JP2005504834A - 薬剤を調製するための、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ジスキネジーを治癒的及び／又は予防的に処置する薬剤を調製するための、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体（及び特に（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）の使用に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、運動障害又はジスキネジーの治癒的及び／又は予防的な処置のための薬剤を調製するための、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体（特に（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
大脳基底核及び関連脳構造の機能不全による、運動、その他の障害は、社会経済的に非常に重要である。このような障害は、遺伝性又は後天性疾患、突発性神経変性の結果として起こったり、医師の治療によって起こったりすることがある。疾患の範囲は、運動性の欠乏を伴なう疾患（無動症、運動低下病、動作緩慢）及び緊張亢進（たとえば、パーキンソン病）から、不随意運動障害（運動低下病又はジスキネジー、たとえば、ハンチントン病、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発型ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、進行性淡そう球の萎縮症）の範囲まで、非常に多岐にわたる。
【０００３】
パーキンソン病及びその関連疾患は、運動性の欠乏を伴なう最も一般的な疾患の１つである。パーキンソン症状は、運動の緩慢さ（動作緩慢）、硬直性及び／又は震えを特徴とする一連の症状として現れる。パーキンソン症状は、様々な症状において見られ、最も一般的には突発性のパーキンソニズム（すなわち、パーキンソン病）において見られるが、精神分裂病の治療（すなわち、神経弛緩剤誘発型パーキンソニズム）、毒素／薬剤に対する曝露及び頭部の損傷後にも見られる。
【０００４】
パーキンソン病の基礎をなす主な病理学的症状は、脳内での黒質から線条体へのドーパミン投射の変性であることは広く理解されている。このことが、パーキンソン病の対症治療として、ドーパミン置換剤（たとえば、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）及びドーパミンアゴニスト）の広範囲の使用をもたらしている。このような治療は、パーキンソン病に苦しむ患者の生活の質を向上させる点で成功を納めている。しかしながら、ドーパミン置換治療は、特に長期の治療後において限界を有する。問題は、変動性（たとえば、治療による抗パーキンソン効果が消失する「オンオフ」現象）、及びジスキネジーなどの異常な不随意運動として現れるある範囲の副作用の発現を伴なう事がある点にある。
【０００５】
ジスキネジーは、総括的には、異常な不随意運動が、被験者において進行することによって特徴付けられる。ジスキネジーを生じることがある１つの行程は、パーキンソニズム又は他の大脳基底核関連の運動障害に対するドーパミン置換療法の副作用として起こる。
【０００６】
ジスキネジーの進行を防ぐ、かつ／或いはそれを治療する薬剤を同定するための、多くの試みがなされてきているが、これらの試みは限定的な成功に留まっている。したがって、運動障害及びジスキネジーを治療できる方法を見出すことに対する要望が存在する。
【０００７】
レベチラセタム［国際一般名］としても知られている、左旋性（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの、中枢神経系における低酸素及び虚血型の攻撃に対する治療用及び予防用の予防剤としての使用は、欧州特許ＥＰ−Ａ−０１６２０３６に記載されている。この化合物は、てんかんにおいて治療の指標に用いることもでき、その右旋性鏡像異性体、（Ｒ）−（＋）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン−アセトアミドは、完全に活性を失っていることが実証されている（Ａ．Ｊ．ＧＯＷＥＲ他．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２２，（１９９２），１９３〜２０３）。この化合物は、不安の治療に関する欧州特許ＥＰ−Ａ−０６４５１３９にも記載されている。
【０００８】
上記で引用したＥＰ−Ａ−０１６２０３６は、対応するラセミ体の分割によって得られる出発反応物質の合成を必要とする、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン−アセトアミドを調製する方法も記載している。英国特許ＧＢ−Ａ−２２２５３２２は、既に所望の立体化学的配置を有している天然アミノ酸を出発物質として使用し、鏡像異性体の面倒な分離も不要にするという利点を与える、化合物を調製する方法を記載している。
【０００９】
２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、及び薬剤としてのそれらの使用は、国際特許出願ＷＯ０１／６２７２６中に記載されている。これらの誘導体は、てんかんなどの神経障害を治療するのに特に適している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願人は、これらの化合物に関する研究を続け、この度、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド及び２−オキソ−１−ピロリジン誘導体が、運動障害及びジスキネジーの治療及び予防において有用な治療上の特性を有することを見出した。
【００１１】
かくして本発明は、運動障害又はジスキネジーを治療又は予防する薬剤を調製するための、式ＩＩを有する２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、又は薬剤として許容可能なその塩である活性化合物の使用に関する：
【００１２】
【化１】

［式ＩＩ中、Ｘは、−ＣＡ^１ＮＲ^５Ｒ^６又は−ＣＡ^１ＯＲ^７又は−ＣＡ^１−Ｒ^８又はＣＮであり、
Ａ^１及びＡ^２は、独立に酸素、硫黄又は−ＮＲ^９であり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール又は−ＣＨ_２−Ｒ_１ａ（式中、Ｒ_１ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノである）であり、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、或いはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａは、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、又はオキシ誘導体であり、
Ｒ^８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、又はチオ誘導体である：
ただし、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａの少なくとも１個は水素以外であり；
化合物が可能な総ての異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ａ^２が酸素であり、Ｒ^１が水素、メチル、エチル又はプロピルであるときは、ピロリジン環上の置換基はモノ−、ジ−若しくはトリ−メチル又はモノ−エチル以外であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａがそれぞれ水素であり、Ａ^２が酸素であり、ＸがＣＯＮＲ^５Ｒ^６であるとき、Ｒ^３はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソ−ピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、オキシ誘導体により又はパラ位置でハロゲン原子により任意に置換されたフェニルではない］。
【００１３】
また本発明は、運動障害又はジスキネジーを治療又は予防するための薬剤を調製するための、式Ｉを有する（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドである活性化合物の使用に関する。
【００１４】
【化２】

【００１５】
第一の態様において、本発明は、ジスキネジーの治療的及び／又は予防的な処置のための薬剤を製造するための、活性化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明はまた、治療量の前記活性化合物を患者に投与することを含む、ジスキネジーを治療又は予防するための方法に関する。特に本発明は、治療量の（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを必要とする患者に投与することを含む、運動障害又はジスキネジーを治療又は予防するための方法に関する。
【００１７】
本出願人が使用する「処置」という語は、治癒的処置及び予防的処置を意味する。
【００１８】
「治癒的」とは、現在かかっている症状を治療する際の活性化合物の有効性を意味する。
【００１９】
「予防」又は「維持」は、症状の再発を誘発することの予防、及びジスキネジーを発現させないことの効能を意味する。
【００２０】
「運動障害」は、特に運動性の欠乏を伴なう運動障害、より具体的にはパーキンソニズム；無動症、運動低下病、又は動作緩慢によって特徴付けられる医学的症状；及び緊張亢進によって特徴付けられる症状の治療を意味する。このような障害には、ウィルソン病、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ）、特にパーキンソン病及び他の形のパーキンソニズムがある。
【００２１】
「ジスキネジー」は、異常な不随意運動が、被験者において進行する症状を意味する。ジスキネジーは、ハンチントン病を有する患者において、慢性ドーパミン置換療法に曝されたパーキンソン病患者において、及び神経弛緩剤を用いる慢性治療に曝された精神分裂病患者において現れる。
【００２２】
本発明者は、活性化合物を単独で使用することによって、従来の療法に伴なう問題が著しく低減されることを確証している。たとえば、従来の療法によって誘導される異常な不随意運動（ジスキネジー）などの副作用は、パーキンソニズム、精神分裂病及びハンチントン病、特にパーキンソニズムを治療するために、活性化合物をこれらの療法と組み合わせて使用したとき、進行しないか、或いは進行するとしても軽度である。
【００２３】
本発明は、パーキンソン病の非ヒト霊長類モデルにおいて、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発型ジスキネジーを有意に緩和するための活性化合物の使用に関する、我々の研究に基づくものである。
【００２４】
式ＩＩを有する２−オキソ−１−ピロリジン誘導体は、国際特許出願ＷＯ０１／６２７２６中に記載されており、その出願の内容は参照により組み込むものとする。
【００２５】
活性化合物に関し他に示さない限りは、以下に述べる定義おいて、Ｒ^１１及びＲ^１２は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラリキル、複素環、或いはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、又はスルフィニル誘導体であり、それぞれが、低級アルキル又はアルキルの置換基として以下に記載する他の基から選択される１個又は複数個の部分を含む適切な基で、任意に置換されている。
【００２６】
本明細書で使用する「オキシ誘導体」という語は、−Ｏ−Ｒ^１１基を含むものとして定義される（式中、Ｒ^１１は「オキシ誘導体」を除き上記で定義した通りである。この非制限的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ又はヘテロシクロオキシであり、たとえばペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カルボネートなどがある。
【００２７】
本明細書で使用する「チオ誘導体」という語は、−Ｓ−Ｒ^１１基を含むものとして定義される（式中、Ｒ^１１は、「チオ誘導体」を除き上記で定義した通りである）。非制限的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ及びアリールチオである。
【００２８】
本明細書で使用する「アミノ誘導体」という語は、−ＮＨＲ^１１又は−ＮＲ^１１Ｒ^１２基を含むものとして定義される（式中、Ｒ^１１及びＲ^１２は、上記で定義した通りである。非制限的な例は、モノ−若しくはジ−アルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ又は混合アミノである。
【００２９】
本明細書で使用する「アシル誘導体」という語は、カルボン酸から誘導される基を表し、式Ｒ^１１−ＣＯ−の基を含むものとして定義される（式中、Ｒ^１１は、上記で定義した通りであるが、水素であってもよい）。非制限的な例は、ホルミル、アセチル、プロピノニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【００３０】
本明細書で使用する「スルホニル誘導体」という語は、式−ＳＯ_２−Ｒ^１１の基を含むものとして定義される（式中、Ｒ^１１は、「スルホニル誘導体」を除き上記で定義した通りである）。非制限的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、及びアリールスルホニルである。
【００３１】
本明細書で使用する「スルフィニル誘導体」という語は、式−ＳＯ−Ｒ^１１の基を含むものとして定義される（式中、Ｒ^１１は、「スルフィニル誘導体」を除き上記で定義した通りである）。非制限的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、及びアリールスルフィニルである。
【００３２】
本明細書で使用する「アルキル」という語は、直鎖、分枝若しくは環状の部分、又はこれらの組合せを有し、１〜２０個の炭素原子、好ましくは非環状アルキルでは１〜６個の炭素原子、シクロアルキルでは３〜６個の炭素原子を含む（この２つの好ましい場合において、「低級アルキル」を特に特定しない場合に限る）、飽和で一価の炭化水素基を含むものとして定義する。アルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアネート、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、Ｃ１〜５−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ及びＣ６〜１０−アリールからなる群から独立に選択される、１〜５個の置換基で任意に置換することができる。
【００３３】
好ましいアルキル基は、それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ若しくはｔｅｒ−ブチル、及び２，２，２−トリメチルエチルであり、その例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなどがある。
【００３４】
本明細書で使用する「アルケニル」という語は、分枝及び非分枝の不飽和炭化水素基であって、少なくとも１個の二重結合を有するもの（例えば、エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルなど）、並びに、更にハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール及び複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で任意に置換されているもの（例えばハロがフッ素、塩素又は臭素である、モノ−及びジ−ハロビニルなど）を含むものとして定義される。
【００３５】
本明細書で使用する「アルキニル」という語は、一価の分枝又は非分枝の炭化水素基であって、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含むもの（たとえばエチニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）など）、並びに、更にハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール及び複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で任意に置換されているもの（例えばハロエチニルなど）を含むものとして定義される。
【００３６】
架橋基として存在するとき、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖で、Ｃ１〜１２、好ましくはＣ１〜４のアルキレン部分又はＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４のアルケニレン若しくはアルキニレン部分をそれぞれ表す。
【００３７】
分枝誘導体が通常「ｎ」、「ｓｅｃ」、「イソ」などの接頭辞によって限定される基（たとえば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、特に言及しない限りはｎ−形であるものとする。
【００３８】
本明細書で使用する「アリール」という語は、１個の水素の除去によって、１〜３個の環からなり６〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から誘導される有機基を含むものとして定義され、例えば、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立に選択される、１〜５個の置換基で任意に置換されている、フェニル及びナフチルなどがある。アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含む単環であることが好ましい。好ましいアリール基は、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル及びフェニルから独立に選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている、フェニル及びナフチルである。
【００３９】
本明細書で使用する「ハロゲン」という語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子を含む。
【００４０】
本明細書で使用する「ヒドロキシ」という語は、式−ＯＨの基を表す。
【００４１】
本明細書で使用する「チオール」という語は、式−ＳＨの基を表す。
【００４２】
本明細書で使用する「シアノ」という語は、式−ＣＮの基を表す。
【００４３】
本明細書で使用する「ニトロ」という語は、式−ＮＯ_２の基を表す。
【００４４】
本明細書で使用する「ニトロオキシ」という語は、式−ＯＮＯ_２の基を表す。
【００４５】
本明細書で使用する「アミノ」という語は、式−ＮＨ_２の基を表す。
【００４６】
本明細書で使用する「アジド」という語は、式−Ｎ_３の基を表す。
【００４７】
本明細書で使用する「カルボキシ」という語は、式−ＣＯＯＨの基を表す。
【００４８】
本明細書で使用する「スルホン酸」という語は、式−ＳＯ_３Ｈの基を表す。
【００４９】
本明細書で使用する「スルホンアミド」という語は、式−ＳＯ_２ＮＨ_２の基を表す。
【００５０】
本明細書で使用する「エステル」という語は、式−ＣＯＯ−Ｒ^１１の基を含むものとして定義される（式中、Ｒ^１１は、オキシ誘導体、チオ誘導体又はアミノ誘導体ｗｐ除き前記で定義した通りである）。
【００５１】
「エーテル」という語は、１個又は複数個の酸素原子が割り込んでいる、Ｃ１〜５０の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、又はＣ２〜５０の直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基若しくはアルキニル基、又はこれらの組合せから選択される基を含むものとして定義される。
【００５２】
「アミド」という語は、式−ＣＯＮＨ_２又は−ＣＯＮＨＲ^１１又は−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２の基を含むものとして定義される（式中、Ｒ^１１及びＲ^１２は、前記で定義した通りである）。
【００５３】
本明細書で使用する「複素環」という語は、前記で定義した芳香族又は非芳香族の環状のアルキル、アルケニル、又はアルキニルの部分を含み、炭素環の環構造に割り込んだ少なくとも１個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を有するものとして定義され、炭素環の環構造における炭素１個が、任意に、カルボニルに置換されていてもよい。芳香族複素環の非制限的な例は、任意にアルキルによって、又はアルキル基に関し前記したようにして置換されている、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンズオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアンスレニル、ベンゾチアゾリル、又はベンズオキサゾリル、シンノリニル、フタルアジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルである。非芳香族複素環の非制限的な例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）ｄｅｃ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、糖成分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトース、これらは置換されていてもよい）、或いはこれらを、非制限的に、低級アルキル、又はアルキル基に関して前記した他の基から選択される１個又は複数個の部分を含む適切な基で、任意に置換したものである。「複素環」という語は、上記の複素環が、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、又は他の単環複素環から独立に選択される１個又は２個の環と縮合しており、或いは単環複素環基が、アルキレン基、キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなどによって架橋されている、二環、三環及び四環スピロ基も含む。
【００５４】
前記の定義において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８などの置換基が、ヘテロ原子又はカルボニルを介して分子の残り部分に結合しているとき、直鎖若しくは分枝鎖で、Ｃ１〜１２、好ましくはＣ１〜４のアルキレン、又はＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４のアルケニレン若しくはアルキニレンの架橋が、ヘテロ原子又はカルボニルと分子の残り部分の結合地点の間に、任意に挿入され得ることは理解されよう。
【００５５】
Ｘの好ましい例は、−ＣＯＯＲ^７又は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、式中、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はアルキルフェニルであることが好ましい。
【００５６】
Ｘは、カルボニル又は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であることが好ましく、式中、Ｒ^５及びＲ^６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はアルキルフェニルであることが好ましく、特に−ＣＯＮＨ_２であることが好ましい。
【００５７】
Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ酸素であることが好ましい。
【００５８】
Ｒ^１は、水素、アルキル、特にＣ１〜１２アルキルであることが好ましく、とりわけ低級アルキル又はアリール、特にフェニルであることが好ましい。
【００５９】
Ｒ^１基の好ましい例は、それぞれ、任意にメチレン架橋を介して結合されるか、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−若しくはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチルであり、例えば２，２，２−トリメチルエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなどである。エチルとしてのＲ^１が、とりわけ好ましい。
【００６０】
Ｒ^２及びＲ^２ａは、独立に、水素、ハロゲン又はアルキルであることが好ましく、特に低級アルキルであることが好ましい。
【００６１】
Ｒ^２及びＲ^２ａ基の好ましい例は、独立に、水素、ハロゲン又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−若しくはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、或いはこれらの少なくとも１つのハロゲン原子によって置換したものであり、例えば２，２，２−トリメチルエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなどである。特にＲ^２及びＲ^２ａの少なくとも１個が水素であることが好ましく、両方が水素であることが最も好ましい。Ｒ^３ａ、Ｒ^４及びＲ^４ａは、独立に、水素、アルキル（特にメチル若しくはエチル）又はアリール（特にフェニル）又はアラリキル（特にベンジル）であることが好ましい。
【００６２】
Ｒ^３ａ、Ｒ^４及びＲ^４ａ基の好ましい例は、独立に、水素、ハロゲン又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−若しくはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、或いはこれらの少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたものであり、例えば２，２，２−トリメチルエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなどである。特にＲ^４及びＲ^４ａの少なくとも１個が、水素であることが好ましく、両方が水素であることが最も好ましい。Ｒ^３ａは、とりわけ水素又はアルキル（特に低級アルキル）であることが好ましく、水素であることが最も好ましい。Ｒ^３は、水素；それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアネート又はアルコキシから選択される１個又は複数個の置換基によって任意に置換され、直接、或いはチオ、スルフィニル、スルホニル、カルボニル又はオキシカルボニル基、及び任意にＣ１〜４アルキレン架橋（特にメチレン）を介して環に結合する、Ｃ１〜１２アルキル（特にＣ１〜６アルキル）；それぞれ、１個又は複数個のハロゲンによって任意に置換されたＣ２〜６のアルケニル又はアルキニル（特にＣ２〜３のアルケニル又はアルキニル）；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；それぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル及びフェニルから選択される１個又は複数個の置換基によって任意に置換され、直接、或いはカルボニル基又はＣ１〜４アルキレン架橋（特にメチレン）を介して環に結合する、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はピペラジニル；ナフチル；或いはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル及びニトロから選択される１個又は複数個の置換基によって任意に置換され、それぞれ、直接、或いはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル又はカルボニルオキシ基、及び任意にさらにＣ１〜４−アルキレン架橋（特にメチレン）を介して環に結合する、フェニル、フェニルアルキル又はフェニルアルケニルであることが好ましい。
【００６３】
さらにＲ^３は、ハロゲン、チオシアネート、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ニトロオキシ；それぞれ、１個若しくは複数個のハロゲンによって又はアセチルによって任意に置換された、Ｃ２〜３のアルケニル又はアルキニル；テトラゾリル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアジアゾリル又はチエニル；或いはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル及びニトロから選択される１個又は複数個の置換基によって任意に置換され、それぞれ、直接、或いはスルホニルオキシ、及び任意にさらにＣ１〜４−アルキレン架橋（特にメチレン）を介して環に結合する、フェニル又はフェニルアルキルであることが好ましい。
【００６４】
Ｒ^３基の他の好ましい例は、水素、ハロゲン又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−若しくはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、或いはこれらの、少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたものであり、例えば２，２，２−トリメチルエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなどである。
【００６５】
Ｒ^３は特に、ハロゲン、チオシアネート又はアジドから選択される１個若しくは複数個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜４アルキル；それぞれ、１個若しくは複数個のハロゲンで任意に置換されたＣ２〜５のアルケニル又はアルキニル；チエニル；或いはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又はアジドから選択される１個又は複数個の置換基によって任意に置換されたフェニルである。
【００６６】
Ｒ^３基の他の好ましい例は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６ハロアルケニルである。
【００６７】
Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−若しくはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチルであることが好ましく、特に、水素又はメチルであることが好ましい。
【００６８】
とりわけＲ^５及びＲ^６は、少なくとも１個が水素であることが好ましく、両方が水素であることが最も好ましい。
【００６９】
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−若しくはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル、或いはこれらの少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたものであることが好ましく、例えばトリフルオロメチル、クロロフェニルなどであることが好ましい。
【００７０】
Ｒ^７は、水素、メチル又はエチルであることが好ましく、特に水素であることが好ましい。
【００７１】
Ｒ^８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−若しくはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、或いはこれらの少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたものであることが好ましく、例えばトリフルオロメチル、クロロベンジルなどであることが好ましい。
【００７２】
Ｒ^８は、水素又はメチルであることが好ましい。
【００７３】
１個又は複数個のこれら好ましい化合物の基の組合せが、特に好ましい。
【００７４】
式ＩＩにおける特定の群の化合物（化合物１Ａ）は、
Ａ^２が酸素であり、
Ｘが、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６又は−ＣＯＯＲ^７又は−ＣＯ−Ｒ^８又はＣＮであり、
Ｒ^１が、水素又はアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４が、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、複素環、ビニルであり、
Ｒ^３が、それぞれ、１個又は複数個のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル及び／又はフェニルによって任意に置換された、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル又はアジドであるか；フェニル部分が、１個若しくは複数個のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、及び／又はフェニルによって置換することができるフェニルスルホニルオキシであり；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はイソブチルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａが水素であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７が、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、又はオキシ誘導体であり、
Ｒ^８が、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ又はチオ誘導体である、化合物を含む。
【００７５】
これらの化合物１Ａにおいて、Ｒ^１は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はイソブチルであり、最も好ましくはメチル、エチル、又はｎ−プロピルである。
【００７６】
Ｒ^２及びＲ^４は、独立に、水素又はハロゲン、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであることが好ましく、それぞれが水素であることが最も好ましい。
【００７７】
Ｒ^３は、それぞれ、１個若しくは複数個のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル及び／又はフェニルによって任意に置換された、Ｃ１〜５−アルキル、Ｃ２〜５−アルケニル、Ｃ２〜５−アルキニル、シクロプロピル、アジド；フェニル；フェニルスルホニル；フェニル部分が、１個又は複数個のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、及び／又はフェニルによって置換することができる、フェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジンであることが好ましく、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はイソブチルである。
【００７８】
Ｘは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭｅ又は−ＣＯＯＥｔ又は−ＣＯＮＨ_２であることが好ましく、−ＣＯＮＨ_２であることが最も好ましい。
【００７９】
式ＩＩにおける他の特定群の化合物（化合物１Ｂ）は、
Ｘが、−ＣＡ^１ＮＨ_２、−ＣＡ^１ＮＨＣＨ_３又は−ＣＡ^１Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^１が、アルキル又はフェニルであり、
Ｒ^３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアネート、エーテル、カルボキシル、アミド、アリール、複素環であるか、Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０が水素、シクロアルキル、オキシエステル、オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアネート、アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、複素環、アリールオキシ、アルコキシ又はトリフルオロエチルである）であり、
Ｒ^３ａが、水素、アルキル又はアリールであるか（但し、特にＲ^３ａが水素であるときは、Ｒ^３はメチル以外である）、Ｒ^３Ｒ^３ａがシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^４及びＲ^４ａが、それぞれ水素である、化合物を含む。
【００８０】
式ＩＩの化合物中において、
Ｒ^１は、アルキルであることが好ましく、Ｃ１〜１２アルキルであることが特に好ましく、Ｃ１〜６アルキルであることが更に好ましく、エチルであることが最も好ましく、
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａは、水素であることが好ましく、
Ｒ^３は、水素；それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアネート又はアルコキシから選択される１個又は複数個の置換基によって任意に置換され、直接、或いはチオ、スルフィニル、スルホニル、カルボニル又はオキシカルボニル基、及び任意にさらにＣ１〜４−アルキレン架橋（特にメチレン）を介して環に結合する、Ｃ１〜１２アルキル（特にＣ１〜６アルキル）；それぞれ、１個又は複数個のハロゲンによって任意に置換されたＣ２〜６のアルケニル又はアルキニル（特にＣ２〜３のアルケニル又はアルキニル）；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；それぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル及びフェニルから選択される１個若しくは複数個の置換基によって任意に置換され、直接、或いはカルボニル基又はＣ１〜４−アルキレン架橋（特にメチレン）を介して環に結合する、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はピペラジニル；ナフチル；或いはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル及びニトロから選択される１個又は複数個の置換基によって任意に置換され、それぞれが直接、或いはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル又はカルボニルオキシ基、及び任意にさらにＣ１〜４−アルキレン架橋（特にメチレン）を介して環に結合する、フェニル、フェニルアルキル又はフェニルアルケニルから選択されることが好ましく、
Ｒ^３ａは、水素又はＣ１〜４−アルキルであることが好ましく、
Ｒ^４及びＲ^４ａは、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はベンジルであることが好ましい。
【００８１】
式ＩＩにおける他の群の化合物（化合物１Ｃ）は、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^１が水素、メチル、エチル又はプロピルであるとき、ピロリジン環上の置換基が、モノ−、ジ−若しくはトリ−メチル又はモノ−エチル以外である、ラセミ形態の化合物を含む。
【００８２】
式ＩＩにおける他の群の化合物（化合物１Ｄ）は、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^１が、水素、或いはそれぞれ、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６のアルケニル若しくはアルキニル、又はシクロアルキルであるとき、環上の置換基が、それぞれ、非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル以外である、ラセミ形態の化合物を含む。
【００８３】
式ＩＩにおける他の特定群の化合物（化合物１Ｅ）は、
Ｘが、−ＣＡ^１ＮＨ_２であり、
Ｒ^１がＨであり、
Ｒ^３が、アジドメチル、ヨードメチル、１〜５個のハロゲン原子によって任意に置換されたエチル、１〜５個のハロゲン原子によって任意に置換されたｎ−プロピル、１個若しくは２個のメチル及び／又は１〜３個のハロゲン原子によって任意に置換されたビニル、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はハロゲンによって任意に置換されたアセチレンであり、
Ｒ^３ａが、水素又はハロゲン（好ましくはフッ素）であり、
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^４及びＲ^４ａが、それぞれ水素である、化合物を、
それらのラセミ体として、或いは鏡像的に豊富な形態、好ましくは純粋な鏡像異性体として含む。
【００８４】
式ＩＩにおける他の特定群の化合物（化合物１Ｆ）は、
Ｘが、−ＣＡ^１ＮＨ_２であり、
Ｒ^１がＨであり、
Ｒ^３が、アジド、オキシニトロ、１〜６個のハロゲン原子によって任意に置換された、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルキニルであり、
Ｒ^３ａが水素又はハロゲン（好ましくはフッ素）であり、
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^４及びＲ^４ａが、それぞれ水素である化合物を、
そのラセミ体として、或いは鏡像的に豊富な形態、好ましくは純粋な鏡像異性体として含む。
【００８５】
前述のすべての範囲において、Ｒ^１が結合する炭素原子が不斉である場合、Ｒ^１は「Ｓ」の立体配置であることが好ましい。
【００８６】
本発明の「薬剤として許容可能な塩」とは、治療上有効であり非毒性である、式ＩＩの化合物から形成され得る塩基性及び酸性の塩の形態を含む。
【００８７】
遊離形態において塩基の状態となる式ＩＩの化合物における酸付加塩は、当該遊離塩基を、たとえば塩化水素酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、或いはたとえば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの有機酸等、適切な酸で処理することによって得ることができる。
【００８８】
酸性プロトンを含む式ＩＩの化合物は、適切な有機及び無機の塩基で処理することによって、治療上有用な活性があり非毒性の塩基付加塩の形態、たとえば金属塩又はアミン塩に転換することができる。適切な塩基性の塩の形態としては、たとえばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など）、有機塩基との塩（たとえばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、及びアミノ酸（たとえばアルギニン、リシンなど）との塩がある。
【００８９】
逆に当該塩形態を、適切な塩基又は酸で処理することによって、遊離形態に転換することができる。
【００９０】
式ＩＩの化合物及びその塩は、溶媒和物の形態とすることができ、これも本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物には、たとえば水和物、アルコラートなどがある。
【００９１】
式ＩＩの多くの化合物、及びそれらの中間体の一部は、少なくとも１個の立体異性中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）をその構造中に有する。この立体異性中心は、Ｒ又はＳの立体配置で表すことができる（当該Ｒ又はＳの表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１〜３０中に記載された規則に従って使用する）。
【００９２】
本発明はまた、式ＩＩの化合物又はその混合物の、鏡像異性形態及びジアステレオ異性形態などの、すべての立体異性形に関する（考えられるすべての立体異性体の混合物を含む）。
【００９３】
さらに、アルケニル基を含む式ＩＩの特定の化合物は、Ｚ（一緒の（ｚｕｓａｍｍｅｎ））又はＥ（逆の（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））異性体として存在することができる。それぞれの場合において、本発明は、混合物及び離隔した個々の異性体を含む。
【００９４】
ピロリジン環上の多数の置換基は、ピロリジン環の平面において、互いにシス又はトランスの関係で位置することもできる。
【００９５】
式Ｉの一部の化合物は、互変異性形態で存在することもできる。このような形態は、前記式中に明確に示されていないが、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００９６】
本発明に関し、１個若しくは複数個の化合物の参照は、特定の異性体形態について具体的に言及しない限り、それぞれの化合物の可能な異性体形態、又はそれらの混合物を含むものとする。
【００９７】
式ＩＩの好ましい活性化合物は、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；及び（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドである。
【００９８】
本発明はまた、治療上有効量の前記活性化合物と、薬剤として許容可能な担体とを含む、ジスキネジーを治療又は予防するための医薬組成物に関する。特に本発明は、治療上有効量の（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドである活性化合物と、薬剤として許容可能な担体とを含む、運動障害又はジスキネジーを治療又は予防するための医薬組成物に関する。
【００９９】
本発明は、運動障害又はジスキネジーを治療及び／又は予防するために、有効用量の活性化合物を投与することを必要とする。本発明による必要な用量は、運動障害又はジスキネジーを緩和できるほど充分多くなければならない。活性化合物を含む医薬組成物は、たとえば経口的、又は非経口的、別言すると静脈内、筋肉内又は皮下、くも膜下に投与することができる。
【０１００】
経口投与に使用することができる医薬組成物は、固体でも液体でもよく、たとえば錠剤、ピル、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップなどの形態とすることができる。
【０１０１】
このために、活性化合物は、不活性希釈液、又はたとえばデンプン若しくはラクトースなどの、非毒性の薬剤として許容可能な賦形剤と混合させて使用することができる。任意に、これら医薬組成物は、微晶質セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの錠剤分解物質、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ａ ｇｌｉｄａｎｔ）、スクロース又はサッカリンなどの甘味剤、又は着色剤、或いはペパーミント又はサリチル酸メチルなどの香味剤も含むことができる。これら医薬組成物は、制御された方法で活性物質を放出することができる組成物も含む。非経口投与用に使用することができる医薬組成物は、この形式の投与に関し知られている薬剤形態であり、且つ一般にアンプル、使い捨てシリンジ、ガラス若しくはプラスチック製のバイアル又は注入容器中に含まれる、水性溶液、油性溶液又は懸濁液の形態である。
【０１０２】
活性化合物に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、注射用の水、生理食塩水溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの滅菌希釈液、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調整材も、任意に含むことができる。
【０１０３】
これらの薬剤形態は、製薬者によって日常的に使用される方法を使用して調製することができる。
【０１０４】
医薬組成物中の活性物質の割合は、広範囲の濃度とすることができ、患者の性別、年齢、体重及び医学的症状、並びに投与の方法など、さまざまな要因に依存する。したがって、経口投与用の組成物中の活性物質の量は、組成物の重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、８０重量％までとすることができる。
【０１０５】
非経口投与用の組成物においては、存在する活性物質の量は、組成物重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、３３重量％までとすることができる。好ましい非経口用組成物において、用量単位は、活性物質０．５ｍｇ〜５．０００ｍｇの範囲である。
【０１０６】
１日の用量は、活性物質の広範囲の用量単位とすることができ、一般に０．０１〜１００ｍｇ／キログラム（ｋｇ）の範囲である。しかしながら、医師の裁量で個々の要件に応じて、特定の用量を個々の例に適合させることができることは理解されるはずである。
【０１０７】
本発明は、ハンチントン病、パーキンソン病、及び精神分裂病から選択される疾患に苦しむ患者を治療するため、或いは慢性ドーパミン置換療法、又は神経弛緩剤を用いる慢性治療に曝された患者を治療するための、前記載医薬組成物の使用にも関する。
【０１０８】
式ＩＩを有する活性化合物、又は化合物（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、単剤療法剤として使用した際、或いはジスキネジーも軽減する他の治療剤（たとえば、μ−オピオイド受容体アンタゴニスト、α２−アドレノセプターアンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１−アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アデノシンＡ２ａアンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミン受容体アゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ＧＰｉ病巣／脳深部刺激物質）と組み合わせて使用した際、ジスキネジーを予防又は緩和することができる。
【０１０９】
したがって本発明はまた、式ＩＩを有する２−オキソ−１−ピロリジン誘導体である活性化合物、又は薬剤として許容可能なその塩、或いは化合物（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドと、抗ジスキネジー活性を有する少なくとも１個の化合物とを含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
他の実施形態において、本発明は、パーキンソン病を治療又は予防するための薬剤を製造するための、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの使用に関する。
【０１１１】
本発明はまた、パーキンソン病を治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドと、薬剤として許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１１２】
本発明はまた、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドと、抗パーキンソン活性を有する少なくとも１個の化合物とを含む医薬組成物に関する。抗パーキンソン活性を有する化合物の例は、ドーパミン置換剤（たとえば、Ｌ−ＤＯＰＡ又はドーパミンアゴニスト）、抗コリン剤、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤である。当該化合物の一の具体例は、ロピニロールである。
【０１１３】
本発明は、抗パーキンソン活性を有する化合物の治療効果を、それに伴なう望ましくない副作用を増やさずに、選択的に増大させる方法であって、当該望ましい治療効果を生み出す上で有効な一定量の前記化合物と、一定量の（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドとを同時投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明の範囲を如何なる点においても制限することなく、本発明を説明するものである。
【実施例１】
【０１１５】
この実験は、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）によって障害を引き起こした、パーキンソン病のマーモセットのモデルにおいて、レベチラセタムが抗ジスキネジー活性を有するかどうかを、調べることを目的とするものである。レベチラセタムのＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）誘発型ジスキネジーに対する効果、及びパーキソニズム症状の緩和を調べた。
【０１１６】
この実験は、閉鎖した集団内で飼育した７匹の成体マーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）に対して行った。２ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを連続５日間皮下注射することによって、マーモセットをパーキンソン病に罹患させた。それらのパーキソニズムが安定するまで、１８週間マーモセットを回復させた。ＭＰＴＰ処理前後の活性及び障害の程度を、歩行活動、運動性、動作緩慢及び姿勢を測定する段階テストの組合せを用いて評価した。動物は、Ｌ−ＤＯＰＡで処理して（１２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、６週間）、ジスキネジー誘発させた。この後、すべての動物は、Ｌ−ＤＯＰＡで攻撃した際、安定したレベルのジスキネジーを示した。
【０１１７】
すべての薬剤は、動物の飼育カゴ中において、シリンジを介して５ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に投与した。これらの動物は、行動を評価するために、実験用のカゴ（６０ｃｍ×５５ｃｍ×７５ｃｍ、カゴの床から２５ｃｍにとまり木を有する）にすぐに移した。賦形剤は、いずれの場合もアップルジュースとした。
【０１１８】
以下の一連の行動試験を行った。
１）活動
動物の動きの量の定量的評価値を、コンピュータによる活動モニターを使用して実験の間中５分毎に得た。
２）パーキンソン障害
以下の尺度に基づくノンパラメトリックな測定値で評価した。
ａ）運動範囲の値：０＝動きなし、１＝カゴの床上において、頭部を動かす、２＝カゴの床上において、手足を動かすが、歩行はしない、３＝カゴ又はとまり木の壁上で、頭部又は体幹を動かす、４＝カゴ又はとまり木の壁上で、手足を動かすが、歩行はしない、５＝カゴの床を歩き回る、或いは床のホッパーから食べる、６＝カゴの床上で飛び跳ねる、７＝カゴ又はとまり木の壁に登る、８＝カゴの壁を、或いはとまり木に沿って上り下りする、９＝広範囲の動き及び活動によって、手足を使用してカゴの壁／とまり木／屋根の間を走る、ジャンプする、登る。
ｂ）動作緩慢性の値：０＝正常な動きの速度及び動きの開始、１＝動きが軽度に遅い、２＝中等度に遅い、動きを開始し維持するのが困難である、顕著な運動停止、３＝無動、動くことができない、長い運動停止症状を伴なう
ｃ）姿勢の異常の値：０＝正常、まっすぐな状態である、頭が上がっている、バランスは正常である、１＝異常、かがんでいる、顔が下を向いている、バランスを失うことがある。
ｄ）パーキンソン障害の値：全体的なパーキンソン障害の等級を与えるための、式［１８−（運動範囲＊２）＋（動作緩慢性＊３）＋（姿勢＊９）］に従った、運動性、動作緩慢性及び姿勢の値の組合せ。
３）ジスキネジー
以下の尺度に基づくノンパラメトリックな測定値で評価した。
ジスキネジーの値：０＝存在せず、１＝軽度、束の間、２＝中等度、正常の活動を害することはない、３＝顕著である、時々正常の活動を害する、４＝重度、連続的、正常の活動に取って代わる。
【０１１９】
薬剤投与後６時間行動を評価した。行動試験１：活動を薬剤投与後６時間にわたって５分毎に評価した。行動試験２及び３：パーキンソン障害及びジスキネジーをそれぞれ、処理を見なかった観察者によるビデオ記録画像の事後分析によって、６時間の行程にわたって３０分毎に１０分間評価した。それぞれ１０分の時間に得られた値は、その時間中に得られた最大値とした。
【０１２０】
表１は、無作為の処理スケジュール、別言すると１つの用量のＬ−ＤＯＰＡと組み合わせた３つの用量のレベチラセタム薬剤の概略を示す。これら３つの組合せ療法のそれぞれの作用を、Ｌ−ＤＯＰＡ＋適切な賦形剤の作用と比較した。したがって、合計４つの処置を行なった。
【表１】

【０１２１】
Ｌ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）単独では、パーキンソン症状が後退したが、パーキンソン症状の緩和は、重度のジスキネジーを伴った。
【０１２２】
ジスキネジーは、薬剤投与後最初の１時間の組合せ治療に伴なって、有意に軽減した（１３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇについてそれぞれ、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１；フリードマン検定、次いでダンの多重比較検定）。対照的に、薬剤投与後最初の１時間、障害の値に有意な差は存在しなかった（１３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇに関してｐ＞０．０５；フリードマン検定、次にダンの多重比較検定）。レベチラセタム（１３〜６０ｍｇ／ｋｇ）とＬ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）の同時投与によって、最大の効果で、Ｌ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と同程度に、パーキンソン症状が後退した。薬剤投与の１時間後における任意の時点において、ジスキネジー又は障害の値の有意な差は存在しなかった（１３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇに関してｐ＞０．０５；フリードマン検定、次いでダンの多重比較検定）。
【０１２３】
レベチラセタム（１３〜６０ｍｇ／ｋｇ）とＬ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）の組合せ治療には、Ｌ−ＤＯＰＡ単剤療法と比較して、同程度の最大抗パーキンソン作用があった。
【０１２４】
レベチラセタム（１３〜６０ｍｇ／ｋｇ）とＬ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）の組合せ治療に伴なうジスキネジーは、薬剤投与後の最初の１時間、Ｌ−ＤＯＰＡ単剤療法より、有意に軽減していた。
【０１２５】
Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせると、レベチラセタムは、Ｌ−ＤＯＰＡ単剤療法に優る有意な利点を有していた。
【０１２６】
レベチラセタムの主な利点は、薬剤投与後の最初の１時間に、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発型ジスキネジーを低下させることであった。このジスキネジーの低下は、抗パーキンソン効果の低下なしで見られた。
【０１２７】
したがって、レベチラセタムは、慢性ドーパミン置換療法に曝されたパーキンソン患者において、慢性的な神経弛緩剤治療に曝された精神分裂病患者において、及びハンチントン病を有する患者において、ジスキネジーを低下させる補助療法剤として、臨床上の利点がある。
【実施例２】
【０１２８】
この実験は、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）によって障害を引き起こした、パーキンソン病のマーモセットのモデルにおいて、化合物（（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド）（化合物Ａと名付けた）が抗ジスキネジー活性を有するかどうかを、調べることを目的としたものである。化合物ＡのＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）誘発型ジスキネジーに対する効果、及びパーキソニズム症状の緩和を調べた。
【０１２９】
この実験は、閉鎖した集団内で飼育した９匹の成体マーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）に対して行った。２ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを連続５日間皮下注射することによって、マーモセットをパーキンソン病に罹患させた。それらのパーキソニズムが安定するまで、１８週間マーモセットを回復させた。ＭＰＴＰ処理前後の活性及び障害の程度を、歩行活動、運動性、動作緩慢及び姿勢を測定する段階テストの組合せを使用して評価した。動物をＬ−ＤＯＰＡで処理して（１３．９＋／−０．８ｍｇ／ｋｇ、１日２回、６週間）、動物のジスキネジー誘発させた。この後、すべての動物は、Ｌ−ＤＯＰＡで攻撃した際、安定したレベルのジスキネジーを示した。
【０１３０】
すべての薬剤は、動物の飼育カゴ中において、シリンジを介して５ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に投与した。これらの動物は、行動を評価するために、実験用のカゴ（６０ｃｍ×５５ｃｍ×７５ｃｍ、カゴの床から２５ｃｍにとまり木を有する）にすぐに移した。賦形剤は、いずれの場合もアップルジュースとした。
【０１３１】
以下の一連の行動試験を行った。
１）活動
動物の運動量の定量的評価値を、コンピュータによる活動モニターを使用して実験の間中５分毎に得た。
２）パーキンソン障害
以下の尺度に基づくノンパラメトリックな測定値で評価した。
ａ）運動範囲の値：０＝動きなし、１＝カゴの床上において、頭部を動かす、２＝カゴの床上において、手足を動かすが、歩行はしない、３＝カゴ又はとまり木の壁上で、頭部又は体幹を動かす、４＝カゴ又はとまり木の壁上で、手足を動かすが、歩行はしない、５＝カゴの床を歩き回る、或いは床のホッパーから食べる、６＝カゴの床上で飛び跳ねる、７＝カゴ又はとまり木の壁に登る、８＝カゴの壁を、或いはとまり木に沿って上り下りする、９＝広範囲の動き及び活動によって、手足を使用してカゴの壁／とまり木／屋根の間を走る、ジャンプする、登る。
ｂ）動作緩慢性の値：０＝正常な動きの速度及び動きの開始、１＝動きが軽度に遅い、２＝中等度に遅い、動きを開始し維持するのが困難である、顕著な運動停止、３＝無動、動くことができない、長い運動停止状態を伴なう
ｃ）姿勢の異常の値：０＝正常、まっすぐな状態である、頭が上がっている、バランスは正常である、１＝異常、かがんでいる、顔が下を向いている、バランスを失うことがある。
ｄ）パーキンソン障害の値：全体的なパーキンソン障害の等級を与えるための、式［１８−（運動範囲＊２）＋（動作緩慢性＊３）＋（姿勢＊９）］に従った、運動性、動作緩慢性及び姿勢の値の組合せ。
３）ジスキネジー
以下の尺度に基づくノンパラメトリックな測定値で評価した。
ジスキネジーの値：０＝存在せず、１＝軽度、束の間、２＝中等度、正常の活動を害することはない、３＝顕著である、時々正常の活動を害する、４＝重度、連続的、正常の活動に取って代わる。
【０１３２】
薬剤投与後６時間行動を評価した。行動試験１：活動を薬剤投与後６時間にわたって、５分毎に評価した。行動試験２及び３：パーキンソン障害及びジスキネジーをそれぞれ、処理を見なかった観察者によるビデオ記録画像の事後分析によって、６時間の行程にわたって３０分毎に１０分間評価した。それぞれ１０分の時間に得られた値は、その時間中に得られた最大値とした。
【０１３３】
１つの用量のＬ−ＤＯＰＡと組み合わせた、４つの用量の化合物Ａ薬剤（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）を、無作為の処理スケジュールで試験した。これら４つの組合せ療法のそれぞれの作用を、Ｌ−ＤＯＰＡ及び適切な賦形剤の作用と比較した。したがって、合計５つの処置を行なった。
【０１３４】
Ｌ−ＤＯＰＡ単独では、パーキンソン症状が後退したが、パーキンソン症状の緩和は、ジスキネジーを伴った。
【０１３５】
１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの用量で、薬剤投与後最初の１時間のＬ−ＤＯＰＡとの組合せ治療に伴ない、ジスキネジーは有意に低下した（１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇに関してｐ＞０．０５、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇに関してｐ＜０．０５；フリードマン検定、次いでダンの多重比較検定）。対照的に、薬剤投与後最初の１時間、障害の値に有意な差は存在しなかった（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇに関してｐ＞０．０５；フリードマン検定、次にダンの多重比較検定）。化合物Ａ（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）とＬ−ＤＯＰＡ（１３．９＋／−０．８ｍｇ／ｋｇ）の同時投与によって、最大の効果で、Ｌ−ＤＯＰＡ（１３．９＋／−０．８ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と同程度にパーキンソン症状が後退した。薬剤投与の１時間後の任意の時点において、ジスキネジー又は障害の値の有意な差は存在しなかった（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇに関してｐ＞０．０５；フリードマン検定、次いでダンの多重比較検定）。
【０１３６】
化合物Ａ（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）とＬ−ＤＯＰＡ（１３．９＋／−０．８ｍｇ／ｋｇ）の組合せ治療には、Ｌ−ＤＯＰＡ単剤療法と比較して、同程度の最大抗パーキンソン作用があった。
【０１３７】
化合物Ａ（１０〜３０ｍｇ／ｋｇ）とＬ−ＤＯＰＡ（１３．９＋／−０．８ｍｇ／ｋｇ）の組合せ治療に伴なうジスキネジーは、薬剤投与後の最初の１時間、Ｌ−ＤＯＰＡ単剤療法より、有意に軽減していた。
【０１３８】
Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせると、化合物Ａは、Ｌ−ＤＯＰＡ単剤療法に優る有意な利点を有していた。
【０１３９】
化合物Ａの主な利点は、薬剤投与後の最初の１時間の間に、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発型ジスキネジーを低下させることであった。このジスキネジーの低下は、抗パーキンソン効果の低下なしで見られた。
【０１４０】
したがって、化合物Ａ慢性ドーパミン置換療法に曝されたパーキンソン患者において、慢性的な神経弛緩剤治療に曝された精神分裂病患者において、及びハンチントン病を有する患者において、ジスキネジーを低下させる補助療法剤として、臨床上の利点がある。
【実施例３】
【０１４１】
この実験は、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）によって障害を引き起こした、パーキンソン病のマーモセットのモデルにおいて、レベチラセタムが、ドーパミン置換療法のための補助的な抗パーキンソン剤としての可能性を有するかどうかを、調べることを目的としたものである。レベチラセタムの、ロピニロールによるパーキソニズム症状の緩和に対する影響を調べた。
【０１４２】
この実験は、６匹の成体マーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ；メス４匹、オス２匹）に対して行った。２ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを連続５日間皮下注射することによって、マーモセットをパーキンソン病に罹患させた。それらのパーキソニズムが安定するまで、１８週間マーモセットを回復させた。ＭＰＴＰ処理前後の活性及び障害の程度を、歩行活動、運動性、動作緩慢及び姿勢を測定する段階テストの組合せを使用して評価した。動物は、Ｌ−ＤＯＰＡ１２ｍｇ／ｋｇ、１日２回で６週間処理した。この後、動物を、抗パーキンソンの対症療法の性能を評価するために使用した。すべての薬剤は、動物の飼育カゴ中において、シリンジを介して５ｍｌ／ｋｇの体積で経口的に投与した。これらの動物は、行動を評価するために、実験用のカゴ（６０ｃｍ×５５ｃｍ×７５ｃｍ、カゴの床から２５ｃｍにとまり木を有する）にすぐに移した。賦形剤は、いずれの場合もアップルジュースとした。用量は、１３、３０及び６０ｍｇ／ｋｇのレベチラセタムを、３．７５ｍｇ／ｋｇのロピニロールと組み合わせた。薬剤投与後６時間にわたって、行動を評価した。
【０１４３】
以下の一連の行動試験を行った。
１）活動
定量的評価値を、コンピュータによる活動モニターを使用して実験の間中５分毎に得た。
２）パーキンソン障害
以下の尺度に基づくノンパラメトリックな測定値で評価した。
ａ）移動値の範囲：０＝動きなし、１＝カゴの床上において、頭部を動かす、２＝カゴの床上において、手足を動かすが、歩行はしない、３＝カゴ又はとまり木の壁上で、頭部又は体幹を動かす、４＝カゴ又はとまり木の壁上で、手足を動かすが、歩行はしない、５＝カゴの床を歩き回る、或いは床のホッパーから食べる、６＝カゴの床上で飛び跳ねる、７＝カゴ又はとまり木の壁に登る、８＝カゴの壁を、或いはとまり木に沿って上り下りする、９＝広範囲の動き及び活動によって、手足を使用してカゴの壁／とまり木／屋根の間を走る、ジャンプする、登る。得られた値は、それぞれ１０分の観察時間中に得られた最大値とした。
ｂ）動作緩慢性の値：０＝正常な速度及び動きの開始、１＝動きが軽度に遅い、２＝中等度に遅い、動きを開始し維持するのが困難である、顕著な運動停止、３＝無動、動くことができない、長い運動停止症状を伴なう。得られた値は、観察時間中の行動を示すものである。
ｃ）姿勢の異常の値：０＝正常、まっすぐな状態である、頭が上がっている、バランスは正常である、１＝異常、かがんでいる、顔が下を向いている、バランスを失うことがある。得られた値は、観察時間中の行動を示すものである。
ｄ）パーキンソン障害の値：全体的なパーキンソン障害の等級を与えるための、式［１８−（運動範囲＊２）＋（動作緩慢性＊３）＋（姿勢＊９）］に従った、運動性、動作緩慢性及び姿勢の値の組合せ。
【０１４４】
行動試験１（活動）を、薬剤投与後６時間にわたって、５分毎に評価した。行動試験２（パーキンソン障害）を、処理を見なかった観察者によるビデオの記録の事後分析によって、６時間の行程にわたって３０分毎に１０分間評価した。それぞれ１０分の時間に得られた／獲得した値を表した。
運動範囲の値：０＝なし、３＝低い、６＝中等度、９＝高い
動作緩慢性の値：０＝なし、１＝軽度、２＝中等度、３＝重度
姿勢の異常の値：０＝なし、０．５＝軽度、１＝重度
パーキンソン障害の値：０＝なし、９＝軽度、１８＝中等度、２７＝著明、３６＝重度
【０１４５】
パーキンソン障害、移動の範囲、動作緩慢性、及び姿勢の異常に関する累積データを、ノンパラメトリックな繰り返し測定の一元配置分散分析（フリードマン検定）、次いでダンの多重比較検定（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ３）によって分析した。６０ｍｇ／ｋｇではなく１３及び３０ｍｇ／ｋｇで投与したレベチラセタムは、ロピニロール（３．７５ｍｇ／ｋｇ）によるパーキンソニズムの緩和を有意に助長した。したがって、１３及び３０ｍｇ／ｋｇで投与したレベチラセタムは、活性を有意に増大させ、「オンタイム」であった（すべてＰ＜０．０１；繰り返し測定の一元配置分散分析、次いでダネットの多重比較検定）。さらに、１３ｍｇ／ｋｇで投与したレベチラセタムは、実験中全体的に、特に３〜４時間の間、パーキンソン障害を有意に低下させた（Ｐ＜０．０５；フリードマン検定、次にダンの多重比較検定）。さらに、３０ｍｇ／ｋｇで投与したレベチラセタムは、０〜１時間の間、運動範囲を有意に増大させた（Ｐ＜０．０５；フリードマン検定、次いでダンの多重比較検定）。結論として、全体的な活性レベルの増大はパーキンソン障害の大幅な低下を伴い、ロピニロールによって与えられる抗パーキンソン作用の増大をもたらす。さらに、１３ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇのレベチラセタムに関してそれぞれ、約８２％及び６９％の「オンタイム」の増大が存在した。しかしながら、６時間の実験の終期に活性数は依然として増大しており、観察された「オンタイム」は、実験を６時間で止めなかった場合、増大した可能性があることが示唆される。
【０１４６】
レベチラセタムは、ドーパミン置換療法と組み合わせて、抗パーキンソン剤としての可能性を有することができる。「オンタイム」の延長は、ジスキネジーの発症を遅らせるための、有用な新しい療法を提示するだろう。

Claims (15)

1. ジスキネジーを治療又は予防する薬剤を製造するための、式ＩＩを有する２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、又は薬剤として許容可能なその塩の使用：
   

   

   ［式ＩＩ中、Ｘは、−ＣＡ^１ＮＲ^５Ｒ^６又は−ＣＡ^１ＯＲ^７又は−ＣＡ^１−Ｒ^８又はＣＮであり、
   Ａ^１及びＡ^２は、独立に、酸素、硫黄又は−ＮＲ^９であり、
   Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール又は−ＣＨ_２−Ｒ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノである）であり、
   Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、或いはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体であり、
   Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａは、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
   Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、又はオキシ誘導体であり、
   Ｒ^８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、又はチオ誘導体である：
   ただし、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａの少なくとも１個は水素以外であり；
   化合物が可能な総ての異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ａ^２が酸素であり、Ｒ^１が水素、メチル、エチル又はプロピルであるときは、ピロリジン環上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−メチル又はモノ−エチル以外であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａがそれぞれ水素であり、Ａ^２が酸素であり、ＸがＣＯＮＲ^５Ｒ^６であるときは、Ｒ^３はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソ−ピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、オキシ誘導体により又はパラ位置でハロゲン原子により任意に置換されたフェニルではない］。
2. 運動障害又はジスキネジーを治療又は予防する薬剤を製造するための、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの使用。
3. ジスキネジーを治療又は予防する薬剤を製造するための、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドの使用。
4. ジスキネジーを治療又は予防する薬剤を製造するための、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドの使用。
5. ジスキネジーを治療又は予防する薬剤を製造するための、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドの使用。
6. ジスキネジーを治療又は予防する方法であって、式ＩＩを有する２−オキソ−１−ピロリジン誘導体である活性化合物、又は薬剤として許容可能なその塩を、治療上有効量投与することを含む方法：
   

   

   ［式ＩＩ中、Ｘは、−ＣＡ^１ＮＲ^５Ｒ^６又は−ＣＡ^１ＯＲ^７又は−ＣＡ^１−Ｒ^８又はＣＮであり、
   Ａ^１及びＡ^２は、独立に、酸素、硫黄又は−ＮＲ^９であり、
   Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール又は−ＣＨ_２−Ｒ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノである）であり、
   Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、或いはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体であり、
   Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａは、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
   Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、又はオキシ誘導体であり、
   Ｒ^８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、又はチオ誘導体である：
   ただし、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａの少なくとも１個が水素以外であり；
   化合物が可能な総ての異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ａ^２が酸素であり、Ｒ^１が水素、メチル、エチル又はプロピルであるときは、ピロリジン環上の置換基はモノ−、ジ−若しくはトリ−メチル又はモノ−エチル以外であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａがそれぞれ水素であり、Ａ^２が酸素であり、ＸがＣＯＮＲ^５Ｒ^６であるときは、Ｒ^３はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソ−ピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、オキシ誘導体により又はパラ位置でハロゲン原子により任意に置換されたフェニルではない］。
7. 前記活性化合物が、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；又は（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
8. 運動障害又はジスキネジーを治療又は予防するための方法であって、治療量の（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを必要とする患者に投与することを含む方法。
9. 前記患者が、ハンチントン病を有する患者、慢性ドーパミン置換療法に曝されたパーキンソン病患者、又は神経弛緩剤を用いる慢性治療に曝された精神分裂病患者である、請求項６、７又は８に記載の方法。
10. ジスキネジーを治療又は予防する医薬組成物であって、治療上有効量の、式ＩＩを有する２−オキソ−１−ピロリジン誘導体である活性化合物、又は薬剤として許容可能なその塩と、薬剤として許容可能な担体とを含む医薬組成物：
    

    

    ［式ＩＩ中、Ｘは、−ＣＡ^１ＮＲ^５Ｒ^６又は−ＣＡ^１ＯＲ^７又は−ＣＡ^１−Ｒ^８又はＣＮであり、
    Ａ^１及びＡ^２は、独立に酸素、硫黄又は−ＮＲ^９であり、
    Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール又は−ＣＨ_２−Ｒ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノである）であり、
    Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、或いはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体であり、
    Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａは、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
    Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９は、同じ又は異なり、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、又はオキシ誘導体であり、かつ
    Ｒ^８が水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、又はチオ誘導体である：
    ただし、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａの少なくとも１個は水素以外であり；
    化合物が可能な総ての異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ａ^２が酸素であり、Ｒ^１が水素、メチル、エチル又はプロピルであるときは、ピロリジン環上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−メチル又はモノ−エチル以外であり；
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａがそれぞれ水素であり、Ａ^２が酸素であり、ＸがＣＯＮＲ^５Ｒ^６であるときは、Ｒ^３は、カルボキシ、エステル、アミド、置換オキソ−ピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、オキシ誘導体により又はパラ位置でハロゲン原子により任意に置換されたフェニルではない］。
11. 運動障害又はジスキネジーを治療又は予防するための医薬組成物であって、治療上有効量の（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドである活性化合物と、薬剤として許容可能な担体とを含む医薬組成物。
12. 請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の使用であって、ハンチントン病、パーキンソン病、及び精神分裂病から選択される疾患で苦しむ患者を治療するため、或いは慢性ドーパミン置換療法に曝された患者、又は神経弛緩剤を用いる慢性治療に曝された患者を治療するための使用。
13. 請求項１０に記載の式ＩＩを有する２−オキソ−１−ピロリジン誘導体である活性化合物、又は薬剤として許容可能なその塩、或いは化合物（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドと、抗ジスキネジー活性を有する少なくとも１種の化合物とを含む医薬組成物。
14. パーキンソン病を治療又は予防する薬剤を製造するための、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの使用。
15. （Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドと、抗パーキンソン活性を有する少なくとも１種の化合物、たとえばロピニロールとを含む医薬組成物。