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I. Gebiet
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Im
allgemeinen ist die vorliegende Erfindung auf ein Tangentialströmungs-Filtersystem
gerichtet, und insbesondere auf ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem
für eine
Trennprozessanalyse und -entwicklung.
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II. Hintergrund
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Die
Filterung einer flüssigen
Probe, um sie entweder durch Entfernen von teilchenförmigen oder
molekularen Verunreinigungen zu reinigen oder um sie für eine Laboranalyse
zu konzentrieren, ist eine gut entwickelte Technik. Tangentialströmungs-Filtersysteme
sind für
solche Anwendungen gut geeignet, da sie allgemein höhere Durchflüsse und
höhere
Durchsätze
ermöglichen
als entsprechende Dead-End-Membran-Filtersysteme.
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So,
wie er hier verwendet ist, bezieht sich der Begriff "Tangentialströmung" auf eine Strömung, die
im wesentlichen parallel zu der Oberfläche eines Membranfilters ist,
und ein "Tangentialströmungs-Filtersystem" bedeutet ein System,
bei dem ein großer
Teil der flüssigen
Probe kontinuierlich in einer zu der Membranoberfläche im wesentlichen
parallelen Richtung strömt,
im Gegensatz zu einem viel kleineren Teil, der durch die Membran
strömt.
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RU-C-2170606
offenbart ein Beispiel eines automatisierten Strömungsfiltersystems nach dem
Stand der Technik.
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Tangentialströmungs-Filtersysteme
können
entweder "mikroporöse", "Ultrafiltrations-" oder "Umkehrosmose"-Membranen anwenden, wobei die Differenzierung
zwischen diesen, basierend auf der Porengröße und/oder einer auf der Größe basierenden
Trennfähigkeit,
im Stand der Technik gut eingeführt
ist. Die Tangentialströmung
von Flüssigkeit über die
Oberfläche
der Membran schwemmt kontinuierlich die Partikel oder Moleküle fort,
welche die Membran von dem Teil des Fluidstroms zurückgehalten
hat, der die Membran durchströmt
hat, womit eine Konzentrationspolarisierung und/oder ein sog. "Fouling" verhindert wird,
was zu einer verbesserten Leistung bei der Trennqualität und der
Strömung
führt.
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In
Anbetracht ihrer hervorragenden Rolle bei der Herstellung von Biopharmaka
und anderen Arzneien sind bei der Beschleunigung der Entwicklung
von auf Forschung konzentrierten, im Labormaßstab stattfindenden TFF-Prozessen
zu kommerziellen, auf industrieller Ebene stattfindenden TFF-Prozessen
viele Anstrengungen unternommen worden. Herkömmliche Verfahren einer TFF-Prozessentwicklung
erfordern peinlich genaue, sich wiederholende Methodologien, die,
wenn sie manuell durchgeführt
werden, die Zeit eines Entwicklers aufbrauchen und oft Wochen oder
Monate in Anspruch nehmen. Demgemäß besteht nun ein wachsendes Interesse
an einer automatisierten Prozessentwicklungsvorrichtung, die ein
Forscher einsetzen kann, um TFF-Prozesse im Labormaßstab zu
gestalten und laufen zu lassen, und in deren Verlauf er automatisch
Information sammelt und/oder verarbeitet, die zum "Heraufsetzen" ("scaling up") der grundlegenden
Prozesse für einen
Betrieb in industriellem Maßstab
benötigt
werden. Jüngste
Anstrengungen in dieser Richtung können viele Formen annehmen.
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Beispielsweise
entschließen
sich manche Forscher oft dazu, ihre eigenen Systeme zu entwerfen.
Für diesen
Zweck haben einige Forschungsinstitute große technische Abteilungen gestaltet,
um ihre eigenen automatisierten Prozessentwicklungssysteme (APDS
= Automatic Process Devoplopment Systems) zu gestalten. Die mit
einem solchen Unternehmen verbundenen Kosten sind jedoch hoch. Nur
von einigen wenigen Forschungsinstituten mit ausreichenden internen
Ressourcen und mit Fachwissen kann erwartet werden, dass sie die
Entwicklung von maßgeschneiderten
APDS-Systemen unterstützen,
womit der öffentliche
Nutzen, der mit der durch die Prozessautomatisierung ermöglichten
schnelleren Arznei- Entwicklungsfähigkeit
verbunden ist, begrenzt ist.
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Obwohl
sog. "Plumbing Jobs" eine Gemeinkosten-/Gewinnmarge-Alternative
zu internen technischen Abteilungen darstellen, sind ihre Fähigkeiten
derzeit auf vergleichsweise einfache Systeme beschränkt, obwohl
einige Jobs immer ausgeklügelter
hinsichtlich ihrer Steuersystemfähigkeit
werden. Demgemäß steht
nicht zu erwarten, dass der Einsatz von "Plumbing Jobs" sich vorteilhaft oder signifikant auf
die APDS-Entwicklung und deren Einsatz auswirkt.
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Beim
Aufbau eines automatisierten Tangentialströmungs-Filterprozess-Entwicklungssystems ist
darauf hinzuweisen, dass Anwendungen mit der Filterung oder Ultrafilterung
von Proben kleinen Volumens Schwierigkeiten bereiten, insbesondere
wenn solche Proben eine erhebliche Menge an durch die Membran zurückzuhaltendem
Material enthalten. Da bei diesen Anwendungen die beteiligten Volumen
gering sind, müssen
auch die hergestellten Vorrichtungen, welche die zum Filtern der
Probe verwendeten Membranen enthalten, ebenfalls klein sein. Außerdem erfordern
Pumpen und dazugehörige
Leitungsverbindungen herkömmlicher
Tangentialströmungssysteme
ein erhöhtes
Ansaugvolumen, das hinsichtlich des Gesamtvolumens einer zu filternden
Probe erheblich sein kann. Obwohl es wünschenswert ist, Tangentialströmungstechniken
für die Filterung
kleiner Volumen einzusetzen, bleibt daher die Implementierung kleiner
Volumen eine Herausforderung. Demgemäß wird die Filterung kleiner
Probevolumen für
gewöhnlich
durch die Dead-End-Techniken bewerkstelligt.
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In
Anbetracht der obigen Ausführungen
besteht ein Bedarf, die Entwicklung und die Marktfähigkeit neuer
Biopharmaka zu beschleunigen, während
nach wie vor alle dazugehörigen
Anforderungen hinsichtlich der Regelungen erfüllt werden müssen. Im
einzelnen besteht ein besonders starkes Bedürfnis, die Probevolumenanforderungen,
die zur Ausführung
von auf TFF-basierenden Prozessentwicklungsstudien erforderlich sind,
zu verringern, wodurch die Gesamtzeit und die Kosten der Arzneientwicklung
ebenfalls entsprechend reduziert werden.
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Es
besteht noch weiterer Bedarf.
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Beispielsweise
besteht auch ein Bedarf, die Kosten und den Arbeitsaufwand, der
mit der Bearbeitung von Daten verbunden ist, welche für auf TFF
basierenden Entwicklungsstudien verwendet werden und aus diesen
resultieren, zu verringern. Außerdem
besteht ein Bedarf an einem, System für die Prozessentwicklung mit einer
automatisierten Integritätstestfähigkeit
und mit computergestützten
Leitlinien für
die TFF-Optimierung.
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Des
weiteren besteht ein Bedarf, eine automatisierte Fähigkeit
zur Durchführung
einer Stapelverarbeitung der Zufuhr Rezirkulierung zu einem Hilfsreservoir
bereitzustellen, wodurch die Stapelverarbeitungsfähigkeit
des Systems erhöht
wird, ohne die Größe des Reservoirs
zu ändern,
und wodurch eine Schleifenkonzentration verhindert wird. Darüberhinaus
besteht ein Bedarf an der Bereitstellung eines automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems
mit einer integrierten Kassettenhistorie und/oder einem auf einem
Katalog und/oder einer Losnummer basierenden Spurverfolgung, das
in der Lage ist, Nutzungsstunden und "Reinraum"-Zyklen aufzuzeichnen, und das schließlich verwendet
werden kann, um einen Kassettenaustausch zu kennzeichnen oder zu
triggern.
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Zusätzlich besteht
ein Bedarf an einem automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystem
mit einer modularen Gestaltung mit ausreichender Flexibilität, um spezifische
Kundenkonfigurationen zu bewältigen, beispielsweise
Kundenkonfigurationen, die von einem Basis-TFF-System bis zu einem
vergleichsweise ausgeklügelteren "Hochleistungs"-TFF-System reichen.
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III. Abriss
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einer derzeit bevorzugten Ausführungsform
ein voll automatisiertes Membran-Tangentialströmungs-Filtersystem
kleinen Volumens bereit, das in der Lage ist, 0,5 bis 5,0-Liter-Chargen
einer Probeflüssigkeit
auf weniger als 0,02 Liter zu konzentrieren und in dessen Verlauf
Daten darüber
zu sammeln und aufzuzeichnen. Der Prozess ist schnell, wirtschaftlich,
genau und wiederholbar. Die gesammelten Daten sind für die Prozessentwicklung,
die Qualifizierung und die Validierung von Nutzen. Allgemein umfasst
das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem
einen Behälter,
ein Tangentialströmungs-Filtermodul,
ein elektronisches Datenverarbeitungsnetz und zusätzliche
Pumpen, Ventilen, Leitungen und Sensoren. Die Systemkomponenten
werden entsprechend gewisser vorbestimmter Parameter (wie sie in der
detaillierten Erläuterung
nachstehend dargelegt werden) ausgewählt und/oder maßgeschneidert
und in einer noch nie da gewesenen Kombination zusammengesetzt,
die unter anderem eine vergleichsweise geringe minimale Rezirkulationsvolumen-Anforderung bietet,
insbesondere in Bezug auf die Filterbelastungskapazität des Systems.
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Das
System bewältigt
die herkömmliche
Membran-Trennprozessentwicklung
sowie die jüngsten
sogenannten "HPTFF"- und "C-Wand"-Prozessschemata
mit Leichtigkeit. Die Vorteile sind im Gegensatz zur manuellen Ausführung dieser
Aufgaben eine von der Bedienungsperson unabhängige Prozesskonsistenz, Prozessgeschwindigkeit
und automatisierte Datenerfassung. Die Leistungsfähigkeit
wird weiter verbessert, beispielsweise durch die Fähigkeit
des Systems, unbeaufsichtigt über
Nacht zu laufen.
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In
Anbetracht der obigen Ausführungen
ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein automatisiertes
Tangentialströmungs-Filtersystem
zur Durchführung
von Trennprozessen mit minimalen Probevolumen-Anforderungen und
zum Erfassen bzw. Sammeln und Aufzeichnen von Daten hierüber bereitzustellen.
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Um
diese Aufgabe zu erfüllen,
stellt die vorliegende Erfindung ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem bereit,
wie es in Anspruch 1 oder 2 definiert ist.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein selbsttragendes,
voll integriertes, eigenständiges
automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem
zum Durchführen
von Trennprozessen mit minimalen Probevolumen-Anforderungen und zum Erfassen und Aufzeichnen
von Daten hierüber
bereitzustellen.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, ein automatisiertes
Fluid-Filtersystem bereitzustellen, das zur Durchführung von
Fluidtrennvorgängen
und zum Erfassen von Prozessdaten hierüber von Nutzen ist, wobei das
System ein innovativ aufgebautes Reservoir anwendet, wobei das Reservoir
zur Aufnahme einer Fluidprobe geeignet ist und einen Reservoireinlass
und einen Reservoirauslass aufweist, und das Reservoir ein kontinuierliches
Innenvolumen aufweist, das ein im wesentlichen zylindrisches stromaufwärtiges Gehäuse aufweist,
welches sich zu einem stromabwärtigen
Ende zu einer separaten Mischzone hin verjüngt (oder andernfalls im Innendurchmesser
abzunehmen beginnt), wobei die Mischzone ein im wesentlichen fraktionsmäßig geringeres
Volumen aufweist als das im wesentlichen zylindrische stromaufwärtige Gehäuse, der
Reservoireinlass und -auslass sowie ein Prozessstromsensor, der
in der Mischzone positioniert ist oder anderweitig aktiv ist.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein automatisiertes
Tangentialströmungs-Filtersystem
bereitzustellen, das aus modularen Funktionskomponenten zusammengebaut
ist, die eine vergleichsweise Demontage, Neumontage und modulare
Expansion ermöglichen.
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Ein
anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Tangentialströmungs-Filtersystem bereitzustellen,
das ein innovativer gestaltetes Reservoir aufweist, welches unter
anderem eine multifunktionale Niedervolumen-Mischzone, eine wirbelreduzierende
Sensoranordnung und dichte Sanitärdichtungsringe aufweist.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein automatisiertes
Tangentialströmungs-Filtersystem
bereitzustellen, in dem Komponenten und strukturelle Konfigurationen
enthalten sind, die für
die Durchführung
eines sogenannten "Reinraum"-System-Wartungsprozesses
geeignet sind.
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Ein
noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein
Tangentialströmungs-Filtersystem
bereitzustellen, das als Teil eines fortgeschrittenen Größenbereichs
vollautomatisierter Systeme eingesetzt werden kann, die skalierbare
Lösungen
zur Batch-Verarbeitung von Volumen von Millilitern bis Tausenden
von Litern bietet.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Tangentialströmungs-Filtersystem bereitzustellen
mit der Fähigkeit,
ein Batchvolumen einer Probeflüssigkeit
auf ein Endvolumen unter 20 mm zu konzentrieren, indem beispielsweise
eine "Pellicon XL50"-Tangentialströmungs-Filtermembranpatrone
(erhältlich
von Millipore Corporation, Bedford, Mass.) verwendet wird, wodurch
ein System bereitgestellt wird, welches die Lücke zwischen Forschungslaboratorien
und Pilotproduktionen schließt.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein schlüsselfertiges
System bereitzustellen, das einem Anwender alle herkömmlichen
und fortgeschrittenen Tangentialströmungs-Filterwerkzeuge "in einer Box" bietet, und den
Anwender dadurch in den Stand versetzt, im Vergleich zu nach Maß zusammengebauten
oder gefertigten Anordnungen schneller "loszustarten".
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Für ein besseres
Verständnis
der Art und der Aufgaben der Erfindung ist auf die folgende Beschreibung
in Zusammenhang mit den beigefügten
Zeichnungen Bezug zu nehmen.
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IV. Kurzbeschreibung der
Zeichnungen
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Jede
der 1 bis 10 bietet eine schematische
Darstellung. Die relativen Positionen, Formen und Größen bestimmter
Gegenstände
sind manchmal übertrieben,
um die Erläuterung
und ihre Darstellung zu erleichtern. Bestimmte Merkmale, z.B. die
Verdrahtung elektrischer Komponenten in 7 werden
der Klarheit halber weggelassen.
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Es
zeigen:
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1 einen
Tank 111, der als Komponente eines automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems, das
gemäß der vorliegenden
Erfindung aufgebaut ist, nützlich
ist,
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2 einen
Querschnitt des in 1 dargestellten Tanks 111,
der weitere Details des Aufbaus eines Ultraschallpegel-Sensors 168,
der Tankbasis 102, der Mischzone 105 und des Mantels 180 zeigt,
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3 einen
weiteren Querschnitt des Tanks 111, orthogonal zu dem Querschnitt
von 2, der weitere Details des Aufbaus eines Luftdüsenanschlusses 106 und
vorderer und hinterer Sichtfenster 140 zeigt,
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4 eine
Draufsicht auf den Behälter 111 zur
Darstellung von Details der Behälterabdeckung 104,
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5 eine
Seitenansicht des Tanks bzw. Behälters 111,
die unter anderem die Plazierung des Retentatanschlusses 130 in
Bezug auf die Mischzone 5 klarer zeigt,
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6 eine
Draufsicht auf den Tank 111, der gemäß einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kontinuierlich ist,
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7 ein
schematisches Ablaufdiagramm des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 gemäß einer
Ausführungsform
hiervon. Die dargestellte Ausführungsform
umfasst zusätzliche
Funktionsmodule, die nach Wunsch in das grundlegende Basissystem
eingebaut werden können.
Die zusätzlichen
Funktionsmodule, die mit gestrichelten Linien abgesetzt sind, umfassen:
ein sogenanntes "Hochauflösungs"-Tangentialströmungs-Filtermodul
(HRTFF = High Resolution Tangential Flow Filtration) 20,
ein UV-Licht-Absorptionsmodul 30 und ein sogenanntes "Hochleistungs"-Tangentialströmungs-Filtermodul
(HPTFF = High Performance Tangential Flow Filtration) 40,
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8 eine
auseinandergezogene Ansicht eine Tangentialströmungs-Filtermoduls 200,
das als Komponente des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 gemäß der vorliegenden
Erfindung von Nutzen ist,
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9 eine
erweitertes Tangentialströmungs-Filtermodul 200a,
das als Komponente eines automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 gemäß der vorliegenden
Erfindung von Nutzen ist; das Modul ist im wesentlichen eine Kombination
aus einzelnen Tangentialströmungs-Filtermodulen, 10 eine
Darstellung eines elektronischen Datenverarbeitungsnetzes 7,
das als Komponente eines automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 gemäß der vorliegenden
Erfindung von Nutzen ist, und
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11 eine
schematische Darstellung des Behälters 100,
der die Grenzen der Mischzone 5 hervorhebt.
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V. Detaillierte Beschreibung
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Bei
der Optimierung von Tangentialströmungs-Filterprozessen (TFF = Tangential Flow
Filtration) sind Forscher oft bestrebt, gewisse wichtige Elemente
des Prozesses auszuwählen
und festzulegen, beispielsweise Menbranelement-Eigenschaften, die
Konfiguration, die Abfolge von Schritten und den zulässigen Bereich von
Bedingungen. Bei der Entwicklung von Arzneimitteln sind diese anfänglichen
Bestrebungen von Bedeutung, da der resultierende Endprozess beispielsweise
durch Regelungen bzw. Bestimmungen eingeschränkt ist. Eine Unfähigkeit,
Betriebsparameter und Bereiche infolge von zeitlichen Einschränkungen
und/oder Laboreinschränkungen
gründlich
zu erforschen, kann die Erträge,
die Reinheit, die Membran-Lebensdauer beeinträchtigen und schließlich einen
kommerziellen Vertrieb des Produkts vereiteln.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem
bereit, das in der Lage ist, Daten für eine vorausschätzbare Prozesserweiterung
zu erzeugen. Das System ist so konfiguriert, dass es linear auf
ein Produktionsgrößensystem
erweiterbar ist, beispielsweise in Bezug auf ein Verhältnis einer
Zufuhr-/Rezirkulationsströmung
zu der Membranfläche
für eine
gegebene TFF-Membranvorrichtung, wie z.B. die Pellicon-Linie von
TFF-Membranpatronen, die von Millipore Corporation, Bedford, Mass.
erhältlich
ist.
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Hinsichtlich
seines allgemeinen Aufbau umfasst das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem – das bis
auf ein noch nie dagewesenes minimales zuverlässiges Rezirkulationsvolumen
von etwa 20 mm betätigbar
ist –,
einen Behälter,
ein Tangentialströmungs-Filtermodul
und mehrere Leitungen, die zusammen mit dem Behälter und dem Tangentialströmungs-Filtermodul
einen Fluidprozessstrom festlegen, durch den eine flüssige Probe
geleitet werden kann, sowie mehrere Pumpen, Ventile und Sensoren,
die entlang dem Fluidprozessstrom positioniert sind, um die flüssige Probe,
wenn sie durchströmt,
anzutreiben, zu regeln und Daten über sie zu erfassen, sowie
ein elektronisches Datenverarbeitungsnetz, das Daten von den Pumpen,
Ventilen und Sensoren und von einer externen Quelle (z.B. eine Benutzereingabe)
empfangen, verarbeiten und aufzeichnen kann, und Signale an die
Pumpen, Ventile und Sensoren übertragen
kann, um deren Betrieb durchzuführen.
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Alle
Produkt-Kontaktflächen
des Systems sind vorzugsweise aus FDA-konformen und/oder nach USP-Klasse
VI getesteten Materialien gefertigt. Ferner sollten das System und
seine Komponenten mit allen üblicherweise
verwendeten Lösemitteln
für TFF
und MPLC kompatibel sein. So sollten das System und die Komponenten
beispielsweise mit 1 N NaOH (bei 50°C), 400 ppm NaOCl (bei 50°C), 1,1%
Phosphorsäure, 1,8%
Essigsäure,
2 M HCl, 2 M Harnsäure, "Triton-X" (ein nicht-ionisches Waschmittel,
das durch Polymerisierung von Octylphenol mit Ethylenoxid erzeugt
wird, erhältlich
von Union Carbide Company, Danbury, Connecticut), "Tween" (ein Polysorbat),
30–50%
Hexalenglykol, 30–50%
Propylen-Glykol, 0,07 Polysorbat 20, 0,01–0,02 Polysorbat 80, 90% Ethanol,
90% Methanol, 90% Isoproprylalkohol, 25% Acetonnitril (W/V Wasser).
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Vorzugsweise
sollte das System in der Lage sein, entweder in einem "Reinraum" oder "Kaltraum" zu arbeiten (z.B.
durch Aufnahme eines Anti-Kondensations-Heizelements in das System).
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Derzeit
scheint es keine kategorische Begrenzung des Trennprozesses zu geben,
auf den die vorliegende Erfindung angewandt werden kann. Die vorliegende
Erfindung ist gut geeignet zur Anwendung in verschiedenen und mannigfaltigen industriellen
Prozessen, die Prozessvolumen von 0,5 bis 2 Liter umfassen. Hinsichtlich
von Viren kann die Erfindung beispielsweise zur Konzentrierung und/oder
Reduzierung von Pharmaka in kleinen Losen verwendet werden. Die
vorliegende Erfindung kann auch für die Konzentrierung, Diafilterung
und/oder Rückgewinnung
von Biomolekülen,
das Ernten und/oder Entfernen von Zellen, und die Depyrogenierung
von biomolekularen Lösungen
eingesetzt werden.
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A. Tank/Behälter
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Eine
der Hauptkomponenten des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 ist
sein innovativer Tank 111, der in gewisser Hinsicht durch
die Bereitstellung bestimmter wichtiger Probeflüssigkeitssensoren gekennzeichnet
ist. Eine erwünschte
Konfiguration für
den Tank 111 ist in 1–6 gezeigt.
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Wie
gezeigt ist, ist die Hauptkomponente des Tanks 111 im wesentlichen
zylinderförmig,
ruht auf einer Tankbasis 102 und ist an ihrem oberen Ende
mit einer multifunktionalen Tankabdeckung 104 bedeckt.
Eine dichte Abdichtung ist innovativ an beiden Grenzflächen mittels
sanitärer
Dichtungsringe (d.h. einem Abdeckungsring 109 und einem
Basisring 119) vorgesehen.
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Die
multifunktionale Tankabdeckung 104 ist an dem Tank 111 durch
das Bereitstellen der Klammer 108 anbringbar und verschließt diesen
dadurch. Die Klammer 108 ist vorzugsweise vom Kragenklemmtyp
(collar clamp type), obwohl auch andere Befestigungsmittel (z.B.
Schrauben, Clips und dergleichen) angewandt werden können. Die
multifunktionale Tankabdeckung 104 ist auch mit einer Anzahl
von Funktionskomponenten versehen, z.B. einer Luftstrahlöffnung 106,
einem Ultraschallpegelsensor 168, einem Umgebungstemperatursensor 169 und
einer Be-/Entlüftung 190.
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In
einer in 11 gezeigten bevorzugten Ausführungsform
hat das Reservoir 100 ein kontinuierliches Innenvolumen
mit einem stromaufwärtigen,
im wesentlichen zylindrischen Gehäuse, welches sich zu einem stromabwärtigen Ende
bis zu einer abgesetzten Mischzone 5 konisch verjüngt (oder
andernfalls im Innendurchmesser abzunehmen beginnt). Die Mischzone
hat ein im wesentlichen fraktionsmäßig kleineres Volumen als das
im wesentlichen zylindrische Gehäuse
und dient als die Stelle, an der der Reservoireinlass, der Reservoirauslass
und mindestens ein Prozessstromsensor positioniert sind.
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Die
Bereitstellung einer Be-/Entlüftung 190 im
Tank 111 ermöglicht
eine Steuerung und Wartung des Drucks in dem inneren Reservoir 100 des
Tanks 111. Nach einem Betriebsmodus (d.h. einer sogenannten "Blow-Down"-Prozedur, wird die
Be-/Entlüftung 190 geschlossen,
um einen Druckaufbau im System 10 zu ermöglichen
und dadurch im System eingeschlossene überschüssige Flüssigkeit abzuführen.
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Die
anderen drei in der Tankabdeckung 104 installierten Komponenten
arbeiten für
die genaue Bestimmung des Flüssigkeitspegels
im Reservoir 100 des Tanks 111 zusammen, unter
denen sich zentral ein Ultraschallpegel-Sensor 168 befindet.
Durch Senden von Ultraschallsignalen und Überwachen des reflektierten
Signals kann der Sensor 168 dazu verwendet werden, den
Fluidpegel zu bestimmen. Ultraschallpegel-Sensoren sind im Stand der Technik bekannt.
Der bevorzugte Sensor ist von Cosense Inc., 155 Rice Field Lane,
Hauppauge, New York, 11788 erhältlich.
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Da
die Ausbreitung von Schall unter anderem durch die Temperatur des
Mediums, durch das er wandert, erfolgt, ist ein Umgebungstemperatur-Sensor 169 in
unmittelbarer Nähe
zum Ultraschallpegel-Sensor installiert. Der Umgebungstemperatur-Sensor 169 erfasst
kontinuierlich Temperaturablesungen, deren Daten dem Datenverarbeitungsnetz 7 des
Systems 10 übermittelt
werden, woraufhin sie zusammen mit den Ultraschalldaten für eine Bestimmung
des Fluidpegels verarbeitet werden können.
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Sofern
sich Dampf in dem Reservoir 100 sammeln kann, sollte der
Kondenswirkung beim Betrieb des Ultraschallpegel-Sensors 168 Aufmerksamkeit
geschenkt werden. Um negative Auswirkungen einer solchen Kondensation
zu vermeiden, ist eine Luftstrahlöffnung 106 in unmittelbarer
Nähe des Ultraschallpegel-Sensors 168 installiert.
Wie am besten in 3 veranschaulicht ist, ist die
Luftstrahlöffnung 106 so
gestaltet, dass der druckbeaufschlagte Durchgang eines Luftstroms
durch diese auf die Vorderfläche
des Sensors 168 gerichtet wird (d.h. durch seine Düse), wobei
die Kumulierung von Kondensation auf diesem entfernt und/oder verhindert
wird.
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Gemäß einem
Aspekt der vorliegenden Erfindung ist mindestens einer der zur Erfassung, Übertragung und
Aufzeichnung von Prozessinformation verwendeten Sensoren innerhalb
der Bodenfläche
des Reservoirs positioniert (siehe Mischzone 5 in 2 und 3).
In einer bevorzugten Ausführungsform
sind zwei Sensoren (d.h. ein pH-Sensor und ein Leitfähigkeitssensor)
in diesem Bereich installiert.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind mehrere Sensoren in dem Reservoir 100 des
Tanks 111 positioniert. Bei der in 1–6 dargestellten
Ausführungsform
sind die wichtigsten dieser Sensoren (d.h. der Tanksensoren 160–168)
der pH-Sensor und der Temperatur-/Leitfähigkeitssensor 165.
Die spezielle Installation dieser beiden Sensoren ist wichtig für die Erzielbarkeit
geringer relativer Fluidrezirkulationsvolumen durch die Erfindung.
Wie gezeigt ist, steht das funktionale Sondenende beider Sensoren
in die engste, dem Boden nächste
Zone des Reservoirs 100 vor, womit eine Drainage des Großteils des
Flüssigkeitspegels
(somit des Volumens) von Probefluid in dem Reservoir 100 ermöglicht wird,
und dennoch Fluid in angemessener Menge für die Analyse und die Datenerfassung übrig bleibt.
Es ist anzumerken, dass die Besetzung dieser Zone 5 mit
einem magnetischen Rührwerk 150 geteilt
wird, und folglich das Fluid in diesem Bereich gemischt wird, was
eine homogene Probe ermöglicht,
aus der gute Ablesungen vorgenommen werden können.
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Fachleute
werden jedoch erkennen, dass die Positionierung des magnetischen
Rührwerks 150 in
der Zone 5 einen Wirbel erzeugen kann, der den Erhalt eines
niedrigen Rezirkulationsvolumens beeinträchtigen kann. Die vorliegende Erfindung
löst dieses
Problem durch die Anordnung ihrer Sensoren. Wie festgestellt wurde,
stehen die funktionalen Sondenenden (d.h. der Kolben 161 eines
pH-Sensors 160 und die Sonden 166 des Temperatur-/Leitfähigkeitssensors 165 der
Sensoren) in die Mischzone vor. Dies erzeugt wirksame physikalische
Hindernisse, welche eine Wirbelbildung verhindert, unterbricht oder
anderweitig einschränkt.
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Gemäß der bevorzugten
Ausführungsform
ist der pH-Messer 160 das Modell 1600-1200-00, und der Temperatur-/Leitfähigkeitsmesser 165 das
Modell BT-724, beide von Wedgewood Technology, Incorporated, 3000
Industrial Way, San Carlos, California 94070, erhältlich.
Der pH-Sensor 160 und der Temperatur-/Leitfähigkeitssensor 165 werden
in Bezug auf das Reservoir 100 durch die Anordnung einer
Sensorbefestigungsplatte 120 (mittels Muttern 121 und 122)
und der Sensorbefestigungsplatte 124 (mittels Muttern 125 und 126) an
Ort und Stelle gehalten.
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Die
Basis 102 liefert eine stabile Halterung für das Reservoir 100.
Sie dient auch als Verteiler und ist demgemäß mit einem integral ausgebildeten
Reservoirauslass 132 versehen.
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Um
den internen Arbeitsvorgang der Mischzone visuell zu inspizieren,
ist der Tank 111 mit vorderen und hinteren Schaugläsern 140F und 140R versehen.
Dies sind im wesentlichen gläserne
(oder aus einem anderen transparenten Material gefertigte) Luken
durch den Tank 111, durch die eine Bedienungsperson die
Probeflüssigkeit
visuell inspizieren kann. Ihre Positionierung am Boden des Tanks 111 an
der Mischzone 5 zielt auf den Bereich ab, in dem die wichtigsten
Tank-Arbeitsgänge
ablaufen, und in dem ein voraussehbares Systemereignis, das zu einem
Fehler führen
kann (oder ein anderes Betriebsereignis) leicht lokalisiert werden kann.
Somit kann man beispielsweise die funktionalen Sondenenden beider
Sensoren inspizieren, den Betrieb des magnetischen Rührwerks,
den Zustand und die Klarheit der flüssigen Probe sowie den Pegel
der flüssigen Probe,
wenn er sich seinem kritischen Maximalpegel nähert. Menschliche visuelle Inspektion
ist zwar das wahrscheinlichste Beobachtungsmittel, die Anwendung
einer Maschinenanalyse ist jedoch auch möglich, beispielsweise Verwendung
photoelektronischer Vorrichtungen, z.B. eines Spektrophotometers,
das vorteilhaft die klare Sichtlinie ausnutzen kann, die von den
vorderen und hinteren Schaugläsern 140F und 140R geboten werden,
und wobei in diesem Fall spezielle Befestigungsmittel und die Verwendung
optischer Elemente (statt einfachem Glas) eingesetzt werden kann.
Um die Systemtemperatur zu halten und zu steuern, ist der Tank 111 mit
einem das Reservoir 100 umgebenden Mantel 180 versehen
(siehe 2). Der Mantel 180 legt einen Innenbereich 188 fest,
durch den ein Fluid von dem Fluideinlass 186 und aus dem
Fluidauslass 189 zum Strömen gebracht werden kann. In
der in 2 gezeigten Ausführungsform bedeckt der Mantel 180 die
Mischzone 5 nicht. Um zu gewährleisten, dass Fluid vollständig im
Reservoir herumströmt,
womit der Kontaktbereich zum Wärmeaustausch
optimiert wird, ist ein spiralförmiges
Ablenkblech 182 um das Reservoir herumgelegt und gewährleistet,
dass das Kühl-/Heizfluid
spiralförmig
um die Außenfläche des
Reservoirs 100 strömt,
bevor es aus dem Fluidauslass 189 strömt. Das Fluid kann gasförmig oder
flüssig
sein und kann entweder vorgewärmt
oder vorgekühlt
sein und kann entweder druckbeaufschlagt sein oder nicht. Typische
Fluide sind Wasser, synthetische, wärmeleitende Flüssigkeiten,
Sauerstoff, Stickstoff, "Freon" und dergleichen.
Für die
biopharmazeutische Forschung ist Wasser das wahrscheinliche Fluid.
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Vorzugsweise
hat das Reservoir 100 eine Kapazität von etwa 0,5 bis 2,0 Litern,
und ist sowohl mit dem Kühlmantel
als auch mit dem magnetischen Rührwerk
ausgestattet, und wird so konfiguriert, dass eine vollständige Drainage
von Probeflüssigkeit
aus ihm möglich
ist.
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Vorzugsweise
kann die Reservoir-Rührgeschwindigkeit
auf eine konstante Geschwindigkeit eingestellt werden oder durch
eine automatische Steuerfunktion in Relation zu dem Tankpegel angepasst
bzw. eingestellt werden. Eine solche automatische Steuerung wirkt
mit anderen Gestaltungsmerkmalen zusammen, um die Erzeugung eines
Wirbels bei niedrigen Flüssigkeitspegeln
zu vermeiden.
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Es
ist zwar Probeflüssigkeit
beim Betrieb im Reservoir 100 enthalten, das Reservoir 100 ist
jedoch nicht der Startpunkt oder der Ursprung der Probeflüssigkeit.
Vielmehr ist die typische Quelle eines in das System 10 eingeleiteten
Fluids ein Mehrgefäß-Flüssigproben-Spender.
Ein Beispiel eines solchen Spenders ist schematisch in 7 dargestellt.
Wie dort gezeigt ist, ist ein Mehrgefäß-Proben-Spender 700 schließlich mit dem
Reservoir 100 verbunden. Der Mehrgefäß-Proben-Spender 700 umfasst
mehrere Lösungsgefäße V1–V8, die
jeweils durch ein elektronisch steuerbares Ventil gesteuert werden
und in der Lage sind, mit variierenden Fluidlösungen gemäß den Prozessparametern der
speziellen Trennanwendung, die gerade vor sich geht, gefüllt oder
anderweitig geladen zu werden. Somit können beispielsweise die Gefäße V1–V8 mit
alternierenden Lösungen
von entionisiertem Wasser, Reinigungslösung, Pufferlösung und
einer biochemischen Probelösung gefüllt werden.
Die Lösungen
werden unabhängig
oder in einem Gemisch unter der elektronischen Steuerung des Datenverarbeitungsnetzes 7 des
Systems gemäß einem
vorprogrammierten, geladenen Ablaufschema gespendet, das unter diesem
betrieben werden kann.
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B. Tangentialströmungs-Filtermodul
-
Wie
in 7 gezeigt ist, wendet das System 10 ein
Tangentialströmungs-Filtermodul 200 an,
das hauptsächlich
einen Zuführeinlass 210,
einen Retentatauslass 212, einen Permeatauslass 220,
einen weiteren Permeatauslass 222 und eine Membran 250 umfasst.
Tangentialströmungs-Filtermodule
sind im Stand der Technik bekannt. Mehrere Typen sind in der Patentliteratur
beschrieben und/oder offenbart: siehe beispielsweise das US-Patent
Nr. 6054051 im Namen von R. D. van Reis vom 25. April 2000; 4761230
im Namen von J. F. Pacheco et al. vom 2. August 1988; 5096582 im
Namen von A. A. Lombardi et al. vom 17. März 1992; 5256294 im Namen von R.
D. van Reis vom 26. Oktober 1993 und das US-Patent Nr. 5525144 im
Namen von A. Z. Gollan vom 11. Juli 1996. Sie sind auch im Handel
erhältlich:
zum Beispiel "Pellicon
XL"- und "Pellicon 2"-TFF-Patronen (erhältlich von
Millipore Corp., Bedford, Mass. 01730); und "Centramate"-, "Centrasette"-, "Maximate"- und "Maximate-Ext"-TFF-Patronen (erhältlich von
Pall Corporation, East Hills, New York 11548). In der Praxis der
vorliegenden Erfindung, bei der die Erzielung eines niedrigen Rezirkulationsvolumens
von Bedeutung ist, sind die bevorzugten Tangentialströmungs-Filtermodule die
Pellicon-Linie von TFF-Patronen, und insbesondere die "Pellicon-XL-50" von Millipore.
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Repräsentative
geeignete Membranfilter sind Ultrafiltrations-, mikroporöse, Nanofiltrations-
oder Umkehrosmose-Filter, die aus Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polysulfon,
Polyethersulfon, Polyarylsulfon, regenerierter Zellulose, Polyamid,
Polypropylen, Polyethylen, Polytetrafluorethylen, Zelluloseacetat,
Polyacrylonitril, Vinylcopolymer, Polyamiden (wie z.B. "Nylon 6" oder "Nylon 66"), Polycarbonat,
PFA, Gemischen hiervon oder dergleichen gebildet sind. Geeignete
Polymer-Dichtungszusammensetzungen
sind solche, welche die gewünschte
Dichtungskonfiguration innerhalb der Filtervorrichtung bereitstellen
und die die Vorrichtung bildenden Elemente, wie z.B. die Membranen,
Abstandsschichtöffnungen
und Gehäuseelemente
nicht erheblich beeinträchtigen.
Außerdem
sollte die Dichtungszusammensetzung sich während des Einsatzes der Vorrichtung nicht
zersetzen oder eine erhebliche Quelle von extrahierbarem Stoff liefern.
Repräsentative
geeignete Dichtungszusammensetzungen sind thermoplastische Polymerzusammensetzungen,
wie z.B. auf der Basis von Polypropylen, Polyethylen, PFA (Perfluoralkane),
PVDF, Polysulfon, Polyethersulfon, Polyarylsulfon, Polyamide, Polycarbonat,
Acrylonitril, Butadien-Styrol (ABS), Polyester, Gemische hiervon,
gefüllt
oder ungefüllt,
und dergleichen.
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8 stellt
ein Verfahren zur Herstellung eines herkömmlichen Tangentialströmungs-Filtermoduls
dar. Das Membran-Filtermodul 70 ist aus den Modulen 72 und 104 und
einer Zufuhr-Abstandsschicht 74 gebildet und umfasst zwei
Permeat-Auslassöffnungen 76 und 78,
eine Zuführ-Einlassöffnung 80 und
eine Retentat-Auslassöffnung 82.
Das Modul 72 ist aus einer Endabdeckung 84, einem
Permeatsieb 86 und einer Membran 88 gebildet.
Im ersten Schritt werden die Endabdeckung 84, das Permeatsieb 86 und
die Membran 88 in eine Form gegeben und vorabgedichtet,
um ein erstes Overmold-Element 90 zu
bilden. Das Obermold-Element 90 wird dann in eine zweite
Form gegeben und eine Kunststoffzusammensetzung über das Overmold-Element 90 geformt,
um ein zweites Overmold-Element zu bilden, das die Retentat-Auslassöffnung 82, die
Zuführ-Einlassöffnung 80 und
eine Endabdeckung 91 umfasst. Die Endabdeckung 91 hat
Löcher 83, 85, 87 und 89,
um die Anschlüsse 76, 78, 80 und 82 aufzunehmen.
Der Zuführ-Abstandshalter 74 ist
durch Formen einer Rippe 90 um das Sieb 74 herum
gebildet. Ein Modul 104 ist ebenfalls aus einer Endabdeckung 105,
einem Permeatsieb 86 und einer Membran 83 auf
die gleiche Weise wie das Modul 72 ausgebildet. Geeignete Dichtungen
werden beispielsweise mit einem Klebemittel, einer Lösemittelbindung,
einer Ultraschallschweißung
oder dergleichen bereitgestellt, um zu gewährleisten, dass sich Permeat
nicht mit der Zufuhr oder dem Retentat vermischt, während sie
die Bildung eines Permeatstroms und eines Retentatstroms gestattet.
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In 9 sind
zwei Filtermodule 110 und 112 gezeigt, die miteinander
durch eine Zufuhrverbindung 114, eine Retentatverbindung 116 und
Permeatverbindungen 118 und 120 verbunden sind.
Die Zufuhr von dem System 10 tritt schließlich in
die Module 110 und 112 über die Verbindungen 122 und 114 ein.
Das Retentat wird aus den Modulen 110 und 112 über die
Verbindungen 116, 124 und 126 entfernt.
Das Permeat wird aus den Modulen 110 und 112 über die
Verbindungen 120, 128, 118, 130 und 132 entfernt.
Die in 9 gezeigte Vorrichtung stellt eine erhöhte Filterkapazität im Vergleich
zu einer ein einziges Filtermodul verwendenden Vorrichtung bereit.
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Das
System ist mit einer Schnellverbindungs-Schnittstelle für Pellicon-XL-TFF-Geräte ausgestattet. Die
Pellicon-Geräte
sind auf industrielle Installationen von unbegrenzt großer Größe skalierbar,
da Strömungskanal-Dimensionen und Membrantypen
für alle
Vorrichtungsgrößen identisch
gehalten werden. Es ist anzumerken, dass die vorliegende Erfindung
die Verwendung mehrerer Tangentialströmungs-Filtermodule bewältigen kann,
um ihr maximales Rezirkulationsvolumen zu erhöhen. Obwohl eine Zunahme in
dem gesamten minimalen Rezirkulationsvolumen sich aus der Verwendung
zusätzlicher
Module ergibt – d.h.,
eine Zunahme entsprechend der Summe der Innenvolumen jedes zusätzlichen
Moduls –,
wenn dies als Verhältnis
ausgedrückt wird,
welches die Anzahl von verwendeten Modulen berücksichtigt, sind die resultierenden
berechneten Figuren in-line mit der völlig neuartigen Basislinie,
die durch die vorliegende Erfindung erzielt wird.
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In
der Tabelle bezieht sich m2 auf die Membranflächenkapazität des Systems,
basierend auf der Pumpenkapazität,
ein "A"-Sieb ist eine Strömungskanal-Konfiguration,
die für
Anwendungen mit niedriger Viskosität und mit Verdünnung geeignet
ist, ein "B"-Sieb ist eine Strömungskanal- Konfiguration, die
für Anwendungen mit
niedriger bis mittlerer Viskosität
geeignet ist und ein "C"-Kanal ist eine Strömungskanal-Konfiguration,
die für
hohe Viskosität
und hohe Produktkonzentrationen geeignet ist.
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Eine
typische Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung hat bzw. ist
- (a)
ein skalierbares Konzentrationsverhältnis, welches die Kapazität größerer Systeme
erfüllt
und die Fähigkeit,
Lösungen
bis auf ein Endvolumen von 20 ml mittels TFF-XL-Geräten mit
50 cm2 zu konzentrieren;
- (b) eine Druckfähigkeit
bis 413,69 kPa (60 psi) bei 55°C;
- (c) eine Prozesstemperaturfähigkeit
bis 55°C;
- (d) Systemgenauigkeit bis 2–3%
des vollen Bereichs;
- (e) validierbar;
- (f) konform mit anwendbaren Standards des öffentlichen und/oder privaten
Sektors und/oder mit Regelanforderungen.
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C. Leitungen
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Wie
in dem automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystem 10 von 7 gezeigt
ist, ist eine Anzahl von Leitungen 400 vorgesehen (oder
anderweitig vorhanden), um Durchgangswege und Bahnen für die Zirkulation
und/oder Strömung
von Probeflüssigkeit
zu den verschiedenen Systemkomponenten und Sub-Modulen oder von
diesen untereinander herzustellen. Die Anzahl, die Struktur und
die Komplexität
der Leitungen variiert je nach der Anzahl von Systemkomponenten
und Sub-Modulen. In einer Basisausführung des erfindungsgemäßen Systems
sollten die Leitungen 400 zumindest zusammen mit dem Reservoir 100 und
dem Tangentialströmungs-Filtermodul 200 einen
Fluidprozessstrom definieren, durch den die flüssige Probe geleitet wird,
wobei der Prozessstrom von dem Reservoir 100 in das Tangentialströmungs-Filtermodul 200 und
zurück
zu dem Reservoir 100 strömt.
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Es
gibt keine spezielle Begrenzung hinsichtlich der Art der verwendeten
Leitung. Mögliche
Leitungstypen umfassen beispielsweise starre Rohre, flexible Rohrleitungen
und die Kanäle
und Durchgänge,
die in den anderen Komponenten des Systems 10 ausgebildet
sind oder diesen eigen sind (z.B. die Ventile und Pumpen des Systems 10).
Typischerweise umfassen die mehreren in einem System 10 verwendeten
Leitungen eine Mischung aus solchen Leitungstypen. In der bevorzugten
Ausführungsform
des Systems 10 ist der Großteil der Leitungen eine flexible,
im wesentlichen biologisch reaktionsträge, synthetische Polymer-Rohrleitung
mit einem Innendurchmesser von etwa 0,100 Inch (0,254 cm).
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Obwohl
vorgesehen ist, dass die flüssige
Probe zwischen dem Reservoir 100 und dem Tangentialströmungs-Filtermodul 200 während des
Systembetriebs zirkuliert und rezirkuliert wird, um Proben zu ziehen und/oder
ein Produkt von Zeit zu Zeit zu sammeln, ist das System 10 absichtlich
so konfiguriert, dass es kein gänzlich "geschlossenes" System ist. Gemäß diesen
Richtlinien sind geeignete Mechanismen eingegliedert, um die Entfernung
von Probefluid aus dem Fluidprozessstrom zu ermöglichen. Die Positionierung
und Gestaltung solcher Mechanismen ist für die breiteste Definition
der vorliegenden Erfindung nicht besonders problematisch. Ungeachtet
dessen wird zu Veranschaulichungszwecken Bezug auf 7 genommen,
in der ein Vor-TFF-Probesammler 810 und ein Nach-TFF-Sammler 812 strategisch
vor und nach dem Tangentialströmungs-Filtermodul 200 vorgesehen
sind, um ein Entfernen von vergleichsweise geringen Volumen von
Probeflüssigkeit
aus dem Fluidprozessstrom für
eine spätere
Analyse oder Abführung
zu ermöglichen.
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Bei
der in 7 dargestellten Ausführungsform sind die Sammler 810 und 812 speziell
zusammen und im Zusammenwirken mit dem elektronischen Datenverarbeitungsnetz
des Systems 10 konfiguriert, um einem Anwender die Programmierung
für die
Freigabe spezifizierbarer (vergleichsweise kleiner) Volumen von
Probeflüssigkeit
zu ermöglichen.
Für die
Abführung
größerer Volumen
von Probeflüssigkeit
ist das System 10 mit dem Vor-TFF-Auslass 820 und
dem Nach-TFF-Auslass 822 versehen. Im Gegensatz zu dem
Vor- und Nach- TFF-Probesammlern 810 und 812 sind
die Vor- und Nach-TFF-Auslässe 820 und 822 nicht "volumen-spezifizierbar" – obwohl sie sich auch unter
dem Submodul der elektronischen Datenverarbeitung des Systems befinden.
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D. Ventile
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung sind mehrere Ventile entlang dem Fluidprozessstrom zum
Regeln der Strömung
der flüssigen
Probe durch diesen positioniert. Im Betrieb hängt die Strömung der Flüssigkeit durch das Ventil davon
ab, ob sich das Ventil in einem "offenen" oder "geschlossenen" Zustand befindet,
oder in einigen Fällen
in einem Zwischenzustand.
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In
dem automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystem 10 gemäß 7 werden
zwei Typen elektronisch gesteuerter In-line-Solenoidventile verwendet:
d.h., (a) Ventile, die nur zu einem "offenen" oder einem "geschlossenen" Zustand fähig sind (z.B. Solenoid-Membranventile, erhältlich von
NResearch, Inc., West Caldwell, New Jersey 07006), und (b) Ventile,
die für
einen Bereich von Stadien zwischen einer voll "geöffneten" Position und einer
voll "geschlossenen" Position fähig sind
(z.B. proportional steuerbare Solenoidventile, ebenfalls von NResearch
Inc. erhältlich).
Die Ventile vom "offenen
und geschlossenen" Typ
haben eine Hauptregelfunktion: d.h., sie schreiben vor, ob der Fluidprozess
weiter entlang stromabwärtiger
Leitungen durchgeführt
wird oder nicht. Die Proportionalventile haben auch diese Funktion,
aber sie funktionieren zusätzlich
so, dass sie – infolge
ihrer Kapazität, "Zwischenöffnungszustände" zu halten – den Druck
des stromabwärtigen und
stromaufwärtigen
Drucks des Fluidprozessstroms beeinflussen. Diese Funktion ist von
besonderer Relevanz beim Betrieb des Ventils 318, und speziell
seiner Fähigkeit,
Transmembran-Druckgefälle
zu bewältigen, die
oft die Verwendung von Membranmodulen von TFF-Typ begleiten (z.B.
das TFF-Modul 200).
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Unabhängig vom
Typ sollte jedes in der Praxis der vorliegenden Erfindung implementierte
Ventile hinsichtlich seiner Anordnung, seiner Struktur und seines
Betriebs im Hinblick auf die Minimierung oder bevorzugter auf die
Eliminierung sogenannter "Totraumvolumen" im System 10 berücksichtigt
werden.
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Die
folgende Tabelle stellt den Typ (d.h., "Proportional" oder "Offen"/"Geschlossen") und die Basisfunktion
bestimmter in dem in 7 dargestellten System 10 benutzter
Ventile dar.
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Alle
in der obigen Tabelle aufgeführten
Ventile sind mit elektrischen Aktuatoren für eine "Ein"-/"Aus"-Analogsteuerung
durch das Datenverbeitungsnetz des Systems 10 ausgestattet.
Solche elektrischen Aktuatoren sind im Stand der Technik bekannt.
Bei der Auswahl der spezifischen Typen derselben gibt es bei der
Erfindung keine Einschränkung.
Beispielsweise könnten
die Ventile auch pneumatisch betätigt
werden. Mit Ausnahme des Ventils 318 werden alle in der
obigen Tabelle aufgeführten
Ventile im System 10 "normal
geschlossen", d.h.,
sie verbleiben in einem "geschlossenen" Zustand, bis sie
von dem Datenverarbeitungsnetz des Systems 10 aktiviert
werden und dadurch in einen "geöffneten" Zustand gebracht
werden.
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E. Pumpen
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Gemäß der Praxis
der vorliegenden Erfindung sind mehrere Pumpen entlang dem Fluidprozessstrom des
Systems positioniert, um die Strömung
der flüssigen
Probe durch diese anzutreiben. Pumpen sind zwar bevorzugt, es können aber
auch andere elektronisch steuerbare Mittel zum Antreiben einer flüssigen Probe durch
den Fluidprozessstrom zur Anwendung in alternativen Ausführungsformen
zur Verfügung
gestellt werden.
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Abgesehen
von solchen alternativen Ausführungsformen
werden in dem automatisierten TFF-System nach 7 zwei
Arten von "In-line"-Pumpen verwendet,
d.h. Hochdruckpumpen mit possitiver Verdrängung (d.h. HPPD = High-Pressure
Positive Displacement) sowie solenoidbetätigte Membranpumpen. Das System 10 der 7 ist
natürlich
nur eine bevorzugte Asführungsform.
Andere Pumpenkonfigurationen und -typen – z.B. piezoelektrisch angetriebene,
akustisch angetriebene, thermopneumatisch angetriebene, elektrostatisch angetriebene
etc. – können angewandt
werden. Potentiell nützliche
Fluid-Mikropumpenvorrichtungen
sind beispielsweise im US-Patent Nummer 5338164 im Namen von R.
F. Sutton et al. vom 16. August 1994, im US-Patent Nummer 4938742
im Namen von J. G. Smits vom 3. Juli 1990, im US-Patent Nummer 6283718
im Namen von A. Prosperetti et al. vom 4. September 2001 und im
US-Patent Nummer 5759115 im Namen von H. van Lintel vom 2. Juni
1998 offenbart und/oder vorgeschlagen und/oder erwähnt. Die
solenoidbetätigten
Membranpumpen (d.h., die Pumpen 520 und 522) sind
selbstansaugende, mikrofördernde,
solenoidbetätigte
Mikropumpen, die in der Lage sind, einen nicht-metallischen, reaktionsträgen Fluidweg
für die
Förderung
von hochreinen oder aggressiven Fluiden bereitzustellen. Solche
Pumpen sind von Bio-Chem Valve Incorporated aus Boomton, New Jersey
97995 erhältlich.
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Die
Hochdruckpumpen mit positiver Verdrängung (HPPD) arbeiten so, dass
die angetriebene Strömung
einer flüssigen
Probe sich bei Änderungen
im Staudruck nicht ändert.
In 7 sind die Elemente dieser Pumpenklasse eine HPPD-Pumpe 510,
eine HPPD-Pumpe 512, eine HPPD-Pumpe 514 und eine
HPPD-Pumpe 516. Die bevorzugten HPPD-Pumpen sind hin- und herbewegliche
Rotationspumpen, wie sie z.B. im US-Patent Nr. 5863187 im Namen
von E. S. Bensley et al. am 26. Januar 1999 offenbart und von Ivek
Corporation, North Springfield, Vermont 05150 erhältlich sind.
Im Interesse der Reduzierung des erforderlichen Rezirkulationsvolumens
des Systems sind die HPPD-Pumpen so konfiguriert, dass sie die sogenannten "Toträume", in denen sich Fluid
ansammeln kann, eliminieren oder anderweitig reduzieren.
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Für bestimmte
biopharmazeutische Anwendungen, bei denen die gerade untersuchte
flüssige
Probe einen wesentlichen und signifikanten Proteingehalt aufweist,
gehört
es zur guten Praxis bei der vorliegenden Erfindung, diejenigen Kräfte und
Umstände,
die zu der unbeabsichtigen und unerwünschten Denaturierung der Proteine
führen
können
(d.h., dem Verlust der physikalischen Konformität mit dem Polypeptidaufbau
der Proteine) zu vermeiden oder abzumildern. Die beim Betrieb bestimmter
Pumpen oft erzeugten mechanischen Scherkräfte, insbesondere bei Gas-/Flüssigkeits-Grenzflächen (siehe
beispielsweise Blasenbildung) sind mit der Denaturierung von Proteinen
in Verbindung gebracht worden und sollten demgemäß bei der Auswahl, der Herstellung
und der Eingliederung der Pumpen 510 bis 522 des
Systems 10 gemindert und/oder vermieden werden.
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F. Sensoren
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung sind mehrere Sensoren entlang dem Fluidprozessstrom positioniert,
wobei jeder Sensor in der Lage ist, Daten hinsichtlich der in ihren
jeweiligen sensitiven Bereichen strömenden flüssigen Probe zu sammeln bzw.
zu erfassen. Die Arten wichtiger Daten sind die zu dem durchzuführenden
Tangentialströmungs-Filterprozess
gehörenden
und umfassen typischerweise die Temperatur, den pH, den Druck, die
Konzentration, die Strömungsrate,
die Leitfähigkeit
und dergleichen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Beliebige
Detektoren, Sonden, Messgeräte
und ähnliche
Abfühl-
bzw. Abtastvorrichtungen, die in der Lage sind, solche Daten zu
erfassen, können
in den Ausführungsformen
des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems eingesetzt
werden. Fachleute kennen Aufgabenstellungen und Verfahren, welche solche
Abfühlvorrichtungen
in das System eingliedern. Die Eingliederung umfasst unter anderem
die Herstellung einer Konnektivität mit dem Datenverarbeitungsnetz 7.
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Ungeachtet
der Variationsbreite wird eine bevorzugte Sammlung von Sensoren
in dem automatisierten TFF-System 10 gemäß 7 offenbart.
Insbesondere umfassen die Sensoren des Systems 10, außer den in
Verbindung mit dem Reservoir 100 verwendeten Sensoren:
einen Zufuhr-Drucksensor 602, einen Retentat-Drucksensor 604,
einen oberen Filtrat-Drucksensor 606, einen Filtrat-Strömungsmesser 608,
einen unteren Filtratdruckmesser 610 und einen Filtrat-UV-Messer 612.
Die folgende Tabelle liefert Hersteller- und Basis-Funktionsdaten
für jeden
dieser Sensoren:
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G. Elektronisches Datenverarbeitungsnetz
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Das
automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem
der vorliegenden Erfindung ist mit einem elektronischen Datenverarbeitungsnetz
zum Empfangen, zum Verarbeiten und zum Aufzeichnen von Daten, beispielsweise
von den Pumpen, Ventilen und Sensoren des Systems sowie von einer
externen Quelle (d.h., einer Anwendereingabe), und zum Übertragen
von Signalen (oder von anderen elektronischen Befehlen) beispielsweise
zu den Pumpen, Ventilen und Sensoren zur Durchführung von deren Arbeitsgängen versehen.
Das Datenverarbeitungsnetz umfasst Schaltungsanordnungen, Verdrahtungen,
eine Benutzerschnittstelle, Datenspeichermedien, mindestens eine
CPU und andere elektronische Komponenten, die so angeordnet sind,
dass sie eine elektronische Konnektivität und Steuerung der Systemkomponenten
herstellen.
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Wie
in 10 gezeigt ist, umfasst das Datenverarbeitungsnetz 7 einen
mit einem industriell programmierbaren logischen Controller (PLC
= Programable Logic Controller) 99 verbundenen Computer 86,
wobei der programmierbare logische Controller 99 selbst
mit der elektronisch steuerbaren TFF-Hardware verbunden ist (d.h.,
den Pumpen, Ventilen, der Tankausrüstung und den Sensoren des
Systems 10). Wie Fachleuten bekannt ist, ist der programmierbare
logische Controller im wesentlichen eine gerätespezifische Computer-Bedienungstafel oder
eine Komponente, die elektronische Daten elektronisch empfangen,
verarbeiten und übertragen
kann. Der programmierbare logische Controller 99 arbeitet
mit "Rohdaten" und hat hierfür eingebettete Betriebs-Software.
Der Computer 86 kommuniziert mit dem programmierbaren logischen
Controller 99 und steuert diesen bis zu einem gewissen
Grad. Betriebsabläufe
höheren
Niveaus werden typischerweise vom Computer 86 ausgeführt. Der
Computer 86 ist typischerweise auch mit Eingabevorrichtungen
zum Erfassen externer Information (z.B. mit einer Tastatur) sowie
Ausgabegeräten
zum Liefern externer Information (z.B. mit Monitor, Druckern, Netzwerkanschlüssen etc.)
ausgestattet. Es ist zwar bevorzugt, dass der Computer 86 mit der
TFF-Hardware 13 über
den programmierbaren logischen Controller 99 als Zwischenstation
kommuniziert, es ist aber auch eine direkte Kommunikation möglich. Die
Verwendung eines programmierbaren logischen Controllers 99 bietet
jedoch einen Vorteil hinsichtlich der leichteren Ersetzung des Computers 86 sowie
bei der Ermöglichung
einer breiteren Variierbarkeit bei seiner Auswahl.
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Bestimmte
spezifische Merkmale von und/oder Kommentare hinsichtlich des elektronischen
Datenverarbeitungsnetzes 7 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden nachstehend umrissen.
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Die
im Computer 86 verwendete, derzeit bevorzugte Software
ist in der allgemein zugeteilten US-Provisional-Patentanmeldung, Att y Dkt. Nr. MCA-560,
((... filed on even date ...)) von N. Karmiy, B. Wolk und C. Petterson
mit dem Titel "Chemical
Process Machine Programs System",
die hiermit durch Bezugnahme einbezogen ist, beschrieben.
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Der
Computer 86 ist vorzugsweise ein Personalcomputer vom "Notebook"-Typ, der unter anderem
mit einer Maus versehen ist (offensichtlich nicht konform mit einem
Spritzwasserschutz-Rating). Der Notebook-PC ist mit der PLC 99 mit
einer Standard-RJ45-100Mbps-Ethernet-Verbindung verbunden. Die Hardwarebenutzer-(Bedienungsperson-)
Schnittstelle ist vorzugsweise von der Vorderseite der Systemeinheit
auf einer angemessenen Höhe
(d.h., ausreichend, um Personen von 4,5 Zoll Körpergröße aufzunehmen), (angebracht).
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Die
Strom- und e-Kommunikationsstecker sind vorzugsweise von der Seite
der Systemeinheit her zugänglich,
beispielsweise mittels einer zurückversetzten
Box mit einer Abdeckung, um ein "Nema"-Rating einzuhalten.
Das System 10 ist vorzugsweise so konfiguriert, dass es
Standard-PC-Stromverbindungsleitungen für internationale
Konnektivität
akzeptiert, vorausgesetzt, dass das Amp-Rating ausreichend ist.
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Die
System-Steuersoftware ist vorzugsweise zwischen bar und psi "vom Anwender schaltbar".
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Das
elektronische Datenverarbeitungsnetz umfasst vorzugsweise eine "Common Control Platform" (CCP) (erhältlich von
Millipore Corporation, Bedford, Massachusetts), wobei die CCP OPC-konform
ist und es dem System ermöglicht,
sich leicht mit anderen Steuerplattformen ohne maßgeschneiderte
Programmierung zu koppeln. Die CCP verbindet alle Arbeitsgänge in der
biopharmazeutischen Reinigungsabfolge mit einem einzigen automatisierten
Datenerfassungs- und Stapelverarbeitungssystem. Die Verwendung eines
einzigen Steuersystems für
alle Trennanforderungen verbessert die Zuverlässigkeit erheblich und reduziert
die Kosten des Trainings von Bedienungspersonen und der Systemvalidierung.
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Vorzugsweise
ist der System-Anzeigebildschirm dazu vorgesehen, den aktuellen
Prozessstand, wie z.B. die Ventilpositionen, die Pumpenparameter
und den aktuellen aktiven Strömungsweg
zu zeigen. Die gesamte Sensorinformation wird in Echtzeit sowohl
in digitalen als auch in graphischen Formaten gezeigt. Änderungen
an Betriebsparametern und eingestellten Punktwerten werden einfach
durch Zugriff auf ein entsprechendes Pull-Down-Menü vorgenommen.
Prozessalarme, der Verfahrensstand und Echtzeittrends werden separat
unterhalb der Prozesssynopse angezeigt. Die Alarme bleiben aktiv,
bis sie erkannt sind und ein Fehlerzustand behoben ist.
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Vorzugsweise
sollte die Geschwindigkeits-Leistungselastizität die Pumpe/des
Motors einen Arbeitsbereich von 1 bis 20 übertreffen. Retentat- und Permeat-Strömungsmesser
sind mit minimal leitendem Fluid voll funktionsfähig. Der übertragene Pegel ist bei WFI
und bei Umrühren
im Tank genau.
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Vorzugsweise
ist das System 10 mit einem Pumpen-Laufzeitzähler für Wartungszwecke versehen.
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Vorzugsweise
wird Information eines Diffentialdrucks zwischen den Zufuhr- und
Retentatanschlüssen am
TFF-200-Modul durch das Datenverarbeitungsnetz 7 verwendet,
um die Geschwindigkeit der Rezirkulationspumpe zu steuern. Diese
Lösung
gewährleistet,
dass die Drücke
während
der Verarbeitung aufrechterhalten werden und schalten die Pumpengeschwindigkeit
automatisch herunter, wenn die Viskosität während der Verarbeitung steigen
sollte. Alternativ kann die Zuführrate
der gesteuerte bzw. geregelte Parameter sein.
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Vorzugsweise
ist eine analoge Pegelsteuerung vorgesehen, um im Zusammenwirken
mit dem elektronischen Datenverarbeitungsnetz eine konstante Volumen-Diafilterung
für einen
optimale Anwendung von Dialysat und für die hocheffiziente Entfernung
kleiner molekularer Spezies zu ermöglichen. Die Pegelsteuerung kann
auch dazu verwendet werden, eine Verarbeitung von Losen von Probeflüssigkeit
zu ermöglichen,
die größer sind
als die Volumenkapazität
des Reservoirs 100 des Systems 10. Dies kann durch Übertragen
der Zufuhr von einem größeren Hilfs-Reservoir über einen
Anschluss am Auswahlventil bewerkstelligt werden.
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Vorzugsweise
schlägt
das System 10 auf den Befehl des elektronischen Datenverarbeitungsnetzes
7 Alarm (oder verständigt
andernfalls einen Systemoperator), wenn vorbestimmte hohe Alarm-Grenzwerteinstellungen überschritten
werden. Das elektronische Datenverarbeitungsnetz 7 kann
auch so konfiguriert werden, dass es das System 10 abschaltet,
wenn beispielsweise ein "Hoch-Hoch"-Sicherheitslimits überschritten
wird; bestimmte Hoch-Hoch-Sicherheitslimit müssen aber davor geschützt werden,
auf solche Weise außer
Eingriff gebracht, abgeschaltet oder anderweitig umgangen zu werden.
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H. Funktionale Submodule
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Die
Montage des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 der vorliegenden
Erfindung kann als Sammlung modularer funktionaler Blöcke gekennzeichnet
werden, welche eine Kern-Funktionseinheit (d.h., die Einheit, die
nur aus den Komponenten besteht, die unmittelbar zur Durchführung des
grundlegenden automatisierten Tangentialströmungs-Filterprozesses verantwortlich sind)
umgeben. Die leichte Zugänglichkeit
zu, das Ersetzen von und der Austausch gegen jeden der modularen
Funktionsblöcke
führt zu kommerzieller
und funktionaler Flexibilität
und ermöglicht
beispielsweise durch das Hinzufügen
(optionaler) Funktionsmodule Spielraum zur Erweiterung. Gewisse
solche optionalen Funktionsmodule sind in 7 dargestellt.
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In 7 sind
die optionalen Funktionsmodule in dem Ablaufdiagramm durch gestrichelte
Linien abgesetzt, d.h., ein "Hochauflösungs"-Tangentialströmungs-Filtermodul
(HRTFF) 20, ein Ultraviolett-Absorptionsmodul 30 und
ein "Hochleistungs"-Tangentialströmungs-Filtermodul (HPTFF) 40.
Ein ohne diese Optionen montiertes System liefert immner eine voll
automatisierte TFF-Testkapazität.
Ferner zeigen etwaige Informationsanzeigemonitoren, die in das Datenverarbeitungsnetz
aufgenommen sind, vorzugsweise nur zu den installierten Optionen
gehörige
Information an.
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Der
sogenannte Hochauflösungs-Tangentialströmungs-Filterprozess (HRTFF)
wird oft dazu verwendet, die Trennung von löslichen Proteinen, beispielsweise
aus in Suspension befindlichen Feststoffen, während der Klärung mit mikroporösen Membranen,
und von Viren während
der Virus-Diafilterung
mit Ultrafiltrationsmodulen zu verbessern. HRTFF wendet typischerweise
eine zweite Pumpe (z.B. Pumpe 514) an, die stromab von
einem Permeatanschluss installiert ist, um einen Fluss und die Transmembran-Steuerung zu ermöglichen.
Ohne HTRFF kann ein bestimmter Trennvorgang eine mangelhafte Trennauflösung, beispielsweise
infolge einer Membranpolarisierung (d.h., Substanzen in der Zuführlösung, die
sich an oder nahe der Oberfläche
der Membran sammeln), oder ein sog. Membran-Fouling ergeben. Ein
Doppelpumpen-HTRFF-System kann solche Vorkommnisse vermeiden oder
abmildern. In der vorliegenden Erfindung umfasst das HTRFF-Modul 20 eine
Filtratpumpe 514 und haltert Leitungen 400 und
bietet Konnektivität
zu dem Datenverarbeitungsnetz 7.
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Das
Ultraviolett-Absorptionsmodul 30 wird für eine photometrische Analyse
des Fluidprozessstroms verwendet und ist von besonderem Nutzen bei
der Einschätzung
von dessen Proteinkonzentration. Bei der vorliegenden Erfindung
umfasst das Ultraviolett-Absorptionsmittel 30 einen Ultraviolett-Sensor 612 und
unterstützt
die Leitungen 400 und die Konnektivität zu dem Datenverarbeitungsnetz 7.
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Der
sogenannte Hochleistungs-Tangentialströmungs-Filterprozess (HPTFF) ist dargestellt
worden, um bis zu tausendfache Reinigungsfaktoren von Proteingemischen
zu ergeben, die ähnlich
dimensionierte Spezies enthalten. Dies ist normalerweise bei herkömmlichen,
auf Größenausschluss
basierenden Membranprozessen nicht möglich. Die HPTFF-Technologie
nutzt Unterschiede in der Größe und der
Dicke der die Proteine umgebenden Ionenwolke. Diese Dicke kann durch
Belasten des pH und der Ionenstärke
der Lösung
manipuliert werden. Beispielsweise kann Albumin, das ein Molekulargewicht
von 64.000 kD hat, sich wie ein Molekül von 300.000 bis 400.000 kD
in der richtigen Pufferumgebung verhalten. Weitere Details hinsichtlich
der HPTFF-Technologie sind beispielsweise in R. van Reis et al.,
Biotech Bioengineering 56, 71–82,
1997; S. Saksema et al., Biotech Bioengineering 43, 960–968, 1994;
R. van Reis et al., J. Membrane Sci. 129, 19–29, 1997; S. Nacao et al.,
Desalination 70, 191–205,
1988, US-Patent Nr. 5256294 im Namen von R. van Reis von 1993; und
US-Patent Nr. 5490937 im Namen von R. van Reis von 1996 zu finden.
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Das
automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem 10 verändert durch
Aufnahme einer sogenannten "gemeinsamen
Strömungsschleife" ("co-flow loop") und Steuerung automatisch
die zentralen automatisierten TFF-Bedingungen und Betriebsparameter,
um die Durchführung
von HPTFF-Reinigungstechniken zu ermöglichen. Der sogenannte "Co-flow"-Aufbau umfasst eine "Co-flow"-Pumpe 512,
ein "Co-flow"-Ventil 334, einen unteren Filtrat-Drucksensor 610 und
unterstützt
Leitungen 400 und Konnektivität zu dem Datenverarbeitungsnetz 7.
Die "Co-flow"-Schleife und -Steuerung
stellt die Möglichkeit
bereit, einen konstanten Transmembran-Druck (TMP) entlang der Länge des
TFF-Moduls 200 zu halten. Dies ist wichtig für Prozesslösungen,
für die
eine molekulare Retention durch den TMP beeinflusst wird. In einigen
Fällen
kann der Betrieb bei einem höheren
TMP die Rückhaltefähigkeit
einer Membran verringern, und in anderen Fällen die Rückhaltefähigkeit kleiner Spezies erhöhen, für die es
Zielsetzung ist, dass sie die Membran passieren.
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Zusätzlich zu
optionalen Modulen 20, 30 und 40 umfasst
das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem
ein sogenanntes "Patronen-Ausblasmerkmal" als Teil eines seiner
Arbeitsgänge "aus der Dose" ("canned"), das wichtig für die Bereitstellung
der sogenannten "Reinraum"-Fähigkeit
(CIP = Clean-in-Place) ist. Vorzugsweise ist das System 10 hygienisierbar
mittels CIP-Prozeduren, um das Niveau einer bakteriellen Verunreinigung
unter 1 CFU/ml zu drücken.
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VI. Beispiele
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Beispiel 1
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Ein
automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist gemäß den in
der vorliegenden Tabelle dargelegten Parametern konfiguriert:
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Nach
dieser Konfiguration kann das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem
einen guten, konsistenten Betrieb mittels vergleichsweise kleiner
Probevolumen mit guter Datenerfassung liefern.
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VII. Weitere Ausführungsformen
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Die
vorliegende Erfindung wurde zwar mit Bezug auf gewisse spezielle
Ausführungsformen
derselben erläutert,
Fachleute, welche den Vorteil der Lehren der hier dargelegten vorliegenden
Erfindung genießen, können jedoch
an dieser zahlreiche Modifikationen vornehmen.
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Beispielsweise
können
alternative Ausführungsformen
die folgenden Aufbauten aufweisen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt:
einen
Adapter-Verteiler, der beispielsweise ein Tangentialströmungs-Filtermodul
mit drei "Pellicon-XL"-Typ-TFF-Patronen mit
kollektiver Permeat-Rohrleitung betreiben kann,
ein Datenverarbeitungsnetz
mit einem erweiterten Batch-Aufzeichnungsmerkmal,
welches Datenfelder für eine TFF-Patronen-Losnummer
und Freigabedaten umfasst (z.B. Unversehrtheits- und Membranwasser-Flussdaten),
ein
Datenverarbeitungsnetz, bei dem das Mittel zum Empfang von Daten
von einer externen Quelle eine Datenlesevorrichtung ist oder aufweist,
um maschinenlesbare Daten zu lesen, die beispielsweise auf TFF-Patronenlabels
und/oder -packungen codiert sind, wobei die Datenlesevorrichtung
Magnetstreifenleser, Strichcode-Leser, optische Scanner und dergleichen
umfasst, und die maschinenlesbaren Daten digital codierte Information
umfasst, die auf Medien aufgezeichnet oder aufgedruckt ist, 2D-
und 3D-Strichcodes mit hoher und niedriger Dichte, optische Aufzeichnungsarten
und dergleichen umfasst,
ein Datenverarbeitungsnetz, das in
der Lage ist, zu der Systemwartung und -kalibrierung gehörige Information zu
erfassen, aufzuzeichnen und zu verarbeiten, wobei die Information
beispielsweise Komponenten umfasst, die eine Wartung und Kalibrierung
erfordern, Dienstleistungsdaten (historische und zukünftige),
Pumpenlaufzeit-Zählinformation
und sogenannte "Reinraum"-Zählinformation,
ein
funktionales Submodul zur Durchführung
von Selbst-Bewertungstests,
und in dessen Verlauf zum Erzeugen von OQ-Testdokumenten, wobei
eine Vergleichsanalyse von ursprünglich
in der Fabrik durchgeführten
Validierungs-Testergebnissen
und anschließenden
vom Anwender durchgeführten
Validierungs-Testergebnissen Information erbringen kann, die sich
auf die Systemleistung im Zeitverlauf bezieht, und
einen entsorgbaren
Rohrleitungsstrang.
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Diese
und ähnliche
Modifikationen sind so aufzufassen, dass sie in den Schutzumfang
der vorliegenden Erfindung fallen, wie er in den beigefügten Ansprüchen dargelegt
wird.
