JP2005509679A - ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用 - Google Patents
４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005509679A JP2005509679A JP2003545657A JP2003545657A JP2005509679A JP 2005509679 A JP2005509679 A JP 2005509679A JP 2003545657 A JP2003545657 A JP 2003545657A JP 2003545657 A JP2003545657 A JP 2003545657A JP 2005509679 A JP2005509679 A JP 2005509679A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- amino
- compound
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- CNDJXRFLZRKMJL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-1,3,4-thiadiazole Chemical class C1CN(CC2)CCC1N2C1=NN=CS1 CNDJXRFLZRKMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 2
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCN1CCN2 XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、一般式(I)の化合物(ここで、Rは、１つまたはいくつかのハロゲン原子、１つまたはいくつかのC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基で置換したフェニル基、またはピリジル基、または任意にハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基、またはピラジニル基を表す)に関する。この発明は、特に中枢神経系における、ニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防に有用な、ニコチン様レセプターのリガンドである化合物にも関する。
【化１】
【化１】
Description
本発明は、ニコチン様レセプターのリガンドである化合物に関しており、これらの化合物は、とりわけ中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防において有用である。
本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
［式中、
Rは、(C3-C6)シクロアルキル基、またはハロゲン原子、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基、または1-ピペリジル、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-アゼピニル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル、ジベンゾフリル、ジベンゾチエニル、ピロリルもしくはナフチル基を表し、これらの基の各々は可能であれば、ハロゲン原子および(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノもしくは(C3-C8)シクロアルキルアミノ基から選択される１以上の基で置換されていてもよい］
に対応している。
Rは、(C3-C6)シクロアルキル基、またはハロゲン原子、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基、または1-ピペリジル、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-アゼピニル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル、ジベンゾフリル、ジベンゾチエニル、ピロリルもしくはナフチル基を表し、これらの基の各々は可能であれば、ハロゲン原子および(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノもしくは(C3-C8)シクロアルキルアミノ基から選択される１以上の基で置換されていてもよい］
に対応している。
好ましい化合物のサブグループは、Rが、１以上のハロゲン原子または１以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基で置換されたフェニル基、またはピリジル基、またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいチエニル基、またはピラジニル基を表す、一般式(Ｉ)の化合物のものである。
本発明の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。
本発明に従えば、一般式(Ｉ)の化合物は、次のスキームに従って、式(II)の1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンを、一般式(III)の化合物(ここで、Rは上記で定義したとおりである)と反応させることにより製造することができる。
本発明に従えば、一般式(Ｉ)の化合物は、次のスキームに従って、式(II)の1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンを、一般式(III)の化合物(ここで、Rは上記で定義したとおりである)と反応させることにより製造することができる。
したがって、求核置換反応は、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンのような強塩基の存在下に行うことができる。ブークウォルド(Buchwald)カップリング反応(J. Org. Chem.、1997、62、6066-6068)またはその他の類似のカップリング反応も、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などのようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルのような錯化配位子および塩基、例えばナトリウムt-ブトキサイドのような有機塩基または炭酸セシウムのような無機塩基の存在下に、行うことができる。
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2] ノナンの製造は、J. Med. Chem.、1993、36、2311-2320に記載されている。
一般式(III)の化合物は、市場で入手可能であるか、または文献、例えばJ. Het. Chem.、1983、73に記載の方法を介して入手できる。
一般式(III)の化合物は、市場で入手可能であるか、または文献、例えばJ. Het. Chem.、1983、73に記載の方法を介して入手できる。
後に続く実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。元素微量分析ならびにIRおよびNMRスペクトル、またある場合にはX線回折スペクトルも、得られる化合物の構造を確認する。
実施例の表題中の括弧内に与えられた数字は、下記の表の第１欄の数字に対応する。
実施例の表題中の括弧内に与えられた数字は、下記の表の第１欄の数字に対応する。
化合物名において、ハイフン「-」は名前の一部を構成し、下線「_」は単に改行を示すのに供されており；もし改行を生じないときは削除されるべきであり、通常のハイフンまたはスペースのどちらでも置換されるべきではない。
実施例（化合物１）
4-[(5-フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン ハイドロブロマイド 1：2
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン0.5 g (4 mmol)、2-ブロモ-5-フェニル-1,3,4-チアゾール 1 g (4 mmol)およびトリエチルアミン0.6 ml (4.4 mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン15 mlに順次溶解し、25 ml 丸底フラスコに加え、混合物を20時間還流する。
4-[(5-フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン ハイドロブロマイド 1：2
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン0.5 g (4 mmol)、2-ブロモ-5-フェニル-1,3,4-チアゾール 1 g (4 mmol)およびトリエチルアミン0.6 ml (4.4 mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン15 mlに順次溶解し、25 ml 丸底フラスコに加え、混合物を20時間還流する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水(93/7/0.7)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
物質0.25 gを得、そのジヒドロブロマイドを、臭化水素酸の33％酢酸溶液を加えることにより作られる。得られた結晶をろ過により回収する。
ジヒドロブロマイド0.21 gが得られる。
融点： 297-300℃
物質0.25 gを得、そのジヒドロブロマイドを、臭化水素酸の33％酢酸溶液を加えることにより作られる。得られた結晶をろ過により回収する。
ジヒドロブロマイド0.21 gが得られる。
融点： 297-300℃
後に続く表は、本発明の化合物番号の化学構造および物理的性質を説明している。
「塩」の欄における「-」は塩基の形態にある化合物を意味し、「HBr」は、ハイドロブロマイドを意味しており、酸：塩基モル比を直後に示している。
「m.p. (℃)」の欄における「(d)」は、分解を伴う融点を示している。
「塩」の欄における「-」は塩基の形態にある化合物を意味し、「HBr」は、ハイドロブロマイドを意味しており、酸：塩基モル比を直後に示している。
「m.p. (℃)」の欄における「(d)」は、分解を伴う融点を示している。
本発明の化合物は、MarksおよびCollinsによりJ. Pharmacol. Exp. Ther.、1982、22、564に、ならびにMarksらによりMol. Pharmacol.、1986、30、427に記載されている方法に従って、α7サブユニットを含むニコチン様レセプターに対するそれらのアフィニティーに関して研究された。
体重150〜200 gの雄のOFAラットを断頭し、全部の脳をすばやく除去し、15容量の0.32 Mショ糖溶液中、4℃で、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで1000 × gで10分間、遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清を8000 × gで20分間、4℃で遠心分離する。ペレットを回収し、4℃で、2回蒸留した水15容量中に、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで8000 × gで20分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清および軟膜を40 000 × gで20分間遠心分離する。ペレットを回収し、4℃で、2回蒸留した水15容量中に再懸濁し、-80℃で保存する前に、再び40 000 × gで20分間遠心分離する。
実験の日に、細胞をゆっくり解凍してバッファー5容量に懸濁する。この膜懸濁液150μlを、暗がりでテスト化合物の存在下または欠如下に、37℃で30分間予備インキュベートする。次に、暗がりで、20 mM HEPESバッファーの最終容量250μl中、1 nM [3H]α-ブンガロトキシン50μlの存在下に、37℃で60分間膜をインキュベートする。0.05％ポリエチレンイミンを用いて3時間前処理したワットマンGF/Cろ紙(登録商標)でろ過して、反応を停止する。
ろ紙を、4℃で、バッファー(2 × 5 ml)ですすぎ、各ろ紙上に保持された放射活性を、液体シンチグラフィで測定する。最終1μMにおけるα-ブンガロトキシンの存在下の非特異的結合を測定する；非特異的結合は、ろ紙上に回収された全結合の約60％を示す。テスト化合物の各濃度に対して、[3H]α-ブンガロトキシンの特異的結合の阻害％を決定し、次いで特異的結合を50％阻害する化合物の濃度であるIC50値を計算する。
本発明の最も純粋な化合物に対するIC50値は0.001〜0.5μMの間である。
先の結果は、本発明の化合物がニコチン様レセプターのα7サブユニットに対するリガンドであることを示している。
テストの結果は、特に中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
先の結果は、本発明の化合物がニコチン様レセプターのα7サブユニットに対するリガンドであることを示している。
テストの結果は、特に中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
これらの障害は、認識障害、より具体的には、記憶障害、しかしアルツハイマー病、病的加齢(年齢関連記憶障害、AAMI)、パーキンソン症候群、トリソミー21 (ダウン症候群)、コルサコフアルコール中毒症候群および血管性痴呆(多重梗塞性痴呆症、MID)に関連する注意障害をも含む。
本発明の化合物は、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群、遅発性運動異常および運動過剰症のようなその他の神経疾患で観察される運動障害の治療に有用でもある。
本発明の化合物は、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群、遅発性運動異常および運動過剰症のようなその他の神経疾患で観察される運動障害の治療に有用でもある。
本発明の化合物は、発作および脳低酸素発現のような急性神経組織変性病、またアルツハイマー病のような慢性神経組織変性病用の治療または対症療法をも構成することもできる。
それらは、精神病：精神分裂病、うつ病、不安、恐怖発作、強迫および強迫行動にも用いられ得る。
それらは、精神病：精神分裂病、うつ病、不安、恐怖発作、強迫および強迫行動にも用いられ得る。
それらは、タバコ、アルコール、コカイン、LSD、大麻およびベンゾジアゼピン類のような依存症を誘発する種々の物質からの使用中止により引き起こされる症状を予防できる。
したがって、本発明の1つの主題は、適当なところで、適切な賦形剤と一緒に混合物として、塩基または医薬として許容される塩または溶媒和物の形態にある、本発明による少なくとも1つの化合物の有効量を含む医薬組成物にも関する。
したがって、本発明の1つの主題は、適当なところで、適切な賦形剤と一緒に混合物として、塩基または医薬として許容される塩または溶媒和物の形態にある、本発明による少なくとも1つの化合物の有効量を含む医薬組成物にも関する。
該賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って選択される。
かくして、本発明による医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
投与の単位形態は、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、散剤、経口または注射用溶液もしくは懸濁剤、経皮パッチまたは坐薬であってもよい。軟膏、ローション剤および点眼剤を、局所投与を目的として考えることができる。
かくして、本発明による医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
投与の単位形態は、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、散剤、経口または注射用溶液もしくは懸濁剤、経皮パッチまたは坐薬であってもよい。軟膏、ローション剤および点眼剤を、局所投与を目的として考えることができる。
この単位形態は、提示形態に従って、体重kg当たり1日投与有効成分0.01〜20 mgで投与される。
錠剤を製造するためには、例えば乳糖、微結晶性セルロースおよび澱粉のような希釈剤、および製剤補助剤、例えば結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、滑剤、例えばシリカ、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリンまたはフマル酸ステアリルナトリウムから構成され得る医薬賦形剤が、微細化されたか、または微細化されてない有効成分に加えられる。
錠剤を製造するためには、例えば乳糖、微結晶性セルロースおよび澱粉のような希釈剤、および製剤補助剤、例えば結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、滑剤、例えばシリカ、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリンまたはフマル酸ステアリルナトリウムから構成され得る医薬賦形剤が、微細化されたか、または微細化されてない有効成分に加えられる。
湿潤剤またはラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤も加えられ得る。
この製造技術は、直接打錠、乾式顆粒、湿式顆粒またはホットメルトであり得る。
錠剤は、素錠であるか、あるいは例えばショ糖で被覆された、または種々のポリマーもしくはその他の適当な物質で被覆され得る。それらは、被覆に用いられるポリマーマトリックスまたは特定のポリマーを用いて、有効成分を即時、遅延または持続放出できるよう設計されていてもよい。
この製造技術は、直接打錠、乾式顆粒、湿式顆粒またはホットメルトであり得る。
錠剤は、素錠であるか、あるいは例えばショ糖で被覆された、または種々のポリマーもしくはその他の適当な物質で被覆され得る。それらは、被覆に用いられるポリマーマトリックスまたは特定のポリマーを用いて、有効成分を即時、遅延または持続放出できるよう設計されていてもよい。
ゼラチンカプセルを製造するためには、有効成分は、乾燥医薬賦形剤(単純混合、乾式もしくは湿式顆粒、またはホットメルト)あるいは液体または半固体医薬賦形剤と混合される。
ゼラチンカプセルは、硬くてもまたは軟らかくてもよく、即時、持続または遅延活性を有するように被覆されていないか、またはフィルム被覆されていてもよい(例えば腸溶形態)。
ゼラチンカプセルは、硬くてもまたは軟らかくてもよく、即時、持続または遅延活性を有するように被覆されていないか、またはフィルム被覆されていてもよい(例えば腸溶形態)。
滴剤の形態にある投与用シロップまたはエリキシルの形態にある組成物は、甘味剤、好ましくはカロリーがない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味矯臭剤および着色剤と一緒に有効成分を含むことができる。
水分散性散剤および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような分散剤、ならびに甘味剤および矯味矯臭剤と混合した有効成分を含むことができる。
水分散性散剤および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような分散剤、ならびに甘味剤および矯味矯臭剤と混合した有効成分を含むことができる。
直腸投与用には、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて調製した坐薬の使用を挙げることができる。
非経口投与用には、薬理学的に相溶な分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩水あるいは注射用滅菌溶液が用いられる。
非経口投与用には、薬理学的に相溶な分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩水あるいは注射用滅菌溶液が用いられる。
有効成分は、任意に1以上の支持体もしくは添加剤、またはポリマーマトリックスもしくはシクロデキストリンとともにマイクロカプセルの形態に製剤化してもよい(経皮パッチ、持続放出形態)。
本発明による局所用の組成物は、皮膚と相溶な媒体を含む。それらはとりわけ、水性、アルコール性または水-アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンまたはエアゾールの形態、あるいはイオン性および/または非イオン性脂質を含む小胞性分散体の形態であり得る。これらの提示形態は、当該分野の常法に従って調製される。
本発明による局所用の組成物は、皮膚と相溶な媒体を含む。それらはとりわけ、水性、アルコール性または水-アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンまたはエアゾールの形態、あるいはイオン性および/または非イオン性脂質を含む小胞性分散体の形態であり得る。これらの提示形態は、当該分野の常法に従って調製される。
最後に、本発明による医薬組成物は、一般式(Ｉ)の化合物を、上記の障害および疾患の治療に有用であり得るその他の有効成分と一緒に含むことができる。
Claims (4)
- 一般式(Ｉ)：
Rは、(C3-C6)シクロアルキル基、またはハロゲン原子、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基、または1-ピペリジル、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-アゼピニル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル、ジベンゾフリル、ジベンゾチエニル、ピロリルもしくはナフチル基を表し、これらの基の各々は可能であれば、ハロゲン原子および(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノもしくは(C3-C8)シクロアルキルアミノ基から選択される１以上の基で置換されていてもよい］
に対応する、塩基の形態または酸付加塩の形態にある化合物。 - Rが、１以上のハロゲン原子または１以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基で置換されたフェニル基、またはピリジル基、またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいチエニル基、またはピラジニル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１および２のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
- 賦形剤と組み合わされた、請求項１および２のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0115154A FR2832713B1 (fr) | 2001-11-23 | 2001-11-23 | Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2002/003986 WO2003044020A1 (fr) | 2001-11-23 | 2002-11-21 | Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo-[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005509679A true JP2005509679A (ja) | 2005-04-14 |
| JP4393195B2 JP4393195B2 (ja) | 2010-01-06 |
Family
ID=8869706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003545657A Expired - Fee Related JP4393195B2 (ja) | 2001-11-23 | 2002-11-21 | ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6998399B2 (ja) |
| EP (1) | EP1451189B1 (ja) |
| JP (1) | JP4393195B2 (ja) |
| AR (1) | AR037403A1 (ja) |
| AT (1) | ATE296302T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002356256A1 (ja) |
| DE (1) | DE60204349T2 (ja) |
| FR (1) | FR2832713B1 (ja) |
| TW (1) | TW200408631A (ja) |
| WO (1) | WO2003044020A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006503062A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-01-26 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体及びその製造方法 |
| JP2009538867A (ja) * | 2006-05-30 | 2009-11-12 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルオキサジアゾリル誘導体及びそれらの医学的使用 |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| NZ538512A (en) | 2002-09-30 | 2006-12-22 | Neurosearch As | 1,4-diazabicycloalkane derivatives, their preparation and use in treatment of disorders responsive to modulation of cholmergic and/or monoamine receptors |
| WO2004043960A1 (en) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Neurosearch A/S | 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof |
| US7223753B2 (en) | 2002-11-11 | 2007-05-29 | Neurosearch A/S | Diazabicyclic biaryl derivatives |
| WO2004076453A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Neurosearch A/S | Novel diazabicyclic aryl derivatives |
| US7399765B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Substituted diazabicycloalkane derivatives |
| SE0303075D0 (sv) * | 2003-11-19 | 2003-11-19 | Astrazeneca Ab | 4-substituted imidazoles |
| SE0303076D0 (sv) * | 2003-11-19 | 2003-11-19 | Astrazeneca Ab | 5-substituted imidazoles |
| JP2007520526A (ja) * | 2004-02-04 | 2007-07-26 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | コリン作動性受容体モジュレーターとしてのジアザビシクロアリール誘導体 |
| AU2005210039B2 (en) * | 2004-02-04 | 2010-09-02 | Neurosearch A/S | Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| CA2583217C (en) * | 2004-10-18 | 2011-05-31 | Amgen Inc. | 1,3,4-thiadiazole compounds as protein kinase inhibitors |
| US7662812B2 (en) | 2005-02-16 | 2010-02-16 | Neurosearch A/S | Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
| AU2006323986A1 (en) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Neurosearch A/S | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use |
| EP2079734A1 (en) * | 2006-10-25 | 2009-07-22 | NeuroSearch A/S | Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| JP2010536725A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして有用な新規１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルオキサジアゾリル誘導体 |
| GB0723815D0 (en) * | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AU2009224737A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl derivatives useful as modulator of nicotinic acetylcholine receptors |
| EP2288608A1 (en) * | 2008-06-10 | 2011-03-02 | NeuroSearch A/S | Novel oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use |
| US20100035862A1 (en) * | 2008-06-25 | 2010-02-11 | Abbott Laboratories | Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof |
| DK2540297T3 (en) | 2008-11-19 | 2015-07-13 | Forum Pharmaceuticals Inc | The treatment of cognitive disorders with (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN102300574A (zh) | 2009-01-26 | 2011-12-28 | 神经研究公司 | 新的吲哚基-*二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物及它们的医药和诊断用途 |
| CA2761716A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors |
| EP2513097A1 (en) | 2009-12-18 | 2012-10-24 | NeuroSearch AS | Diazabicyclononyl oxadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| BR112012029237A2 (pt) | 2010-05-17 | 2016-11-29 | Envivo Pharmaceuticals Inc | forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado |
| DE202010012667U1 (de) | 2010-09-16 | 2010-12-02 | Almert, Toni H. | Dynamisches Lagersystem |
| BR112013005434A2 (pt) | 2010-09-23 | 2016-06-07 | Abbott Lab | novo mono-hidrato de derivados de aza-adamantano |
| US9321756B2 (en) | 2011-03-22 | 2016-04-26 | Amgen Inc. | Azole compounds as PIM inhibitors |
| US8986654B2 (en) | 2011-04-15 | 2015-03-24 | Danpet Ab | Labelled and un-labelled methyl-pyrrolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use |
| RU2635522C2 (ru) | 2012-05-08 | 2017-11-13 | Форум Фармасьютикалз, Инк. | Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции |
| WO2014060381A1 (de) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ226000A (en) * | 1987-09-10 | 1991-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions |
| US5478939A (en) * | 1994-07-20 | 1995-12-26 | American Cyanamid Company | (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives |
| FR2786770B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2001-01-19 | Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2809732B1 (fr) | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE |
-
2001
- 2001-11-23 FR FR0115154A patent/FR2832713B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-21 WO PCT/FR2002/003986 patent/WO2003044020A1/fr active IP Right Grant
- 2002-11-21 AT AT02803453T patent/ATE296302T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 JP JP2003545657A patent/JP4393195B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 EP EP02803453A patent/EP1451189B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 AU AU2002356256A patent/AU2002356256A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-21 US US10/495,935 patent/US6998399B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 DE DE60204349T patent/DE60204349T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 AR ARP020104493A patent/AR037403A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-22 TW TW091134066A patent/TW200408631A/zh unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006503062A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-01-26 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体及びその製造方法 |
| JP4711391B2 (ja) * | 2002-09-30 | 2011-06-29 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体及びその製造方法 |
| JP2009538867A (ja) * | 2006-05-30 | 2009-11-12 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルオキサジアゾリル誘導体及びそれらの医学的使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2832713A1 (fr) | 2003-05-30 |
| EP1451189A1 (fr) | 2004-09-01 |
| EP1451189B1 (fr) | 2005-05-25 |
| FR2832713B1 (fr) | 2004-02-13 |
| US20050020599A1 (en) | 2005-01-27 |
| ATE296302T1 (de) | 2005-06-15 |
| JP4393195B2 (ja) | 2010-01-06 |
| AR037403A1 (es) | 2004-11-10 |
| WO2003044020A1 (fr) | 2003-05-30 |
| DE60204349D1 (de) | 2005-06-30 |
| US6998399B2 (en) | 2006-02-14 |
| DE60204349T2 (de) | 2006-04-27 |
| TW200408631A (en) | 2004-06-01 |
| AU2002356256A1 (en) | 2003-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4393195B2 (ja) | ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用 | |
| JP4477876B2 (ja) | ４−（オキサジアゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 | |
| JP4939720B2 (ja) | ４−（２−フェニルチアゾール−５−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造方法および治療用途 | |
| US8524706B2 (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| JP2002540208A (ja) | １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシレートおよびカルボキサミド誘導体、治療におけるその製造ならびに使用 | |
| JP4939721B2 (ja) | １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法および治療用途 | |
| US6835730B2 (en) | 4-heteroparyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, preparation and therapeutic use thereof | |
| JP5134755B2 (ja) | ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 | |
| US6844337B2 (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-phenylisoxazole derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JP2007517838A (ja) | １，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンカルボキサミド誘導体、その調製方法及び治療における該誘導体の使用 | |
| JP4402957B2 (ja) | ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用 | |
| JP5164841B2 (ja) | ５−ピリジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用 | |
| JP2005514422A6 (ja) | ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用 | |
| JP5249758B2 (ja) | ５−ピリダジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法、および治療におけるこの使用。 | |
| JP2004511486A (ja) | デルタ−オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストとしてのモルフィノイド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051024 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090519 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090819 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090826 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090902 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091006 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091013 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121023 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131023 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |