JP2005509499A - 投薬システム - Google Patents

Abstract

疾患治療のための投薬システム（10）において、（ｉ）前記疾患を示す１以上の生化学マーカーを検出するための検出手段（20）；（ii）前記検出手段（20）から得られる情報を処理するための電子処理手段（30）；および（iii）前記電子処理手段によって決定される量の医薬を投薬するための投薬手段（41,42）を有することを特徴とするシステムが開示されている。その投薬システム(10)は特に、喘息などの呼吸器障害の治療に、あるいは鼻または口からの吸入によって治療可能な他の障害の治療に有用である。

Description

本発明は、疾患の範囲および重度に関係する診断情報を提供することができ、適切な量の医薬を投薬するよう配置されている疾患治療用の新規な投薬システムであって、その医薬が組み合わせが固定されているか可変である調節可能な用量の１以上の薬剤であるシステムに関する。

慢性疾患を患う多くの人が、定期的に投薬を行って、疾患を十分に管理する必要がある。例えば喘息患者は通常、抗炎症薬を毎日投与して、喘息発作を防止する必要がある。さらに喘息患者は多くの場合、喘息発作を治療するのに、異なる用量および／または異なる抗炎症薬を必要とする。各場合において、患者が必要とする薬剤の量は、喘息症状の重度または喘息発作の重度によって決まる。現在のところ、患者には所定量の医薬を投薬する吸入器が提供されるが、それは患者の正確な当日の症状を考慮したものではない。

WO95／22365には、例えば吸入の通気流などの疾患の具体的な特徴を測定し、その情報を処理して、特に服用される薬剤のタイミングまたは用量における変更に関して患者に助言を与える吸入器が開示されている。しかしながら、その変更を実行するか否かは患者の責任である。さらに、薬剤用量の変更は、それ以前の用量を投与した時点での患者の状態に基づいたものであり、患者の現在の状態に基づくものではない。

従って本発明の目的は、必要な医薬用量を求め、その用量を投薬することで、患者にその時点での患者の症状に適した用量を服用させることができる一体型投薬システムを提供することにある。

従って本発明は、疾患治療のための投薬システムにおいて、
（ｉ）前記疾患を示す１以上の生化学マーカーを検出するための検出手段；
（ii）前記検出手段から得られる情報を処理するための電子処理手段；および
（iii）前記電子処理手段によって決定される量の医薬を投薬するための投薬手段
を有することを特徴とするシステムを提供する。

本発明の１態様において、前記検出手段、電子処理手段および投薬手段は単一の装置に統合されている。前記装置は好適には、携帯型または手持ち型装置として構成されている。

別の態様において前記検出手段は、投薬手段の付属装置として提供される。好適には、前記検出手段と前記投薬手段との間には通信（例えば、連結相互作用を介して）が存在する。

さらに別の態様では前記検出手段は、投薬手段と隔離されている。好適には、前記検出手段と前記投薬手段との間には通信（例えば、ワイヤレス手段を介して）が存在する。

さらに別の態様においては、前記検出手段と投薬手段が単一の装置で一体化されており、前記電子処理手段が独立型ユニットとして存在する。

本発明の投薬システムは、疾患状態を示す１以上の生化学マーカーを検出するための検出手段を有する。

ある種の生化学マーカーは所定の疾患の指標となるもので、その疾患の現在の範囲および重度を確認するのに用いることができる。そのような生化学マーカーの例には、プロスタノイド類（例：PGE₂、PGF_2α、TxB₂）、ロイコトリエン類（例：LTB4、LTC₄、LTD₄、LTE₄、LTF₄）、イソプロスタン類（例：F₂−イソプロスタン類、８−エピ−PGF₂（８−イソプロスタン））などのエイコサノイド類；一酸化窒素（NO）、ニトロチロシン、亜硝酸イオン（NO₂ ^-）、硝酸イオン（NO₃ ^-）、ｓ−ニトロソチオール類（SNO）などの一酸化窒素関連産物；過酸化水素（H₂O₂）；チオバルビツール酸反応性物質、リン脂質エステル、コレステリルエステル、ヒドロ過酸化物、アルデヒド性脂質過酸化産物（例：４−ヒドロキシノネナール、蛍光タンパク質付加物（例：リポフスチン）、共役ジエン類および抗酸化物質などの脂質過酸化産物；アセチルコリン、セロトニン (serotinin)、ヒスタミン、カテコールアミン類、コルチゾールおよびチロキシンなどの血管作用性アミン類；Na⁺、Cl^-、Mg²⁺、Ca²⁺などの電解質；アンモニア；水素イオン；タンパク質；インターロイキン−1_β（IL-1_β）、インターロイキン−２（IL-2）、インターロイキン−６（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびインターロイキン−８（IL-8）などのサイトカイン類；一酸化炭素（CO）；ならびにエタン、プロパン、ブタン、ペンタン、イソプレンなどの呼気中の炭化水素などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの生化学マーカーの検出および定量によって、疾患の範囲および重度を決定し、最も適切な医薬用量を提供することができる。

好適には前記検出手段は、例えば１以上の所定の生化学マーカーを特異的に検出することができるバイオセンサーなどの感知手段を有する。一般論として、「バイオセンサー」とは特定の生化学マーカーの存在に応答し、それを相関する測定可能な信号に変換するセンサーを意味する。

バイオセンサーは、生体アフィニティーセンサー、生体触媒センサー、膜貫通センサーおよび細胞センサーという４つの異なる原理によって分類することができる。生体アフィニティーセンサーでは、感知層上の固定化認識単位によって生化学マーカーが認識される。生体触媒センサーでは、例えば感知層上の固定化酵素によって生化学マーカーが産生物に変換される。膜貫通センサーでは、感知層にある膜中に、輸送タンパク質もしくはチャンネルタンパク質、または受容体タンパク質が取り込まれている。これらの構造は、膜を通過させて生化学マーカーを移動させ、生化学マーカーを結合させ、別の化学種に対するチャンネルを開くか、あるいは続いて別の酵素カスケードを活性化する。細胞センサーは、感知層中の固定化した生存細胞を利用して、生化学マーカーを変換または結合させるものである。文献に、各種センサーについてさらに詳細に記載されている（Ziegler and Gopel, Current Opinion in Chemical Biology 1998, 2: 585-591；参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）。

好適にはバイオセンサーは、感知層およびトランスデューサー層という少なくとも２つの主要部分を有する。

バイオセンサーの感知層は好適には、物理的結合または高度に選択的な形での特徴的な相互作用によって、標的生化学マーカーを捕捉する。感知層は、酵素、受容体、微生物、抗体、抗原、核酸、細胞、ペプチド、タンパク質、生化学物質という種類の材料のうちの１以上を含むことができる。別の形態として、上記で挙げたものに類似する人工または合成材料を感知層で用いることができる。そのような人工または合成材料は、「人工受容体」、「人工抗体」、「合成DNA」、「合成ペプチド」などと称される場合もあり、例えば「分子インプリントポリマー（MIP）」と称される材料などがある。

１態様において前記感知層は、再生可能な感知表面を有する。すなわち、感知表面を再生することで、それを用いて生化学マーカーを複数回検出することができる。

感知表面上での認識単位の固定化は、感知表面と化学結合を形成することで、あるいはゾル−ゲル膜、ヒドロゲル膜およびポリマー膜などの表面上にコーティングされた多孔質材料層に認識単位をカプセル封入することで行うことができる。膜貫通タンパク質を認識単位として用いる場合、それは化学結合によって感知表面上に固定された脂質膜（または細胞膜）中に埋め込むこともできる。

上記の感知表面は、標的アナライトの存在に応答した感知信号の発生に連続的に使用することができる自己発生表面 (self-generating surface) として作り上げることができる。そのような表面には代表的には、認識分子としての生体触媒などがある。生体触媒はその化学構造および物理構造を変化させないが、アナライトの特定の反応を加速する効果を有する。

別の種類の再生可能感知表面では、２つの連続する測定間において表面再生工程を組み込んで、結合したアナライトを認識分子から除去する必要がある。それは代表的には、感知表面の化学的環境を変えることで行われる。例えば、センサーのpHを低下させることで、感知表面から生化学マーカーを除去することができる。

別の態様においてバイオセンサーは、着脱式の非再生性感知表面を有する。そのような方式では、感知表面を着脱式部品上に置き、その部品は１回の測定と次の測定の間で取り外しおよび交換することができる。

バイオセンサーのトランスデューサー層は、標的の感知に使用される分子相互作用を測定可能な信号に変換する等の作用を行う。この変換を行うのに使用可能な機構には広範囲のものがあり、例えば光学、電気、半導体、熱および音波式のものがある。最も一般的に使用される方法は、電気化学トランスデューサーおよび光学トランスデューサーである。前者は生体相互作用をそれに比例した電気信号に変換するものであり、後者は光信号に変換する。使用される他の物理信号には、熱、音、質量および磁気などがある。

さらに別の態様において前記感知手段は、１以上の非特異的なバイオセンサーまたは化学センサー、例えば「電子鼻」（または「電子舌」）を有する。ある種の疾患は、所定の時点での疾患の範囲および重度を評価する上で有用となり得る固有の身体臭気の特徴を伴っている。電子鼻は、感知要素のアレイ、代表的には例えばポリマー（例：導電性ポリマー−ポリピロール）または酸化スズおよび酸化亜鉛のような金属酸化物の薄膜コーティングを用いるものである。各感知要素は、検討対象の生体マーカーに関して異なる吸収特性を有するように選択して、マトリクス配列された要素を用いて被験サンプル中の成分を解析することができるようにする。発生信号には、導電性、重量／質量または音波減衰における変動などがある。そのような重なった応答の感知要素アレイからの解析は、適切な数学アルゴリズム（例：人工神経回路網またはケモメトリックス）を利用して生体マーカーの分子IDを得ることで行われる。従って、電子鼻を用いて、同時または個別に混合臭気の測定をおこなうことができる。電子鼻における感知要素は、ほとんど特異的選択性を持たない。電子鼻の特異性は、各種感知要素から得られる応答のアレイを解析することによって達成される。従ってその技術によって、感知要素の材料によって測定される広範囲の分子を検出することができる。.
電子鼻の感知要素による気体分子の吸収は可逆的プロセスであることから、感知材料の寿命期間にわたって電子鼻を繰り返し使用することができる。

ある状況では、非特異的センサーの前に前分離プロセスを配置して、分析サンプル中の各種化学種を分離し、それを非選択的センサーによって順次検出することができる。そのような用途に好適な分離技術は、小型ガスクロマトグラフィー装置、キャピラリー電気泳動チップ（「ラボ・オン・チップ」）または他の電気泳動装置（ゲル電気泳動および自由流動電気泳動、誘電泳動分離など）、あるいは単に１個のラテラルフローメンブレンであることができる。

現在利用可能な多くのバイオセンサーを、本発明の投薬システムでの使用に適応させることができる。そのようなバイオセンサーには、ゼプトチップ類（ZeptoCHIPs）およびゼプトタス（ZeptoTAS）（ゼプトセンス社（Zeptosens AG）が販売）、ビードアレイ（BeadArray；商標名）（イルミナ（Illumina）が販売）、プロセスモニター（ProcessMonitor）、マルチトレース（MultiTRACE）、透析プローブなど（トレース・バイオテク社（TRACE Biotech AG）が販売）、シレ（SIRE）バイオセンサー（ケメル社（Chemel AB）が販売）、リブラ（LIBRA）α、リブラノーズ（LibraNose）など（テクノバイオチップ（Technobiochip）が販売）、VOCチェック（VOCcheck）、VOCメータ（VOCmeter）など（アプライド・センサーズ社（Applied Sensors）が販売）、シラノーズ（Cyranose）320（シラノ・サイエンシーズ社（Cyrano Sciences）が販売）、オスメテク・マイクロバイアル・アナライザー（Osmetech Microbial Analyser；商標名）、センサ（SENSA）（オスメテク（Osmetech）が販売）、埋込型グルコースバイオセンサー（BYBDが販売）、ブレス・アラート（BreathAlert；商標名）、ブレスチェッカー（Breath Checker）（コンフォート・ハウス（Comfort House）が販売）、セーフ（SAFE；商標名）パーソナルアルコール息分析装置（クレイグ・メディカルCraig Medical）が販売）、ゼットノーズ（zNOSE；商標名）（エレクトロニック・センサー・テクノロジー（Electronic Sensor Technology）が販売）、プロメテウス（PROMETHEUS）、フォックス（FOX）、アストリー（Astree）など（アルファ（Alpha）M.O.S.が販売）、グルコウォッチ（GlucoWatch；登録商標）（シグナス（Cygnus）が販売）およびグルコース・センサー（Glucose Sensor）（アニマス社（Animas Corp）が販売）などがあるが、これらに限定されるものではない。

別の態様において前記検出手段は、対象となる生体マーカーの存在を直接検出する。

好適には前記検出手段は、１以上の生化学マーカーの直接スペクトル分析検出を行うためのスペクトル分析検出手段を有する。別の形態においては前記スペクトル分析検出手段は、感知層およびトランスデューサー層を組み込んだ１以上のバイオセンサーと組み合わせて、あるいはそれに対する代替品として用いられる。

前記スペクトル分析検出手段は、関連する生体マーカーの破壊的もしくは非破壊的検出方法で用いることができ、好適な分析方法および技術を利用することができる。

好適な非破壊的検出方法には、スペクトル分析検出手段を用いて生体マーカーの好適なスペクトル特性を検出するものなどがある。好適な特性の例には、生体マーカーの吸光度、反射率、散乱、蛍光、磁気共鳴および発光特性などがある。使用する特定のスペクトル分析法は、対象となる特定の生体マーカーの性質を考慮して選択されることは明らかであろう。特に好適な方法には、赤外線スペクトル分析およびラマンスペクトル分析などがある。

好適な破壊的検出方法には、関連する生体マーカーをそれの成分に破壊する各種方法を用いるものなどがある。次に、断片について、例えば特徴的な断片化フィンガープリントの分析を行う。好適な方法には、ガスクロマトグラフィー、質量分析およびイオン移動度スペクトル分析などがある。使用される特定の方法は、対象となる生体マーカーおよびそれの断片化特性を考慮して選択されることは明らかであろう。

本発明における態様では、複数の検出方法を用いて、特定の生体マーカーの特性決定を行う。ある特定の態様では、複数の（例えば、スペクトル分析）検出手段がアレイ状に配置される。

前記投薬システムは、前記検出手段から得られる情報を処理するための電子処理手段を有する。

好適には前記電子処理手段は、関連するアナログおよびデジタル電子機器ならびにインターフェースを有するマイクロコントローラを有する。電子処理手段は、検出手段から出力電子信号を受信し、それを増幅し、それを電子インターフェースで適切なアナログもしくはデジタル信号形式に変換するものである。適切なアナログコンピュータ（回路機構）を用いて、あるいはデジタルコンピュータの場合には適切なアルゴリズム（ソフトウェア）を用いて信号を分析することで、生体マーカー特異的応答を検出することができ、その時点での疾患の範囲および重度と相関させることができる。次に、薬剤効率ならびに測定された疾患の重度レベルでの用量曲線の至適応答に基づいて、その疾患を治療する上で必要な医薬の量を求めることができる。疾患状態と薬剤投与に関する制御パラメータの間の相関は、臨床試験から予め確認され、一連の電子回路設定（アナログシステム）またはデジタルシステムを用いる場合にはメモリーに記憶させたデータの形で装置に予め記憶させる。

検出手段からの出力信号が電気信号ではない場合、例えば信号が光（蛍光スペクトラム、吸光、発光など）、熱、音響などである場合、対応する原理（光−電気、熱−電気または音波−電気など）に基づいた適切な検出器を用いて、その信号を電気信号に変換してから、それを上記の電子機器増幅、信号コンディショニングおよび処理電子機器に接続してさらに分析を行う。

マイクロコントローラは代表的には、中央演算処理装置（CPU）、オンボードメモリー（例：RAMおよびEPROM）および適切なインターフェース（例：タイマー／カウンタ、パラレルデジタルインターフェース、Ａ／Ｄ、Ｄ／Ａインターフェース）を有する１個の半導体チップ上に作製された小型コンピュータである単一チップコンピュータである。その単一チップコンピュータは、システム開発キットによってプログラムすることができる。そのようなキットを用いて、ワーキングクロックオシレータ、抵抗器およびコンデンサなどの適切な構成部品をテストし、コンピュータに接続して所望の機能およびソフトウェアプログラムの試験を行ってから、それをシステム制御用にコンピュータ内のメモリー上に「永久的に」固定し、数学的解析を行うことができる。コンピュータは、検出手段からのアナログ信号をデジタル信号に直接変換し、数学的解析を行って、信号から全ての必要な情報を抽出し、測定結果をコンピュータデータベースに記憶された（例えば、好適な参照テーブル内に記憶された）結果と比較し、適切な制御電気信号をアクチュエータに送ることでその後の駆動を決定および制御する。システムは、付随するLEDもしくはLCDまたは他の表示装置を介して結果を表示し、記録および遠隔医療を目的として直列／パラレルインターフェースを介して他のデータベースシステムと連結されていることもできる。

別の形態として、マイクロコントローラを、中央処理装置（CPU）、メモリー（例：RAM、EPROM）およびインターフェース（Ａ／Ｄ、Ｄ／Ａ、カウンタ／タイマーなど）を単一のプリント回路基板上に集積した単一ボードコンピュータに基づいて形成することができる。それは、単一チップコンピュータとほぼ同様に機能する。

別の形態として、デジタル単一チップもしくは単一ボードコンピュータに代えてアナログコンピュータを使用し、シグナルを全アナログ型で処理する。作動機構を駆動するための相当する制御信号および結果表示も、全アナログ信号である。他のシステムとの連絡は、適切なインターフェースを介して行われる。

好適には、電子処理手段と一体となっているかそれと連絡している電子データ管理システムが提供される。電子データ管理システムは代表的には、入力／出力能力を有し、データ記憶用メモリー；前記データに関する操作を行うためのマイクロプロセッサ；ならびにデータに関係する信号またはデータに関する操作の結果を伝達するための送信機を有する。

好適には前記投薬システムはさらに、電子データ管理システムにユーザーがデータ入力するためのデータ入力システムを有する。好ましくは前記データ入力システムは、好ましくはキーパッド、音声認識インターフェース、グラフィカル・ユーザー・インターフェース（GUI）またはバイオメトリクス・インターフェースから選択されるマン・マシン・インターフェース（MMI）を有する。

好適には電子データ管理システムは、いずれかの特性の初期設定に関係するデータ、医薬関連の処方データ、および患者に関連するデータを受信および処理するよう作製されている。例えばそのデータは、医師、看護師、薬剤師または患者によってデータ管理システムに入力されるか、あるいは工場で予め設定される。入力される患者関連のデータの例には例えば、患者の年齢、性別、体重および病歴／処方歴などがあると考えられる。医薬関連データの例には、「標準」投与法ならびにその範囲内で許容される変更などがあり得る。

エネルギーを各種手段で節約して、バッテリーなどの所定のエネルギー源でより長期間システムを動作できるようにすることができる。エネルギー保存または節減方法は、電源（例えば、バッテリー）の必要サイズを小さくし、従って医薬ディスペンサーの重量および携帯性の要件を軽減するという点においても利点を有するものである。

一般に電力消費を低減させる、各種エネルギー節減方法が利用可能である。そのような方法の一つは、時計またはタイマー回路を用いて、定期的または所定間隔で電源のオン・オフを切り換えるというものである。別の方法では前記システムは、表示装置ユニットまたはセンサーなどの特定の電子機器のオン／オフを選択的に行うことで、それらの装置に、その装置が特定の手順の作業を行う上で必要とされる場合にのみ電力供給するようにすることができる。そこで、そのシステムの制御下に、異なる電子機器を多様な間隔および多様な期間にわたりオン・オフすることができる。電源逐次開閉システムは、装置を使用すると動作する運動センサーまたは呼吸センサーなどのセンサーに応答するものであることもできる。

可能であれば電子機器内では低電力または「微小電力」部品を用いるべきであり、特定機能に高電力装置が必要な場合には、必要ない時にはそれは低電力スタンバイモードとするか、あるいはスイッチをオフとすべきである。同様の考慮事項が、トランスデューサーの選択にも当てはまる。電圧に応じて電力消散が増えるのが一般的であることから、低電圧での動作が望ましい。

低電圧デジタル用途には、一般的には、相補型金属酸化膜半導体（CMOS）装置が好ましく、それは低静止電流についてのスクリーニングを行うことで特別に選択することができる。周波数に伴って電力消費が増加することから、プロセッサおよび他の論理回路のクロック速度は、計算スループットに必要な最低値まで低下させるべきである。スイッチ切り換え時の内部コンデンサへの充填における電力消散は電圧の平方に比例することから、供給電圧も、信頼性のある動作が確保される最低値に維持すべきである。可能であれば、供給電圧は回路全体を通じてほぼ同一とすることで、電流が入力保護回路を通って流れるのを防止するべきである。論理入力は、フローティングのまま放置すべきではなく、電力消費が最も通常の論理出力状態で最小となるように回路を配置すべきである。低速論理変換は、それによって比較的大きいクラスＡの電流を生じ得ることから望ましくない。個々の部品への電源装置に抵抗器を組み込んで、故障時の電流を低減することができる。

一部の制御用途において、低抵抗オン状態および低電流オフ状態では電力消散が相対的に少ないことから、オン状態とオフ状態の間で切り換えを行う部品は、アナログ（例えば、線形）制御を可能とするものよりも好ましい。線形部品を用いる場合（例えば、ある種の電圧調整器）、低静止電流を有する種類のものを選択すべきである。一部の回路構造では、適切な反応型部品（すなわち、インダクタおよびコンデンサ）を用いて、抵抗部品における電力消散を低減することが好ましい。

好適には前記システムはさらに、電子処理手段および／または電子データ管理システムからユーザーへのデータを表示するための表示装置ユニットを有する。その表示装置は例えば、LEDまたはLCD画面などの画面を有することができる。より好ましくは、表示装置ユニットは医薬ディスペンサー本体に連動可能である。

好適には前記投薬システムはさらに、ローカルデータ記憶装置にリンクして、そのローカルデータ記憶装置と電子データ管理システムとの間でデータ通信を可能とするデータリンクを有する。そのデータ記憶装置は、データ管理、データ解析およびデータ通信能力を有することもできる。

前記データ記憶装置はそれ自体が、携帯型装置（例えば、手持ち式装置）の一部を形成していることができるか、あるいは患者の家内に入るような大きさおよび形状とすることができる。そのデータ記憶装置はまた、交換カセットの格納用の物理的保管領域を有することができる。前記データ記憶装置はさらに、内部に格納された医薬品の貯留部から医薬を再充填するためのシステムを有することができる。そのデータ記憶装置はさらに、医薬ディスペンサー上の電気エネルギー蓄積装置を再充電するための再充電システム、特にはバッテリー再充電システムを有することができる。

前記データリンクは例えば、配線接続リンク、赤外線リンクまたは他の好適なワイアレス通信リンクなどのいずれか好適な方法によってドッキングステーション、パーソナルコンピュータ、ネットワークコンピュータシステムまたはセットトップボックスとリンクすることが可能である。

１態様において前記投薬システムには、電子用量通知システムがある。それはいずれか好適な形態を有するような構成であることができ、本電源、貯蔵電源（例：電池）または自己発電（例：ソーラー）エネルギー電源によって電力供給され得る。

電子用量通知システムは、装置の最終動作以降の時間に相当する経過時間を計るための電子タイマー；処方された投与間隔に関連するデータを記憶するための投与間隔メモリー；ならびにユーザーに注意を促す患者警告装置がある。その警告装置は、経過時間が処方の投与間隔を超えた場合に動作する。

電子タイマーは、投薬手段の最終動作以降の期間（「経過時間」）を累進的に計る。そのタイマーは好適な電子形態を取ることができる。「経過時間」の意味は、使用時にはそれが、前回の投薬から経過した時間に相当するということである。

タイマーは、次に装置を動作させるとタイマーカウントが再度ゼロから開始するように、自動リゼロ機能を有するように構成することができる。

投与間隔メモリーは、処方の投与間隔に関係するデータを記憶する。例を挙げると、医薬を一定間隔で１日２回服用する場合、処方の投与間隔は12時間に設定することができ、あるいは１日１回投与の場合には、その値を24時間に設定することができる。態様によっては、処方の投与間隔を容易に調節できるようにシステムを構成することができるか、あるいは指定の処方者（例：医療専門家または薬剤師）のみが再調節を行うことができるような安全な形でそれを構成することができる。パスワードおよび／または他のセキュリティ手段を用いることができる。処方の投与間隔は、特定の治療過程にわたって変動可能となるようにすることができる、あるいは、全治療過程にわたって設定された投与間隔に固定することができる。

患者警告装置は、ユーザーに警告を伝えるよう設計されている。警告装置は、待機時間が処方の投与間隔を超えた場合にのみ動作する。例を挙げると、処方の投与間隔24時間での１日１回投与の場合、警告装置は電子タイマーによる測定で待機期間が24時間を超えた場合にのみ動作する。というのも、その時点で次回の用量が服用されるべきであるからである。従って、警告装置は１用量を服用すべきことについての患者に対する通知として機能的に動作することは明らかであろう。

態様によっては警告装置は、当業者には公知のいずれか簡便な種類のバッテリー駆動型計時装置に接続された液晶表示装置（LCD）または発光ダイオード（LED）アレイなどの視覚表示装置を有することができる。その視覚表示装置は、実際の時刻または前回の用量服用からの経過時間などの情報を表示する構成であることができ、テキスト形式での医薬服用指示などの別のメッセージを重ねたものであることができる。別法として、医薬服用指示は、単に警告カラーを表示することで、あるいは表示を点滅させたり、別の手法を行うことで知らせることができる。

さらに別の配置においては、特定の時刻や経過時間情報は表示せずに、警告装置は単に、ユーザーに対して必要な動作を示す警告信号のみを提供する。

ユーザーの生活様式に応じて、追加または別の警告が、純粋に視覚的な警告と比較してかなり役立つ場合がある。従って、視覚的警告に代えて（または追加して）、振動などの聴覚的および／または触覚的警告を、警告装置に提供させ得ることが想到される。

警告装置は、単一の一回限りの警告を提供することができる。より好ましくは警告装置は、設定された時間（「警告期間」または「警告ウィンドウ」）にわたって警告を提供するように構成される。１態様において警告期間は、投薬間隔の関数（例えば、それの分数）として計算される。例えば、投薬間隔12時間での１日２回投与の場合、警告期間は１／２の期間（すなわち６時間）と設定することができる。その場合、警告の動作直後から６時間にわたって警告が提供される。

通知システムは代表的には、ユーザーがホルダーから投薬装置を外して、そこからの医薬投与ができるようにした時点で警告信号が遮断されるように構成される。そしてシステムはリセットされる。他の手動での遮断／無効化も可能である。

好適には本発明における前記投薬システムはさらに、投薬手段の動作を検出するための動作検出器を有し、前記動作検出器は動作データを電子データ管理システムに送信する。

前記投薬手段はさらに、予定外の複数動作を防止するための安全機構を有することができる。それによって患者は例えば、患者が多くの短い急速な呼吸を行う状況で不注意で複数用量の医薬を服用するという事態から保護される。より好ましくは、前記安全機構は、放出手段の連続する動作間に時間遅延を設けるものである。その時間遅延は代表的には、３〜30秒程度である。

好適には前記投薬システムはさらに、投薬手段からの医薬の放出を検出する放出検出器を有し、その放出検出器は放出データを電子データ管理システムに送信する。

好適には前記投薬手段はさらに、医薬容器の振盪を検出する振盪検出器を有し（例えば、投薬前）、前記振盪検出器は振盪データを電子データ管理システムに送信する。

好適には、動作検出器、放出検出器または振盪検出器は、運動などのいずれか好適なパラメータを検出するセンサーを有する。光学センサーの使用などの好適なセンサーが想到される。放出検出器は、圧力、温度、音、水分、二酸化炭素濃度および酸素濃度などの医薬放出によって影響されるパラメータを感知することができる
好適には前記電子データ管理システム上のメモリーには、用量データを記憶するための用量メモリー（例：参照用テーブルの形式）などがあり、投薬する至適医薬量を計算するために用量メモリーを参照する。

バッテリー、ゼンマイ式エネルギー蓄積装置、太陽電池、燃料電池または動力学的電池などの好適な電源を、必要に応じて本発明におけるいずれかの電子機器に設ける。電源は、充電可能または再装填可能なように配置することができる。

好適には前記投薬システムはさらに、環境条件、特には患者の治療ニーズに影響を与え得る条件を感知するための１以上のセンサーを有する。そこで、周囲温度、湿度、大気汚染、オゾンおよび他の同様の因子を感知することができる。読取値は、単に配列して患者に表示することができるか、あるいは態様によっては用量計算に加えることができる。それは、計算に含めるべきであるという個別の確認を患者が受け取った後であってもよい。

好適には前記投薬システムはさらに、ネットワークコンピュータシステムと無線通信して、そのネットワークコンピュータシステムと前記電子データ管理システムとの間でのデータ転送を可能とする通信装置を有する。そのような通信装置を用いるディスペンサーは、係属中のPCT出願PCT/EP00/09291号（PG3786）、PCT/EP00/09293号（PG4029）およびPCT/EP00/09292号（PG4159）に記載されている。好ましくは前記通信装置は、ネットワークコンピュータシステムと電子データ管理システムとの間のデータの２方向転送を可能とするものである。

好適には前記データは、暗号形式でネットワークコンピュータシステムと電子データ管理システムとの間で通信可能である。全ての好適な暗号または部分暗号方法が想到される。パスワード保護を用いることもできる。好適には前記通信装置は、無線周波または光シグナルを用いるものである。

１態様において前記通信装置は、ゲートウェイを介してネットワークコンピュータシステムと通信するものである。別の態様において前記通信装置には、ネットワークと直接通信できるようなネットワークサーバー（例：ウェブサーバー）などがある。

さらに別の態様において前記通信装置は、第２の通信装置を介してゲートウェイと通信する。好ましくは前記第２の通信装置は電気通信装置、より好ましくは携帯電話またはポケットベルである。好ましくは前記通信装置は、広帯域スペクトラム無線周波シグナルを用いて第２の通信装置と通信する。好適な広帯域スペクトラムプロトコールは、複数の周波数（例えば、79種類の異なる周波数）間での急速な（例えば、毎秒1600回）ホッピングを用いるブルートゥース（Bluetooth；商標名）規格である。そのプロトコールはさらに、データビットの複数送信（例えば、３重送信）を用いることで干渉を減らすことができる。

１態様において前記ネットワークコンピュータシステムは、パブリックアクセスネットワークコンピュータシステムを有する。インターネットはパブリックアクセスネットワークコンピュータシステムの一つの好適な例であり、それに対するアクセスポイントはインターネットサービスプロバイダが管理するエントリーポイントなどの好適なエントリーポイントであることができる。パブリックアクセスネットワークコンピュータシステムはまた、従来の銅配線システム、セルラーシステムまたは光ネットワークのいずれかであることができる電気通信システムの一部を形成していても良い。

別の態様において前記ネットワークコンピュータシステムは、プライベートアクセスネットワークコンピュータシステムを有する。プライベートアクセスネットワークシステムは例えば、例えば医療サービス提供者または医薬製造者が維持することができるイントラネットまたはエクストラネットを有することができる。ネットワークは例えば、パスワード保護；ファイアウォール；および好適な暗号化手段を有することができる。

好ましくは前記通信装置は、ネットワークコンピュータシステムにおけるユーザー固有ネットワークアドレスで通信を行うことができる。

ユーザー固有ネットワークアドレスは、ウェブサイトアドレス、ｅ−メールアドレスおよびファイル転送プロトコールアドレスからなる群から選択することができる。好ましくは前記ユーザー固有ネットワークアドレスは、遠隔情報源からの情報をそれが利用可能なように、その遠隔情報源にアクセスすることができる。より好ましくは、前記ユーザー固有ネットワークアドレスからの情報を、前記遠隔情報源に利用可能とすることができる。

１態様において前記遠隔情報源は、医薬処方者、例えば医院である。従って医薬処方者から転送される情報は、処方の詳細への変更、自動処方アップデートまたはトレーニング情報を有することができる。医薬処方者に転送される情報は、服用遵守情報、すなわち所定の処方プログラムに対する患者の遵守に関する情報を含むことができる。例えば患者について収集された診断データに関する患者成績情報も、医薬処方者に転送することができる。前記ディスペンサーが呼吸器障害の緩和のための医薬を投薬する吸入器である場合、そのような診断データの例としては、呼吸サイクルデータまたはピーク流量データなどがあり得る。

好適には前記投薬システムはさらに、サンプリング手段を有する。サンプリング手段は、患者の息、皮膚、汗、尿、血液その他の体液のサンプリングを行うよう作製されている。好適にはサンプリング手段は、患者のサンプルを検出手段に送るものである。サンプリング手段は例えば、患者が息を吐くマウスピースまたは特定の液もしくは身体の排泄をサンプリングするための他のサンプリング手段を有することができる。

前記投薬システムは、電子処理手段によって測定可能な所定量の（例：容量または質量）医薬を投薬するための投薬手段を有する。態様によってはその量は、全用量に相当するものであることができるか、あるいは一部の用量に相当するものであることができる。

好適には前記投薬手段は、医薬を貯蔵するための１以上の医薬容器および電子処理手段によって測定可能な一定量の医薬を投薬するための１以上の投薬機構を有する。態様によっては、可調整アクチュエータを確認された疾患状態または重度に必要な用量に相当する適切な位置に移動させることで、投薬量（例：用量または部分用量）を適切な設定に調節する。

１態様において、投薬される医薬の量（すなわち、用量設定）を、適切なインターフェースおよび電気機械システム（またはマイクロ電気機械システム−MEMS）を介して電子的にマイクロコントローラによって自動的に制御する。

別の態様において、投薬される医薬の量は、電子処理手段が決定し、患者に示された（例えば、電子表示装置で視覚的に）用量指針に応じて患者が手動で設定する。

１態様において、いずれか好適な計量手段を用いることにより、医薬貯留部（例えば、粉剤または流体の形態で）から、投薬する医薬の量を計る。

好適には前記メータは、バルブ（例：直線型または回転式バルブ）および／またはピストンおよび／またはロードセルを有する。別の態様において前記メータは、注射器にあるようなプランジャーを有する。

好適には前記メータは、少なくとも１個の計量チャンバを有する。１実施形態において、メータを作動させると、前記計量チャンバまたは各計量チャンバが動いて、貯留部と流体連通する。

１実施形態において、前記メータおよび前記貯留部は、共通の中心軸を中心として互いに対して相対的に回動可能である。好ましくは前記計量チャンバまたは各計量チャンバは、貯留部と選択的にまたは患者と流体連通するように作製されている。

前記計量チャンバまたは各計量チャンバは、可変の容量を有することができる。あるいは前記計量チャンバまたは各計量チャンバは、プランジャーまたはピストンを挿入することで可変である固定容量を有することができる。前記計量チャンバまたは各計量チャンバは、膨張可能な材料から形成することができるか、かつ／または、伸縮型または蛇腹型配置を有することができる。

態様によっては前記投薬手段は、貯留部乾燥粉末吸入器（RDPI）、多用量乾燥粉末吸入器（MDPI）、定用量吸入器（MDI）および液体噴霧吸入器（LSI）からなる群から選択される。

貯留部乾燥粉末吸入器（RDPI）とは、乾燥粉末の形で多用量の（計量されていない用量の）医薬品を含むのに適当な貯留部形態の容器パックを有する、貯留部から投薬位置まで医薬用量を計量する手段を有する吸入器を意味する。前記計量手段は例えば、計量化カップを有することができ、それは貯留部から医薬をカップに充填することができる第１の位置から、計量された医薬用量を患者が吸入に使えるようになる第２の位置まで移動可能なものである。

多用量乾燥粉末吸入器（MDPI）とは、乾燥粉末形態での投薬に好適な吸入器であって、前記医薬が複数の所定用量の（またはその一部分の用量の）医薬品を含む（または別の形態で保持する）多用量容器パック内に入っているものを意味する。好ましい態様において、前記キャリアはブリスタパックの形態を有するが、カプセル式のパック形態、または例えば印刷、塗装および減圧閉鎖などの好適な方法によって医薬が施されたキャリアを有することもできると考えられる。

１態様において前記多用量パックは、乾燥粉末形態での医薬品を封入するための複数のブリスタを有するブリスタパックである。そのブリスタは代表的には、そこからの医薬の放出が容易になるような通常の形で配置される。

１態様において前記多用量ブリスタパックは、円板形のブリスタパック上にほぼ円形に配置された複数のブリスタを有する。別の態様において前記多用量ブリスタパックは、例えば帯片またはテープを含む細長い形態のものである。

好ましくは前記多用量ブリスタパックは、互いに対して剥離可能な形で固定された２つの部材間で画定される。グラクソ・グループ（Glaxo Group Ltd）の名での米国特許第5860419号には、この一般的な型の医薬パックが記載されている。この態様において、前記装置には通常、膜を剥離させて各医薬用量を使えるようにするための剥離手段を有する開封ステーションが設けられている。好適には前記装置は、前記剥離可能膜が長手方向に配置された複数の医薬容器を画定する細長いシートである場合の使用に適したものである。そしてその装置に各容器のインデックス付けを行うためのインデックス手段が設けられている。より好ましくは前記装置は、前記シートの一方が複数のポケットを有するベースシートであり、他方のシートが蓋シートであり、各ポケットと蓋シートの隣接する部分とが個々の容器を画定しており、装置が開封ステーションで蓋シートを引き剥がしてベースシートを分離するための駆動手段を有する場合の使用に適したものである。

定用量吸入器（MDI）とは、エアロゾルの形態の医薬を投与する上で好適な医薬ディスペンサーであって、前記医薬が推進剤の入ったエアロゾル医薬製剤を収容するのに好適なエアロゾル容器に入っているものを意味する。前記エアロゾル容器には代表的には、エアロゾルの形態の医薬製剤を患者に対して放出するための、例えばスライドバルブのような計量バルブが設けられている。前記エアロゾル容器は、容器を固定したままでバルブを押すことで、あるいはバルブを固定したままで容器を押すことで開けることができるバルブによる各動作時に、所定用量の医薬を送出するよう設計されている。

医薬容器がエアロゾル容器である場合、バルブは代表的には、医薬エアロゾル製剤が通過してバルブボディに進入することができる入口、エアロゾルが通過してバルブボディを出ることができる出口ならびに前記出口を通過する流れを制御することができる開／閉機構を有するバルブボディを有する。

前記バルブは、前記開／閉機構が封止リングを有し、その封止リングにはめ込むことができる、投薬通路を有するバルブステムを有し、前記バルブステムがバルブ閉位置からバルブ開位置まで前記リング内をスライド式に移動可能であり、前記バルブボディの内部が前記投薬通路を介して前記バルブボディの外部と連通しているスライドバルブであることができる。

代表的には前記バルブは、計量バルブである。計量容量は代表的には、10〜100μＬ、例えば25μＬ、50μＬまたは63μＬである。好適には前記バルブボディは、医薬製剤の量を計量するための計量チャンバならびに入口を通っての計量チャンバへの流れを制御可能な開／閉機構を画定する。好ましくは前記バルブボディは、第２の入口を介して計量チャンバに連通しているサンプリングチャンバを有し、その入口は開／閉機構によって制御可能であることで、計量チャンバへの医薬製剤の流れが調節される。

前記バルブはまた、チャンバ、ならびに、チャンバ内に延在し、投薬位置と非投薬位置の間でチャンバに対して可動であるバルブステムを有する「自由流動エアロゾルバルブ」も有することができる。前記バルブステムの構成と前記チャンバの内部構成は、それらの間で計量容量が画定されるものであり、そして中間を移動している間に非投薬位置と投薬位置があるようになっており、バルブステムは順次、（ｉ）チャンバ中にエアロゾル製剤が自由に流入するようにさせ、（ii）バルブステムの外表面とチャンバの内表面の間で加圧エアロゾル製剤についての閉鎖計量容量を画定し、（iii）前記計量容量が出口通路と連通することで加圧エアロゾル製剤の計量容量投薬が可能となるまで、閉鎖計量容量の容量を減らすことなく、その閉鎖計量容量を有しつつ、チャンバ内を移動する。この種のバルブは、米国特許第5772085号に記載されている。

液体噴霧吸入器（LSI）とは、噴霧剤の形態で医薬を投薬する上で好適な医薬ディスペンサーであって、前記医薬が代表的には液体または溶液の形態で製剤されており、液体容器に入っているものを意味する。その容器には代表的には、前記液体または溶液にエネルギーを与えることで、患者が吸入する噴霧を発生させる噴霧発生器に計量手段が設けられている。態様によっては噴霧発生器は、製剤に対して振動エネルギーを与えることでそれをエアロゾルにする振動要素（例：メッシュ）を有する。他の態様において噴霧発生器は、医薬を患者に直接送出するか（液体噴霧剤として）、または医薬を中間位置に送出し、そこでさらにエネルギーを医薬に加えて、その医薬用量をさらに加速、エアロゾル化その他の形態で患者の方に送り出すポンプ機構を有する。

前記投薬機構は、放出される薬剤の量を制御する。その用量制御は、各種制御手段によって行うことができる。１態様においては、バルブ、例えば計量バルブを用いる。別の形態では、薬剤放出膜、薬剤含有キャピラリその他の放出可能な捕捉物を用いて、乾燥粉末の場合における薬剤放出量を調節することができる。別の形態として、医薬出口の直径の調節を行って、投薬される医薬の量を調節することができる。

この装置に好適な投薬機構には、エアジェット（例：CO₂）、蒸気ジェットおよび音波霧化法などがあるが、これらに限定されるものではない。別法として、霧化に基づく機械的振動を用いて、エアロゾルを投薬することができる。他の可能な投薬手段では、例えば超音波パルスまたはレーザを用いてエアロゾルを発生させるアブレーション法の使用が関与していても良い。

本発明の特定の態様では前記投薬システムには、複数の投薬手段が設けられており、そのそれぞれが組み合わせ医薬品の１成分の投薬に用いられる。各投薬手段によって投薬される医薬の量は、電子処理手段によって決定可能であることで、「個別に調製された」組み合わせ医薬品を投薬することが可能になり、その医薬品の各医薬成分の相対的な量は患者の検出された治療ニーズに応じて可変である。

好適には前記投薬システムは、第１の投薬手段と少なくとも１個の別の投薬手段を有する。

好適には前記投薬システムは、
（ａ）第１の医薬成分が入った第１の医薬容器および前記第１の医薬容器の内容物を放出するための第１の放出手段；ならびに
（ｂ）少なくとも１種類の別の医薬成分が入った少なくとも１個の別の医薬容器および前記少なくとも１個の別の医薬容器のそれぞれの内容物を放出するための少なくとも１個の別の放出手段
を有し、
組み合わせて放出される箇所まで、前記第１の医薬成分が前記少なくとも１種類の別の医薬成分から分離された状態に保たれている。

好適には組み合わせにおいては、第１の医薬と少なくとも１種類の別の医薬が組み合わせ剤を含む。すなわち、装置の動作によって放出された個別の活性医薬用量が一緒に組み合わされた場合に「多活性」医薬投与の１用量を形成する。

動作させた時に、組み合わせ剤投薬は第１の医薬の用量部分と少なくとも１種類の別の医薬のそれぞれの用量部分が投薬されるように設計される。個別の「部分」が投薬時に一緒になって、組み合わせ（すなわち多活性）医薬品用量を形成することから、「用量部分」という用語が用いられる。本発明によれば、組み合わせの各活性成分の組み込み比は、電子処理手段からの入力に応じて可変である。

ある特定の態様において、前記第１の医薬容器は複数の共製剤適合性医薬成分を含み、少なくとも１個の別の医薬容器はそれぞれ、少なくとも１種類の共製剤不適合性医薬成分を含む。

本明細書での「共製剤適合性」という用語は、共製剤化を問題なく行えて、恐らくは相乗的な共製剤化特性を示すという意味で適合性であることを意味する。「共製剤不適合性」という用語はその逆を意味する。すなわち化学的もしくは物理的不適合性あるいは単に相乗的な特性もしくは効果がないことなど理由はいずれであっても、医薬成分が共製剤できないか、あるいは開発を簡単にする等の理由はいずれであっても共製剤しないことが好ましいことを意味する。

好ましい実施形態では、本発明のシステムは、医薬、口または鼻からの吸入によって医薬の吸入を行うことで疾患を治療するよう設計されている。しかしながら、医薬を注射のような別の方法によって投与するシステムも想到され、本発明の範囲に包含される。

使用に際して患者は、検出手段に息を吐き（吸入システムの場合）、その呼気には１以上の生化学マーカーが存在する。それらの生化学マーカーを検出手段が検出し、それが生化学マーカーの濃度と相関する出力信号を発生させる。前記検出手段が、複数の生化学マーカーを検出することができるようなものであることが可能である。検出手段からの出力信号は電子処理手段によって処理され、疾患その特定の瞬間における疾患の重度ならびに薬剤もしくは組み合わせ薬剤の必要用量が決定される。電子処理ユニットが投薬手段をプログラムして、患者が薬剤を服用した時に、その患者に適切な量の医薬が自動的に投与される。

以下、添付の図面を参照して本発明についてさらに詳細に説明する。

図1A、1Bおよび1Cはいずれも、本発明の投薬システムを模式的に示したものである。投薬システム10は、検出手段20、電子処理手段30ならびに医薬容器41および投薬機構42を有する投薬手段を有する。検出手段は、例えば患者が息を吐くマウスピースなどのサンプリング手段（不図示）を有する。呼気中の指定の生化学マーカーを検出手段20が検出し、そのデータを電子処理手段30が処理する。電子処理手段30が、制御・記録ユニット50を用いて医薬の必要量を決定する。投薬機構42が、医薬容器41から患者に医薬を投薬する。場合により医薬容器41および／または投薬機構42は、例えば共用マウスピースのように検出手段20の一部と物理的に一体形成されていても良い。

図２には、システム110の機能概略図を示してある。検出手段120は、診断感知用のものおよび装置の制御・参照用のフィードバックのためのものなどの好適な原理の１以上の感知／変換要素を有することができる。吸入装置の場合、検出手段は通常、マウスピースに収容されている。信号コンディショニング・処理ユニット131には、制御電子機器ユニット130によって（Ａ／Ｄインターフェースによって）デジタル信号に変換する前に、信号前増幅および他の必要な信号変更回路機構がある。それは、マイクロコントローラおよび付属の電子機器からなる非常に重要なユニットである。制御電子機器ユニット130は、測定信号、および温度、貯留部に残留する薬剤、アクチュエータ状況およびシステムにある各種センサーによって送り返される他のシステムパラメータなどのシステム制御フィードバックを受け取る。情報は全て、ユニット130に対して特定の入力信号に応答して適切な動作を行うよう指示する、このシステム用に開発された制御ソフトウェア（またはアナログ回路機構）に従って処理される。それはまた、システム表示ユニット160を制御してユーザーに適切なメッセージを表示し、電気通信を介して他のシステムと通信する。それは、データベース管理ソフトウェア170と相互作用して、測定データを適切に体系化し、疾患重度もしくは投薬に必要な用量等を決定する上で必要な情報を抽出する。医薬容器141は基本的に、必要なセンサーならびにマイクロコントローラが制御可能なアクチュエータを有する薬剤収納具である。投薬機構142は、マイクロコントローラの信号に応答して投薬容量を調節し、その後の投薬動作を始動させる（マイクロ）機械的または電気−機械的始動システムである。

本発明の投薬システムは、特に喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支炎および胸部感染などの呼吸器疾患の治療用の医薬組み合わせ剤を投薬する上で好適である。

そこで、適切な医薬は、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸化合物（例：ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例：ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド（rofleponide）、モメタゾン（mometasone）（例：フロン酸エステルとして）、シクレソニド（ciclesonide）、トリアムシノロン（例：アセトニドとして）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルなどの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例：マレイン酸塩として）などのアデノシン２ａ作働薬；（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（例：遊離酸またはカリウム塩として）などのα_４インテグリン阻害薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム（tiotropium）、アトロピンまたはオキシトロピウム（oxitropium）などの抗コリン作働薬；コルチゾン、ハイドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン類；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン類；インシュリンまたはグルカゴンなどの治療タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断剤および遺伝子療法から選択することができる。当業者には、適宜に医薬を、塩の形で（例：アルカリ金属塩またはアミン塩あるいは酸付加塩として）、またはエステルとして（例：低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例：水和物）用いて、その医薬の活性および／または安定性を至適化することができることは明らかであろう。

好ましい呼吸器薬は、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの塩または溶媒和物（例：アルブテロールの硫酸塩およびサルメテロールのキシナホ酸塩）から選択される。

好ましい組み合わせ医薬品は、ベクロメタゾンエステル（例：ジプロピオン酸エステルとして）またはフルチカゾンエステル（例：プロピオン酸エステルとして）またはブデソニドなどの抗炎症性ステロイドと組み合わされた、サルブタモール（例：遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロール（例：キシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例：フマル酸塩として）を含む。特に好ましい成分の組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロールまたはそれの塩（特には、キシナホ酸塩）の組み合わせである。特に興味深いさらに別の成分の組み合わせは、ブデソニドおよびホルモテロール（例：フマル酸塩として）である。

一般に、肺の気管支領域または肺胞領域への薬剤送達に好適な粉末医薬粒子は、10μｍ未満、好ましくは６μｍ未満の空気力学的直径を有する。鼻腔、口または喉などの呼吸管の他の部分への送達が望ましい場合には、他の粒径の粒子を用いることができる。医薬は純粋な薬剤として投与することができるが、より適切には、吸入に好適な賦形剤（担体）とともに医薬を投与することが好ましい。好適な賦形剤には、多糖類（すなわち、デンプン、セルロースなど）、乳糖、グルコース、マニトール、アミノ酸類およびマルトデキストリン類などの有機賦形剤、ならびに炭酸カルシウムまたは塩化ナトリウムなどの無機賦形剤などがある。乳糖が好ましい賦形剤である。

粉末医薬および／または賦形剤の粒子は、従来法によって、例えば微粉化、粉砕または篩かけによって製造することができる。さらに、医薬および／または賦形剤の粉末は、特定の粒子の密度、粒径範囲または特性を有するように処理することができる。粒子は、活性薬剤、界面活性剤、壁形成材料または当業者が望ましいと考える他の成分を含むことができる。

賦形剤は、混合、共沈などの公知の方法によって医薬に含めることができる。賦形剤と薬剤の混合物は代表的には、その混合物の用量への正確な計量および分散が可能となるように製剤化する。標準的な混合物は例えば、薬剤50μｇと混合した乳糖13000μｇを含むことで、賦形剤／薬剤比を260：1とする。賦形剤／薬剤比100:1〜1:1の用量混合物を用いることができる。しかしながら、賦形剤／薬剤比が非常に低い場合、薬剤用量の再現性はより変動しやすくなると考えられる。

定用量吸入器（MDI）ディスペンサーで用いるのに好適なエアロゾル製剤は代表的には、推進剤を含む。好適な推進剤には、P11、P114およびP12、ならびにCFCを含まないヒドロフルオロアルカン推進剤であるHFA-134aおよびHFA-227などがある。

MDIエアロゾル製剤はさらに、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタンおよびペンタンおよびイソペンタンなどの飽和炭化水素あるいはジメチルエーテルなどのジアルキルエーテルのような揮発性補助剤を含むことができる。50重量％以下の推進剤が揮発性炭化水素を含むことができ、例えば１〜30重量％である。しかしながら、揮発性補助剤を含まないか実質的に含まない製剤が好ましい。ある場合には、推進剤の誘電特性を変える上で有利となり得る適量の水を含むことが望ましいことがある。

エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコールなどのＣ_２−６脂肪族アルコール類ならびに多価アルコール類のような極性共溶媒、好ましくはエタノールを、唯一の賦形剤として、あるいは界面活性剤などの他の賦形剤に加えてMDIエアロゾル製剤に所望の量で含有させて、製剤の分散性を高めることができる。好適には薬剤製剤は、推進剤に基づいて0.01〜30重量％の極性共溶媒、例えばエタノールを含むことができ、好ましくは0.1〜20重量％、例えば約0.1〜15重量％である。本発明の態様においては、医薬成分の一部または全てを溶解させるだけの量で溶媒を加え、そのような製剤は一般に溶液製剤と称される。

MDIエアロゾル製剤では、界面活性剤を用いることもできる。従来の界面活性剤の例が、EP-A-372777に開示されている。使用される界面活性剤の量は、医薬に対して0.0001重量％〜50重量％の範囲であることが望ましく、特には0.05〜５重量％である。

最終エアロゾル製剤は望ましくは、製剤の総重量に対して0.005〜10重量％、好ましくは0.005〜５重量％、特には0.01〜1.0重量％の医薬を含む。

１態様において本発明の投薬システムは、喘息および慢性閉塞性肺障害（COPD）のような肺および気管支の障害などの呼吸器障害の治療用の医薬投与に好適である。別の態様において本発明は、例えばモルヒネ吸入のように、例えば片頭痛、糖尿病、疼痛緩和のような医薬の全身循環による治療を必要とする症状の治療のための医薬投与に好適である。

従って、喘息およびCOPDなどの呼吸器障害の治療における本発明による投薬システムの使用が提供される。別の形態として本発明は、例えば喘息およびCOPDなどの呼吸器障害の治療方法であって、本発明の投薬システムからの有効量の本明細書に記載の医薬品の吸入によって投与を行う段階を有する方法を提供する。

本開示内容は説明のみを目的としたものであり、本発明はそれに対する修正、変更および改良を網羅するものであることは明らかであろう。

上記説明および特許請求の範囲が一部を形成する本願は、それ以降の出願に関する優先権の基礎として用いることができる。そのような以降の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴またはその特徴の組み合わせに関するものであることができる。それは、製造物、方法または用途の特許請求の範囲の形態を取ることができるか、あるいは限定するものではないが例を挙げると、添付の特許請求の範囲の１以上を含むことができる。

システムを模式的に示した図であり、検出手段が装置全体と一体形成されたものである。 システムを模式的に示した図であり、検出手段が装置への付属装置として設けられているものである。 システムを模式的に示した図であり、検出手段が装置と隔離されているものである。 投薬システムの各種構成要素の概略図である。

Claims (38)

1. 疾患治療のための投薬システムにおいて、
   （ｉ）前記疾患を示す１以上の生化学マーカーを検出するための検出手段；
   （ii）前記検出手段から得られる情報を処理するための電子処理手段；および
   （iii）前記電子処理手段によって決定される量の医薬を投薬するための投薬手段
   を有することを特徴とするシステム。
2. 前記検出手段、電子処理手段および投薬手段が単一の装置に統合されている請求項１に記載の投薬システム。
3. 前記電子処理手段および投薬手段が単一の装置に統合されており、前記検出手段が該装置に対する付属装置である請求項１に記載の投薬システム。
4. 前記電子処理手段および投薬手段が単一の装置に統合されており、前記検出手段が該装置と隔離されている請求項１に記載の投薬システム。
5. 前記検出手段および投薬手段が単一の装置に統合されており、前記電子処理手段が独立型ユニットとして存在している請求項１に記載の投薬システム。
6. 前記検出手段が感知手段を有する請求項１〜５のいずれかに記載の投薬システム。
7. 前記感知手段がバイオセンサーを有する請求項６に記載の投薬システム。
8. 前記バイオセンサーが感知層およびトランスデューサー層を有する請求項７に記載の投薬システム。
9. 前記感知層が、酵素、受容体、微生物、抗体、抗原、核酸、細胞、ペプチド、タンパク質および生化学物質からなる群から選択される１以上の材料を含む請求項８に記載の投薬システム。
10. 前記感知層が、酵素、受容体、微生物、抗体、抗原、核酸、細胞、ペプチド、タンパク質および生化学物質に類似する１以上の人工的または合成材料を含む請求項８に記載の投薬システム。
11. 前記感知層が再生可能な感知表面を有する請求項８〜１０のいずれかに記載の投薬システム。
12. 前記感知層が非再生性の感知表面を有する請求項７〜１０のいずれかに記載の投薬システム。
13. 前記感知層が前記非再生性感知表面を組み込んだ使い捨て要素を有する請求項１２に記載の投薬システム。
14. トランスデューサー層が光学、電気、半導体、熱または音波機構を有する請求項８に記載の投薬システム。
15. 前記感知手段が非特異的生物センサーまたは化学センサーである請求項６に記載の投薬システム。
16. 前記検出手段がさらに前分離装置を有する請求項１５に記載の投薬システム。
17. 前記前分離装置が、小型ガスクロマトグラフィー装置、キャピラリー電気泳動チップその他の電気泳動装置、またはラテラルフローメンブレンである請求項１６に記載の投薬システム。
18. 前記検出手段が１以上の生化学マーカーの直接スペクトル分析検出のためのスペクトル分析検出手段を有する請求項１〜５のいずれかに記載の投薬システム。
19. 前記スペクトル分析検出手段が、赤外線およびラマンスペクトル分析検出法での使用に好適である請求項１８に記載の投薬システム。
20. １以上の生化学マーカーを検出するための複数の検出手段を有する請求項１〜１９のいずれかに記載の投薬システム。
21. 前記複数の検出手段がアレイ状に配置されている請求項２０に記載の投薬システム。
22. 患者の息をサンプリングするためのサンプリング手段を有し、前記検出手段が前記サンプリング手段内に配置されている請求項１〜２１のいずれかに記載の投薬システム。
23. 前記電子処理手段が、関連するアナログおよびデジタル電子機器ならびにインターフェースを有するマイクロコントローラを有する請求項１〜２２のいずれかに記載の投薬システム。
24. 前記電子処理手段がさらに、前記検出手段から受け取った信号を増幅するための増幅装置を有する請求項２３に記載の投薬システム。
25. 前記電子処理手段と連絡している電子データ管理システムをさらに有する請求項１〜２４のいずれかに記載の投薬システム。
26. 前記電子データ管理システムがデータベースを有し、前記電子処理手段が投薬における医薬の量を決定する上でそのデータベースを参照する請求項２５に記載の投薬システム。
27. 前記投薬手段が医薬容器および投薬機構を有する請求項１〜２６のいずれかに記載の投薬システム。
28. 前記投薬機構が前記電子処理手段の決定に直接応答して自動的に設定される請求項２７に記載の投薬システム。
29. 前記投薬機構が、前記電子処理手段の決定に応じて手動で設定される請求項２７に記載の投薬システム。
30. 前記投薬手段が、貯留部乾燥粉末吸入器（RDPI）、多用量乾燥粉末吸入器（MDPI）、定用量吸入器（MDI）および液体噴霧吸入器（LSI）からなる群から選択される請求項１〜２９のいずれかに記載の投薬システム。
31. 複数の投薬手段を有し、各投薬手段が、組み合わせ医薬品の各成分の送出に使用される請求項１〜３０のいずれかに記載の投薬システム。
32. 前記組み合わせ医薬品の各成分の投薬比が、前記電子処理手段からの入力に応じて可変である請求項３１に記載の投薬システム。
33. （ａ）第１の医薬成分が入った第１の医薬容器および前記第１の医薬容器の内容物を放出するための第１の放出手段；ならびに
    （ｂ）少なくとも１種類の別の医薬成分が入った少なくとも１個の別の医薬容器および前記少なくとも１個の別の医薬容器のそれぞれの内容物を放出するための少なくとも１個の別の放出手段
    を有し、
    組み合わせて放出される箇所まで、前記第１の医薬成分が前記少なくとも１種類の別の医薬成分から分離された状態に保たれている請求項３１または３２に記載の投薬システム。
34. 疾患の治療における請求項１〜３３のいずれかに記載の投薬システムの使用。
35. 前記治療対象疾患が呼吸器障害である請求項３４に記載の使用。
36. 請求項１〜３３のいずれかに記載の投薬システムの使用を含む、呼吸器障害の治療方法。
37. 前記治療対象疾患が医薬の全身循環を必要とする症状である請求項３４に記載の使用。
38. 請求項１〜３３のいずれかに記載の投薬システムの使用を含む、医薬の全身循環を必要とする症状の治療方法。

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