JP2005503442A

JP2005503442A - 化学化合物

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Publication number: JP2005503442A
Application number: JP2003530715A
Authority: JP
Inventors: ポーラ，マグナス
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2002-09-23
Publication date: 2005-02-03
Also published as: US20040248852A1; WO2003027128A1; EP1432718B1; ATE441653T1; SE0103272D0; EP1432718A1; US7375121B2; DE60233578D1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物に関し、該化合物は、カルボキシペプチダーゼＵを阻害するので、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益である疾患の予防及び治療に使用することができる。さらなる側面において、本発明は、療法に使用の本発明の化合物；そのような新規化合物の製造法；本発明の少なくとも１つの化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物；並びに、上記に示した医学的使用への医薬品の製造における該活性化合物の使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、塩基性カルボキシペプチダーゼ、より特定するとカルボキシペプチダーゼＵを阻害し、従って、血液及び組織中の血栓症及び凝固能亢進のような、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益である疾患の予防及び治療に使用することができる、新規化合物とその製剤的に許容される塩に関する。さらなる側面において、本発明は、療法において使用される本発明の化合物；そのような新規化合物の製造法；本発明の少なくとも１つの化合物、又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；及び、上記に示した医学的使用への医薬品の製造における該活性化合物の使用に関する。
【０００２】
線溶は、プラスミンによるフィブリンの分解をもたらす一連の酵素反応の結果である。プラスミノーゲンの活性化が線溶における中心プロセスである。プラスミンを産生するプラスミノーゲンの切断は、プラスミノーゲン・アクチベーター、組織プラスミノーゲン・アクチベーター（ｔ−ＰＡ）、又はウロキナーゼ型プラスミノーゲン・アクチベーター（ｕ−ＰＡ）により達成される。フィブリンの最初のプラスミン分解によりカルボキシ末端にリジン残基が産生され、これがプラスミノーゲンの高アフィニティー結合部位として役立つ。フィブリンへ結合したプラスミノーゲンは、フリーのプラスミノーゲンよりずっと容易にプラスミンへ活性化されるので、この機序は、線溶のポジティブ・フィードバック調節を提供する。
【０００３】
カルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ）は、線溶に対する内因性阻害剤の１つである。ＣＰＵは、血漿カルボキシペプチダーゼＢ、活性トロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩａ）、カルボキシペプチダーゼＲ、及び誘導カルボキシペプチダーゼ活性としても知られている。ＣＰＵは、凝固及び線溶の間に、トロンビン、トロンビン−トロンボモジュリン複合体、又はプラスミンのようなタンパク分解酵素の作用により、その前駆体のプロＣＰＵから生じる。ＣＰＵは、フィブリン断片のカルボキシ末端で塩基性アミノ酸を切断する。カルボキシ末端リジンの喪失と、それによるリジン結合部位の喪失が、線溶を阻害するのに役立つ。プラスミノーゲンのリジン結合部位の喪失を阻害し、それによりプラスミン生成の速度を高めることによって、カルボキシペプチダーゼＵの有効な阻害剤は、線溶を促進することが期待される。
【０００４】
２−メルカプトメチル−３−グアニジノエチルチオプロパン酸は、カルボキシペプチダーゼＮの阻害剤として報告されている。より最近、この化合物は、ＣＰＵを阻害することが示された。Hendriks, D. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86-92。
【０００５】
グアニジノエチルメルカプトコハク酸は、カルボキシペプチダーゼＮの阻害剤として報告されている。より最近、この化合物は、ＣＰＵを阻害することが示された。Eaton, D. L., et al., The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838。
【０００６】
ＣＰＵ阻害剤がＷＯ００／６６５５０及びＷＯ００／６６５５７に開示され、ＣＰＵ阻害剤及びトロンビン阻害剤を含有する医薬製剤がＷＯ００／６６１５２に開示されている。
【０００７】
血漿カルボキシペプチダーゼＢの阻害剤がＷＯ０１／１９８３６に開示されている。
ＴＡＦＩａの阻害剤がＷＯ０２／１４２８５に開示されている。
今回、式（Ｉ）の化合物がカルボキシペプチダーゼＵの阻害剤として特に有効であり、それ故、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益である状態の治療又は予防用の医薬品として有用であることを見出した。
【０００８】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】

【００１０】
［式中：
Ｒ^１は、フェニル｛ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、又はＳ（Ｏ）_２Ｒ^３により置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルチオ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、又はＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５により置換されていてもよく；ここで上記のフェニル及びヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝、９，１０−ジヒドロアントラセニル｛オキソにより置換されていてもよい｝、ナフチル｛ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝、又はヘテロアリール｛ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はフェニルカルボニル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝であり；
Ｒ^２は、アミノピリジニル、アミノチアゾリル、又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、（ＣＨ_２）_２Ｒ^６であり；及び
Ｒ^６は、フェニル又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい］の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、異性体の諸形態で存在し、本発明には、そのような形態とその混合物のすべてがあらゆる比率で含まれる。
用語「Ｃ_１−６アルキル」は、その鎖中に１〜６の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００１２】
用語「Ｃ_１−６アルコキシ」及び「Ｃ_１−６アルキルチオ」は、それぞれ、アルキル−Ｏ−基又はアルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖で、上記に例示される通りである。
【００１３】
ヘテロアリールは芳香族であり、４〜１０員の単環式若しくは多環式の環系が含まれ、ここでこの環中の１以上の原子は、窒素、酸素、又はイオウである。例には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリン、及びイソキノリンが含まれる。
【００１４】
ハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
１つの特別な側面において、本発明は、Ｒ^１がフェニル｛ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、又はＳ（Ｏ）_２Ｒ^３により置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルチオ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール（１，２，３−チアジアゾリルのような）、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、又はＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５により置換されていてもよく；ここで上記のフェニル及びヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝であり；Ｒ^３がＣ_１−６アルキル又はフェニルであり；Ｒ^４がＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^５が（ＣＨ_２）_２Ｒ^６であり；及び、Ｒ^６がフェニル又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
Ｒ^１が置換されていてもよいヘテロアリールであるとき、それは特に、ピリジン、キノリン、ベンゾ［ｂ］フラン、又はベンゾ［ｂ］チオフェンである。
別の側面において、本発明は、Ｒ^１がフェニル｛ハロゲン（特に、ブロモ、クロロ、又はフルオロ）、ニトロ、シアノ、ＣＦ_３又はＯＣＦ^３により置換されていてもよい｝である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
アミノピリジニルは、例えば、６−アミノピリジン−３−イルである。アミノチアゾリルは、例えば、２−アミノチアゾール−５−イルである。３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルは、例えば、３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルである。
【００１７】
さらなる側面において、本発明は、Ｒ^２がアミノピリジン（例えば、６−アミノピリジン−３−イル）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の化合物は、文献に記載の方法の採用によるか、又は「実施例」に示す「方法」を使用又は採用することによって製造することができる。
【００１８】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００１９】
【化２】

【００２０】
［式中：Ｒ^＊はＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ^２中のアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分で保護されている］の化合物を、式：Ｒ^１ＣＨ_２ハロゲン化物と：
好適な触媒（ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）のような）の存在下、好適な溶媒中、上昇温度（３０〜５０℃の範囲のような）で、又は
好適な触媒（ＢＳＴＦＡのような）の存在下、好適な溶媒中、上昇温度（１２０〜１６０℃の範囲のような）で反応させること（ここで加熱は、適切な振動数のマイクロ波電力を使用して達成される）；
及び、引き続き、エステル基を加水分解してＲ^２のアミノ基を脱保護することによって、製造することが可能である。
【００２１】
理解されるように、上記の方法においては、中間化合物の他の官能基を保護基により保護すべき場合がある。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、カルボキシレート、及びホスフィネート（phosphinate）基が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル若しくはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、及びベンジルが含まれる。カルボキシレート及びホスフィネートに適した保護基には、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びベンジルエステルが含まれる。保護基の使用は、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」第２版、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, ウィリー・インターサイエンス（1991）に記載されている。保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂若しくは２−クロロトリチル塩化物樹脂のようなポリマー樹脂でもよい。
【００２２】
本発明の化合物はカルボキシペプチダーゼＵの阻害剤であるので、ヒトのような哺乳動物の血液及び組織中の血栓症及び凝固能亢進の治療又は予防におけるように、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益である状態において有用であることが期待される。
【００２３】
凝固能亢進が血栓塞栓性疾患をもたらす場合があることが知られている。言及され得る、凝固能亢進及び血栓塞栓性疾患に関連した状態には、プロテインＣ抵抗性、及び、抗トロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、及びヘパリン補因子ＩＩの遺伝性若しくは後天性欠乏症が含まれる。凝固能亢進及び血栓塞栓性疾患に関連していることが知られている他の状態には、循環性及び敗血性ショック、循環抗リン脂質抗体、ホモシステイン血症、ヘパリン誘導性血小板減少症、及び線溶の欠損が含まれる。従って、本発明の化合物は、上記の状態の療法的及び／又は予防的処置の両方に適用される。さらに、本発明の化合物は、望まれない過剰のプロＣＰＵ／ＣＰＵが存在する状態の治療に適用される。
【００２４】
言及され得る具体的な病態には、静脈血栓症及び肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく卒中、及び末梢動脈血栓症における）、及び、通常、心房細動中の心房に由来するか又は経壁的心筋梗塞後の左心室に由来する全身性塞栓症の療法的及び／又は予防的処置が含まれる。
【００２５】
さらに、本発明の化合物は、血栓溶解、経皮経腔的介入（percutaneous trans-luminal intervention、ＰＴＩ）、及び冠バイパス手術の後の再閉塞及び再狭窄（即ち、血栓症）の予防；マイクロ手術と血管手術全般後の再血栓症の予防に有用性を有することが期待される。
【００２６】
さらなる適応症には、細菌、多数の外傷、中毒、又は他の機序により引き起こされる播種性血管内凝固の療法的及び／又は予防的処置；血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的な補綴弁や他の医療器具のように、血液が体内で異物表面と接触している場合の線溶治療；及び、心肺装置を使用する心臓血管外科手術の間や血液透析中のように、血液が体外で医療器具と接触している場合の線溶治療が含まれる。
【００２７】
さらに、本発明の化合物は、臓器移植、特に腎移植を受けている患者におけるアテローム性動脈硬化の進行と移植拒絶の予防に有用性を有することが期待される。
本発明の化合物はまた、抗凝固薬（例えば、ビタミンＫアンタゴニスト、未分画又は低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス（fondaparinux）のような合成ヘパリン断片、トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤又は他の凝固因子／酵素阻害剤、組換えヒト活性化プロテインＣのような組換え凝固因子）又は血小板剤（アセチルサリチル酸、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、又は他のＡＤＰ受容体［Ｐ２Ｙ１２若しくはＰ２Ｙ１］アンタゴニスト、トロンボキサン受容体及び／又はシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣体、又はホスホジエステラーゼ阻害剤のような）のような、異なる作用機序を有する抗血栓剤と組み合わせても、及び／又は同時投与してもよい。
【００２８】
さらに、本発明の化合物は、血栓性疾患、特に心筋梗塞、虚血性卒中、及び塊状肺塞栓症の治療において、組織プラスミノーゲン・アクチベーター（天然、組換え、又は修飾型）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化（anisoylated）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ・アクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン・アクチベーター、等のような血栓溶解剤と組み合わせても、及び／又は同時投与してもよい。
【００２９】
本発明の化合物の阻害効果は、Dirk Hendriks, Simon Scharpe and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985); 及び Wei Wang, Dirk F. Hendriks, Simon S. Scharpe, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994) に記載のアッセイを使用して評価した。
【００３０】
このように、本発明は、療法における使用への、上記に記載されるような、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を提供する。
【００３１】
さらなる側面において、本発明は、上記に記載のような、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物の、療法に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００３２】
本発明の文脈において、用語「療法」には、これに反する具体的な指摘がないかぎり、「予防」が含まれる。用語「療法（的）」は、そのように理解されるべきである。
本発明はまた、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益である状態を、前記状態に罹患しているか、又はそのリスクがある哺乳動物において治療する方法を提供し、前記方法は、上記に記載のような、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物の治療有効量を該哺乳動物へ投与することを含む。
【００３３】
上記の療法的使用で、投与される投与量は、利用される化合物、投与の様式、所望される治療、及び適応となる障害に応じて変動する。
式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はその塩の溶媒和物は、それ自身で使用される場合があるが、一般的には、式（Ｉ）の化合物、塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物（有効成分）が製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒になっている医薬組成物の形態で投与されるものである。投与の様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、なおより好ましくは０．１０〜７０％ｗ、そしてさらにより好ましくは０．１０〜５０％ｗの有効成分を含み、重量パーセントは、いずれも全組成物に基づく。
【００３４】
このように、本発明はまた、上記に記載のような、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３５】
さらに本発明は、本発明の医薬組成物の調製法を提供し、前記方法は、上記に記載のような、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合することを含む。
【００３６】
本発明にまた含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の生物学的機能を有する、プロドラッグのような、式（Ｉ）の化合物の誘導体である。プロドラッグは、例えば、カルボン酸又はホスフィン酸の（ピバロイルオキシ）メチルエステル及び［（エトキシカルボニル）オキシ］メチルエステルである。
【００３７】
以下の実施例は、本発明を例示する。
実施例
全般的な実験法
質量スペクトルは、エレクトロスプレー接続器（インターフェース）を取り付けたＦｉｎｎｉｇａｎＭＡＴＴＳＱ７００三重四極子質量分光計（ＦＡＢ−ＭＳ）とエレクトロスプレー接続器を取り付けたＶＧＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ質量分光計（ＬＳ−ＭＳ）で記録した。^１ＨＮＭＲ測定は、４００、５００、及び６００ＭＨｚの^１Ｈ振動数でそれぞれ作動するＶａｒｉａｎＵＮＩＴＹｐｌｕｓ４００、５００、及び６００分光計で実施した。化学シフトは、溶媒を内部標準として、ｐｐｍで示す。有機抽出物は、ＭｇＳＯ_４又はＮａ_２ＳＯ_４を乾燥剤として使用して乾燥させた。クロマトグラフィー分離は、メルク・シリカ（ＭｅｒｃｋＳｉｌｉｃａ）ゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ分離は、ＨＩＧＨＣＲＯＭＫＲ１００−１０Ｃ８カラムで実施した。ＳＣＸカラムは、インターナショナル・ソルベント・テクノロジー社より購入した。方法Ｄ及びＥ（以下参照）では、ＮＭＲ試料を、典型的には以下のやり方で調製した：化合物のＤＭＳＯ１００ｍＭ溶液の１００μＬを、ＮＭＲ管において、ＤＭＳＯ−Ｄ６と混合した。低出力送信パルスを１．５秒間使用するＶａｒｉａｎＳｏｆｔｗａｒｅＶＮＭＲ６．１Ｃにより供給される標準プレサット（presat）配列を使用することによって、残余のプロトン化ＤＭＳＯシグナルへ溶媒抑制をかけた。
【００３８】
以下に命名する化合物は、アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（カナダ）より入手可能なＡＣＤ／名称バージョン４．５５／２０００年７月３日を使用して命名した。
【００３９】
製法Ａ
２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルホスフィン酸を出発材料として使用し、以下の記載のように合成した。
【００４０】
ＷＯ０１／０４２２５２に記載のように、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（３．０ｍＬ；１２．１ミリモル）及び次亜リン酸アンモニウム（１．０ｇ；１２．０ミリモル）を使用してビス（トリメチルシリル）ホスホナイト（phosphonite）を生成した。生じた反応混合物を０℃へ冷やし、２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アクリル酸エチル（０．７２ｇ；２．３５ミリモル）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。メタノールに続き水を０℃で加えた。この反応混合物を濃縮した。残存する残渣を水に溶かし、分取用ＨＰＬＣ（０．１ＭＮＨ_４Ａｃ（水性）／ＣＨ_３ＣＮ，１／０(R)０／１）により精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、０．５６ｇ（６４％）の２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルホスフィン酸を得た。
【００４１】
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.6-8.9 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.83-3.05 (m, 3H), 1.9-2.05 (m, 1H), 1.63-1.8 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.14 (t, 3H)。
【００４２】
実施例１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ベンジル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝−プロパン酸の製造
工程（ａ）：ベンジル［２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］ホスフィン酸
ＢＳＴＦＡ（０．３ｍＬ；１．３ミリモル）、臭化ベンジル（０．１ｍＬ；０．７ミリモル）、及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）の混合物にアルゴンを１０分間泡立てて通した。２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルホスフィン酸（５０ｍｇ；０．１３ミリモル）を加え、この反応混合物をアルゴン下に１時間還流した。この溶液を濃縮し、０．１３ｇの粗製ベンジル［２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］ホスフィン酸を得た。
【００４３】
工程（ｂ）：３−［ベンジル（ヒドロキシ）ホスホリル］−２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）プロパン酸
ベンジル［２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］ホスフィン酸（６２ｍｇ；０．１３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（１２ｍｇ；０．５ミリモル）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（１ｍＬ）を加え、この水溶液をＣＨＣｌ_３（１ｘ１ｍＬ）で抽出した。この水溶液へ０．５ＭＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、生じた酸性の水溶液をＣＨＣｌ_３（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、４６ｍｇ（８１％）の３−［ベンジル（ヒドロキシ）ホスホリル］−２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝メチル）プロパン酸を得た。
【００４４】
工程（ｃ）：３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ベンジル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸
３−［ベンジル（ヒドロキシ）ホスホリル］−２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）プロパン酸（４６ｍｇ；０．１１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した１ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、２５ｍｇ（６４％）の３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ベンジル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸を得た。
【００４５】
¹H NMR (D₂O): δ 7.74 (s, 1H), 7.53-7.6 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 3.0 (d, 2H), 2.83-2.9 (m, 1H), 2.6-2.78 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.5-1.63 (m, 1H)。
【００４６】
方法Ａ〜Ｅは、式（Ｉ）の化合物を製造し得る一般法を記載する。
方法Ａ
以下の反応は、Ｃｈｅｍｓｐｅｅｄ社（アウグスト、スイス）製のＣｈｅｍｓｐｅｅｄ自動合成機を使用して実施した。
【００４７】
選択したＲ^１ＣＨ_２ハロゲン化物（０．６５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）溶液を、２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルホスフィン酸（０．１３ミリモル）及びＢＳＴＦＡ（１．３ミリモル）の脱気したＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）溶液へ加えた。アルゴン雰囲気下に２時間の還流の後でＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）を加え、この反応混合物を濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を加え、生成物を２ＭＨＣｌ水溶液で抽出した。水相を濃縮した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）と０．４３ＭＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏに溶かし、ＳＣＸカラム（２ｇ）上にロードした。次いで、このＳＣＸカラムをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に続きＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄し、この手順をもう一度繰り返した。最後に、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の飽和溶液（２ｘ４ｍＬ）を使用して生成物を溶出させた。この溶液を濃縮し、生成物をその対応のビスアンモニウム塩として得た。
【００４８】
方法Ｂ
以下の反応においては、Ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ウプサラ、スウェーデン）製の２４５０ＭＨｚで作動するＳｍｉｔｈ合成機を利用して、マイクロ波加熱を使用した。
【００４９】
選択したＲ^１ＣＨ_２臭化物（０．４４モル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルホスフィン酸（０．０９ミリモル）及びＢＳＴＦＡ（０．９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を１４０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を１２０℃で５分間続けた。この反応混合物を濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）を加え、生じた溶液をＳＣＸカラム（２グラム）上に注いだ。次いで、このＳＣＸカラムをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に続きＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄し、この手順をもう一度繰り返した。ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の飽和溶液を使用して、このカラムからカルボン酸エステルを溶出させた。この溶液を濃縮した。
【００５０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）と０．４３ＭＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。２ＭＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）の添加に続く蒸発により、粗生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（０．１ＭＮＨ_４Ａｃ（水性）／ＣＨ_３ＣＮ；９５／５(R)０／１）を使用して精製を実施し、生成物をその対応のビスアンモニウム塩として得た。
【００５１】
方法Ｃ
選択したＲ^１ＣＨ_２ハロゲン化物（０．６５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）溶液を、２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルホスフィン酸（０．１３ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）（１．３ミリモル）の脱気したＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）溶液へ加えた。Ｃｈｅｍｓｐｅｅｄ自動合成機を使用して窒素雰囲気下に２時間還流した後でＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）を加え、この混合物をＳＣＸカラム（２グラム）上にロードした。次いで、このＳＣＸカラムをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に続きＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄し、この手順をもう一度繰り返した。ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の飽和溶液を使用して、このカラムからカルボン酸エステルを溶出させた。この溶液を濃縮した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）と０．４３ＭＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。蒸発後、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加えた。生じた混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（０．１ＭＴＦＡ（水性）／ＣＨ_３ＣＮ；９５／５(R)０／１）を使用して粗生成物を精製し、生成物をその対応のトリフルオロ酢酸塩として得た。
【００５２】
方法Ｄ
以下の反応においては、Ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ウプサラ、スウェーデン）製の２４５０ＭＨｚで作動するＳｍｉｔｈ合成機を利用して、マイクロ波加熱を使用した。
【００５３】
選択したＲ^１ＣＨ_２臭化物（０．４４モル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルホスフィン酸（０．０９ミリモル）及びＢＳＴＦＡ（０．９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を１４０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を１２０℃で５分間続けた。この反応混合物を濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）を加え、生じた溶液をＳＣＸカラム（２グラム）上に注いだ。次いで、このＳＣＸカラムをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に続きＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄し、この手順をもう一度繰り返した。ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の飽和溶液を使用して、このカラムからカルボン酸エステルを溶出させた。この溶液を濃縮した。
【００５４】
ＴＨＦ（１ｍＬ）と０．４３ＭＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。２ＭＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）の添加に続く蒸発により、粗生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（０．１ＭＴＦＡ（水性）／ＣＨ_３ＣＮ；９５／５(R)０／１）を使用して粗生成物を精製し、生成物をその対応のトリフルオロ酢酸塩として得た。
【００５５】
以下の化合物は、式（Ｉ）の化合物の例である：
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（４−シアノベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 360 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.55-7.8 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.74-6.8 (m, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.75 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 1H)。
【００５６】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ヒドロキシ（２−メトキシ−５−ニトロベンジル）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 410 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ8.13-8.2 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.6 (m, 1H), 7.04-7.1 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.5-1.63 (m, 1H)。
【００５７】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 371 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ 7.6-7.75 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 2.84-3.04 (m, 3H), 2.56-2.78 (m, 2H), 1.8-1.97 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 1H)。
【００５８】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 405 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ (br s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.34 (br s, 2H), 6.74-6.8 (m, 1H), 3.0 (d, 2H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 1H)。
【００５９】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（２−フルオロベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 353 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.6-7.8 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.05-7.2 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 3.0 (d, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.56-2.78 (m, 2H), 1.8-1.97 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H)。
【００６０】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（２−シアノベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 360 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.66-7.76 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.44-7.5 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.2 (d, 2H), 2.8-2.95 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.55-1.7 (m, 1H)。
【００６１】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（２−ブロモベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 413 及び 415 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.68 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.3-7.36 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.21 (d, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.56-2.76 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H)。
【００６２】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 396 (M+1)。
【００６３】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（３−シアノベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 360 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.4-7.7 (m, 6H), 6.82 (d, 1H), 3.0 (d, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 1H), 1.48-1.63 (m, 1H)。
【００６４】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（３−ベンゾイルベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 439 (M+1)。
【００６５】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ヒドロキシ（３−メチルベンジル）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
M(+) 349 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ 7.8 (s, 1H), 7.4-7.55 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 2.93 (d, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.8-1.95 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 1H)。
【００６６】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（｛ヒドロキシ［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］ホスホリル｝メチル）プロパン酸は、方法Ａに従って合成した。
【００６７】
M(+) 419 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.9-8.0 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 6.61 (d, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.6-2.75 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H)。
【００６８】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［（１−ブロモ−２−ナフチル）メチル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 463 及び 465 (M+1)。
【００６９】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（４−クロロベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 369 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.68-7.74 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.3-7.38 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.6-2.7 (m, 3H), 1.75-1.9 (m, 1H), 1.45-1.6 (m, 1H)。
【００７０】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 411 (M+1)。
【００７１】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（３−フルオロベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 353 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.58-7.75 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H), 6.94-7.1 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 2.98 (d, 2H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.6-2.76 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 1H)。
【００７２】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（３−クロロベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 369 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.36 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 2.96 (d, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.58-2.74 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 1H), 1.5-1.63 (m, 1H)。
【００７３】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ヒドロキシ（４−メチルベンジル）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 349 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.58-7.68 (m, 2H), 6.96-7.3 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 2.92 (d, 2H), 2.8-2.88 (m, 1H), 2.56-2.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 1H)。
【００７４】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（３−ブロモベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 413 及び 415 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.54-7.66 (m, 2H), 7.36-7.5 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 1H), 1.47-1.6 (m, 1H)。
【００７５】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ヒドロキシ（２−ナフチルメチル）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 385 (M+1)。
【００７６】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ヒドロキシ（２−ニトロベンジル）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 380 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.98 (d, 1H), 7.56-7.7 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.39-3.55 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.5-1.63 (m, 1H)。
【００７７】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（４−フルオロベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 353 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.58-7.7 (m, 2H), 7.18-7.3 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.74 (m, 2H), 1.8-1.93 (m, 1H), 1.47-1.63 (m, 1H)。
【００７８】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（｛ヒドロキシ［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ホスホリル｝メチル）プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 419 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.58-7.7 (m, 2H), 7.4-7.48 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.82-2.9 (m, 1H), 2.6-2.75 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.5-1.63 (m, 1H)。
【００７９】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（３，５−ジメチルベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 363 (M+1)。
【００８０】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ホスホリル｝メチル）プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 403 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.55-7.7 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.75 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 1H), 1.48-1.6 (m, 1H)。
【００８１】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（１，１’−ビフェニル−２−イルメチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｂに従って合成した。
M(+) 411 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ7.25-7.6 (m, 11 H), 6.81 (d, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.25-1.4 (m, 1H)。
【００８２】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［（ヒドロキシ｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝ホスホリル）メチル］プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 435 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ 7.6-7.75 (m, 3H), 7.3-7.5 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 3.3 (d, 2H), 2.72-2.85 (m, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.57-1.7 (m, 1H)。
【００８３】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 465 (M+1)。
【００８４】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［（ヒドロキシ｛２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝ホスホリル）メチル］プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 435 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.72-7.85 (br s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 3.1 (d, 2H), 2.7-2.86 (m, 3H), 1.82-1.95 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H)。
【００８５】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（｛ヒドロキシ［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ホスホリル｝メチル）プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 413 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.9-8.05 (br s, 1H), 7.7-7.85 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.21 (d, 2H), 3.17 (s) (3H), 2.71-2.87 (m, 3H), 1.87-2.0 (m, 1H),1.56-1.7 (m) (1H)。
【００８６】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［（２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 436 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.87-8.0 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.34-7.4 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.15 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.9-2.03 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H)。
【００８７】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（｛ヒドロキシ［４−（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）ベンジル］ホスホリル｝メチル）プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 557 (M+1)。
【００８８】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［４−（｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 578 (M+1)。
【００８９】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 445 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.5-7.7 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.06-7.14 (m, 1H), 6.85-7.0 (m, 2H), 6.7-6.85 (m, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.7-2.83 (m, 3H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H)。
【００９０】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［ヒドロキシ（４−ヨードベンジル）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 461 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.85-8.0 (br s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.0-7.06 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 3.0 (d, 2H), 2.7-2.86 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.5-1.63 (m, 1H)。
【００９１】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 425 (M+1)．
¹H NMR (D₂O) δ 7.96-8.04 (m, 2H), 7.86-7.96 (br s, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.56-7.6 (m, 1H), 7.34-7.4 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H)。
【００９２】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 507, 509 及び 511 (M+1)。
【００９３】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］メチル｝（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 488 (M+1)。
【００９４】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｃに従って合成した。
M(+) 440 (M+1)。
【００９５】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 445 (M+1)。
【００９６】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 421 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ 7.8-8.0 (br s, 1H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.19 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.63-1.8 (m, 1H)。
【００９７】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 421 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ 7.8-8.0 (br s, 1H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.9-2.05 (m, 1H), 1.63-1.8 (m, 1H)。
【００９８】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 421 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.8-8.0 (br s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.35-7.55 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 3.23 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.87-2.0 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H)．
【００９９】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 421 (M+1)。
【０１００】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 421 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.8-7.95 (br s, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.6-7.66 (m, 1H), 7.53-7.6 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.7-2.85 (m, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 1H)。
【０１０１】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ホスホリル｝メチル）プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 419 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.8-8.0 (br s, 1H), 7.65-7.8 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.15-7.3 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 3.14 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H)。
【０１０２】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 421 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.8-8.0 (br s, 1H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 3.21 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.87-2.0 (m, 1H), 1.55-1.7 (m, 1H)。
【０１０３】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 401 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ7.8-8.0 (br s, 1H), 7.65-7.8 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-7.1 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 3.09 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H)。
【０１０４】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ホスホリル｝メチル）プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 403 (M+1)。
【０１０５】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 421 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ 7.8-8.0 (br s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.9-2.05 (m, 1H), 1.63-1.79 (m, 1H)。
【０１０６】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（｛ヒドロキシ［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ホスホリル｝メチル）プロパン酸は、方法Ｄに従って合成した。
M(+) 403 (M+1)．
¹H NMR (DMSO-D6) δ 7.8-8.0 (br s, 1H), 7.5-7.8 (m, 5H), 7.35-7.5 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.22 (d, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 1.88-2.0 (m, 1H), 1.57-1.7 (m, 1H)。
【０１０７】
略語
Ａｃ＝アセテート
ａｑ＝水性
ＢＳＴＦＡ＝ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、フェニル｛ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、又はＳ（Ｏ）_２Ｒ^３により置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルチオ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、又はＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５により置換されていてもよく；ここで上記のフェニル及びヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝、９，１０−ジヒドロアントラセニル｛オキソにより置換されていてもよい｝、ナフチル｛ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝、又はヘテロアリール｛ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はフェニルカルボニル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝であり；
Ｒ^２は、アミノピリジニル、アミノチアゾリル、又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、（ＣＨ_２）_２Ｒ^６であり；及び
Ｒ^６は、フェニル又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい］の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物。
Ｒ^１がフェニル｛ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、又はＳ（Ｏ）_２Ｒ^３により置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルチオ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール（１，２，３−チアジアゾリルのような）、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、又はＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５により置換されていてもよく；ここで上記のフェニル及びヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝であり；Ｒ^３がＣ_１−６アルキル又はフェニルであり；Ｒ^４がＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^５が（ＣＨ_２）_２Ｒ^６であり；及び、Ｒ^６がフェニル又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）、又はＣ_１−６アルコキシ（それ自身、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^１がフェニル｛ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＦ_３又はＯＣＦ^３により置換されていてもよい｝である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^２が、６−アミノピリジン−３−イル、２−アミノチアゾール−５−イル、又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルである、請求項１、２、又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^２が６−アミノピリジン−３−イルである、請求項１、２、又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
式（Ｉ）の化合物を製造するための本明細書に記載の方法。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と組み合わせた医薬製剤。
請求項１に記載の化合物の療法における使用。
請求項１に記載の化合物の、カルボキシペプチダーゼＵの阻害用医薬品の製造への使用。
カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益である状態の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な、ヒトを含む哺乳動物へ請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
請求項１に記載の化合物を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と組み合わせて含んでなる、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益である状態の治療又は予防に使用の医薬製剤。