG(300-600)而單獨使用PLA+PEG(2000-10000)(第一聚乙二醇)的配方來製備薄膜，會在薄膜中有不同程度的結晶產生，導致薄膜外型不均勻且無彈性，全無薄膜特性。若使用高重量平均分子量大於10000之PEG，即使搭配低分子量區間之液態PEG 仍然會有局部結晶現象發生，進而影響了薄膜整體的完整性與利用性。在另一未使用固態PEG之實施例中(僅PLA加上液態PEG)，其組成中PLA的量需在40%以上否則無法成膜，且液態PEG會有外滲流失的現象，此現象係由於缺少固態PEG(第一聚乙二醇)包覆液態之PEG(第二聚乙二醇)。

本發明提供一種可用於引導組織再生治療的多孔隙複合膜，可內包藥物(其含藥率更可達20wt%)，更可具有控制釋放的能力，而由於按照本發明提出的比例製備得複合膜具有可調整之孔隙數量及尺寸，其藥物釋放效果亦佳，至少可達75%。其中所使用之材料PLA及PEG具有良好的生物相容性及生物可吸收性，可在一定的時間後吸收完畢且無毒低敏，並在組織再生後，毋須另一次手術以取出薄膜。本發明的用途包括外科手術性地植入哺乳動物之組織間、或置於哺乳動物之組織上，可有效協助治療，例如：牙周疾病的治療、拔牙後或外傷缺牙區之贗復治療等。

【實施例1-9及對照例1-6】

各實施例及對照例將按照表1將配方PLA(15g)及兩種不同重量平均分子量之PEG(共15g)混以溶劑THF 70g製成30wt%之溶液，並視需要加入7.5g之親水性藥物利多卡因(實施例3、6及對照例3)或7.5g之疏水性藥物氯黴素(實施例4)後加熱攪拌均勻，使此溶液之含藥率達20wt%後，將此溶液以自動塗佈機ZAA-2300(Zehntner GmbH Testing Instruments)塗佈於玻璃基板上後，靜置一晚自然乾燥成膜厚100±5μm之多孔型薄膜成品，分別予以SEM電子顯微鏡10000倍(QUANTA-400F，FEI-PHILIPS)及水銀測孔儀STK019348(SCIENTEK CORPORATION)觀察部分實施例的膜構造及孔隙組成情形，或利用緩衝溶液為PBS之水相系統在37℃下進行控制-釋放實驗。

在實施例1、2、5、7及對照例1、2中，可觀察到溶液比例及孔隙度的變化，當PLA比例為20wt%時，結果如第1圖(即對照例1)，PLA不足以包覆PEG而PEG產生結晶沈澱，無法成膜；當完全使用PLA時，結果如第2圖(即對照例2)，電子顯微鏡10000倍的視野之下，薄膜中無孔洞，孔隙度趨近於0%。

第3A及3B圖各為實施例3中含有20wt%之親水性藥物利多卡因之多孔性薄膜表面圖及截面圖。第4A及4B圖各為實施例4中含有20wt%之疏水性藥物氯黴素之多孔性薄膜表面圖及截面圖。由圖中可明顯觀察到親水性藥物作為內含藥學組成物時，孔隙數量皆較疏水性藥學組成物之薄膜多而大。比較第5A及5B圖，亦可看出親水性藥物之藥物釋放率(略超過80%)略大於疏水性藥物之藥物釋放率(約75%)不同的緣故，顯示藥物釋放率與孔隙構成有相對關聯性。另外，與對照例1(PLA100%)之藥物釋放率40%比較可知，孔隙性薄膜(約大於75%)在藥物釋放方面的效果較無孔薄膜(約40%或更低)更明顯。

第6A~6C圖對應對照例4、6、7，此係以不添加液態之PEG(第二聚乙二醇)而單獨使用PLA加固態之PEG(重量平均分子量在6000-10000之間之第一聚乙二醇)的配方來製備薄膜，可觀察到薄膜中有不同程度的結晶產生，導致薄膜外型不均勻且無彈性。

另外，對照例6添加接近薄膜可成形的臨界點PEG(10000)於配方中，結果如第7圖，所生產的薄膜仍可維持既有薄膜的特性，如彈性、韌度等，但已有局部結晶現象發生。

本發明之保護範圍並未侷限於說明書內所述特定實施例中的製程、機器、製造、物質組成、裝置、方法及步驟，任何所屬技術領域中具有通常知識者可從本發明揭示內容中理解現行或未來所發展出的製程、機器、製造、物質組成、裝置、方法及步驟，只要可以在此處所述實施例中實施大體相同功能或獲得大體相同結果皆可使用於本發明中。因此，本發明之保護範圍包括上述製程、機器、製造、物質組成、裝置、方法及步驟。另外，每一申請專利範圍構成個別的實施例，且本發明之保護範圍也包括各個申請專利範圍及實施例的組合。

雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

第1圖為對照例1無法成膜之樣品照片。

第2圖為對照例2之薄膜表面電子顯微鏡照片(放大倍率：10000)。

第3A-3B圖為實施例3中，含親水性藥物之複合膜的表面及截面電子顯微鏡照片(放大倍率：10000)。

第4A-4B圖為實施例4中，含疏水性藥物之複合膜的表面及截面電子顯微鏡照片(放大倍率：10000)。

第5A-5B圖顯示實施例3、4、6及對照例3之薄膜的藥物釋放情形。

第6A-6C及7圖為對照例4及6-8之樣品照片。

Claims

一種生物可吸收多孔性薄膜，包括：一聚乳酸(PLA)；以及至少二種聚乙二醇所混摻而成，其中前述至少二種聚乙二醇包括一第一聚乙二醇，其在室溫常壓下為固體，以及一第二聚乙二醇，其在室溫常壓下為液體；其中該第一聚乙二醇之分子量為6000-10000(PEG(6000-10000))，且該第二聚乙二醇之分子量為300(PEG(300))，其中該薄膜依下列式(I)重量比例混摻而成：PLAx/PEG(6000-10000)y/PEG(300)z (I)x+y+z=100，x=30~80，y+z=70~20，其中該薄膜的孔隙度介於10%-90%之間。
如申請專利範圍第1項所述之生物可吸收多孔性薄膜，其中該y係介於50-10；以及該z係介於50-10。
如申請專利範圍第1項所述之生物可吸收多孔性薄膜，其中該聚乳酸之分子量為50,000-400,000。
如申請專利範圍第1項所述之生物可吸收多孔性薄膜，更包括親水性藥物、疏水性藥物、生長因子、生物活性因子、或前述之組合。
如申請專利範圍第4項所述之生物可吸收多孔性薄膜，其中該薄膜具有至少1wt%的含藥率。
如申請專利範圍第1項所述之生物可吸收多孔性薄膜，其中該薄膜具有10μm-200μm的厚度。
如申請專利範圍第1項所述之生物可吸收多孔性薄膜，其中該薄膜具有相反的第一表面以及第二表面，該第一表面之孔隙率大於該第二表面之孔隙率。
如申請專利範圍第1項所述之生物可吸收多孔性薄膜，其中該薄膜具有0.2μm-3μm的孔隙。
如申請專利範圍第1項所述之生物可吸收多孔性薄膜，其中該薄膜之用途包括植入哺乳動物之組織間、或置於哺乳動物之組織上。