JP2005505405A

JP2005505405A - 分離プロセスを行いそれについてのデータを取得し記録するための自動流体ろ過システム

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Publication number: JP2005505405A
Application number: JP2003534059A
Authority: JP
Inventors: ピーターセン，クリストフアー; ウオルク，ブラツドリー
Original assignee: Millipore Corp
Current assignee: EMD Millipore Corp
Priority date: 2001-10-09
Filing date: 2002-10-04
Publication date: 2005-02-24
Anticipated expiration: 2022-10-04
Also published as: WO2003031035A1; DE60209131T2; EP1436068A1; JP4676144B2; DE60209131D1; EP1436068B1; WO2003031035A9; US20030116487A1

Abstract

自動接線流ろ過システム１０が開示される。このシステム１０は、液体分離プロセスの研究開発に柔軟性と正確さを付与する。システム１０は、実験室規模の分離プロセスをより大規模な商業的規模のプロセスにするためのプロトコルパラメータの最適化に使用できる。システム１０は、従来ないおよそ２０ｍｌという最小限の再循環容積で信頼性をもって操作でき、（ａ）液溜め１００；（ｂ）流体ろ過モジュール２００；（ｃ）前記液溜め１００および前記流体ろ過モジュール２００とともに、前記液体試料が通る流体プロセスストリームを規定する複数の導管４００；（ｄ）それを通る前記液体試料の流れを駆動するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のポンプ５１０、５２０、５１２、５１４、５２２、５１６；（ｅ）それを通る前記液体試料の流れを制御するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数の弁；（ｆ）それを通る前記液体試料に関するデータを取得するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のセンサ；および（ｇ）（ｉ）前記ポンプ、弁およびセンサからの、および外部ソース（例えば、ユーザ入力）からのデータを受け取り、処理しおよび記録し、並びに（ｉｉ）ポンプ、弁、およびセンサに信号を送ってその操作を行うことができる電子データ処理ネットワークを含む。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には接線流ろ過システムを対象とし、より特定すれば、分離プロセスの分析および開発のための自動接線流ろ過（ａｕｔｏｍａｔｅｄｔａｎｇｅｎｔｉａｌｆｌｏｗｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）システムを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
微粒子状または分子状の汚染物質の除去によって液体試料を精製し、または実験室での分析のためにそれを濃縮するろ過は、開発の進んだ技術である。接線流ろ過システムは、一般に、対応するデッドエンドな薄膜フィルタシステムよりも高流量および高スループットが可能となるため、これらの用途によく適している。
【０００３】
本願で使用する場合、「接線流」という用語は薄膜フィルタの表面と実質的に平行な流れを指し、また、「接線流ろ過システム」は、液体試料の大部分が薄膜表面と実質的に平行な方向に連続的に流れ、これに対し、薄膜を通って流れるのははるかに小さな部分であるシステムを意味する。
【０００４】
接線流ろ過システムでは、「微細孔」、「限外ろ過」または「逆浸透」薄膜のいずれも使用することができ、これらの間の区別は孔サイズおよび／またはサイズに基づいた分離能力に基づいて当技術分野で十分に確立されている。薄膜表面を流れる液体の接線流は、薄膜を通過して流れる液体流部分から薄膜が保持した粒子や分子を連続的に押し流し、それにより、濃度の分極化および／または汚染を防止し、分離の質および流量の点で性能を改善する。
【０００５】
バイオ医薬（ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）その他の薬品の生産におけるその好ましい役割に鑑みて、研究に焦点を置いた実験室規模のＴＦＦプロセスを商用の工業的規模のＴＦＦプロセスに発展させるための開発を加速する努力がなされてきた。ＴＦＦプロセス開発の従来法では、退屈な繰り返しからなる方法論が必要とされており、これを手動で行った場合には、開発者の時間を数週間または数か月間消費することもしばしばである。このため、現在では研究者がこれを利用して実験室規模でＴＦＦプロセスを設計実施できる（そして、この過程で、対象とするプロセスを工業的規模の操作に「スケールアップ」するのに必要な情報を自動的に収集しかつ／または処理する）自動的なプロセス開発機器に対する関心が増大している。こうした方向での最近の努力には多数の形式のものがある。
【０００６】
例えば、自分自身のシステムの設計を決定する者がしばしば存在する。また、この目的のために、研究組織によっては、自分自身の自動プロセス開発システム（ＡＰＤＳ：ａｕｔｏｍａｔｅｄｐｒｏｃｅｓｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍｓ）を設計するために大規模なエンジニアリング部門を設立している。しかし、このような作業に伴うコストは高い。カスタムメイドに構築したＡＰＤＳシステムの開発を成功裡に支持することが期待できるのは、十分なインハウス資源と専門家を擁する極めて少数の研究組織だけであって、このため、より迅速な薬品開発能力（これはプロセス自動化によって可能にされる）に伴う公益が制限されている。
【０００７】
いわゆる「配管設備業者（ｐｌｕｍｂｉｎｇｓｈｏｐ）」はインハウスのエンジニアリング部門に代わる低いオーバーヘッド／マージンを提示するが、中には制御システム能力に関して益々高度化されているものもいるが、こうした業者その能力は現状では比較的単純なシステムに限定されている。したがって、配管設備業者を用いても、ＡＰＤＳの開発や使用が有利に大きく影響するとは予想されない。
【０００８】
自動接線流ろ過プロセス開発システムを構築する際、特にこうした試料が、薄膜に保持される相当な量の物質を含む場合、小容積試料のろ過または限外ろ過を含む使用場面では問題を提示することが認識されるであろう。こうした使用場面では含まれる容積が小さいので、試料をろ過するために用いる薄膜を組み込んで製造された装置も同様に小さくなければならない。さらに、従来の接線流システムのポンプおよびこれに伴う導管相互連結では、より大きなプライミング容積が必要となり、これはろ過すべき試料の全容積に対して大きなものになりうる。このように、小容積ろ過のために接線流技術を使用することは望ましいが、小容積の実施は困難である。このため、小試料容積のろ過は、通常、デッドエンド法によって遂行される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記に照らして、関連するすべての規制条件に依然適合したままで、新規なバイオ医薬の開発および市場有効性を加速することが求められている。そして、より具体的には、ＴＦＦベースのプロセス開発研究（それによって薬開発の全面的な時間およびコストは相応して低減される）を行うために要求される試料容積条件を減少させる（それによって薬品開発の全時間およびコストも対応して減少する）ことが求められている。
【００１０】
他の需要も存在する。
【００１１】
例えば、ＴＦＦベースのプロセス開発研究に用いるためのデータやその結果を管理するのに要するコストおよび手間を減らすことが求められている。
【００１２】
また、ＴＦＦ最適化のため自動統合試験能力およびコンピュータベースのガイドを備えたプロセス開発用のシステムが求められている。
【００１３】
また、補助液溜めへの再循環によって供給液のバッチ処理を実行するための自動化された能力の提供も求められている（それによって、液溜めのサイズを変更することなくシステムのバッチ容量を増大させ、さらに、それによってループ集中を防止する）。
【００１４】
さらに内蔵のカートリッジ履歴を有し、かつ／またはカタログおよび／またはロット番号に基づいてトラッキングを行い、使用時間および「クリーン−イン−プレース」サイクルの記録が可能であり、究極的にはカートリッジ交換にフラグを立てるか起動するために使用できる自動接線流ろ過システムの提供が求められている。
【００１５】
また、顧客における具体的構成に応じた、例えば、基礎的なＴＦＦシステムからより精巧な「高機能」ＴＦＦシステムに及ぶカスタムメイドな構成を可能とする十分な柔軟性を備えたモジュールの設計を有する自動接線流ろ過システムが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、現状における好適実施形態においては、０．５〜５リットルの試料液体バッチを０．０２リットル未満に濃縮可能で、かつ、この間、それについてのデータを取得して記録し得る完全自動化された小容積薄膜接線流ろ過システムを提供する。このプロセスは速く、経済的で、正確で、反復可能である。収集されたデータは、プロセス開発、認定（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）および確認に役立つ。
【００１７】
より一般的には、自動接線流ろ過システムは、液溜め、接線流ろ過モジュール、電子データ処理ネットワーク、およびポンプ、弁、導管およびセンサといった補完部材を含む。システムコンポーネントは予め決められたある種のパラメータ（以下に詳細に論じる）によって選択するか、および／またはカスタムエンジニアリングされ、従来ない組み合わせで組み立てられ、中でも特にシステムのろ過負荷容量に関して比較的低い最小再循環容積必要条件を可能にする。
【００１８】
システムは従来の薄膜分離プロセス開発の取扱いを容易にするが、それとともに、最新のいわゆる「ＨＰＴＦＦ」および「Ｃ−ウォール（Ｃ−Ｗａｌｌ）」プロセススキームも扱う。利点としては、手動でこれらの作業を実行するのとは対照的に、オペレータによらないプロセス一貫性、プロセス速度、自動データ取得が挙げられる。例えば、システムに人の監視を付けることなく終夜運転が可能になるため、効率がさらに改善される。
【００１９】
上記に鑑み、本発明の主要な目的は、最小の試料容積条件で分離プロセスを行い、それについてのデータを取得および記録するための自動接線流ろ過システムを提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、最小の試料容積条件で分離プロセスを行い、それについてのデータを取得および記録するための、スタンドアローンで、完全に統合され、自己完結した自動接線流ろ過システムを提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、流体分離を行い、それについてのプロセスデータを取得するのに有用な自動液体ろ過システムであって、前記システムは新規な構成の液溜めを利用する。この液溜めは流動性の試料を収容するのに適していて液溜め入口および液溜め出口を有し、かつ、前記液溜めは、下流側の端部が先細になって（あるいは内径が低減し始めて）別個の混合ゾーンに入り込む実質的に円筒状のアップストリームエンクロージャを含む連続的な内部容積を有し、前記混合ゾーンは、前記アップストリームエンクロージャよりも実質的にわずかに小さな容積を有し、また、液溜め入口および出口、プロセス流センサが前記混合ゾーン内に位置するシステムを提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、分解、再組立およびモジュールの拡張における相対的な容易さを考慮に入れて、モジュール化された機能的な部品で組み立てられた自動接線流ろ過システムを提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、特に、低容積の多機能の混合ゾーン、渦流れ減少センサ装置および緊密な衛生封止ガスケットを有する、新規にエンジニアリングされた液溜めを組み込んでなる接線流ろ過システムを提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、いわゆる「クリーン−イン−プレース」システム保守プロセスの実行に適した部品および構造上の構成を組み込んでなる自動接線流ろ過システムを提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、完全自動システムのより進んだサイズ範囲の一部として使用できる接線流ろ過システムを提供することであり、これは数ミリリットルから数千リットルまでのバッチ容積を処理するスケーラブルな解決策を提供する。
【００２６】
本発明の別の目的は、例えば、「ＰｅｌｌｉｃｏｎＸＬ５０」接線流ろ過薄膜カートリッジ（マサチューセッツ州ベッドフォードのミリポア株式会社から入手可能）を利用して、試料液体のバッチ容積を最終容積２０ミリリットル以下に濃縮する能力を備えた接線流ろ過システムを提供し、それによって、研究目的の実験室生産とパイロット生産との間のギャップを埋めるシステムを提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、従来のおよび高度な接線流ろ過ツールをすべて「ワンボックス」でユーザに提供する「切り替え（ｔｕｒｎｋｅｙ）」システムを提供することであり、これによって、ユーザは、カスタムメイドで組み立てられおよび／または製作した組立体と比較して「立ち上がりとランニング」をより速くすることが可能になる。
【００２８】
本発明の性質および目的についての一層の理解をするため、添付図面とともに以下の記載を参照すべきである。
【００２９】
図１〜１０は、模式的な代表例を示すものである。部分の相対的な位置、形状およびサイズは議論と説明提示をわかりやすくするために誇張している場合がある。また、ある種の特徴、例えば、図７中の電気配線は、図を明瞭にするために省略している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
接線流ろ過（ＴＦＦ）プロセスを最適化する際、研究者は、しばしば、プロセスのある重要な要素（例えば、薄膜要素の特性、構成、ステップの配列および条件の許容範囲）の選択および認定を欲する。薬剤開発では、これらの初期の努力は重要である。なぜなら、例えば、規制を満たすことによって、得られる最終プロセスが「ロックイン」されるからである。時間および／または作業の手間による制約から、操作パラメータおよび範囲を完全に調査することはできないため、収率、純度、薄膜の寿命を低下させる危険があり、最終的に製品を商業的に拡布する妨げるとなるおそれがある。
【００３１】
本発明は、予言可能なスケールアッププロセスについてのデータを生成できる自動接線流ろ過システムを提供する。このシステムは、例えば、与えられたＴＦＦ薄膜装置（例えば、マサチューセッツ州ベッドフォードのミリポア株式会社から入手可能なＴＦＦ薄膜カセットの「Ｐｅｌｌｉｃｏｎ」シリーズ）について、供給／再循環流に関し、製造規模のシステムに「直線的に」スケープアップできるように構成される。
【００３２】
一般的な構成に関して言えば、本発明の自動接線流ろ過システム（信頼性をもって操作し得る最小限の再循環容積がおよそ２０ミリリットルである新規なもの）は、液溜め；接線流ろ過モジュール；前記液溜めおよび接線流ろ過モジュールとともに、それを通して液体試料を導くことができる流体プロセスストリームを規定する複数の導管；複数のポンプ、弁、および前記流体プロセス流に沿って配置され、前記液体試料が前記流体プロセスストリームを通って流れるときにそれを駆動し、規制し、およびそれに関するデータを取得するためのセンサ；並びに前記ポンプ、弁、センサから、および外部ソース（例えば、ユーザ入力）からのデータを受け取り、処理し、記録し、また、ポンプ、弁およびセンサに信号を送信してその操作を達成することのできる電子データ処理ネットワークを含む。
【００３３】
システム製品のすべての接触表面は、ＦＤＡの規制に適合かつ／または米国薬局方クラスＶＩで試験された材料で作られていることが望ましい。さらに、システムおよびそのコンポーネントは、ＴＦＦおよびＬＰＬＣ用に一般に用いられているすべての溶剤と適合するものでなければならない。したがって、システムおよびそのコンポーネントは、例えば、１ＮＮａＯＨ（５０℃）、４００ｐｐｍＮａＯＣｌ（５０℃）、１．１％リン酸、１．８％酢酸、２ＭＨＣｌ、２Ｍ尿素、「トライトン−Ｘ」（コネチカット州ダンベリーのユニオンカーバイド社から入手可能な、エチレンオキシドのオクチルフェノールとの重合によって生産される非イオン性界面活性剤）、「トゥイーン」（ポリソルベート）、３０〜５０％のヘキサレングリコール、３０〜５０％のプロピレングリコール、０．０７％のポリソルベート２０、０．０１〜０．０２％のポリソルベート８０、９０％のエタノール、９０％のメタノール、９０％のイソプロピルアルコール２５％のアセトニトリル（ｗ／ｖ水）と適合するものでなければならない。
【００３４】
望ましくは、システムは「クリーンルーム」または「コールドルーム」（例えば、凝縮防止ヒータをシステムに組み込むことによって）のいずれかで作動できるようにすべきである。
【００３５】
現時点で、本発明が対象とし得る分離プロセスには絶対的な制限はないと思われる。本発明は、処理容積が０．５〜２リットルの場合も含め種々多様な応用に十分に適している。ウイルスに関しては、本発明は、例えば小バッチ医薬薬の濃縮および／または減量のために使用できる。本発明は、生体分子の濃縮、ダイアフィルトレーションおよび／または回収；細胞の収穫および／または除去；および生体分子溶液からの発熱物質の除去にも使用できる。
【００３６】
Ａ．タンク／液溜め
自動接線流ろ過システム１０の重要なコンポーネントのうちの１つは、その革新的なタンク１１１（それはある点で、ある種の重要な試料液体センサをその中に設けることにより特徴付けられる）である。タンク１１１のための望ましい構成を図１から６に示す。
【００３７】
図示するように、タンク１１１の主要なコンポーネントは、形状が実質的に円筒状で、タンク基部１０２に載り、その開放頂部が多機能のタンク蓋１０４で覆われている。緊密な封止は、衛生封止ガスケット、すなわち、蓋部ガスケット１０９および基部ガスケット１１９を利用する両者の界面で新規に達成される。
【００３８】
多機能タンク蓋１０４は、クランプ１０８を設けることによりタンク１１１に取り付け可能である。クランプ１０８は好ましくはカラー（ｃｏｌｌａｒ）クランプタイプであるが、他の取り付け手段（例えば、ねじ、クリップなど）も使用できる。多機能のタンク蓋１０４には多数の機能コンポーネント、すなわち、空気ジェットポート１０６、超音波レベルセンサ１６８、環境温度センサ１６９および穴１９０も設けられている。
【００３９】
図１１に示す好ましい実施形態において、液溜め１００は、下流端が先細になっており（さもなければ内径にが減少し始める）別個の混合ゾーン５に入る実質的に円筒状の上流エンクロージャを含む連続的な内部容積を有する。混合ゾーンは、実質的に円筒状のエンクロージャよりも実質的にわずかに小さな容積を有し、液溜め入口、液溜め出口および少なくとも１つのプロセスストリームセンサを配置する場所として役立つ。
【００４０】
タンク１１１にベント１９０を設けることにより、タンク１１１の内部液溜め１００の圧力の制御および維持が可能になる。操作の１つの態様（すなわち、いわゆる「ブローダウン（ｂｌｏｗ−ｄｏｗｎ）」操作）において、ベント１９０はこれを閉ざすことによりシステム１０内で圧力を高まり、これによってシステム内にトラップされた過剰の液体を洗い流すことができる。
【００４１】
タンク蓋１０４に設置された他の３つのコンポーネントは、タンク１１１の液溜め１００の液体レベルの正確な測定のために協働する、その中心は、超音波レベルセンサ１６８である。超音波信号を発し、反映信号をモニタリングすることにより、センサ１６８を使用して流体のレベルを決定することができる。超音波レベルセンサは当技術分野においてよく知られている。好ましいセンサは、ニューヨーク州１１７８８、ホーポージ（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ）、ライスフィールドレイン（ＲｉｃｅｆｉｅｌｄＬａｎｅ）１５５のコセンス社（ＣｏｓｅｎｓｅＩｎｃ．）から入手可能である。
【００４２】
音の伝播は、とりわけそれが伝わる媒体の温度によって影響されるので、環境温度センサ１６９は超音波レベルセンサのすぐそばに設置する。環境温度センサ１６０は連続的に温度を読み取り、それから、データはシステム１０のデータ処理ネットワーク７に送られ、そこで、超音波のデータと組み合わせて液体レベルを求めることができる。
【００４３】
蒸気が液溜め１００に蓄積し得る限りは、超音波レベルセンサ１６８の動作に対する凝縮の影響に注意を向けるべきである。そのような凝縮の負の効果を回避するために、超音波のレベルセンサ１６８のすぐ近くに空気ジェットポート１０６を設ける。図３に最もよく示されているように、空気ジェットポート１０６は、加圧された気流がそれを通して（すなわち、ノズルを通して）センサ１６８の面上に向けられており、その上に凝縮物が蓄積するのを除去および／または防止するように設計されている。
【００４４】
本発明の１つの態様によれば、プロセス情報を取得し、送信し、記録するために用いる少なくとも１つのセンサが液溜めの底部領域内に配置する（図２および３の混合ゾーンに５を参照）。好ましい実施形態では、２つのセンサ（すなわち、ｐＨセンサと伝導率センサ）をこの領域に設置する。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態によれば、タンク１１１の液溜め１００内に複数のセンサを配置する。図１〜６に示す実施形態において、これらのセンサ（すなわち、タンクセンサ１６０〜１６８）の中で最も重要なものは、ｐＨセンサ１６０および温度／伝導率センサ１６５である。これらの２種のセンサを特に設けることは、本発明により比較的低い相対的な流体再循環容積を完成させるために重要である。図に示すように、両者のセンサの機能性末端プローブは、液溜め１００の最も狭い最低ゾーン中に突き出ており、これによって液溜め１００の試料流体の大多数の液体レベル（従って容積）が流出しても、分析とデータ取得のために適当な流体が残ることになる。このゾーン５の占有は磁気撹拌子１５０とともに占められており、したがって、この領域の流体は十分に混合されて、正確な読みが得られる均一な試料が得られることも認識されるであろう。
【００４６】
しかし、ゾーン５に磁気撹拌子１５０を配置することで渦が発生し、これは、低再循環容積の完成に有害かもしれないという点に当業者は気付くであろう。本発明はそのセンサを設置することによってこの問題を解決する。既に述べたように、センサの機能的プローブ末端（すなわち、ｐＨセンサ１６０の測定球（ｂｕｌｂ）１６１および温度／伝導率センサ１６５のプローブ１６６）は、混合ゾーンに突き出ている。これは、渦の形成を防止し、妨害し、あるいは抑制するのに物理的な障害を有効に形成する。
【００４７】
好ましい実施形態によれば、ｐＨメーター１６０はモデル１６００−１２００−００であり、また、温度／伝導率メーター１６５はモデルＢＴ−７２４である（両者とも、カリフォルニア州９４０７０、サンカルロス（ＳａｎＣａｒｌｏｓ）、インダストリアルウェイ（ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＷａｙ）３０００、ウェッジウッドテクノロジー社から入手可能である）。ｐＨセンサ１６０および温度／伝導率センサ１６５は、センサ取り付けプレート１２０（ナット１２１および１２２を用いて）およびセンサ取り付けプレート１２４（ナット１２５および１２６を用いて）の作用を通じて液溜め１００に対して適当な場所に保持される。
【００４８】
基部１０２は、液溜め１００の安定した支持をもたらす。それはマニホールドとしても役立ち、このため、一体形成された液溜め出口１３２を備えている。
【００４９】
混合ゾーンの内部動作を視覚的に検査するために、タンク１１１は正面および背面のぞき窓１４０_Ｆおよび１４０_Ｒを備えている。これらは、オペレータがこれを通して視覚的に試料液体を検査することができるタンク１１１を通る実質的にガラス（または他の透明な材料）製ののぞき窓である。これを混合ゾーン５におけるタンク１１１底部に配置することで、より重要なタンク操作を生じ、故障（または他の操作上の問題）に結びつくおそれのある予測可能なシステム発生が集中するおそれのある領域が標的となる。したがって、例えば、両者のセンサの機能的プローブ末端、磁気撹拌子の動作、試料液体の状態および透明度並びに試料液体のレベルをそれが臨界的な最大レベルに接近する際に検査することができる。人間の視覚的な検査が最も適当な観察手段であるが、機械分析の使用、例えば、分光光度計（これは正面および背面のぞき窓１４０_Ｆおよび１４０_Ｒによりもたらされる透明な見通し線を有利に活用することができる）などの光電子装置の使用によることも考えられ、その場合には、特別の取り付け手段および（平面ガラスの代わりに）光学的要素を使用することができる。
【００５０】
システム温度を維持制御するために、タンク１１１は液溜め１００を囲むジャケット１８０を備えている。図２を参照。ジャケット１０２は、それを通して流体が、流体入口１８６からの、および流体出口１８８からの流れを作ることができる内部領域１８８を規定する。図２に示す実施形態では、ジャケット１０２は混合ゾーン５を覆っていない。流体が確実に完全に液溜めのまわりを流れ、したがって、熱交換用の接触エリアを最適化するように、蛇行バッフル１０２を液溜めのまわりにコイル状に巻き、液溜め１００の外表面のまわりに冷却／加熱流体が流体出口１８８から流出する前に確実に螺旋状に回るようにする。流体はガスでもよいしまた液体でもよく、予め加熱してもよいし、予め冷却してもよく、加圧してもよいししなくてもよい。典型的な流体は水、合成の熱伝導性液体、酸素、窒素、「フレオン」などである。バイオ医薬の研究のためには、水が適当な流体になるであろう。
【００５１】
好ましくは、液溜め１００は、約０．５〜２．０リットルの容量を有し、前記冷却ジャケットと前記磁気撹拌子の両者を備えており、そこから試料液体を完全に排出できるように構成される。
【００５２】
好ましくは、液溜め撹拌速度は一定の速度に設定するか、またはタンクレベルに関連して自動制御機能によって調節することができる。このような自動制御は、低液体レベルで渦の生成を防ぐ他の設計的特徴と協働するであろう。
【００５３】
試料液体は液溜め１００に対する操作に含まれているが、通常実施する場合、液溜め１００は前記試料液体の出発点や起源ではない。もっと正確に言えば、システム１０に分配される流体の典型的な源は多重容器液体試料ディスペンサである。そのようなディスペンサの例は、図７に模式的に示される。そこに示されるように、多重容器試料ディスペンサ７００は最終的に液溜め１００に連結される。多重容器試料ディスペンサ７００は、それぞれ電子的に制御可能な弁によって制御され、かつ、求められている具体的な分離用途のプロセスパラメータに従って、様々な流体溶液で満たすことができるか、あるいはそうした溶液をロードできる多重液体容器Ｖ１〜Ｖ８を含む。したがって、例えば、容器Ｖ１〜Ｖ８は脱イオン水、洗浄溶液、緩衝液および生化学試料溶液といった溶液で交互に満たすことができる。溶液は、独立して、またはシステムのデータ処理ネットワーク７の電子管理の下、その下にロードされ動作可能にされた予めプログラムされた投薬法に従い混合液として分配される。
【００５４】
Ｂ．接線流ろ過モジュール
図７に示すように、システム１０は接線流ろ過モジュール２００を使用し、これは基本的に供給液導入口２１０、保持液出口２１２、透過液出口２２０、別の透過液出口２２２、および薄膜２５０を含む。接線流ろ過モジュールは当技術分野においてよく知られている。いくつかのタイプが特許文献に記載および／または開示されている：例えば、米国特許第６，０５４，０５１号（２０００年４月２５日にＲ．Ｄ．ヴァン・レアールに対し発行）；第４，７６１，２３０号（１９８８年８月２日にＪ．Ｆ．Ｐａｃｈｅｃｏらに対し発行）；第５，０９６，５８２号（１９９２年３月１７日にＡ．Ａ．Ｌｏｍｂａｒｄｉらに対し発行）；第５，２５６，２９４号（１９９３年１０月２６日にＲ．Ｄ．ヴァン・レアールに対し発行）；および米国特許第５，５２５，１４４号（１９９６年６月１１日にＡ．Ｚ．Ｇｏｌｌａｎに対し発行）参照。また、それらは市販品として利用可能である：例えば、「ＰｅｌｌｉｃｏｎＸＬ」および「Ｐｅｌｌｉｃｏｎ２」ＴＦＦカートリッジ（マサチューセッツ州０１７３０、ベッドフォードのミリポア株式会社から入手可能）および「Ｃｅｎｔｒａｍａｔｅ」、「Ｃｅｎｔｒａｓｅｔｔｅ」、「Ｍａｘｉｍａｔｅ」および「Ｍａｘｉｍａｔｅ−Ｅｘｔ」ＴＦＦカートリッジ（ニューヨーク州１１５４８、イーストヒルズのポール株式会社から入手可能）。本発明の実施では、低再循環容積の達成が重要であり、好ましい接線流ろ過モジュールはＴＦＦカートリッジのＰｅｌｌｉｃｏｎシリーズであり、特に、ミリポア「ＰｅｌｌｉｃｏｎＸＬ５０」である。
【００５５】
代表的な適当な薄膜フィルタは、ポリフッ化ビニリデン物（ＰＶＤＦ）、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホン、再生セルロース、ポリアミド、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、ビニル共重合体、ポリアミド（「ナイロン６」または「ナイロン６６」など）、ポリカーボネート、ＰＦＡ、それらの混合物から形成された限外ろ過、微細孔フィルタまたはナノろ過（ｎａｎｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）または逆浸透フィルタである。適当な重合体封止組成物は、ろ過装置内に所望の封止構成をもたらすようなものであり、薄膜、スペーサー層ポートおよびハウジング要素を含む装置を形成する要素を形成する要素を有意に劣化させないものである。さらに、封止組成物は、装置を使用する間、抽出可能物の重要な源を劣化させないか提供するものでなければならない。代表的な適当な封止組成物は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ＰＦＡ（ペルフルオロアルカン類）、ＰＶＤＦ、ポリスルフホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホン、ポリアミド、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリエステル、その混合物（充填されたものも充填されていないものも含む）などに基づく熱可塑性のポリマー組成物である。
【００５６】
図８は、従来の接線流ろ過モジュール製造方法の１つを示す。薄膜ろ過モジュール７０はモジュール７２および１０４、並びに材料スペーサー層７４から形成され、２つの透過液出口ポート７６と７８、供給液供給入口ポート８０および保持液出口ポート８２を含む。モジュール７２はエンドキャップ８４、透過スクリーン８６および薄膜８８から形成される。第１に、エンドキャップ８４および透過スクリーン８６および薄膜８８を型内に置き予備封止して、第１のオーバーモールドされた要素９０を形成する。次いで、オーバーモールドされた要素９０を第２の型に入れ、オーバーモールドされた要素９０の周りでプラスチック組成物を成型して保持液出口ポート８２、供給液供給入口ポート８０およびエンドキャップ９１を含む、第２のオーバーモールドされた要素７２を形成する。エンドキャップ９１は、ポート７６、７８、８０および８２を収容するために穴８３、８５、８７および８９を有する。供給液スペーサー７４は、スクリーン７４の周りにリブ９０を成型することにより形成する。モジュール１０４はまた、モジュール７２と同じ方法で、エンドキャップ１０５、透過スクリーン８６および薄膜８３から形成される。接着剤、溶液接着、超音波溶接などで適当な封止を施して、透過液が供給液や保持液と混合しないように透過液ストリームと保持液ストリームを形成することが可能になる。
【００５７】
図９を参照すると、２つのろ過モジュール１１０および１１２は供給液接続１１４、保持液接続１１６および透過液接続１１８および１２０によって互いに接続して示してある。システム１０からの供給液は、最終的には接続１２２および１１４を通じてモジュール１１０および１１２に入る。保持液は、保持液接続１１６、１２４および１２６を通じて、モジュール１１０および１１２から取り出す。透過液は、接続１２０、１２８、１１８、１３０および１３２を通じてモジュール１１０および１１２から取り出す。図９に示す装置は、単一のろ過モジュールを利用する装置と比較して、増加したろ過容量をもたらす。
【００５８】
システムはＰｅｌｌｉｃｏｎＸＬＴＦＦ装置用の接続容易なインターフェースを備えている。Ｐｅｌｌｉｃｏｎ装置は、無制限の大規模に直線的に計量可能である、フローチャンネルの大きさおよび薄膜タイプがすべての装置サイズで同一に維持されるので、無制限な大規模な工業用装置まで線形なスケールアップが可能である。その最大の再循環容積を増加させるため本発明がいくつかの接線流ろ過モジュールの使用を提供できることが認識されるであろう。最小再循環容積の合計量の増加は追加的なモジュールの使用に起因するが（すなわち、増加は個々の追加のモジュールの内部容積の合計に対応する）、使用するモジュールの数を考慮する比率として表現されたとき、得られる計算値は、本発明によって遂行される先例のない基線に沿っている。
【表１】

【００５９】
表中、ｍ^２は、ポンプ容量に基づいたシステムの薄膜面積容量を指す。「Ａ」スクリーンは低粘性および希薄液での適用に適したフローチャンネル構成である。「Ｂ」スクリーンは低くから中程度の粘性での適用に適したフローチャンネル構成である；また、「Ｃ」チャンネルは高粘性および高い製品濃度に適したフローチャンネル構成である。
【００６０】
本発明の典型的な実施形態は、（ａ）より大きなシステムの能力に合致するスケーラブルな濃度比および５０ｃｍ^２ＴＦＦＸＬ装置を使用して、２０ｍｌの最終容積への濃縮を行う能力；（ｂ）５５℃で６０ｐｓｉまでの圧力能力；（ｃ）５５℃までのプロセス温度能力；（ｄ）全範囲の２〜３％までのシステム精度；（ｅ）有効性（ｖａｌｉｄａｔａｂｌｅ）；（ｆ）公的および／または民間部門の標準および／または規制上の必要条件の適用に合致している点である。
【００６１】
Ｃ．導管
図７の自動接線流ろ過システム１０に示すように、導管４００の集合が設けられ（あるいは存在し）様々なシステムコンポーネントおよびサブモジュールへの、またはそれらの間での試料液体の循環および／または流れのための、通路および手段が確立される。本発明のシステムの基本的な実施形態では、導管の数、パターンおよび複雑さは、システムコンポーネントおよびサブモジュールの数にもより変わるが、導管４００は、少なくとも、液溜め１００および接線流ろ過モジュール２００とともに、液体試料が導かれる流体プロセス流、前記液溜め１００から前記接線流ろ過モジュール２００に入り前記液溜め１００に戻るプロセス流を規定する必要がある。
【００６２】
使用される導管のタイプに特別の制限はない。可能な導管のタイプには、例えば、剛性パイプ、柔軟な管材料、およびシステム１０の他のコンポーネント（例えば、システム１０の弁およびポンプ）内に形成されるかそれに本来備わっているチャンネルおよび通路が含まれる。典型的には、システム１０で使用される多くの導管は、このような導管タイプの混合形態を含むであろう。システム１０の好ましい実施形態では、使用する導管の大部分は、柔軟で、実質的に生物学的に不活性で、内径がおよそ１００インチ（０．２５４ｃｍ）の合成高分子の管である。
【００６３】
試料液体は、システムの操作中に、液溜め１００と前記接線流ろ過モジュール２００の間を循環および再循環するように意図されるが、必要に応じ時折、試料を引き抜きおよび／または製品を回収するため、システム１０は意図的に、完全に「閉じた」システムとしては形成していない。この線に沿って、試料流体の流体プロセスストリームからの取り出しを可能にする適当なメカニズムを組み込む。このようなメカニズムの位置および設計は、本発明の最も広い定義において特に臨界的なものではない。しかし、説明の目的のために、図７を参照すると、そこでは、ＴＦＦ前試料回収装置８１０およびＴＦＦ後試料回収装置８１２が、接線流ろ過モジュール２００の前後に戦略的に設けてあり、後の分析および／または処分のため、流動性のプロセス流からの試料液体の比較的小容積を取り出すことが可能となる。
【００６４】
図７に表わす実施形態において、回収装置８１０および８１２は、特にシステム１０の電子データ処理ネットワークととともに、また、これと協働して構成されており、ユーザが特定可能な（比較的小さな）容積の試料液体の放出をプログラムすることを可能である。より多量の試料液体を取り出すためには、システム１０には、ＴＦＦ前出口８２０およびＴＦＦ後出口８２２を設ける。ＴＦＦ前試料回収装置８１０およびＴＦＦ後試料回収装置８１２とは対照的に、ＴＦＦ前出口８２０およびＴＦＦ後出口８２２は（システムの電子データ処理サブモジュールの下ではあるが）は「容積の特定が可能」ではない。
【００６５】
Ｄ．弁
本発明によれば、液体試料の流れをそれを通じて規制するために流体プロセス流に沿って複数の弁を配置する。操作時、弁を通じた液体流は、弁が「開」もしくは「閉」状態または（場合によっては）その中間状態にあるか否かに依存する。
【００６６】
図７に示す自動接線流ろ過システム１０では、電子的にソレノイド弁を制御するインラインの２つのタイプが使用される。すなわち、（ａ）「開」または「閉」状態のみが可能な弁（例えば、ニュージャージー州０７００６、ウェストコールドウェウ（ＷｅｓｔＣａｌｄｗｅｌｌ）のＮＲｅｓｅａｒｃｈ社から入手可能なソレノイドダイアフラム弁）、および（ｂ）完全に「開いた」位置と完全に「閉じた」位置との間の範囲の状態を採ることができる弁（例えば、比例的制御可能なソレノイド弁（同じくＮＲｅｓｅａｒｃｈ社から入手可能）。
【００６７】
「開−閉」タイプの弁は１つの主要な規制機能を有する。すなわち、それらは、流体プロセスが下流の導管に沿ってさらに導かれるか、導かれないかを定める。比例弁もこの機能を有するが、それらはさらに−−中間的な「開」状態に維持できるというその能力の結果として−−流体プロセス流の上流の圧力および下流の圧力に影響を及ぼす。この機能は特に、弁３１８の動作、具体的には、ＴＦＦ−タイプ薄膜モジュール（例えば、ＴＦＦモジュール２００）にしばしば伴う膜内外の圧力差をもたらすその能力に関係する。
【００６８】
タイプにかかわらず、本発明で実際上用いる各弁は、その配置、構造、およびシステム１０でいわゆる「デッドスペース容積」を最小にし、またはより好ましくはこれを除去することを目的とする動作に関して考慮されるべきである。
【００６９】
以下の表に、タイプ（すなわち、「比例的」または「開／閉」）および図７に示すシステム１０で使用する弁のある種のものに備わった基本機能を挙げる。
【表２】

【００７０】
上記の表に示した弁は、すべて、システム１０のデータ処理ネットワークによって「オン」／「オフ」アナログ制御される電気的なアクチュエータを備えている。このような電気的アクチュエータは当業者には知られている。その特定のタイプを選択することにおいて本発明を限定するものではない。例えば、弁は空気的に操作することができることができる。弁３１８を例外として、上記の表似示した弁はすべて、システム１０においては「通常閉まっている」。すなわち、システム１０のデータ処理ネットワークによって活性化され「開」状態への変化を促されない限り「閉」状態にとどまる。
【００７１】
Ｅ．ポンプ
本発明の実行に従って、複数のポンプをシステムの流体プロセスストリームに沿って配置し、それを通る液体試料流を駆動する。ポンプが好ましいが、流体プロセスストリームを通して試料液体を駆動するための他の電子的に制御可能な手段も、別の実施形態で用いるに利用可能であると思われる。
【００７２】
このような別の実施形態もあり得るが、図７に示す自動ＴＦＦシステムでは、実質的に２種類のタイプの「インライン」ポンプが利用される。すなわち、高圧容積移送式（ＨＰＰＤ：ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）ポンプおよびソレノイド活性化隔膜ポンプである。図７のシステム１０はもちろん、好ましい実施形態だけである。他のポンプ構成およびタイプ、例えば、圧電気駆動、音響駆動、熱空気（ｔｈｅｒｍｏｐｎｅｕｍａｔｉｃａｌｌｙ）駆動、静電気駆動などを使用することができる。潜在的に有用な流体マイクロポンプ装置は、例えば、米国特許第５，３３８，１６４号（１９９４年８月１６日にＲ．Ｆ．Ｓｕｔｔｏｎに対して発行）；米国特許第４，９３８，７４２（１９９０年７月３日にＪ．Ｇ．Ｓｍｉｔｓに対して発行）；米国特許第６，２８３，７１８（２００１年９月４日にＡ．Ｐｒｏｓｐｅｒｅｔｔｉらに対して発行）；および米国特許第５，７５９，０１５号（１９９８年６月２日にＨ．ＶａｎＬｉｎｔｅｌに対して発行）に開示されおよび／または示唆されている。
【００７３】
ソレノイド駆動隔膜ポンプ（すなわち、ポンプ５２０および５２２）は、自吸的（ｓｅｌｆ−ｐｒｉｍｉｎｇ）で微量分配的なソレノイド駆動マイクロポンプであり、高純度または反応性（ａｇｇｒｅｓｉｖｅ）の流体の分配のために非金属製で不活性な流体経路をもたらす。このようなポンプは、ニュージャージー州０７００５、Ｂｏｏｎｔｏｎ、Ｂｉｏ−ＣｈｅｍＶａｌｖｅ，Ｉｎｃから入手可能である。
【００７４】
高圧容積移送式（ＨＰＰＤ）ポンプは、駆動された液体試料流が、その代わりに背圧の変化を引き起こすことがないように動作する。図７において、このクラスのポンプ部材はＨＰＰＤポンプ５１０、ＨＰＰＤポンプ５１２、ＨＰＰＤポンプ５１４およびＨＰＰＤポンプ５１６である。好ましいＨＰＰＤポンプは回転式の往復ポンプであり、米国特許第５，８６３，１８７号（１９９９年１月２６日にＤ．Ｓ．Ｂｅｎｓｌｅｙに対して発行）に開示されており、バーモント州０５１５０、ノーススプリングフィールド（ＮｏｒｔｈＳｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ）のＩｖｅｋＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。システムに必要な再循環容積を低減させるために、ＨＰＰＤポンプは流体が集まるいわゆる「死角」を除去するかそうでなければ減少させるように構成される。
【００７５】
調査中の試料液体が実質的かつ有意なタンパク質含有量を有する、生物薬剤への適用例は、本発明のよい実行例であり、前記タンパク質（すなわち、タンパク質のポリペプチドコンスティチュエンシーの物理的なコンホメーションの損失）が意図せずに望ましくない変性を引き起こすように働く力や状況を回避し緩和することを含む。ある種のポンプの動作でしばしば生じる機械的剪断力は、特に気／液界面（例えば、泡を参照）で、タンパク質変性をもたらし、このため、システム１０のポンプ５１０〜５２２の選択、製造および組み込みの際に軽減するかまたは回避されるべきである。
【００７６】
Ｆ．センサ
本発明によれば、複数のセンサを、流体プロセスストリームに沿って配置する。各センサは、それぞれの感知領域を流れる液体試料についてデータを取得することができる。対象となるデータのタイプは、実行しようとする接線流ろ過プロセスに関するものであり、そのデータには典型的には、温度、ｐＨ、圧力、濃度、流速、伝導率などが含まれる（もっとも、これらに制限されない）。このようなデータを得ることができるものであれば、どのような検知器、プローブ、計測器その他の感知装置を、自動接線流ろ過システムの実施形態においては利用することができる。当業者はシステムにそのような感知装置を組み込む目的および方法を知っているであろう。組み込みは、とりわけ、データ処理ネットワーク７で接続の確立を含むであろう。
【００７７】
様々な自由度があり得るが、センサの好ましいコレクションは、図７に示す自動ＴＦＦシステム１０に開示するものである。より具体的には、液溜め１００に関して使用するセンサに加えてシステム１０のセンサは次のものを含む：供給液圧力センサ６０２、保持液圧力センサ６０４、上部ろ液圧力センサ６０６、ろ液流量計６０８、下部ろ液圧力６１０、ろ液ＵＶメーター６１２。次表にこれらのセンサの各々について製造元および基本機能についてのデータを示す。
【表３】

【００７８】
Ｇ．電子データ処理ネットワーク
本発明の自動接線流ろ過システムは、例えばシステムのポンプ、弁およびセンサからの、および外部ソース（すなわち、ユーザ入力）からのデータを受理、処理および記録し、また、信号（または他の電子的な指示）を例えばポンプ、弁およびセンサに送信してその操作を達成するための電子データ処理ネットワークを備えている。データ処理ネットワークは、回路、配線、ユーザインターフェース、データ記憶メディア、少なくとも１つのＣＰＵおよび他の電子コンポーネントを含み、システムコンポーネントの電子接続および制御を達成するように構成される。
【００７９】
図１０に示すように、データ処理ネットワーク７は、産業用のプログラマブルロジックコントローラ（ＰＬＣ）９９に連結されたコンピュータ８６を含み、プログラマブルロジックコントローラ９９自身は電子的に制御可能なＴＦＦハードウェア（すなわち、システム１０のポンプ、弁、タンク手段およびセンサ）に連結されている。当業者には知られているように、プログラマブルロジックコントローラは、電子データを電子的に受け取ることができ処理および送信することができる実質的に装置に特有のコンピュータ基板ないしコンポーネントである。プログラマブルロジックコントローラ９９は「生の」データで作動し、そのための操作ソフトウェアを埋め込んである。コンピュータ８６はプログラマブルロジックコントローラ９９と通信、そしてある程度までこれをコントロールする。より高いレベルの動作は典型的にはコンピュータ８６によって実行される。コンピュータ８６は、通常、外部情報を得るための入力装置（例えば、キーボード）および情報を外部に分配するための出力装置（例えば、モニター、プリンタ、ネットワークポートなど）を備えている。
【００８０】
中間のプログラマブルロジックコントローラ９９を通じてＴＦＦハードウェア１３とコンピュータ８６が通信することが好ましいが、直接の通信は可能である。しかし、プログラマブルロジックコントローラ９９に使用すれば、コンピュータ８６をより容易な置換または交換でき、その選択もより広い範囲で様々なものから可能になるという利点がある。
【００８１】
電子データ処理ネットワーク７に関するある種の具体的な特徴および／またはコメントを、本発明の好ましい実施例に従って、以下に概説する。
【００８２】
コンピュータ８６で使用する現時点で好ましいソフトウェアは、本願と同日付けでＬ．Ｋａｒｍｉｙ、Ｂ．ＷｏｌｋおよびＣ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎによって出願され並行して係属中の「化学プロセスマシンプログラミングシステム」（ＣｈｅｍｉｃａｌＰｒｏｃｅｓｓＭａｃｈｉｎｅＰｒｏｇｒａｍｍｉｎｇＳｙｓｔｅｍ）米国仮出願（代理人整理番号：ＭＣＡ−５６０）に記載されており、これは参照によって本願に組み込まれる。
【００８３】
コンピュータ８６は好ましくは、とりわけマウスを備えた「ノートブック」タイプパソコンである（明らかに防滴用に合致しない）。ノートＰＣは、標準的なＲＪ４５１００Ｍｂｐｓイーサネット（登録商標）接続部を有するＰＬＣ９９に接続する。
【００８４】
ハードウェアユーザ（オペレータ）のインターフェースは、好ましくはシステムユニットの正面側で都合のよい（つまり、４．５フィート（１３７ｃｍ）から人が使用するのに十分な）高さである。
【００８５】
電源およびｅ−コミュニケーションプラグは、好ましくは、システムユニットの側から、例えば、「Ｎｅｍａ」級のカバーを備えたリセストボックス（ｒｅｃｅｓｓｅｄｂｏｘ）を用いてアクセス可能である。システム１０は、アンプ格付けが十分ならば、好ましくは国際的な接続のための標準ＰＣ電気コードを受け入れできるよう形成される。
【００８６】
システム制御ソフトウェアは、好ましくはバールとｐｓｉの間で「ユーザ切り替えが可能」である。
【００８７】
電子データ処理ネットワークは好ましくは「コモンコントロールプラットフォーム」（ＣＣＰ）（マサチューセッツ州ベッドフォードのミリポア株式会社から入手可能）である。ＣＣＰは、ＯＰＣ準拠で、カスタマイズプログラミングを要することなく、システムを他のコントロールプラットフォームに簡単にインターフェース接続するようにできる。ＣＣＰリンクは、バイオ医薬の精製スイートにおいてオペレーションをすべて、単一のオートメーション、データ収集およびバッチ報告システムにリンクさせる。すべての分離必要条件のために単一のコントロールシステムを使用することは信頼性を著しく改善し、また、オペレータのトレーニングおよびシステム確認のコストを低減する。
【００８８】
好ましくは、弁位置、ポンプのパラメータおよび現在の活性な流路を含む現在のプロセス状態を示すために、システムディスプレイスクリーンを設ける。センサ情報はすべて数値およびグラフィカルなフォーマットの両方でリアルタイムにおいて示される。操作パラメータおよびセットポイント値の変更は、適当なプルダウンメニューへのアクセスにより容易に変更される。プロセスアラーム、メソッドの状態およびリアルタイムトレンドは、通観的なプロセスの下に別々に表示される。アラームは、認識され問題のある状況は修正されるまで活性なままである。
【００８９】
好ましくは、ポンプ／モータ速度性能は弾力的に１〜２０のターンダウン比を超過するべきである。保持液および透過液の流量計は、最小限の導通流体に対して完全に機能的である。送信されたレベルは、ＷＦＩおよびタンク内の撹拌と正確である。
【００９０】
好ましくは、システム１０には、メンテナンス目的のためにポンプランタイムカウンタを設ける。
【００９１】
好ましくは、再循環ポンプの速度を制御するために、ＴＦＦ２００モジュール上の供給液と保持液のポート間の圧力差情報を、データ処理ネットワーク７で使用する。このアプローチによれば、プロセス中、圧力を維持し、万一粘性がプロセス中に増加した場合は確実に自動的にポンプ速度を落とすことができる。あるいは、供給液の導入割合を制御するパラメータとしてもよい。
【００９２】
好ましくは、アナログレベル制御を行ってもよく、これを電子データ処理ネットワークと協働させることで、ダイアフィルトレーションの使用を最適化し、小分子種の除去効率を高める定容ダイアフィルトレーションが可能となる。レベル制御はまた、システム１０の液溜め１００の容積容量より大きな試料液体のバッチ処理を可能にするためにも用いることができる。これは、より大きな補助液溜から選択弁上のポートを介して供給液を移送することにより達成できる。
【００９３】
好ましくは、予め定義した「高」限界アラーム設定値を超えたときに、システム１０は電子データ処理ネットワーク７の命令を受けて、アラームを鳴らす（または、そうでなければシステムオペレータに通知を発する）ようにする。電子データ処理ネットワーク７は、例えば、「高−高」安全限界を超過する場合にシステム１０をシャットダウンするように構成できる。もっとも、ある「高−高」安全範囲は解除されたり、無効化されたり、回避されないように保護する必要がある場合もある。
【００９４】
Ｈ．機能的なサブモジュール
本発明の自動接線流ろ過システム１０の集団は、中核機能的なユニット（すなわち、基本的な自動接線流ろ過プロセスの実行を直接担うコンポーネントからのみなるユニット）を囲むモジュール化された機能的なブロックの集合体であると見なすことができる。モジュール化された機能的なブロックの各々へのアクセス、置換および交換が容易なため、商用および機能的な柔軟性があり、また、例えば他の（オプショナルな）機能的なモジュールの追加によって拡張の自由度がある。こうしたオプションの機能的なモジュールのあるものを図７に示す。
【００９５】
図７において流れ図中のオプションの機能的なモジュールは破線によって強調している。これらは、すなわち、「高解像度」接線ろ過（ＨＲＴＦＦ）モジュール２０、紫外線吸収モジュール３０および「高機能」接線流ろ過（ＨＰＴＦＦ）モジュール４０である。前記オプションなしで組み立てられたシステム１０もまた完全に自動ＴＦＦ試験能力を提供するであろう。さらに、データ処理ネットワークに含まれるどのような情報ディスプレイモニターも好ましくは、インストールされたオプションにのみ関係のある情報を表示するであろう。
【００９６】
いわゆる「高解像度接線流ろ過」（ＨＲＴＦＦ）プロセスは、可溶性タンパク質を、例えば、微細孔性薄膜による清澄化の間の懸濁した固体や限外ろ過モジュールによるウイルスダイアフィルトレーションのウイルスからの分離を改善するためにしばしば使用される。ＨＲＴＦＦは、典型的には、透過液ポートから下流に設置された第２のポンプ（ｆ．ポンプ５１４）を使用し、流量および膜透過の制御を可能にする。ＨＲＴＦＦなしでは、例えば、薄膜極性化（すなわち、薄膜の表面に、またはその表面の近くに供給液溶液中の物質が集まること）または薄膜汚れの結果、分離は分離解像度が不良になるおそれがある。２−ポンプＨＲＴＦＦシステムではそのような現象の発生を防止または緩和できる。本発明では、ＨＲＴＦＦモジュール２０は、ろ液ポンプ５１４および支援導管４００およびデータ処理ネットワーク７への接続を含む。
【００９７】
紫外線吸収モジュール３０は、流体プロセスストリームの測光分析のために使用され、そのタンパク質濃度を評価するのに特に有用である。本発明では、紫外線吸収モジュール３０は紫外線センサ６１２、支援導管４００およびデータ処理ネットワーク７への接続を含む。
【００９８】
いわゆる「高機能接線流ろ過」（ＨＰＴＦＦ）プロセスは、同様の大きさの種を含むタンパク質混合の精製因子を１０００倍までを高めることが実証されている。これは、従来のサイズ排除に基づく薄膜プロセスでは通常可能ではない。ＨＰＴＦＦ技術は、タンパク質を取り囲むイオン雲の大きさおよび厚みの差を利用する。この厚みは、溶液のｐＨおよびイオン強度を変えることにより操作することができる。例えば、タンパク質（それは６４，０００ｋＤの分子量を有する）は、正しいバッファー環境中では３００，０００〜４００，０００ｋＤの分子として挙動し得る。ＨＰＴＦＦ技術に関するさらなる詳細は、例えば、Ｒ．ｖａｎＲｅｉｓ他、Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｉｏｅｎｇ．，５６，７１−８２，１９９７；Ｓ．Ｓａｋｓｅｎａ他、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．，４３，９６０−９６８，１９９４；ＲｖａｎＲｅｉｓ他、Ｊ．ＭｅｍｂｒａｎｅＳｃｉ．，１２９，１９−２９，１９９７；Ｓ．Ｎａｋａｏ他、Ｄｅｓａｌｉｎａｔｉｏｎ，７０，１９１−２０５，１９８８；米国特許第５，２５６，２９４号（Ｒ．ｖａｎＲｅｉｓに対し１９９３年に発行）および米国特許第５，４９０，９３７号（Ｒ．ｖａｎＲｅｉｓに対し１９９６年に発行）に見られる。
【００９９】
自動接線流ろ過システム１０は、いわゆる「併流」ループおよびコントロールを組み込むことによって、中心的な自動ＴＦＦ条件および操作パラメータを自動的に変更し、ＨＰＴＦＦ精製法の実行を可能にする。「併流」集団は「併流」」ポンプ５１２、「併流」弁３３４、下部ろ液圧センサ６１０および支援導管４００およびデータ処理ネットワーク７へ接続を含む。「併流」ループおよびコントロールは、ＴＦＦモジュール２００の長さに沿って膜内外の圧力（ＴＭＰ：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｅｓｓｕｒｅ）を一定に維持する能力をもたらす。これは、分子の保持がＴＭＰによって影響される溶液の処理にとって重要である。ある場合には、より高いＴＭＰでの操作が、薄膜の保持能力を減少させ得るが、他の場合には小さな種の保持を増加させ、この場合、目的は薄膜を通すことである。
【０１００】
オプションのモジュール２０、３０および４０に加えて、自動接線流ろ過システム１０は、その「定型的な（ｃａｎｎｅｄ）」操作の一部としていわゆる「カートリッジブローダウン」という特徴を含み、これは（いわゆる「クリーン−イン−プレース」（ＣＩＰ）能力の提供にとって重要である。好ましくは、システム１０はＣＩＰ操作を用いて清浄化され１ＣＦＵ／ｍｌ未満まで細菌汚染のレベルを低減する。
【０１０１】
ＶＩ．実施例
【実施例１】
【０１０２】
本発明による自動接線流ろ過システムは、次表に示すパラメータに従って構成される。
【表４】

【０１０３】
構成されるように、自動接線流ろ過システムは、比較的少量の試料容積を使用して、良好なデータ取得により良好かつ一貫した動作を提供できる。
【０１０４】
ＶＩＩ．他の実施形態
本発明をそのある特別の実施形態について議論してきたが、当業者は、ここに述べてきた本発明の教示の利益を得て、それに多数の修正を加えることができる。
【０１０５】
例えば、別の実施形態は以下の構成を含むことができる（もっとも、これらに限定されない）：
例えば、集合的な透過液配管設備を含む３つの「ＰｅｌｌｉｃｏｎＸＬ」型ＴＦＦカートリッジを含む接線流ろ過モジュールを操作することができるアダプターマニホールド；
ＴＦＦカートリッジロット番号および放出データ（例えば、統合性および薄膜の水流量データ）のためのデータフィールドを含む特徴を記録する拡張バッチを有するデータ処理ネットワーク；
外部ソースからのデータを受け取る手段が、例えば、ＴＦＦカートリッジラベルおよび／またはパッケージング上にコード化された機械可読データのためのデータ読み取り装置であるかまたはこれを含むものであり、前記データ読み取り装置は、磁気ストリップリーダ、バーコードリーダ、光学スキャナなどを含み、前記機械可読データは、媒体上に記録されたか印刷されたディジタル的にコード化された情報、高低密度２Ｄおよび３Ｄバーコード、光学記録などを含むものであるデータ処理ネットワーク；
システムの保守および較正に関係のある情報を取得し、記録し処理できるデータ処理ネットワークであって、前記情報は、例えば、保守および較正に必要なコンポーネント、保守作業データ（履歴および将来）、ポンプランタイムカウント情報、およびいわゆる「クリーン−イン−プレース」カウント情報を含むもの；
自己確認試験を行い、その過程でＯＱ試験ドキュメントを生成する機能的なサブモジュールであって、それによってもともと工場に行われた確認試験の結果とユーザが後に行った確認検査結果を比較分析することでシステムの経時的性能に関する情報を生じることができるもの；および
使い捨ての配管トレイン。
【０１０６】
これらおよび同様の修正は、添付する特許請求の範囲で述べられるような本発明の範囲内に包含されるものとして解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】本発明に従って構築された、自動接線流ろ過システム１０の部品として有用なタンク１１１を示す図である。
【図２】図１に示したタンク１１１の断面図であり、超音波レベルセンサ１６８、タンク基部１０２、混合ゾーン１０５およびジャケット１８０の構成のさらなる詳細を明らかにする図である。
【図３】図１に示したタンク１１１の図２と直交する断面図であり、空気ジェットポート１０６、および正面と背面ののぞき窓１４０の構成のさらなる詳細を明らかにする図である。
【図４】タンク１１１の上面図であり、タンク蓋１０４の詳細を示す図である。
【図５】タンク１１１の側面図であり、特に、混合ゾーン５に対して保持液ポート１３０の配置をより明白に示す図である。
【図６】本発明の実施形態に従って形成されるタンク１１１の底面図である。
【図７】本発明の実施形態による自動接線流ろ過システム１０の模式的な流れ図であり、図に示す実施形態は、（必要であれば）基礎的な根本システムに組み入れられることのできる、追加的な機能モジュールを含む（オプションの機能モジュールは破線で強調してあり、いわゆる「高解像度の」接線流ろ過（ＨＲＴＦＦ）モジュール２０、紫外線吸光度モジュール３０、およびいわゆる「高性能」接線流ろ過（ＨＰＴＦＦ）モジュール４０を含む）図である。
【図８】本発明による自動接線流ろ過システム１０のコンポーネントとして有用な接線流ろ過モジュール２００の分解組立図である。
【図９】本発明による自動接線流ろ過システム１０のコンポーネントとして有用な別の接線流ろ過モジュール２００ａを示す（モジュールは実質的に単一の接線流ろ過モジュールの組み合わせとなっている）図である。
【図１０】本発明による自動接線流ろ過システム１０のコンポーネントとして有用な電子データ処理ネットワーク７を示す図である。
【図１１】混合ゾーン５の境界を明らかにする液溜め１００の模式図である。

Claims

分離を行いそれについてのデータを取得するのに有用な自動接線流ろ過システムであって：
（ａ）液体試料を保有するのに適しており、液溜め入口および液溜め出口を有する液溜め；
（ｂ）供給液入口、保持液出口、透過液出口、および薄膜を有する接線流ろ過モジュールであって、供給液入口を通って接線流ろ過モジュール中に入ってくる液体試料をその通過の際に保持液ストリームと透過液ストリームに分離することができるモジュール；
（ｃ）前記液溜めおよび前記接線流ろ過モジュールとともに、前記液体試料が通る流体プロセスストリームを規定する複数の導管であって、前記流体プロセスストリームは、少なくとも前記液溜めから出て前記接線流ろ過モジュールに入り、さらに前記液溜めに戻るように流れるもの；
（ｄ）それを通る前記液体試料の流れを駆動するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のポンプ；
（ｅ）それを通る前記液体試料の流れを制御するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数の弁；
（ｆ）それを通る前記液体試料に関するデータを取得するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のセンサであって、前記複数のセンサの少なくとも１つは、前記液溜め内に配置されているセンサ；および
（ｇ）（ｉ）前記ポンプ、弁およびセンサからの、および外部ソースからのデータを受け取り、処理しおよび記録し、並びに（ｉｉ）ポンプ、弁、およびセンサに信号を送ってその操作を行うことができる電子データ処理ネットワーク
を含むシステム。
前記液溜めは上面および底面を有し、前記液溜め入口および前記液溜め出口は両者とも液溜めの底面付近に位置し；
前記液溜めは、さらに液体試料を混合するための手段を含み、前記混合手段は、前記液溜めの底面付近に位置し；かつ、
前記複数のセンサの少なくとも１つは前記液溜めの底面付近に位置する請求項１の自動接線流ろ過システム。
液溜めの底面付近の液溜めの形状は、渦を低減するものである請求項２の自動接線流ろ過システム。
液溜めの底面付近の液溜めの形状は、空気との界面において前記試料液体の混合の結果生じる剪断力を低減する請求項２の自動接線流ろ過システム。
さらにマニホールドおよび衛生ガスケットを含み、前記マニホールドは前記液溜めのための基礎を提供し、前記衛生ガスケットは前記マニホールドと前記液溜めの底面の中間に位置している請求項２の自動接線流ろ過システム。
分離を行い、かつ、それについてのプロセスデータの取得に有用な自動接線流ろ過システムであって
（ａ）液体試料を保有するのに適しており、液溜め入口および液溜め出口を有する液溜め；
（ｂ）供給液入口、保持液出口、透過液出口、および薄膜を有する接線流ろ過モジュールであって、供給液入口を通って接線流ろ過モジュール中に入ってくる液体試料をその通過の際に保持液ストリームと透過液ストリームに分離することができるモジュール；
（ｃ）前記液溜めおよび前記接線流ろ過モジュールとともに、前記液体試料が通る流体プロセスストリームを規定する複数の導管であって、前記流体プロセスストリームは、少なくとも前記液溜めから出て前記接線流ろ過モジュールに入りさらに前記液溜めに戻るように流れるもの；
（ｄ）それを通る前記液体試料の流れを駆動するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のポンプ；
（ｅ）それを通る前記液体試料の流れを制御するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数の弁；
（ｆ）それを通る前記液体試料に関するデータを取得するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のセンサ；
（ｇ）（ｉ）前記ポンプ、弁およびセンサからの、および外部ソースからのデータを受け取り、処理しおよび記録し、並びに（ｉｉ）ポンプ、弁、およびセンサに信号を送ってその操作を行うことができる電子データ処理ネットワーク；および
（ｈ）クリーン−イン−プレースモジュール
を含むシステム。
分離を行い、かつ、それについてのプロセスデータを取得する能力を有する自動接線流ろ過システムであって、前記能力は２０ミリリットルからの、およびこれを超えた容積に適しており、
（ａ）液体試料を保有するのに適しており、液溜め入口および液溜め出口を有する液溜め；
（ｂ）供給液入口、保持液出口、透過液出口、および薄膜を有する接線流ろ過モジュールであって、供給液入口を通って接線流ろ過モジュール中に入ってくる液体試料をその通過の際に保持液ストリームと透過液ストリームに分離することができるモジュール；
（ｃ）前記液溜めおよび前記接線流ろ過モジュールとともに、前記液体試料が通る流体プロセスストリームを規定する複数の導管であって、前記流体プロセスストリームは、少なくとも前記液溜めから出て前記接線流ろ過モジュールに入りさらに前記液溜めに戻るように流れるもの；
（ｄ）それを通る前記液体試料の流れを駆動するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のポンプ；
（ｅ）それを通る前記液体試料の流れを制御するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数の弁；
（ｆ）それを通る前記液体試料に関するデータを取得するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のセンサ；および
（ｇ）（ｉ）前記ポンプ、弁およびセンサからの、および外部ソースからのデータを受け取り、処理しおよび記録し、並びに（ｉｉ）ポンプ、弁、およびセンサに信号を送ってその操作を行うことができる電子データ処理ネットワーク
を含む自動接線流ろ過システム。
分離を行いそれについてのデータを取得するのに有用な自動流体ろ過システムであって：
（ａ）流体試料を保有するのに適しており、液溜め入口および液溜め出口を有する液溜めであって、前記液溜めは、下流側の端部において先細になって別個の混合ゾーンに入っている実質的に円筒状のアップストリームエンクロージャを含む連続的な内部容積を有し、前記混合ゾーンは、実質的に円筒状の前記アップストリームエンクロージャよりも実質的にわずかに小さな容積を有し、前記液溜め入口および出口は前記混合ゾーン内に位置するもの；
（ｂ）流体の分離を行うことができるろ過モジュール；
（ｃ）前記液溜めおよび前記ろ過モジュールとともに、前記流体試料が通る流体プロセスストリームを規定する複数の導管であって、前記流体プロセスストリームは、少なくとも前記液溜めから出て前記ろ過モジュールに入り、さらに前記液溜めに戻るように流れるもの；
（ｄ）それを通る前記流体試料の流れを駆動するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のポンプ；
（ｅ）それを通る前記流体試料に関するデータを取得するために前記流体プロセスストリームに沿って配置されている複数のセンサであって、前記複数のセンサの少なくとも１つは、前記混合ゾーン内に配置されているセンサ；および
（ｆ）（ｉ）前記ポンプ、弁およびセンサからの、および外部ソースからのデータを受け取り、処理しおよび記録し、並びに（ｉｉ）ポンプ、弁、およびセンサに信号を送ってその操作を行うことができる電子データ処理ネットワーク
を含むシステム。