JP2005508842A - ニューロパシーの疼痛を処置するためのニューブラスチンポリペプチドの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ニューロパシーの疼痛(触覚異痛を含む)の処置、およびニューロパシーに関連する疼痛感受性の損失を低減するための処置に関する。
ニューロパシーの疼痛は、慢性疼痛のいくつかの形態、および身体組織ではなく神経の機能不全から生じる形態を含む疼痛のカテゴリーである。ニューロパシーの疼痛(中枢神経系または末梢神経系の機能不全に由来する疼痛)はまた、末梢神経もしくは中枢神経系の領域に対する損傷の結果であり得るか、疾患から生じるか、または特発性であり得る。ニューロパシーの疼痛の症状としては、灼熱感、刺痛感、電気の感覚、ピンおよび針の感覚、硬直、四肢のしびれ、身体がねじれる感覚、異痛(通常は無害の皮膚の刺激により誘発される疼痛)、痛覚過敏(hyperalgesia)(疼痛に対する異常な感受性)、ならびに痛覚過敏(hyperpathia)(疼痛刺激が止まった後長く続く過剰な疼痛応答)が挙げられる。
本発明は、ニューロパシーの疼痛を処置するための改善された方法、触覚異痛を処置するための改善された方法、およびニューロパシーに関連する疼痛感受性の損失を低減するための改善された方法を提供する。本発明の方法は、ニューブラスチン(neublastin)(「NBN」)ポリペプチドを使用し、このニューブラスチンポリペプチドには、全長ニューブラスチンポリペプチドまたは生物活性な短縮型ニューブラスチンポリペプチドが挙げられ、これらには例えば、少なくとも配列番号2、4、5および11〜27が含まれる。さらに、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁されるか、溶解されるか、または分散される、全長ニューブラスチンポリペプチドまたは短縮ニューブラスチンポリペプチドを含む薬学的組成物を提供する。
本発明は、ニューブラスチンポリペプチドを、ニューロパシーの疼痛の危険性のある被験体またはニューロパシーの疼痛に罹患した被験体に投与することによる、ニューロパシーの疼痛を処置するための方法および組成物、触覚異痛症(tactile allodynia)を処置するための方法および組成物、ならびに疼痛感受性の損失を低下させるための方法および組成物に関する。
(1.野生型ニューブラスチン)
以下の「野生型」ニューブラスチンアミノ酸(「aa」または「AA」)配列は、本発明の方法および組成物において有用であるものの例である:
−−配列番号2のAA−80−AA140(「野生型」ヒトプレプロ)、
−−配列番号2のAA−41−AA140(プロヒト)、
−−配列番号2のAA1−AA140(成熟140AA(配列番号11);本明細書中で以下「140NBN」)、
−−配列番号2のAA25−AA140(成熟116AA(配列番号12);本明細書中で以下「116NBN」)、
−−配列番号2のAA28−AA140(成熟113AA(配列番号13);本明細書中で以下「113NBN」)、
−−配列番号4のAA−80−AA144(マウスプレプロ)、
−−配列番号4のAA1−AA144(マウス成熟−−144AA)、
−−配列番号5のAA1−AA224(ラットプレプロ)、
−−配列番号5のAA81−AA224(ラット成熟−−144AA)、
−−配列番号2のAA107−AA140、より好ましくは、配列番号2のAA76−AA140に示されるC末端配列を有し、かつGDNFファミリーおよびTGF−βスーパーファミリーに特有の7つのCys残基を保持するペプチド。
本発明において有用なニューブラスチンポリペプチドはまた、全長ニューブラスチン分子の短縮型形態を含む。このような短縮型分子において、1つ以上のアミノ酸は、N末端またはC末端、好ましくは、N末端から欠失されている。短縮型ニューブラスチンポリペプチドは、成熟ニューブラスチンポリペプチドを提供し、そしてこの成熟ニューブラスチンポリペプチドを、短縮型ニューブラスチンポリペプチドを生成するのに十分な条件下で、少なくとも1つのプロテアーゼと接触させることにより得られ得る。好ましくは、少なくとも1つのプロテアーゼは、エキソプロテアーゼであり、そして成熟ニューブラスチンポリペプチドを接触させることは、ジペプチジルペプチダーゼを用いてさらに消化され得る、エキソペプチダーゼニューブラスチンポリペプチド消化産物の形成を生じる。
(i)本明細書中でNBN112として命名された112AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の112アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸29〜140(配列番号14))を有する。
(ii)本明細書中でNBN111として命名された111AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の111アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸30〜140(配列番号15))を有する。
(iii)本明細書中でNBN110として命名された110AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の110アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸31〜140(配列番号16))を有する。
(iv)本明細書中でNBN109として命名された109AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の109アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸32〜140(配列番号17))を有する。
(v)本明細書中でNBN108として命名された108AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の108アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸33〜140(配列番号18))を有する。
(vi)本明細書中でNBN107として命名された107AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の107アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸34〜140(配列番号19))を有する。
(vii)本明細書中でNBN106として命名された106AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の106アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸35〜140(配列番号20))を有する。
(viii)本明細書中でNBN105として命名された105AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の105アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸36〜140(配列番号21))を有する。
(ix)本明細書中でNBN104として命名された104AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の104アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸37〜140(配列番号22))を有する。
(x)本明細書中でNBN103として命名された103AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の103アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸38〜140(配列番号23))を有する。
(xi)本明細書中でNBN102として命名された102AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の102アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸39〜140(配列番号24))を有する。
(xii)本明細書中でNBN101として命名された101AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の101アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸40〜140(配列番号25))を有する。
(xiii)本明細書中でNBN100として命名された100AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の100アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸41〜140(配列番号26))を有する。
(xiv)本明細書中でNBN99として命名された99AAポリペプチド配列、この配列は、変異ニューブラスチンポリペプチドのカルボキシ末端の99アミノ酸(例えば、配列番号2のアミノ酸42〜140(配列番号27))を有する。
本発明において有用なNBNはまた、上記の種々のプレプロ、プロ、成熟、および短縮型「ニューブラスチン」ポリペプチドと実質的に類似または同一なアミノ酸配列を有する、これらのNBNポリペプチドを含む。好ましくは、使用されるニューブラスチンポリペプチドは、配列番号2、4、5または11〜27のニューブラスチンポリペプチドに対して、少なくとも70%、より好ましくは85%、なおより好ましくは90%、またはなおさらに好ましくは95%の同一性または類似性を有する。最も好ましくは、使用されるニューブラスチンポリペプチドは、配列番号2、4、5または11〜27のニューブラスチンポリペプチドに対して、少なくとも99%の同一性または類似性を有する。
本発明のポリペプチドとして、キメラポリペプチドまたは切断可能な融合ポリペプチド(別のポリペプチドが、このポリペプチドまたはそのフラグメントのN末端またはC末端に融合されている)もまた挙げられる。キメラポリペプチドは、本発明の核酸配列(またはその一部)に別のポリペプチドをコードする核酸配列(またはその一部)を融合することにより生成され得る。キメラポリペプチドを生成する技術は、標準的な技術である。このような技術は、通常、同一のリーディングフレームになるように配列を連結すること、ならびに同一のプロモーターおよびターミネーターの制御下でこの融合されたポリペプチドを発現することを必要とする。
本明細書中で使用されるニューブラスチンポリペプチドは、哺乳動物細胞(好ましくは、ヒト細胞)またはマウス起源の細胞から単離され得る。最も好ましい実施形態において、ニューブラスチンポリペプチドは、ヒト心臓組織、ヒト骨格筋、ヒト膵臓、またはヒト脳組織から(特に、尾状核または視床から)単離され得るか、あるいは以下でより詳細に記載されるように、哺乳動物起源のDNAから獲得され得る。
本発明は、ニューロパシーの疼痛(触覚異痛症を含む)の処置または予防のため、およびニューロパシーに関連した疼痛感受性の喪失を減少するために、これらに罹患しているかまたはその危険性のある哺乳動物被験体において使用され得る。ニューロパシーを発症する危険性およびこのようなニューロパシーに関連する疼痛感受性の喪失の危険性のある被験体としては、糖尿病を患った被験体、化学療法を受けている被験体、特定の外傷を受けた被験体、種々の毒物または薬物を摂取した被験体、特定のビタミン不足を被っている被験体、特定のウイルス病原体に感染している被験体、種々の自己免疫障害および代謝障害に罹患している被験体、ならびに特定の神経損傷または神経変性を被った被験体が挙げられる。哺乳動物被験体としては、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ウサギ、モルモット、ラット、ハムスター、スナネズミおよびマウスが挙げられ、最も好ましいのは、ヒトである。
本発明は、ニューロパシーの疼痛を処置するため、触覚異痛症を処置するため、およびニューロパシーに関連する疼痛感受性の喪失を減少するための方法を提供する。本発明の方法は、ニューブラスチンポリペプチド(全長ニューブラスチンポリペプチドまたは生体活性短縮型ニューブラスチンポリペプチドを含む)を使用する。さらに、本発明は、全長ニューブラスチンポリペプチドまたは短縮型ニューブラスチンポリペプチドが、薬学的に受容可能なキャリアに懸濁、溶解または分散された、薬学的組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、被験体におけるニューロパシーの疼痛を処置するための方法を特徴とし、この方法は、有効量のニューブラスチンポリペプチドをこの被験体に投与する工程を包含する。このニューブラスチンポリペプチドは、単独で投与され得る(単独治療)か、または組み合わせ治療レジメンの一部として投与され得る。好ましい組み合わせ治療は、オピオイド、抗不整脈薬、局所鎮痛薬、局所麻酔薬、鎮痙薬、抗鬱薬、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)からなる群から選択される有効量の痛覚脱失誘導化合物を、被験体に投与する工程を包含する。
(a)外傷誘導性ニューロパシー、
(b)化学療法誘導性ニューロパシー、
(c)毒素誘導性ニューロパシー(アルコール症、ビタミンB6中毒、ヘキサカーボン(hexacarbon)中毒、アミオダロン、クロラムフェニコール、ジスルフィラム、イソニアジド、金、リチウム、メトロニダゾル、ミソニダゾル、ニトロフラントインにより引き起こされるニューロパシーが挙げられるが、これらに限定されない)、
(d)治療薬誘導性ニューロパシーの疼痛を含む薬物誘導性ニューロパシー(例えば、抗癌剤、特に、タキソール、タキソテール、シスプラチン、ノコダゾール、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビンブラスチンからなる群から選択される抗癌剤により引き起こされるニューロパシー;および抗ウイルス薬、特に、ddI、DDC、d4T、ホスカネット、ダプソン、メトロニダゾルおよびイソニアジドからなる群から選択される抗ウイルス薬により引き起こされるニューロパシー)、
(e)ビタミン不足誘導性ニューロパシー(ビタミンB12不足、ビタミンB6不足、およびビタミンE不足が挙げられるが、これらに限定されない)、
(f)突発性ニューロパシー、
(g)糖尿病性ニューロパシー、
(h)病原体誘導性神経損傷、
(i)炎症誘導性神経損傷、
(j)神経変性、
(k)遺伝性ニューロパシー(フリートライヒ運動失調、家族性アミロイドニューロパシー、タンジアー病、ファブリー病が挙げられるが、これらに限定されない)、
(l)代謝障害(腎不全および甲状腺機能低下症が挙げられるが、これらに限定されない)、
(m)感染およびウイルス性ニューロパシー(らい病、ライム病に関連するニューロパシーの疼痛、ウイルス(特に、ヘルペスウイルス(例えば、ヘルペス後神経痛に至り得る帯状ヘルペス)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびパピローマウイルスからなる群から選択されるウイルス)による感染に関連するニューロパシーの疼痛が挙げられるが、これらに限定されない)、
(n)自己免疫性ニューロパシー(ギヤン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、重要性未定の単一クローン性高ガンマグロブリン血症および多発性ニューロパシーが挙げられるが、これらに限定されない)、
(o)三叉神経痛およびエントラップメント症候群(手根管が挙げられるが、これに限定されない)、
(p)他のニューロパシーの疼痛症候群(外傷後神経痛、幻想肢痛、多発性硬化症性疼痛、複雑な局所性疼痛症候群(反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギーが挙げられるが、これらに限定されない)、新形成関連疼痛、脈管炎/脈管障害性ニューロパシー、および坐骨神経痛を含む)。
用語「触覚異常」は、典型的には、通常では無害の皮膚刺激(例えば、触診)によって疼痛が誘発される被験体における状態をいう。本発明は、被験体における触覚異常を処置する方法を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、ニューロパシーに罹患する被験体における痛覚感受性喪失を軽減するための方法を特徴とする。好ましい実施形態において、ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシーである。好ましい実施形態において、痛覚感受性喪失は、熱性の痛覚感受性の喪失である。本発明は、予防処置および治療処置の両方を企図する。
感染性ニューロパシーおよびウイルス性ニューロパシーの予防処置が、企図される。予防処置は、ウイルス感染の確定後およびニューロパシーの疼痛の開始前に示される。処置の間、NBNポリペプチドは、ニューロパシーの疼痛(らい病、ライム病に関連するニューロパシーの疼痛、ウイルス(特に、ヘルペスウイルス(より特定には、ヘルペス後神経痛を導き得る帯状ヘルペスウイルス)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、およびパピローマウイルスからなる群より選択されるウイルス)による感染に関連するニューロパシーの疼痛を含むが、これらに限定されない)の出現を予防するために投与される。代替の実施形態において、NBNポリペプチドは、出現した場合、ニューロパシーの疼痛の重篤度を軽減するために投与される。
糖尿病関連ニューロパシーの予防処置が、企図される。糖尿病性ニューロパシーの予防処置は、糖尿病または糖尿病関連症状の最初の診断の確定後、およびニューロパシーの疼痛の開始前に、始まる。糖尿病性ニューロパシーの予防処置はまた、被験体が糖尿病または糖尿病関連症状の発症の危険性があることを決定する際に始まる。処置の間、NBNポリペプチドは、ニューロパシーの疼痛の出現を予防するため、または出現した場合、ニューロパシーの疼痛の重篤度を軽減するために、投与される。
前述の方法は、1用量当たり1μg/kg〜30,000μg/kg被験体体重の間の投薬量のニューブラスチンポリペプチドを含む処方物を、被験体に、好ましくは、全身性に投与することを企図する:好ましくは、この投薬量は、1用量当たり10μg/kg〜10,000μg/kg被験体体重の間であり;最も好ましくは、1用量当たり25μg/kg〜3,000μg/kg被験体体重の間である。
前述の方法において使用されるニューブラスチンポリペプチドは、任意の適切な送達系、好ましくは、静脈内送達、筋肉内送達、肺内送達、皮下送達、および腹腔内送達からなる群より選択される送達系、最も好ましくは、筋肉内送達、静脈内送達または皮下送達を介して投与され得る。前述の方法において使用されたニューブラスチンポリペプチドはまた、髄腔内注射送達を介して投与され得る。
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁、溶解または分散された治療的有効量のニューブラスチンポリペプチドを含む新規な薬学的組成物を提供する。
本発明のニューブラスチンポリペプチドについての投薬頻度は、医師の技量および臨床判断の範囲内である。典型的には、投与レジメンは、最適な投与パラメータを達成し得る臨床試験により確立される。しかし、開業医は、被験体の年齢、健康、体重、性別および医学的状態に従って、このような投与レジメンを変え得る。投薬頻度はまた、ニューロパシーの急性処置と慢性処置との間で異なり得る。さらに、投薬頻度は、その処置が予防的であるか治療的であるかに依存して変更され得る。
(A.E.coliにおける発現)
細菌における発現および精製について、ラットニューブラスチンをコードするプラスミドを、成熟113アミノ酸NBN配列の開始部位にすぐ隣接するエンテロキナーゼ切断部位を有するHisタグ化融合タンパク質としてE.coliにおいて発現させた。E.coli細胞を、500Lの発酵槽中で増殖させ、そして凍結細胞ペーストを提供した。E.coli細胞を、Manton Gaulin Press中で溶解させ、そしてラットNBNを不溶性洗浄ペレット画分から回収した。
(プラスミドpJC070.14の構築)チャイニーズハムスター卵巣細胞においてニューブラスチンcDNAを発現させるために、ヒトニューブラスチンのプレプロ形態をコードするcDNAフラグメントを、哺乳動物発現ベクターpEAG347に挿入して、プラスミドpJC070.14を作製した。pEAG347は、タンデムSV40初期およびアデノウイルス主要後期プロモーター(プラスミドpAD2β由来;Norton and Coffin、Mol.Cell.Biol.5:281(1985))、独特なNotIクローニング部位、続くSV40後期転写終結およびポリAシグナル(プラスミドpCMVβ由来;MacGregor and Caskey、Nucl.Acids.Res.17:2365(1989))を含む。さらに、pEAG347は、pUC19由来プラスミド骨格およびpSV2dhfr由来dhfr(MTX選択およびトランスフェクトされたCHO細胞における増幅のため)を含む。
触覚異痛症および熱痛覚過敏に対するニューブラスチンの予防効果を、Chung L5/L6脊髄神経結紮(「SNL」)モデル(Kim and Chung(1992)、Pain 50:355−363)において研究した。Spargue−Dawley雄性ラット(250〜300g)を、4つの群に分けた。第一群のラット(n=7)は、偽手術を受け、そして皮下注射によってビヒクルを投与された。第二群のラット(n=7)は、偽手術を受け、そして皮下注射によってラットニューブラスチン(1mg/kg)を投与された。第三群のラット(n=7)は、脊髄神経結紮を受け、そして皮下注射によってビヒクルを投与された。第四群のラット(n=7)は、脊髄神経結紮を受け、そして皮下注射によってニューブラスチン(1mg/kg)を投与された。ビヒクルは、5mMホスフェートおよび150mM塩化ナトリウム(pH6.5)からなった。ニューブラスチンまたはビヒクルを、脊髄神経結紮または偽手術の30分前に注射し、次いで、結紮または手術後(SNL後)、2日目、4日目、7日目、9日目、11日目および14日目に注射した。Von Frey行動試験(Chaplanら(1994)、J.Neurosci.Meth.53:55−63)およびHargreave行動試験(Hargreavesら(1998)、Pain 32:77−88)を使用して、触覚応答および熱応答をそれぞれモニターした。これらの疼痛応答を、ベースラインの応答を確立するために、脊髄神経結紮または偽手術の前にモニターし、次いで、手術後の2週間、毎日モニターした。
触覚異痛症および熱痛覚過敏(2つの末梢ニューロパシー状態)を処置することにおける、成熟ラットニューブラスチンのカルボキシ末端102アミノ酸を含むポリペプチドの予防効果を、Chung L5/L6脊髄神経結紮(「SNL」)モデルにおいて示す。
触覚異痛症および熱痛覚過敏に対するニューブラスチンの逆転効果を、Chung L5/L6脊髄神経結紮(「SNL」)モデルにおいて研究した。Sprague−Dawley雄性ラット(270〜275g)を、4つの群に分けた。第一の群のラット(n=8)は、偽手術を受け、そして皮下注射によってビヒクルを投与された。第二の群のラット(n=8)は、偽手術を受け、そしてラットニューブラスチン(1mg/kg)を皮下注射によって投与された。第三の群のラット(n=8)は、脊髄神経結紮を受け、そしてビヒクルを皮下注射によって投与された。第四の群のラット(n=8)は、脊髄神経結紮を受け、そしてラットニューブラスチン(1mg/kg)を皮下注射によって投与された。このビヒクルは、5mMホスフェートおよび150mM塩化ナトリウム(pH6.5)からなっていた。Von Frey行動試験(Chaplanら(1994),J.Neurosci.Meth.53:55−63)およびHargreave行動試験(Hargreavesら(1988),Pain 32:77−88)を用いて、それぞれ、触覚応答および熱応答をモニタリングした。これらの疼痛応答を、脊髄神経結紮または偽手術の前にモニタリングして、ベースライン応答を確立し、次いで、この手術後2週間にわたって毎日モニタリングした。ニューブラスチンまたはビヒクルを、結紮または手術(SNL後)後3日目、5日目、7日目、10日目、12日目および14日目に、行動試験の60分前に注射した。
熱感受性の損失(熱痛感鈍麻)に対するニューブラスチンの予防効果を、糖尿病性ニューロパシーのストレプトゾトシン(streptozotocin)(「STZ」)モデルにおいて研究した。Sprague−Dawley雌性ラット(250〜275g)を、4つの群に分け、各々は、10匹の動物からなっていた。1つの群のラットは、STZを受けなかった;これらのラットは、ビヒクルを皮下注射によって受けた。3つの群のラットは、STZ(滅菌生理食塩水中50mg/kg)の1回の注射を受け、続いて、血液サンプルの分光光度アッセイ(spectophotometric assay)によって高血糖であることが確認された。3群の高血糖ラットのうち、第一の群は、ビヒクルを皮下注射によって受け、第二の群は、ラットニューブラスチン(0.1mg/kg)が皮下注射によって投与され、そして第三の群のラットは、ラットニューブラスチン(1mg/kg)が皮下注射によって投与された。このビヒクルは、5mMホスフェートおよび150mM塩化ナトリウム(pH6.5)からなっていた。ニューブラスチンまたはビヒクルを、1週間に3回(月曜日、水曜日、金曜日のスケジュール)、8週間にわたって投与し、そして高血糖のSTZ誘導の時点で開始した。熱応答の潜伏時間を、Calcuttら(2000),Anesthesiology 93:1271−1278に記載される通りに8週間後に評価した。手短に述べると、放射熱源を、足の足底表面に適用し、その結果、その表面温度が20秒間に30℃から38.5℃まで上昇し、そして加熱開始と足の引っ込めとの間の潜伏時間を測定して、熱応答潜伏を評価した。足の引っ込めの潜伏時間の増大は、熱感受性の損失(熱痛感鈍麻)を示す。
ラットNBN113を、実施例1に記載の通りに、E.coliにおいて準備した。熱感受性の損失(熱痛感鈍麻)に対するニューブラスチンの予防効果、ならびに増大した熱感受性(熱痛覚過敏)のニューブラスチンによる予防および逆転を、実施例5に記載の通りに、糖尿病性ニューロパシーのストレプトゾトシン(「STZ」)ラットモデルにおいて研究した。実施例5に記載の投薬量研究を確認し、そして拡大した。結果を図6Aおよび図6Bに示す。
ラットNBN113を、実施例1に記載の通りに、E.coliにおいて準備した。触覚異痛症および熱痛覚過敏のNBN113による用量依存性逆転の分析を、実施例4に記載の通りに、ラットにおいて、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.6mg/kgおよび2mg/kgのNBN用量を用いて、Chung L5/L6脊髄神経結紮(「SNL」)動物モデルを用いて行った。図3および4に示す実験結果を確認し、そして拡大した。結果を、図7および図8に示す。
特定の実施形態を本明細書中に詳細に開示したが、これは、例示の目的のために例として開示したのであって、添付の特許請求の範囲の範囲に関して限定することを意図するのではない。特に、種々の置換、変更および改変は、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく本発明に対してなされ得る。
Claims (56)
- 被験体におけるニューロパシーの疼痛を処置するための方法であって、該方法は、ニューブラスチンポリペプチドを含有する処方物を、1用量あたり、該被験体の体重1kgあたり1μg〜30,000μgの間の投薬量で該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記ニューロパシーの疼痛が、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、または坐骨神経痛に関連する、請求項1に記載の方法。
- 被験体における触覚異痛症を処置するための方法であって、該方法は、ニューブラスチンポリペプチドを、1用量あたり、該被験体の体重1kgあたり10μg〜30,000μgの間の投薬量で該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、静脈内送達、筋肉内送達、肺内送達、皮下送達、および腹腔内送達からなる群より選択される送達系を使用して投与される、請求項1または3に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、筋肉内送達または皮下送達を介して投与される、請求項1または3に記載の方法。
- 前記投薬量が、1用量あたり、前記被験体の体重1kgあたり10μg〜10,000μgの間である、請求項1または3に記載の方法。
- 前記投薬量が、1用量あたり、前記被験体の体重1kgあたり25μg〜3,000μgの間である、請求項1または3に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドのアミノ酸配列が、以下:
(a)配列番号2のAA−80〜AA140、配列番号2のAA−41〜AA140、配列番号2のAA1〜AA140、配列番号2のAA25〜AA140、配列番号2のAA28〜AA140、配列番号4のAA−80〜AA144、配列番号4のAA1〜AA144、配列番号5のAA1〜AA224、または配列番号5のAA81〜AA224、を含む少なくとも1つのポリペプチド;
(b)配列番号2のAA107〜AA140または配列番号2のAA76〜AA140のいずれかに記載のC末端配列を含み、そしてGDNFファミリーおよびTGF−βスーパーファミリーに特有の7つのCys残基を維持している、少なくとも1つのポリペプチド;
(c)配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26または配列番号27を含む少なくとも1つのポリペプチド;および
(d)上記(a)〜(c)の配列のいずれか1つに対して70%を超えるアミノ酸相同性を有する、少なくとも1つのポリペプチド配列、
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、請求項1または3に記載の方法。 - 前記ニューブラスチンポリペプチドが、時限放出組成物において投与される、請求項1または3に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、体液中において、延長された滞留時間および/または増加した濃度を有するように、誘導体部分で改変されている、請求項1または3に記載の方法。
- 前記誘導体部分が、ポリエチレングリコール部分である、請求項10に記載の方法。
- 前記誘導体部分が、脂肪族エステル、アミド、N−アシル誘導体、またはO−アシル誘導体からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 被験体においてニューロパシーの疼痛を処置するための方法であって、以下:
(a)該被験体に、有効量のニューブラスチンポリペプチドを投与する工程;ならびに
(b)オピオイド、抗不整脈剤、局所鎮痛薬、局所麻酔薬、鎮痙薬、抗うつ薬、コルチコステロイドおよびNSAIDSからなる群より選択される、有効量の痛覚脱失症誘導化合物を、該被験体に投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記ニューロパシーの疼痛が、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、または坐骨神経痛に関連する、請求項13に記載の方法。
- 被験体における触覚異痛症を処置するための方法であって、該方法は、以下:
(a)該被験体に、有効量のニューブラスチンポリペプチドを投与する工程;ならびに
(b)オピオイド、抗不整脈剤、局所鎮痛薬、局所麻酔薬、鎮痙薬、抗うつ薬、コルチコステロイドおよびNSAIDSからなる群より選択される、有効量の痛覚脱失症誘導化合物を、該被験体に投与する工程、
を包含する、方法。 - (b)における前記痛覚脱失症誘導化合物が、鎮痙薬である、請求項13または15に記載の方法。
- (b)における前記痛覚脱失誘導化合物が、ガバペンチン(1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸)またはプレガバリン(S−(+)−4−アミノ−3−(2−メチルプロピル)ブタン酸)である、請求項13または15に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、静脈内送達、筋肉内送達、肺内送達、皮下送達、および腹腔内送達からなる群より選択される送達系を使用して投与される、請求項13または15に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、筋肉内送達または皮下送達を介して投与される、請求項13または15に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドの投薬量が、1用量あたり、前記被験体の体重1kgあたり10μg〜10,000μgの間である、請求項13または15に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドの投薬量が、1用量あたり、前記被験体の体重1kgあたり25μg〜3,000μgの間である、請求項13または15に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドのアミノ酸配列が、以下:
(a)配列番号2のAA−80〜AA140、配列番号2のAA−41〜AA140、配列番号2のAA1〜AA140、配列番号2のAA25〜AA140、配列番号2のAA28〜AA140、配列番号4のAA−80〜AA144、配列番号4のAA1〜AA144、配列番号5のAA1〜AA224、または配列番号5のAA81〜AA224、を含む少なくとも1つのポリペプチド;
(b)配列番号2のAA107〜AA140または配列番号2のAA76〜AA140のいずれかに記載のC末端配列を含み、そしてGDNFファミリーおよびTGF−βスーパーファミリーに特有の7つのCys残基を維持している、少なくとも1つのポリペプチド;
(c)配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26または配列番号27を含む少なくとも1つのポリペプチド;および
(d)上記(a)〜(c)の配列のいずれか1つに対して70%を超えるアミノ酸相同性を有する、少なくとも1つのポリペプチド配列、
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、請求項13または15に記載の方法。 - 前記ニューブラスチンポリペプチドが、時限放出組成物において投与される、請求項13または15に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、体液中において、延長された滞留時間および/または増加した濃度を有するように、誘導体部分で改変されている、請求項13または15に記載の方法。
- 前記誘導体部分が、ポリエチレングリコール部分である、請求項24に記載の方法。
- 前記誘導体部分が、脂肪族エステル、アミド、N−アシル誘導体、またはO−アシル誘導体からなる群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記ニューロパシーの疼痛が、ウイルスによる前記被験体の感染に関連している、請求項1または13に記載の方法。
- 前記ウイルスが、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、パピローマウイルスからなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記ニューロパシーの疼痛が、治療剤の投与に関連するニューロパシーの疼痛である、請求項1または13に記載の方法。
- 前記治療剤が、抗癌剤である、請求項29に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、タキソール、タキソテール、シスプラチン、ノコダゾール、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビンブラスチンからなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記治療剤が、抗ウイルス剤である、請求項29に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、ddI、DDC、d4T、ホスカネット、ダプソン、メトロニダゾル、およびイソニアジドからなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記ニューロパシーの疼痛が、外傷に関連する損傷に起因する、請求項1または13に記載の方法。
- 前記ニューロパシーの疼痛が、異痛症である、請求項1または13に記載の方法。
- 前記ニューロパシーの疼痛が、痛覚過敏の疼痛である、請求項1または13に記載の方法。
- 前記痛覚過敏の疼痛が、熱痛覚過敏である、請求項36に記載の方法。
- 前記ニューロパシーの疼痛が、幻想痛である、請求項1または13に記載の方法。
- 前記ニューロパシーの疼痛が、遺伝性ニューロパシー(フリートライヒ運動失調、家族性アミロイド多発性ニューロパシー、タンジアー病、ファブリー病が挙げられるがこれらに限定されない)、代謝障害(腎機能不全および甲状腺機能低下症が挙げられるがこれらに限定されない)、ビタミン欠乏症(ビタミンB12欠乏症、ビタミンB6欠乏症、およびビタミンE欠乏症が挙げられるがこれらに限定されない)、中毒性または医原性のニューロパシー(アルコール症、ビタミンB6中毒、ヘキサカーボン中毒、アミオダロン、クロラムフェニコール、ジスルフィラム、イソニアジド、金、リチウム、メトロニダゾル、ミソニダゾル、ニトロフラントインが挙げられるがこれらに限定されない)、感染性ニューロパシー(らい病、ライム病が挙げられるがこれらに限定されない)、自己免疫性ニューロパシー(ギヤン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、重要性未定の単一クローン性高ガンマグロブリン血症および多発性ニューロパシーが挙げられるがこれらに限定されない)、三叉神経痛、エントラップメント症候群(手根管が挙げられるがこれに限定されない)、外傷後神経痛、幻肢痛、多発性硬化症の疼痛、複雑局所疼痛症候群(反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギーが挙げられるがこれらに限定されない)、新形成、脈管炎/脈管障害のニューロパシーならびに突発性ニューロパシーに関連している、請求項1または13に記載の方法。
- ニューロパシーに罹患した被験体において疼痛感受性の損失を低減するための方法であって、該方法は、ニューブラスチンポリペプチドを含有する処方物を、1用量あたり、該被験体の体重1kgあたり1μg〜30,000μgの間の投薬量で該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記ニューロパシーが、糖尿病性ニューロパシーである、請求項40に記載の方法。
- 前記疼痛感受性の損失が、熱性疼痛感受性の損失である、請求項40に記載の方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記ニューブラスチンポリペプチドが、静脈内送達、筋肉内送達、肺内送達、皮下送達、および腹腔内送達からなる群より選択される送達系を使用して投与される、方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、筋肉内送達または皮下送達を介して投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記投薬量が、1用量あたり、前記被験体の体重1kgあたり10μg〜10,000μgの間である、請求項40に記載の方法。
- 前記投薬量が、1用量あたり、前記被験体の体重1kgあたり25μg〜3,000μgの間である、請求項40に記載の方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記ニューブラスチンポリペプチドのアミノ酸配列が、以下:
(a)配列番号2のAA−80〜AA140、配列番号2のAA−41〜AA140、配列番号2のAA1〜AA140、配列番号2のAA25〜AA140、配列番号2のAA28〜AA140、配列番号4のAA−80〜AA144、配列番号4のAA1〜AA144、配列番号5のAA1〜AA224、または配列番号5のAA81〜AA224、を含む少なくとも1つのポリペプチド;
(b)配列番号2のAA107〜AA140または配列番号2のAA76〜AA140のいずれかに記載のC末端配列を含み、そしてGDNFファミリーおよびTGF−βスーパーファミリーに特有の7つのCys残基を維持している、少なくとも1つのポリペプチド;
(c)配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26または配列番号27を含む少なくとも1つのポリペプチド;および
(d)上記(a)〜(c)の配列に対して70%を超えるアミノ酸相同性を有する、少なくとも1つのポリペプチド配列、
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、方法。 - 前記ニューブラスチンポリペプチドが、時限放出組成物において投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、体液中において、延長された滞留時間および/または増加した濃度を有するように、誘導体部分で改変されている、請求項40に記載の方法。
- 前記誘導体部分が、ポリエチレングリコール部分である、請求項49に記載の方法。
- 前記誘導体部分が、脂肪族エステル、アミド、N−アシル誘導体、またはO−アシル誘導体からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 被験体においてニューロパシーの疼痛を処置、予防または遅延させるための方法であって、該方法は、ニューブラスチンポリペプチドを含有する処方物を、1用量あたり、該被験体の体重1kgあたり1μg〜30,000μgの間の投薬量で該被験体に投与する工程を包含し、該ニューブラスチンポリペプチドの投与が、予防的である、方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、静脈内送達、筋肉内送達、肺内送達、皮下送達、および腹腔内送達からなる群より選択される送達系を使用して投与される、請求項52に記載の方法。
- 被験体において糖尿病性ニューロパシーを処置するための方法であって、該方法は、ニューブラスチンポリペプチドを含有する処方物を、1用量あたり、該被験体の体重1kgあたり1μg〜30,000μgの間の投薬量で該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記ニューブラスチンポリペプチドが、静脈内送達、筋肉内送達、肺内送達、皮下送達、および腹腔内送達からなる群より選択される送達系を使用して投与される、請求項54に記載の方法。
- 請求項52または54に記載の方法であって、前記ニューブラスチンポリペプチドのアミノ酸配列が、以下:
(a)配列番号2のAA−80〜AA140、配列番号2のAA−41〜AA140、配列番号2のAA1〜AA140、配列番号2のAA25〜AA140、配列番号2のAA28〜AA140、配列番号4のAA−80〜AA144、配列番号4のAA1〜AA144、配列番号5のAA1〜AA224、または配列番号5のAA81〜AA224、を含む少なくとも1つのポリペプチド;
(b)配列番号2のAA107〜AA140または配列番号2のAA76〜AA140のいずれかに記載のC末端配列を含み、そしてGDNFファミリーおよびTGF−βスーパーファミリーに特有の7つのCys残基を維持している、少なくとも1つのポリペプチド;
(c)配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26または配列番号27を含む少なくとも1つのポリペプチド;および
(d)上記(a)〜(c)の配列のいずれか1つに対して70%を超えるアミノ酸相同性を有する、少なくとも1つのポリペプチド配列、
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、方法。
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DK2246362T3 (en) * | 2003-01-31 | 2014-03-10 | Biogen Idec Inc | Polymer conjugates of mutated neublastin |
JP4742030B2 (ja) * | 2003-04-18 | 2011-08-10 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | ポリマーが結合したグリコシル化ニューブラスチン |
NZ544263A (en) | 2003-06-10 | 2009-04-30 | Nsgene As | Improved secretion of neublastin |
US7598059B2 (en) | 2003-10-02 | 2009-10-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Neublastin expression constructs |
CA2561577A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Nsgene A/S | Therapeutic use of a growth factor, nsg33 |
BRPI0514534A (pt) * | 2004-08-19 | 2008-06-17 | Biogen Idec Inc | variantes de neublastina |
KR101241551B1 (ko) | 2004-08-19 | 2013-03-11 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 전환 성장 인자 베타 패밀리 단백질의 리폴딩 |
TWI501774B (zh) * | 2006-02-27 | 2015-10-01 | Biogen Idec Inc | 神經性病症之治療 |
EP2142205B1 (en) | 2007-05-01 | 2014-04-02 | Biogen Idec MA Inc. | Neublastin peptides for use in increasing vascularisation in tissue with impaired blood flow |
CN108079279B (zh) | 2010-10-01 | 2022-04-12 | 霍巴治疗公司 | 镍纹蛋白用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛的用途 |
JP6145667B2 (ja) | 2011-09-05 | 2017-06-14 | ホーバ セラピューティクス アンパルトセルスカブ | アロディニア、痛覚過敏、自発痛、及び幻痛の治療 |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
WO2015042580A1 (en) * | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain |
US20180264081A1 (en) * | 2015-01-18 | 2018-09-20 | Gloriana Therapeutics Sarl | Therapeutic protein formulations |
RU2020123165A (ru) * | 2018-01-15 | 2022-02-17 | Лэйтерал Ип Пти Лтд | Пептиды и их применение |
CA3217602A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Kenneth Petersen | Prevention and treatment of chemotherapy-induced neuropathic pain |
CA3239550A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Kenneth Petersen | Treatment of nociceptive pain |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000001815A2 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Nsgene A/S | Neurotrophic factors |
WO2000004050A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Neurotrophic growth factor |
WO2000018799A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Washington University | Artemin, a novel neurotrophic factor |
WO2000034475A2 (en) * | 1998-12-09 | 2000-06-15 | Amgen Inc. | Grnf4, a gdnf-related neurotrophic factor |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
AU661854B2 (en) | 1991-06-27 | 1995-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | CTL4A receptor, fusion proteins containing it and uses thereof |
US5750376A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
US7226758B1 (en) | 1991-09-20 | 2007-06-05 | Amgen Inc. | Nucleic acids encoding glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) |
US5733761A (en) | 1991-11-05 | 1998-03-31 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
CA2092271C (en) | 1993-03-09 | 2009-10-13 | Eddie Reed | Use of g-csf for treating taxol side-effects |
US5541087A (en) | 1994-09-14 | 1996-07-30 | Fuji Immunopharmaceuticals Corporation | Expression and export technology of proteins as immunofusins |
US5739307A (en) | 1995-08-28 | 1998-04-14 | Washington University | Polynucleotide encoding neurturin neurotrophic factor |
KR100195886B1 (ko) | 1996-11-01 | 1999-06-15 | 김상조 | 당뇨병 치료용 의약조성물 |
US20020055467A1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-09 | Johansen Teit E. | Novel neurotrophic factors |
JP2005502582A (ja) * | 2000-12-22 | 2005-01-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Gdnfリガンドファミリーのメンバーである、アルテミンの新たな使用 |
BR0206852A (pt) * | 2001-02-01 | 2005-05-03 | Biogen Inc | Conjugados de polìmero de neublastina e métodos para uso dos mesmos |
-
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2004
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2008
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2012
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000001815A2 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Nsgene A/S | Neurotrophic factors |
WO2000004050A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Neurotrophic growth factor |
WO2000018799A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Washington University | Artemin, a novel neurotrophic factor |
WO2000034475A2 (en) * | 1998-12-09 | 2000-06-15 | Amgen Inc. | Grnf4, a gdnf-related neurotrophic factor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1525866A (zh) | 2004-09-01 |
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AR033031A1 (es) | 2003-12-03 |
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