JP2005503220A - エアロゾル薬物送達用の温度制御装置 - Google Patents

Abstract

エアロゾル化した薬物製剤(16)の周囲の空気を加温するのに有用な、携帯式の空気温度制御装置(40)について開示する。エアロゾルの空気を加温することにより、エアロゾル生成装置がつくるエアロゾル粒子の直径を小さくすることが可能となる。さらに、空気を加温することにより、周囲の条件に関係なく、エアロゾル粒子の直径を薬物の全身投与に必要な範囲内にすることができる。粒子が小さくなることにより、気道の異なる領域へのより正確なターゲティングが可能となる。

Description

【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、1996年11月21日に提出された米国特許出願第08/752,946号であり現在は米国特許第5,906,202号として発行されている出願の一部係属出願である、1998年6月30日に提出された米国特許出願第09/107,306号（2000年10月17日に米国特許第6,131,570号として発行）の一部係属出願である、2000年10月16日に提出された米国特許出願第09/690,242号（2001年7月24日に米国特許第6,263,872号として発行）の一部係属出願である。これらの出願および特許はすべて参照として本明細書に組み入れられる。また本発明者らは、35 U.S.C. '120に基づいてこれら出願の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は概して、医療用エアロゾルの直径分布を最適化すること、および環境条件のばらつきに起因するばらつき量を低減させることに有用な携帯式の装置および方法に関する。より具体的には、本発明は、肺に送達させる薬物のエアロゾル粒子と混合するための空気の温度を制御するための携帯式の装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
薬物をエアロゾル化して送達する方法としてはいくつかが周知である。一般的な方法としては次のようなものがある：（1）水性の製剤をネブライザーに入れ、ネブライザーによる種々の機械的手段によってこの薬物製剤をエアロゾル化して連続流にし、患者に吸入させる方法；（2）薬物を微細な粉末にしこの粉末をダスト状にエアロゾル化して吸入させる、乾燥粉末吸入器による方法；（3）沸点の低い噴射剤に薬物を溶解または分散させる、定量噴霧式吸入器による方法；および（4）1997年8月26日に発行された米国特許第5,660,166号に開示されている、水性の製剤をノズルに通してエアロゾル化し患者に吸入させる装置など、より新しい装置による方法。
【０００４】
薬物をエアロゾル化するための周知の各方法においては、例えば0.5〜12.0ミクロン、より好ましくは1.0〜3.5ミクロンなど、直径が所望の範囲内である粒子を有するエアロゾルをつくることが重要である。小さな粒子をつくることに加えて、直径が比較的一定である粒子をつくること、すなわち、大部分の粒子の直径が所望の範囲内に入るようなエアロゾルをつくることが好ましい。さらに、粒子の直径および放出される薬物量などエアロゾルの質における重要な要素が、温度および／または相対湿度などの環境条件による影響を受けないという性質を有するエアロゾルをつくることが望ましい。薬物をエアロゾル送達するための既知の方法はいずれも、十分小さな粒子をつくるという点において難点がある。これらの難点のほか、直径が比較的一定している粒子をつくるという点においても難点がある。エアロゾル化した薬物を全身送達しようとする場合には特にこれらの難点が顕著になる。全身送達を効率的に行うには、薬物が肺の空気／血液交換膜に効率的に達して循環系へと入るよう、エアロゾルを肺の奥まで送達させることが必要である。
【０００５】
肺へのエアロゾル送達は、局所治療用薬物の送達要として利用されている（GraeserおよびRowe、Journal of Allergy 6:415 1935）。表面積が大きく、上皮層が薄く、血管が豊富であるという肺末梢の性質（Taylor、Adv. Drug Deliv. Rev. 5:37 1990）も、非侵襲的な全身送達を行う部位として好適であることの理由になっている。経皮、経鼻、経口腔粘膜など他の非侵襲的な送達経路と異なり、肺は全身循環に入るための入口とよばれる。しかし、肺末梢部へのターゲティングを行うには、粒子を濾過および除去するという気管支の高度に発達した機能を回避するため、エアロゾル粒子の直径分布および速度分布を注意深く制御することが必要である。
【０００６】
肺への送達にはミクロンサイズの粒子が必要であるという実験結果や数理モデルを多くの研究者が報告している（Stahlhofen、Gebhart、およびHeyder、Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 41:385 1980；Ferron、Kreyling、およびHaider、J. Aerosol Sci. 19:611 1987を参照されたい）。1例として、肺力学タスクグループ（Task Group on Lung Dynamics）によるモデルがある（Morrowら、Health Physics 12:173 1966）。図1に示すように、このモデルの仮定によれば、口腔咽頭部および気管支を回避するには粒子の直径が3.5μm未満である必要がある。図1からは、肺の肺野部に送達される薬物の最大沈着効率の上限が60%であるとも考えられ得る。しかし、図2が示しているように、息を10秒間止めて重力により粒子を降下させることにより、100%に近い効率を達成することも可能である（Byron、J. Pharm. Sci. 75:433 1986）
【０００７】
エアロゾル生成装置から放出される直径3.5μm未満のエアロゾル粒子の量は、環境条件により大きく影響され得ることが示されている。1例として、エアロゾル薬物送達装置からの送達において相対湿度を100%から70%へと変化させた場合、直径3.5μm未満のエアロゾルの量が33%から73%へと変化したというPhippsおよびGondaの報告（Chest 97:1327-1332,1990）がある。同様に、乾燥粉末に関しても、周囲環境の相対湿度を97%から20%へと変化させたところ直径3.5μm未満のエアロゾルの量が9%から42%へと変化したという報告がある（Hickeyら、J. Pharm. Sci. 79,1009-1011）。これらのデータを表1にまとめた。
【０００８】
（表１） 粒子の直径分布に対する相対湿度の影響

1：PhippsおよびGonda、1990
2：Hickeyら、1990
【０００９】
エアロゾル化した薬物製剤の周囲の空気の温度を制御するのに有用な装置は、2000年10月17日に発行された米国特許第6,131,570号に記載されている。薬物製剤をエアロゾル化する前に部品を予熱しておく。予熱が完了した後、薬物製剤がエアロゾル化され、それと実質的に同時に、発熱体の入った空間を通る空気の流れが制御される。これにより、加熱された空気とエアロゾル化された薬物製剤とが混ざり、したがって、エアロゾル粒子から液体の担体が蒸発して、患者の肺に送達できる小さな粒子が得られる。
【００１０】
この種の装置は携帯用に設計されているため、次のような機能をできる限り効率的に行うように発熱体をつくることが主要な設計目標の1つとなる。すなわち、急速に温度上昇し、予熱中にエネルギーを蓄積し、且つ、空気が発熱体の近くを通過してエアロゾル化薬物へと向かう際に急速に熱を放出するという機能である。しかし、熱エネルギーの効率的な蓄積と効率的な放出とは基本的に矛盾する性質であり、また、これら特性の効率を向上させることにより携帯用装置に必須であるパワー源の大きさおよび重量を小さくできることから、これらの目標は依然として解決すべき課題となっている。
【００１１】
広範な分子量にわたる多数の薬学的組成物が経肺的全身送達の対象となり得る。モルヒネまたはフェンタニルなどの低分子量鎮痛薬を、癌患者や手術後の患者など疼痛を有する患者に送達することが可能である。経肺的に送達したモルヒネは生物学的利用能を有することが報告されている（R. N. Dalby、P. R. Byron、およびS. J. Farr（編）、Respiratory Drug Delivery V、Interpharm Press, Inc.、Buffalo Grove、1996、175-185に記載の、S. J. Farr、J. A. Schuster、P. M. Lloyd、L. J. Lloyd、J. K. Okikawa、およびR. M. Rubsamenによる文献）。
【００１２】
強力なペプチドホルモンが種々の治療に利用可能である。例えば、ロイプロリドは子宮内膜症および前立腺癌の治療に有用なGnRHスーパーアゴニストである。ロイプロリドはまた、乳癌管理および思春期早発症治療の分野に適用できる可能性がある。カルシトニンは代謝を亢進させる作用があり、加齢に伴う症状としてよくみられる骨粗鬆症の管理に有用な治療用薬物となる可能性がある。
【００１３】
内分泌系の異常または疾患を治療するには、強力なペプチドホルモンを含む薬学的製剤を注射により投与するのが典型的である。胃の中は強酸の環境になっているため、ペプチドの経口製剤では安定性がなく、胃の環境中で容易に加水分解されてしまう。現在のところ、治療用ペプチド薬の経口製剤は市販されていない。
【００１４】
カルシトニンおよびロイプロリドはいずれも経鼻投与が可能である（Rizzatoら、Curr. Ther. Res. 45:761-766、1989を参照されたい）。いずれの薬物もエアロゾル噴霧装置から鼻へと導入すると必要な血中レベルに達する。しかし、Adjeiらが行った実験によると、鼻腔内に投与したロイプロリドの生物学的利用能は比較的低い。ただし、ロイプロリドを肺に投与すると生物学的利用能を向上させることが可能である。ロイプロリドの肺内投与は、同薬物の非侵襲的投与法として有効な方法であると報告されている（AdjeiおよびGarren、Pharmaceutical Research、Vol. 7, No. 6,1990）
【００１５】
薬物の肺内投与には、肺組織が有する大きな表面積を薬物吸収に利用できるという利点がある。この表面積が大きいということは、肺実質1平方センチメートルあたりに接触する薬物の量が比較的少ないことを意味する。このことは、薬物および薬物製剤により組織に刺激が生じる能性を低下させる。インスリンの経鼻送達では局所刺激が生じることが報告されており、このことはインスリンの経鼻製剤を商品化するうえで問題となっている。ペプチドホルモンでは、非常に強力な作用がありそれがただちには現れないことが問題となる。例えば、前立腺癌に対するロイプロリド治療では、普通、急性の臨床作用は生じない。同様に、カルシトニンによる骨粗鬆予防においても、患者が認識できるような急性の症状は生じない。したがって、これらの薬物を投与する場合は、各回の投与量に信頼性および再現性がなければならない。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概要
エアロゾル化した薬物製剤の周囲の空気の温度を制御するのに有用な携帯式且つ自蔵式の装置、ならびに、熱エネルギーをより効率的に空気へと転移させそれにより空気を加温し且つ薬物製剤に添加するための方法を提供する。また、パワーを消費して熱を蓄積し、次にその蓄積した熱を放出して空気の塊を加温する方法、および、そのような方法を実施するための装置も提供する。そのような方法は以下の段階を含む：携帯式パワー源から発熱体へとパワーを供給する段階；携帯式パワー源からパワーが供給されているときに発熱体に熱を蓄積する段階；発熱体が既定の作動温度に達したときにこれを判定する段階；ならびに、発熱体が既定の作動温度に達した後に発熱体上に気流を生じさせてこれにより気流へと熱を放出させる段階であって、装置の熱時定数が静止空気中において約10秒より大きくてもよく、好ましくは約15秒より大きくてもよく、より好ましくは約20秒より大きくてもよく、さらにより好ましくは約30秒より大きくてもよく、最も好ましくは約40秒より大きくてもよく、且つ、装置が気流へと熱を放出する際の熱定数が約15秒より小さく、より好ましくは約7秒より小さく、さらにより好ましくは約5秒より小さいような段階。
【００１７】
予熱段階において発熱体に熱が蓄積されているとき、発熱体中でエネルギーを分布させてもよいことは注意を要する。例えば、第一の要素を加熱し、それにより生成された熱の一部または全部を第二の要素に分布させて熱を蓄積してもよい。
【００１８】
気流は、発熱体と流体接触状態にあるチャネルからユーザーが吸入することによって生じさせてもよい。しかし、呼吸により吸入した空気が加温されるのと同様の様式で空気が加温されるよう、発熱体上に空気を通過させるためのその他の駆動機構（例えば電気ファンなど）を有する加熱装置を構築することも可能である。そして患者に、ファンにより送られた温かい空気が流入する保持チャンバから（この空気により薬物が蒸発し且つ保持チャンバへと運搬される）、蒸発した薬物を吸入させてもよい。携帯式パワー源は、例えば、少なくとも1つのコンデンサを有するまたは有さない少なくとも1つの電池を含んでいてもよい。
【００１９】
本発明は、静止空気中における加熱装置の熱時定数を増大させるために加熱装置、特に発熱体を改変することを含む。そのような改変には以下のようなものが含まれ得る：発熱体を金でコーティングすること；放射熱を反射し、熱対流による発熱体からチャネルへの損失を低減し、且つ、蓄熱中に発熱体から失われる一部の熱を吸収するため、発熱体周囲にシールドおよび選択的に1つまたは複数のシールド閉鎖要素を提供することであって、シールド（および選択的にシールド閉鎖要素）が、移動空気を加温するために熱を放出できる第二の蓄熱要素として機能すること；シールドおよび／またはシールド閉鎖要素を金でコーティングすること；ならびに、これらの組み合わせ。
【００２０】
移動空気中の加熱装置の熱時定数を最適化するための、加熱装置の改変についても開示する。そのような特性は、移動空気からの熱の吸収および移動空気への熱の放出を行うための1つまたは複数の受動素子を配置することを含んでいてもよい。発熱体は、移動空気への熱伝達を促進するような形状を含んでいてもよい。
【００２１】
予熱動作中に自蔵式且つ携帯式のパワー源からエネルギーを受け取りこのエネルギーを熱として蓄積するよう適合された発熱体と、発熱体を囲み、且つ、空気加温動作中に熱を空気へと伝達させるため発熱体上に空気を流すための気流経路を規定するハウジングとを含む、手持ち式且つ携帯式の空気温度制御装置であって、予熱動作中における静止空気中の加熱装置の熱時定数が約15秒より大きく、且つ、加温動作中における移動空気中の加熱装置の熱時定数が約15秒より小さい装置について開示する。
【００２２】
その中を空気が通過できるよう対向する両端が開いた状態で発熱体を実質的に囲むようなシールドを設けてもよい。選択的に、予熱中は発熱体をさらに囲んでシールドし、且つ、空気加温動作中には気流の通過を可能にするよう、一方または両方の開放端にシールド閉鎖要素を設けてもよい。
【００２３】
発熱体の下流に受動素子を設け、空気加温動作中に発熱体上に空気を流して熱を空気へと伝達する際に生成される熱パルスをこの受動素子により調節してもよい。
【００２４】
発熱体と接続しこれにパワーを供給するよう適合された自蔵式且つ携帯式のパワー源を有する空気温度制御装置についてさらに開示する。
【００２５】
1例として、予熱動作中に自蔵式且つ携帯式のパワー源からエネルギーを受け取りこのエネルギーを熱として蓄積するよう適合された発熱体と、発熱体を囲み、且つ、空気加温動作中に熱を空気へと伝達させるため発熱体上に空気を流すための気流経路を規定するハウジングとを含む、手持ち式且つ携帯式の空気温度制御装置であって、発熱体が、予熱動作中における静止空気中の熱時定数が約15秒より大きく且つ加温動作中における移動空気中の熱時定数が約15秒より小さい電気抵抗リボンを含むような装置がある。
【００２６】
抵抗リボンは、それぞれ一連の狭いチャネルとして構成される、2つのバンクで構築されていてもよい。
【００２７】
さらに、その中を空気が通過できるよう対向する両端が開いた状態で抵抗リボンを実質的に囲むようなシールドを設けてもよい。
【００２８】
さらに、メッシュ要素などのシールド閉鎖要素を、シールドの開放端の一方または両方に嵌めてもよい。
【００２９】
本発明により、吸入によって効率的且つ再現性よく投与できる薬学的製剤の数および種類が増加する。より具体的には、本発明により、インスリンおよびインスリン類似体（例えばインスリンリスプロ）などのペプチドを含む、全身投与用の製剤を吸入することが可能となる。このことは、周囲の湿度が異なる状態においても粒子の直径を一定のレベルに調整することによって投与量の再現性を向上させることにより実現される。さらに、以下のことにより肺の特定の領域のターゲティングが可能となる：（1）エアロゾル化した製剤を、体積を正確に決定した空気に含める、（2）エアロゾル化した製剤の周囲の空気を加温することにより、担体を蒸発させ且つ粒子の直径を小さくし、且つ／または空気中の水蒸気が粒子状に凝集することを防ぐ、（3）エアロゾルを正しい位置に配置するため、肺に送達される他の空気に、エアロゾル化した製剤が入らないようにする。さらに、本発明の加熱手段は、エアロゾルを生成する任意の種類の手段とともに使用可能である。より具体的には、本発明の加熱手段は、ネブライザー、乾燥粉末吸入器、または定量噴霧式吸入器とともに使用可能である。しかし、本発明の主たる恩典は、液体（水溶液またはエタノール溶液）製剤を小孔に通すことによりエアロゾル粒子をつくる装置（1998年2月17日に発行された米国特許第5,718,222号を参照）とともに使用した場合に得られる。本発明により、例えば湿度の変化など、環境により生じる種々の影響が低減されるため、すべての種類のネブライザーは本発明による恩典を受ける。
【００３０】
印加するエネルギーの量は、所望される粒子の直径、蒸発させるべき担体の量、周囲の空気の水蒸気含有量（湿度）および温度、担体の組成、ターゲティングする肺の領域などの要因に応じて調節してもよい。
【００３１】
再現性よく且つ効率的に全身投与を行うには、エアロゾル化した製剤を肺の奥まで送達させることが望ましい。これには、製剤を直径約3.5μm未満のエアロゾル粒子にして送達させる必要がある。このような直径の小さい粒子は、体積に対する表面積の比が大きいため、直接生成することが困難となり得る。水性のエアロゾルからすべてまたは実質的にすべての担体を蒸発させるため適切な量のエネルギーを印加し、これにより乾燥粉末薬物の粒子または高度に濃縮した薬物製剤の粒子を患者に提供してもよい。この粒子は（1）周囲の湿度および温度に関係なく直径が一定であり、（2）好ましくは液体の製剤から生成され、且つ、（3）担体が蒸発するため小さい粒子となる。
【００３２】
本発明の主たる目的は、電力セルにより構成される電池など自蔵式のパワー源を保持するためのレセプタクル；空気の吸入口となる開口部と空気が送達されエアロゾルが生成される第二の開口部とを含む気流経路を有するチャネル；および、レセプタクルの電気接点に接続された発熱体であって、発熱体付近を通る気流がチャネル内を通るように配置された発熱体；を有する空気温度制御装置であって、全重量が1 kg以下である手持ち式且つ自蔵式の装置を提供することである。
【００３３】
本発明の重要な利点の1つは、エアロゾル粒子上の担体を十分量蒸発させることができるよう、加熱装置が十分量の空気を加熱できることである。これにより、粒子の直径が一定となり大きさも十分に小さくなるため、薬物送達の再現性および効率性が向上する。
【００３４】
エアロゾル化した薬物製剤の粒子と相互作用するよう空気を加温できる携帯式の空気温度制御装置を提供することは本発明の目的の1つである。
【００３５】
携帯式且つ自蔵式のエネルギー源により加熱される発熱体を含む薬物送達装置を提供することも本発明のさらなる目的である。
【００３６】
エアロゾル薬物製剤と相互作用しているまたは相互作用させようとする空気を携帯式の空気温度制御装置を用いて加温することを含む、エアロゾル薬物製剤を投与する方法を提供することも本発明のさらなる目的である。
【００３７】
本発明の利点の1つは、歩行可能な患者に使用できることである。
【００３８】
担体を蒸発させ且つ粒子の直径を小さくするのに十分な量のエネルギーを粒子の周囲の空気に印加することにより、粒子の直径の調節を可能にすることも本発明の目的の1つである。
【００３９】
環境条件にかかわらず、送達される粒子の大きさを1〜3.5μmの範囲内とすることにより、周囲の相対湿度および温度の変動による粒子直径の変動を低減または排除することも、本発明の目的の1つである。本発明のこの目的は、薬物の溶液、薬物の懸濁液、または薬物の乾燥粉末のエアロゾルを生成するエアロゾル生成装置にも同様に適用できる。
【００４０】
固体湿度計による周囲湿度の測定および／または温度センサーによる周囲温度の測定を行うエアロゾル送達用装置を提供することも本発明の目的の1つである。
【００４１】
本発明の特徴は、薬物を水などの液体担体に分散または溶解させ、乾燥または実質的に乾燥した粒子として患者に投与できることである。
【００４２】
本発明における上述およびその他の目的、利点、および特徴は、本明細書の開示と添付の図面とを参照することにより当業者に明確に理解されると思われる。添付の図面において、類似する番号は類似する部品を指している。
【００４３】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の空気温度制御装置、製剤をエアロゾル化する方法、ならびにそれと関連して用いられる装置および製剤を含む方法を説明する前に、発熱体、方法、装置、パッケージ、コンテナ、および製剤等は無論さまざまに異なりうるものであるから、本発明は本明細書に記載の特定の態様に限定されるものではないことが理解されなければならない。また、本明細書中の用語は具体的な態様を説明する目的でのみ使用されるものであって、添付の特許請求の範囲でのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことも理解されなければならない。
【００４４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる名詞の単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、特に断りがない限り複数形も含む。したがって、例えば、「1つの製剤（a formulation）」という表現には複数の製剤が含まれ、「治療方法（the method of treatment）」という表現には当業者に周知の同等の段階および方法が含まれる。他の表現も同様である。
【００４５】
特に断りがない限り、本明細書中の技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を持つ。本発明の実施または検証においては本明細書に記載のものと類似または同等のあらゆる方法および物質が使用可能であるが、以下に好ましい方法および物質を説明する。本明細書中に挙げる刊行物は、その刊行物と共に引用される特定の方法およびまたは物質を開示および説明するために参照として本明細書に組み入れられる。
【００４６】
本明細書中で言及される刊行物は、本発明の出願日より前の開示の目的でのみ提供される。本明細書に記載の事項のいずれも、先行発明によるこれら発表に先行する権利を本発明が有さないことの承認として解釈されるものではない。さらに、提供される発表日は実際の発表日と異なる可能性があり、独立した確認を要する場合がある。
【００４７】
定義
「携帯式の空気温度制御装置」「空気温度制御装置」などの用語は、発熱体を含む自蔵式の装置であって、エアロゾル送達装置がつくるエアロゾルの空気が発熱体に接触したときに加温されるよう、エアロゾル送達装置の中に配置できる装置を意味する。この自蔵式の装置は、好ましくは、発熱体を加熱するためのパワー源を収容するためのレセプタクル、および、発熱体の温度を監視および制御するための制御回路を含む。
【００４８】
「レセプタクル」という用語は、携帯式の薬物送達装置の中で携帯式パワー源と接続する部分を意味する。パワー源は、好ましくは2つ以上の電気セル、すなわち電池である。空気温度制御装置は、好ましくはエアロゾル送達装置の一体部分であり、合わせた重量が（パワー源を含み）1.5 kg未満、より好ましくは0.75 kg未満である。レセプタクルは、本質的に装置の外側に位置するアタッチメントを含んでいてもよく、または好ましくは、装置内部でパワー源を収容する、ドアを有する密閉空間であってもよい。レセプタクルは、好ましくは、パワー源から空気温度制御装置へのパワー伝達の接続および切断を行うための、電気接点などの手段を有する。
【００４９】
「携帯式パワー源」という用語は、携帯式空気温度制御装置の発熱体へと伝達可能なパワーを生成できる任意の供給源を意味し、好ましくは電気エネルギーの供給源であり、より好ましくは、1つまたは複数のコンデンサを併用したまたは併用しない電気セルである（2つ以上の電気セルを組み合わせた場合は電池である）化学セルに蓄積されたパワー源である。好ましい態様において、パワー源は1つまたは複数の電気セル（すなわち電池）であり、装置に装填しても装置が容易に携帯できるよう十分に小さい（例えばAAサイズ（単3）、Cサイズ（単2）、Dサイズ（単1）、またはそれ以下）。化学反応（特にブタンの触媒燃焼）、手動式の発電機、または摩擦装置も使用可能である。
【００５０】
「発熱体」という用語は、携帯式パワー源から供給されたパワーを熱に変換し、その熱を蓄積し、次にその熱を周囲の空気へと放出することのできる任意の素子を意味する。ただし、蓄熱中に熱エネルギーを発熱体内に分布させてもよい。例えば、第一の要素を加熱し、それにより生成された熱を第二の要素に伝達させて熱を蓄積してもよい。発熱体は、例えば、1つもしくは複数のワイヤ、打ち抜き板金もしくは折りたたみ板金、リボン、またはメッシュなど、電気抵抗性の材料で形成してもよい。発熱体は一般的に金属でつくられるが、本発明がこれに限定されることはなく、本明細書に記載されている所望の特性を示すその他の非金属材料でつくられた発熱体も使用可能である。パワー源が電気セルまたは電気セルの集合（電池）である場合は、以下を満たすように発熱体を設計する必要がある：携帯式の（サイズおよび重量が小さい）電池で安定的に作動すること；および、加温された空気の中で粒子から所望量の担体が蒸発してエアロゾルが十分に生成されるように空気温度制御装置が十分なエネルギーを有するよう、発熱体を加熱するための十分なエネルギーが短時間（例えば1分間またはそれ未満）で供給されること。
【００５１】
「予熱」および「予熱する」という用語は、発熱体が初期温度から作動温度まで加熱される間の時間および過程を意味する。
【００５２】
「空気加温」、「空気加温動作」、および「空気加温時間」という用語は、予熱の後、作動温度に達したときまたはその後から始まる時間であり、蓄積した熱を加熱装置からチャネル（発熱体および予熱に関与するその他任意の部品を収容するチャネル）を通る空気へと伝達する時間を意味する。
【００５３】
「作動温度」という用語は、予熱中に発熱体により蓄積されたエネルギーを本発明の装置のチャネルを通る空気へと放出してよいときの既定の温度を意味する。作動温度はあらかじめ決定されるが、より詳しく後述するように、装置により送達する物質、周囲温度、周囲湿度などの要因によって異なり得る。
【００５４】
「熱時定数」という用語は、温度制御装置の冷却の反応時間の測定単位であり、他にエネルギー入力がない場合に、加熱装置が、作動温度から、初期温度（例えば、通常は周囲温度）に作動温度と初期温度の差の1/eを足した温度まで冷却するのに要する時間の測定単位である。
【００５５】
「移動空気中における熱時定数」という用語は、患者による吸入または気流を生じさせるその他の操作によって発熱体上を空気が通過する際の加熱装置の熱時定数を意味する。
【００５６】
「静止空気中における熱時定数」という用語は、気流が存在せず、発熱体周囲の空気が実質的に動いていないときの熱時定数を意味する。
【００５７】
本明細書において、「ホルモン」、「ホルモン薬」、「薬学的活性を有するホルモン製剤」、「内分泌療法に使用されるペプチド」、「ペプチドホルモン薬」、「ペプチド薬」などの用語は互いに置き換え可能である。本明細書においてホルモン薬とは、薬学的に有効な製剤として調製され内分泌療法に有用なペプチド薬である。具体的には、本明細書に記載されている種類のペプチド薬は、患者の内分泌系の挙動を外因的に修正するのに有用である。本発明で使用されるペプチド薬には表2に示す薬物が含まれる。これらのペプチドは、好ましくは50未満、より好ましくは27未満のアミノ酸からなる。サイズがより小さい薬物が好ましい。本発明で使用するのに特に有用なペプチド薬としては、ロイプロリド、カルシトニン、およびナファレリンがある。本明細書に開示される装置および方法を使用して、薬学的活性を有する任意のペプチドを用いて肺への吸入用のエアロゾルをつくることができる。有用なペプチドの例としては以下のようなものがある。
【００５８】
（表２）
インスリン（例えばヒト組換えインスリン）
インスリン類似体（例えばインスリンリスプロ）
インターフェロン‐α
インターフェロン‐γ
HPTH（ヒト副甲状腺ホルモン）
GCSF（顆粒球コロニー刺激因子）
GMCSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）
心房性ナトリウム利尿因子
アンジオテンシン阻害物質
レニン阻害物質
ソマトメジン
FSH（卵胞刺激ホルモン）
組織増殖因子（TGF）
血管内皮増殖因子
HGF（肝細胞増殖因子）
アミリン
第VIII因子
バソプレシン
IIB/IIIAペプチドアンタゴニスト
【００５９】
本発明は、合成の形態、天然の形態、グリコシル化した形態、グリコシル化してない形態、PEG化した形態の薬学的活性を有するペプチド、および生物活性を有するそれらの類似体を対象とすることを意図している。本発明は、インスリンおよびインスリン類似体、特に任意の単量体インスリン（例えばインスリンリスプロ）のエアロゾル送達に適用できる。
【００６０】
「薬物」、「薬学的活性を有する薬物」、および「活性を有する薬物」などの用語は、本明細書において互いに置き換え可能であり、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された際に治療作用をもたらす任意の化合物を意味する。好ましい薬物は、ペプチドホルモン；エリスロポエチンなどのタンパク質；インスリンおよびインスリン類似体（例えばインスリンリスプロ）を含むペプチドなどの物質；モルヒネ、フェンタニルなどを含む低分子の薬物；すなわち、一般的に使用されており従来注射により送達されている薬物である。
【００６１】
本明細書において、「治療」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける任意の疾患または異常に対する任意の治療を意味し、以下のことを含む：
（a）その疾患もしくは異常にかかりやすいがまだその疾患もしくは異常であると診断されていない患者（または患畜）において、その疾患もしくは異常を予防すること；
（b）その疾患もしくは異常を抑制すること、すなわち、その疾患もしくは異常を止めること；ならびに／または
（c）その疾患もしくは異常を抑制すること、すなわち、疾患および／もしくはその症状を後退させること。
【００６２】
「投与イベント」という用語は、薬物を必要としている患者に肺内経路により薬物を投与することを意味し、15分以下、好ましくは10分以下、より好ましくは5分以下の時間にわたって薬物分配装置から薬物製剤を1回または複数回放出することを含み得る。この時間の間に患者が1回または複数回の吸入を行い、ある量の薬物が放出され吸入される。投与イベントは、約1μg〜約10 mgの薬物を患者に投与することを含む。投与イベントは、約1μg〜約100 mgの薬物を装置から放出することを含み得る。
【００６３】
「バルク流速」という用語は、空気がチャネルを通って移動するときの平均速度であって、流速がチャネルの中央部で最大となりチャネル内面部で最小となることを考慮に入れた速度を意味する。
【００６４】
「担体」という用語は、製剤内に存在する任意の不活性化合物を意味する。担体は好ましくは液体で流動性を有し、薬学的活性を有する薬物を懸濁またはより好ましくは溶解できる、薬学的に許容される賦形剤である。有用な担体とは、薬物またはパッケージと有害な相互作用を生じず、且つ、直径が好ましくは0.5〜15ミクロンであるエアロゾル粒子の形成を可能とするような担体である。粒子は、担体および薬物を含む製剤を直径0.25〜3.0ミクロンの孔に通過させることによって形成してもよい。好ましい担体としては、水、エタノール、およびそれらの混合物がある。その他の担体も、適切なエアロゾルができるように処方可能であり、且つ、薬物またはヒト肺組織に有害な作用を及ぼさないものである限り、使用可能である。担体という用語には、ネブライザー、任意の粉末吸入器、定量噴霧式吸入器、または米国特許第5,709,202号に記載の種類の装置で用いるための製剤と併用される賦形剤も含まれる。
【００６５】
「吸気量」という用語は、大気圧±5%、温度10℃〜40℃という仮定のもとで、患者の肺に入るときにある点を通過する空気の量を測定、計算、および／または決定した値を意味する。
【００６６】
本明細書において「製剤」、「液体製剤」などの用語は、それ自体が薬学的活性を有する薬物、または薬学的に許容される担体とともに薬学的活性を有する薬物を意味する。製剤は、事前に噴霧乾燥、凍結乾燥、微粉砕などを行った粉末であってもよく、乳糖またはマンニトールなどの不活性成分を大量に含んでいてもよい。製剤は、好ましくは流動性を有する液体の形態であって、例えば多孔質膜を通すことなどによってエアロゾル化したときに患者の肺へと吸入できるエアロゾル粒子になるような、粘性およびその他の特性を有する。このような製剤は好ましくは、水溶液、エタノール溶液、水／エタノール溶液、生理食塩水溶液などの溶液、または、微結晶懸濁液もしくはコロイド懸濁液である。製剤は、沸点の低い噴射剤に溶解もしくは懸濁したものであってもよく、または、乾燥粉末であってもよい。乾燥粉末は水分を吸収する傾向があるが、本発明により水分含有量を減らし、周囲湿度が変動しても直径が一定の粉末粒子を送達することが可能となる。
【００６７】
「実質的に乾燥した」という用語は、製剤の粒子に含まれる担体（例えば水またはエタノール）の量が粒子中の薬物の量と（質量において）同程度またはそれ以下であることを意味する。好ましくは、そのような粒子は本質的に薬物のみを含み、自由な担体、例えば水、エタノール、またはその他の液体などを含まない。
【００６８】
「エアロゾル」、「粒子」、「エアロゾル粒子」、「エアロゾル化した製剤」などの用語は本明細書において互いに置き換え可能であり、エアロゾル送達用につくられた、薬学的活性を有する薬物と担体とを含む製剤の粒子を意味する。エアロゾル送達用につくられるとは、例えば、好ましくは可撓性の多孔質膜の形態であるノズルに製剤を通過させてつくられる、または、ジェットもしくは超音波のネブライザーによりつくられることを意味する。好ましくは、粒子の直径は0.5〜約12ミクロン（より好ましくは1〜3.5ミクロン）である。
【００６９】
本明細書において「粒子の直径」および「直径」という用語はエアロゾル粒子の直径を指す場合に用いられ、「空気力学的直径」として定義される。「空気力学的直径」とは、通常の大気条件下の空気中における終末沈降速度がその粒子と等しくなるような、単位密度（1 gm/cm³）の球の物理的直径である。現在の技術では小さな粒子の物理的直径を正確に測定するのが困難であること、また、形状が常に変化している可能性があることが指摘されている。さらに、ヒトの気管支におけるエアロゾル粒子の沈着は、粒子の空気力学的直径により特徴付けられるストークスの衝突機序によって記述されている。したがって、ある粒子と、材料が同じまたは異なる別の粒子が、同じ条件の空気中で同じ終末沈降速度を有するとき、この2つの粒子は直径が等しいということができる。
【００７０】
「環境条件」、「周囲温度」、「周囲相対湿度」という用語は、空気が装置の中に導入され温度制御装置により調整される前の、患者およびエアロゾル生成装置の周囲の空気の条件を指す。
【００７１】
「エアロゾル生成装置」という用語は、ヒト送達用のエアロゾルを生成するための任意の装置を指す。このような装置には、ジェットもしくは超音波のネブライザーなど液体製剤からエアロゾルを生成するシステム、こま式生成装置、オリフィスまたはオリフィスアレイを用いてエアロゾルを生成する装置（発振機構により駆動されるもの、もしくはされないもの）、および、乾燥粉末エアロゾル送達用の装置などがあるが、これらに限定されることはない。さまざまな種類のエアロゾル送達装置において、本明細書に記載の温度制御部品が使用可能である。
【００７２】
「薬物送達装置」という用語は、吸入により薬物を送達するための自蔵式且つ携帯式の装置を指す。薬物送達装置は、このましくは温度制御部品を含む。
【００７３】
「温度センサー」と言う用語は、電子部品であって、その電子部品自体の温度、ひいては発熱体または周囲の空気などセンサーと熱接触状態にある他の物質の温度の測定に利用できる、何らかの測定可能且つ反復可能な特性を有する電子部品を意味する。温度センサーは熱電対、ダイオード、または好ましくはサーミスターもしくはRTDなどの抵抗装置であってよい。
【００７４】
「抵抗の温度係数」という用語は、電子部品の抵抗の変化量を意味する。関心対象の温度範囲において電子部品の抵抗の温度係数が十分に大きく、抵抗の変化が単調であり、且つ、温度の関数としての抵抗値があらかじめ求められている場合は、部品の抵抗を測定することによって部品の温度を測定できる。電子部品は発熱体または温度センサーであってもよい。電子部品が発熱体である場合、好ましい合金はニッケル‐クロムまたは類似の合金である。
【００７５】
装置の全体像
エアロゾルにより肺に薬物を送達するためのエアロゾル生成装置とともに使用するための、空気温度制御装置について開示する。この装置は、自蔵式且つ携帯式のパワー源を有する（例えば、電気セルにより構成される電池、または可燃性燃料と触媒物質、など）。薬物送達装置は、自蔵式のパワー源を収容するためのレセプタクルを有していてもよい。レセプタクルは1つまたは複数の電気セルをその中に有していてもよく、その場合、レセプタクルは電気接点を有する。温度制御装置は、好ましくは気流の経路を形成するチャネルを含む。チャネルは、周囲空気を引き入れるための第一の開口部、および、調整された空気をエアロゾル送達装置に送るための第二の開口部を有し、気流の駆動力は好ましくは患者による吸入である。温度制御装置は、好ましくは、レセプタクルの接点を介して自蔵式パワー源へと接続された発熱体を有する。好ましい態様において、パワー源は電池であり、接点は電気接点である。しかし、パワー源は、例えばブタンまたはプロパンなどの可燃性燃料のコンテナであってもよく、その場合は、パワー源と、可燃性燃料を発熱体に送達するための手段とを接続する手段が接点となる。
【００７６】
発熱体は、気流経路を通る空気が発熱体に接触して加温されるように配置する。製剤が液体である場合は、装置の寿命までに起こりうると想定されるすべての環境条件下において、担体蒸発過程により空気が冷却された後、粒子中の担体の全部または一部を保持できる温度まで空気を加温する（図12および13を参照）。乾燥粉末吸入器の場合は、装置の寿命までに起こりうると想定されるすべての環境条件下において粒子の成長を抑制できる温度まで空気を加温する。好ましくは任意の液体担体の50%以上が蒸発するよう空気を加温し、より好ましくは実質的にすべての液体担体が蒸発し粒子が乾燥するように、すなわち、溶質と複合体形成または結合をしていない水および／またはエタノールなどの液体担体が完全に蒸発した状態で粒子が残るように、空気を加温する。装置は、装填時の全重量が1 kg以下である手持ち式且つ自蔵式の装置である。
【００７７】
本発明と組み合わせるエアロゾル生成装置には、好ましくは、1996年3月12日発行の米国特許第5,497,763号に開示されている種類の使い捨て式薬物コンテナを装填する。また、1996年8月13日発行の米国特許第5,544,646号、1997年8月26日発行の米国特許第5,660,166号、2000年10月17日発行の米国特許第6,131,570号、および1998年2月17日発行の米国特許第5,718,222号も参照されたい。これら特許はすべて、エアロゾル生成装置およびエアロゾル送達用薬物を収容するための使い捨て式コンテナを開示する目的で、参照として本明細書に組み入れられる。
【００７８】
本発明の空気温度制御装置の種々の態様は、装置が手持ち式且つ携帯式となるような自蔵式のパワー源である限り、種々のパワー源を含み得る。パワー源は、1つの電気セルであってもよく、または、複数の電気セルすなわち電池であってもよい。典型的に、電池はレセプタクルにより正しい位置に確実に保持され、レセプタクルは電気セルまたは電池の陽極および陰極に接触する金属の電気接点を有する。ただし、レセプタクルを用いずに、1つまたは複数の電池を装置に取り付け、電池と発熱体とを電気的に接続することも可能である。充電式電池などさまざまな種類の電池が使用可能である。好ましくは標準的なサイズの電池、より好ましくはAA（単3）（またはそれと同様の）サイズの電池を使用する。具体的には、本発明は、非常に軽量且つ携帯式であり、且つ、数個またはそれ以下のAAサイズの電池のパワーで必要な加温を行えるよう開発されている。しかし、これよりいくらか大きい電池、例えばD（単1）またはそれ以下のサイズの電池を含む携帯式の装置も本発明の範囲に含まれると意図される。
【００７９】
パワー源は、レセプタクル上の電気接点（バッテリーをパワー源とする態様の場合）と接触するかまたはその他の方法によって薬物送達装置と電気的に接続され、これにより薬物送達装置にパワーを供給する。レセプタクルの電気接点は、本発明の最も重要な局面である発熱体、および、パワーを必要とする装置のその他の部品へと接続する。
【００８０】
空気温度制御装置の効率を向上させ、これにより電池の数を最小限にし（したがって薬物送達装置のサイズおよび重量を最小限にし）、且つパワー源の交換または再充電が必要になるまでの薬物送達回数を最大限にすることによって、本発明の利便性を高めることができる。空気温度制御装置の効率を向上させるには、空気経路の壁を断熱し、これによって予熱段階および蓄熱段階における熱の損失量を最小限にすればよい。さらに、バルブ手段を使用して、エアロゾル生成中には調整した空気のみを送達し、エアロゾル生成前後の吸入中には周囲空気のみを送達するようにしてもよい。これにより、発熱体の予熱必要量が最小限になり、且つ発熱体中の熱を後の吸入用にとっておくことが可能となる。
【００８１】
発熱体はさまざまな形態を取り得る。この形態は、予熱中の熱損失を最小限にし（すなわち効率的に熱を蓄積する）、且つ、空気加温動作中に空気へと放出される熱を最大限にするという効率的な加熱機構を設計する上で重要な要素の１つである。熱の蓄積と放出とは基本的に相反する機能であるが、本発明者らは、このそれぞれの機能の効率性を向上させる明確な手法を開発した。
【００８２】
本発明は、予熱／蓄熱、および放熱がそれぞれ行われる特定の時間において、有力且つ明確な熱伝達機序を促進するような構成を提供する。より具体的には、予熱中は対流および放射による熱伝達を実質的になくすかまたは最小限にし、且つ、発熱体上を空気が通過しているときは対流による熱伝達能力を増強するかまたは最大限にするよう設計された構成を提供する。この構成により、予熱中の熱時定数が比較的長く（すなわち15秒より長い）、且つ、空気加温動作中の空気への放熱時の熱時定数がはるかに短い（すなわち15秒未満）という特徴を有する発熱体を含むシステムが提供される。放熱時の熱時定数（すなわち移動空気中の熱定数）に対する予熱時の熱時定数（すなわち静止空気中の熱定数）の比が大きいことは、本明細書に記載の種類の携帯式装置においてきわめて重要な特徴である。例えば、電池を使用する態様において、エアロゾル生成中に電池から空気を直接加熱するのに必要なパワーは、携帯式の電池パックが供給できるパワーをはるかに上回るのが普通である。
【００８３】
本発明の発熱体は、電気抵抗素子であって、電池であるパワー源に接続されたときに電池から抵抗素子へ供給されたパワーを消費して熱を蓄積し、次に、発熱体に接続された装置を用いて患者が吸入を行うことによって気流が生じたとき、蓄積した熱をその気流へと放出するような電気抵抗素子であってよい。電気抵抗素子は、1つもしくは複数のワイヤ、打ち抜き板金および／もしくは折りたたみ板金、リボン、泡沫、メッシュ、または上述の熱時定数の要件を満たすようなその他の形状であってよい。電気抵抗素子は、ニッケル、クロム、鉄、および銅のうち一部もしくは全部を含む合金で形成してもよく、純粋な金属で形成してもよく、または、必要な熱時定数特性を満たすことのできるその他既知の電気抵抗性材料で形成してもよい。発熱体は、好ましくは質量に対する表面積の比が大きい金属リボンとして形成され、最も好ましくはニクロムリボンとして形成される。または、例えばニクロム泡沫などの金属泡沫；本明細書に記載の性能を満たす金属もしくはその他の導電性ワイヤ；金でコーティングしたワイヤ；金でコーティングしたリボン、泡沫、メッシュ、シムなどで発熱体を形成してもよい。
【００８４】
発熱体の組成および物理的構造は、エネルギーを熱として迅速に蓄積でき、且つ、蓄積した熱エネルギーを後に周囲の空気へと迅速に放出できるよう、注意深く設計する必要がある。さらに、発熱体は、数個のAA（単3）電池など小さなパワー源からのパワー供給によって蓄熱および放熱の機能を行えるものでなければならない。
【００８５】
発熱体は、比較的短時間、すなわち約0.5〜4.0秒の間、より好ましくは1〜2秒の間に、約50〜400ジュール、最も好ましくは約250ジュール（ただし、この値は薬物の処理量、担体の存在量、加熱する空気の量などによって異なり得る）のエネルギーを周囲の空気へと提供できるように設計する必要がある。装置を小型且つ携帯式としたままこのような発熱体およびパワー源をつくるには、電源からリアルタイムで（すなわちエアロゾル生成と同時に）エネルギーを供給するようなシステムは設計できないことが明らかになっている。これは、既存の電池技術に内部インピーダンスが存在するためである。したがって、パワー源を用いて発熱体を予熱し、エネルギーを伝達する前のヒートシンクとして発熱体を利用する。この概念はカメラのフラッシュを作動させるためにコンデンサを充電するという概念と似ている。これと同様に、本発明のヒートシンクまたは発熱体は「熱コンデンサ」として作用し、十分なエネルギーが蓄積されるまでパワー源からのエネルギーを蓄積し、そして、蓄積したエネルギーを、パワー源自体を使用した場合をはるかに上回る速度で周囲の空気へと放出する。または、パワーを1つまたは複数の電気コンデンサに蓄積し、次に、エアロゾル生成時にこのコンデンサから発熱体へとパワーを伝達してもよい。容量、放電速度ともに高い、最新のコンデンサを使用する必要がある。患者が装置から吸入を行うと、空気が発熱体上に引き込まれ、エネルギーが空気に伝達されて空気が加温される。加温される空気の正確な量、および、加温の程度は、温度制御装置の種々の部品を用いることによって、または、エアロゾル生成前の発熱体の予熱量を変化させることによって、変更可能である。
【００８６】
生成されるエアロゾルの密度を制限することによって最良の結果が得られる。例えば、典型的には、エアロゾル化する製剤の体積は吸入される空気1リットル当たり約1 ml〜約100 mlである。製剤の濃度を高くすることによって、担体を蒸発させ小さな粒子をつくるのに必要な、薬物の質量あたりのエネルギーは少なくなる。しかし、製剤がより希薄である場合は、粒子の直径を小さくすることに対する熱エネルギーの影響が大きくなる可能性もある。より具体的には、希薄な溶液は担体の含有量が多いため、粒子の直径を小さくすることに対する温度制御装置の影響が大きくなると考えられる。
【００８７】
本発明は、好ましくは発熱体の温度を測定および制御するための制御回路を含む。このことは、例えば電池が寿命に近くなったときなどに、予熱量を最適化するために必要である。また、制御回路により周囲空気の温度および相対湿度を監視し、それに応じて予熱量を変化させてもよい。制御回路は、アナログ回路、デジタル回路、またはアナログ／デジタルのハイブリッド回路であってよく、好ましくはマイクロプロセッサを含む。本発明の制御回路は、エアロゾル粒子中の担体の量、および、（1）生成されるエアロゾルの密度（空気1リットルあたりのエアロゾル粒子の数）、（2）最初の粒子の直径、（3）担体を蒸発させた後の所望の粒子の直径、に応じて、所望の熱を加えるよう設計してもよい。エアロゾル生成装置の制御部分を同じ回路に組み込んでもよく、また、米国特許第5,404,871号、同第5,542,410号、および同第5,655,516号に開示されている種類のマイクロプロセッサを共用させてもよい。
【００８８】
本発明の装置は、周囲湿度を測定するための湿度計、および／または周囲温度を測定するための温度センサーを有していてもよい。湿度計および／または温度計により収集された情報は制御回路に提供され、発熱体から周囲の空気へと印加されるべきエネルギーの量が制御回路により決定される。湿度が高くなるほど、粒子から担体を蒸発させるために余分のエネルギーが必要になると考えられる。好ましい態様において、発熱体は、装置の寿命までに生じると想定される環境条件の範囲内で本質的にすべての担体を蒸発させるのに十分な程度まで空気を加温する能力を有し、したがって相対湿度／周囲温度センサーを使用する必要はない。
【００８９】
一般的に、発熱体が薄いニッケルクロムリボンの形態である場合、発熱体の質量は約0.05〜5 gであり、より好ましくは0.1〜4 gであり、最も好ましくは0.2〜2 gである。発熱体の表面積は約25〜55 cm²であり、より好ましくは約30〜50 cm²であり、最も好ましくは約35〜45 cm²である。発熱体は一般的に、約0.5〜4秒の間、より好ましくは1.0〜2.0秒の間に、約50〜400ジュールのエネルギーを、発熱体上を流れる空気へと伝達する能力を有する。以下の表3に、発熱体として1つまたは複数のリボン要素を使用した加熱装置の特性として許容される範囲を示す。特定の実施例の値（「例」）も示す。
【００９０】
（表３）

【００９１】
一般的に、発熱体はリボン要素のアセンブリを含んでいてもよい。
【００９２】
一般的に、リボン要素には、エアロゾル生成中にその中を気流が通過するような溝またはチャネルを形成してもよい。そのような溝またはチャネルをつくる便利な方法の1つは、リボンの全長にわたって波形をつけることである。形成されたリボン要素のチャネルの幅は、好ましくは、予熱中の自由対流による熱損失を低減できるよう十分に小さい。
【００９３】
本発明の装置は薬物送達の効率を向上させることが指摘されており、また、実際に向上させる。しかし、このことは副次的な特徴である。本発明の主要な特徴は、装置の使用中に生じることが想定される環境条件の範囲内において、放出される薬物の量および粒子の直径の再現性が向上することにある。空気温度制御装置により、送達されるエアロゾル粒子の直径が十分に制御された範囲内に維持されるため、再現性が向上する。
【００９４】
本発明の方法論は、参照として本明細書に組み入れられる1995年4月11日発行の米国特許第5,404,871号および1995年9月12日発行の米国特許第5,450,336号に開示されている、携帯式且つ手持ち式で電池をパワー源としマイクロプロセッサを使用した装置を使用して実行することも可能であるが、本発明の方法論がそのような装置に限定されることはなく、製剤を多孔質膜に通す以外の方法でエアロゾルを生成する装置など、その他の薬物送達装置とともに温度制御装置を使用することも可能である。制御回路は、吸入の流速、総吸入量、およびその他のパラメータを監視するようさらに設計してもよく、また、あらかじめ定めた吸入中の最適な時点でエアロゾルの生成を開始するよう設計してもよい。実施例のシステムにおいて、薬物は水性の製剤中に含まれ、この製剤は多孔質膜に通すことによってエアロゾル化される。ただし、前述のように、本発明の加熱装置および方法は、この種類の薬物送達装置の使用に限定されるものではなく、その他の送達装置および方法と組み合わせて使用することも可能である。また、プリプログラムされた情報が不揮発性メモリに書き込まれる。この情報は外部装置を介して変更可能である。別の態様において、このプリプログラム情報は「読み出し専用」メモリに書き込まれる。読み出し専用メモリは、装置から取り外し、異なるプログラム情報が書き込まれた別のメモリと交換することが可能である。また別の態様においては、プリプログラム情報が書き込まれた読み出し専用メモリを含むマイクロプロセッサが装置に取り付けられる。これらの各態様において、マイクロプロセッサによる読み取りが可能なメモリ装置内のプログラムを変更することによって、マイクロプロセッサが異なる様式にプログラミングされ、これによって装置の挙動が変更される。このことは、異なる種類の治療において異なる薬物を使用することを可能にするために行われる。
【００９５】
患者に投与される薬物は種々の形態を取り得る。例えば薬物は水溶液であってもよい。すなわち、薬物を水に溶解し、小さい粒子に形成しエアロゾルとして患者に投与してもよい。または、懸濁液もしくは乾燥粉末を使用してもよい。または、沸点の低い噴射剤を溶媒として薬物の溶液を使用してもよい。
【００９６】
一部のペプチド薬は水溶液などの溶液にすると分解速度が速くなる。このような薬物は、乾燥状態でパッケージングし、投与前に水と混合することが好ましい。このような方法を行うための二重コンパートメントコンテナは米国特許第5,672,581号に開示されている。または、薬物を乾燥粉末の状態に保ち、気流と混合して患者に投与してもよい。
【００９７】
薬物の種類または薬物製剤の形態にかかわらず、エアロゾル粒子の直径は約1〜3.5ミクロンとすることが好ましい。直径の範囲が比較的狭い粒子をつくることにより、薬物送達システムの効率性および投与量の再現性をさらに向上させることができる。したがって、粒子の直径が1.0〜3.5ミクロンであるばかりでなく、患者に送達される粒子のうち80%以上が平均粒子直径の50%、好ましくは25%以内となるよう、平均の粒子直径が狭い範囲内に入ることが好ましい。発熱体は、粒子の直径を小さくし、且つ、粒子サイズが均一なエアロゾルをつくるうえで特に有用である。
【００９８】
患者に送達される薬物の量は、送達する薬物によって大幅に異なり得る。本発明ではさまざまな薬物を送達することが可能である。例えば、本発明により送達される薬物は、例えばロイプロリド、インスリン、およびその類似体（単量体インスリンなど）、もしくはモルヒネなど、全身性の作用を有するものであってもよく、または、アクティベース（Activase）、アルブテロール、クロモグリク酸ナトリウムなど肺に対する局所作用を有するものであってもよい。
【００９９】
（表４） 有用なペプチドホルモン薬

【０１００】
以上で本発明の全体像を説明したので、次に添付の図面を参照しながら本発明をより詳しく説明する。
【０１０１】
図1は、粒子の直径に対する沈着画分を示したグラフである。このグラフにおいて、粒子の直径は、密度1 g/cm³の粒子の空気力学的直径である。また、スケールは粒子の直径がμmの単位で増加するように示されている。空気力学的直径に対する肺の沈着画分がプロットされている。グラフ中の各曲線について、肺の異なる領域における沈着画分と全沈着量のデータが示されている。グラフに示されているように、いくぶん大きい粒子では、基本的に喉の後部である口腔咽頭部に沈着が生じている。特に、粒子のサイズが大きくなり空気力学的直径が10μmを超えると、ほぼすべての粒子が口腔咽頭部に沈着する。このグラフは実際のデータを反映しているものではないと指摘されているが、肺内薬物送達、特に患者の呼吸数が1分当たり15回で1回換気量が750 mlである場合の実際の状態をかなり正確に反映していると考えられている。
【０１０２】
図2は、図1と同様に、空気力学的直径に対する沈着画分を示したグラフである。このグラフは、息止め「bh」を行った場合および行わなかった場合の肺の沈着「p」を示している。図1と同様に、このグラフは理論値を示したものであり、実際のデータではない。このグラフが示しているように、特に粒子の空気力学的直径が5μm未満の場合は、息止め動作によって肺への沈着量が向上することはない。
【０１０３】
図1および図2は本発明の重要性を明確に示している。特に、粒子が沈着する肺の領域、およびそこに沈着する粒子の割合が、粒子の空気力学的直径によって実質的な影響を受けることをこれらの図は示している。本発明は粒子の空気力学的サイズを一定にできることから、肺の特定の領域に安定的に粒子を送達することが可能であり、したがって再現性高い投与を患者に行うことが可能である。
【０１０４】
図3は、携帯式の電池パワー源を使用した、空気温度制御装置の態様を示した略図である。電池1はリレー3を介して発熱体2に電気的に接続されている。リレー3は機械式リレーであってよく、または好ましくはソリッドステートリレーである。リレー3は、マイクロプロセッサ4を含む制御回路6によって制御される。温度センサー5は発熱体2と温度接触状態にあり、制御回路6によって監視される。選択的に、周囲相対湿度センサー7および周囲温度センサー8も制御回路6によって監視される。準備完了灯9（図4を参照）はマイクロプロセッサ4により制御される。システム全体のパワーは電池1により供給される。発熱体2は、エアロゾル生成装置13へと続くシリンダー12により形成される空気経路11の中に配置される。
【０１０５】
図4は、本発明を利用したエアロゾル薬物送達装置の態様を示した図である。図4の装置40には使い捨て式パッケージ14が装填される。装置40を使用する際、患者はマウスピース18を使ってシリンダー12の開口部25から空気を吸入する。開口部25（および選択的に乾燥器24）から引き込まれた空気は、チャネル12の流路11を通って流れる。使い捨て式パッケージ14は複数の使い捨て式コンテナ15を含む。各コンテナ15は薬物製剤16を含み、且つ、ノズルアレイまたは多孔質膜17により覆われる。発熱体2は流路11の中に配置される。発熱体2は、好ましくは、流路11を通る空気の全部または一部が発熱体2の近くを通るように配置される。例えば、発熱体2の近くを通る空気の所望の部分をフローベントフラップにより方向付けしてもよい。リレー3（図3を参照）は、好ましくは吸入の前に30秒間またはそれ以下にわたって閉状態になり、且つ、薬物送達後はパワーを節約するため開状態になる。
【０１０６】
装置40は流路11の端部にマウスピース18を有していてもよい。患者がマウスピース18から吸入すると、流路内に設けられたフローセンサー19によって吸気の流れが測定される。流路のフロー‐圧力関係は非線形であってもよく、またそうであることが好ましい。この吸気の流れによって気流トランスデューサー20から信号が発信される。この信号はマイクロプロセッサ4に伝えられる。マイクロプロセッサ4は、吸気流路11内のトランスデューサー20の信号を流速に変換する能力を有する。マイクロプロセッサ4はさらに、この連続した気流速度信号を積分して累積吸気量を算出してもよい。
【０１０７】
ユーザーが装置を起動させると、マイクロプロセッサ4は、パワー源1（好ましくは小型の電池）から空気温度制御装置2にパワーが送られるよう信号を発し、温度制御装置2が既定の温度に達するまで予熱を続ける。予熱温度は、生成する粒子の直径、所望の粒子の直径、製剤の濃度、およびその他のパラメータなどの情報に基づいてプリプログラミングすることが可能である。また、環境条件に基づいて各送達を最適化するため、選択的な部品である湿度計／温度センサー7から得られた情報を用いて、マイクロプロセッサ4により予熱温度を調整してもよい。マイクロプロセッサ4はアクチュエータ22にも信号を送る。アクチュエータ22は機械的手段（例えばピストン23）によりパッケージ14のコンテナ15から装置40の吸気流路11へと薬物を移動させる。そこでエアロゾルが生成され、吸入された空気とともに運ばれて患者の肺へと送達される。
【０１０８】
製剤16が担体の全部または一部として水を含む場合は、流路11の中に乾燥器24を設けるのが望ましいこともある。乾燥器24は、好ましくは最初の開口部25の部分に配置されるが、製剤がエアロゾル粒子の形態で流路内に送り込まれるところより前であれば流路11内のどこに配置してもよい。空気を乾燥器24に通過させることにより、空気中の水蒸気が部分的にまたは完全に除去される。したがって、乾燥した空気のみが流路の以後の部分へと送り込まれる。空気が完全に乾燥しているため、エアロゾル粒子中の水の担体がより蒸発しやすくなる。これにより、温度制御装置2で必要なエネルギーが少なくなる。乾燥器の材料は空気中から水蒸気を吸収する任意の化合物であってよく、例えば、P₂O₅、Mg(ClO₄)、KOH、H₂SO₄、NaOH、CaO、CaCl₂、ZnCl₂、およびCaSO₄からなる群より選択される化合物であってもよい。
【０１０９】
装置の作動
装置40の作動は、図3および図4を参照することにより理解される。図3において、リレー3が閉状態になると発熱体2が加熱を始める。流路11の中には、発熱体2の他に、湿度センサー7、温度センサー8、および電子気流センサー26が含まれていてもよい。患者（図には示していない）がマウスピース18から吸入すると、空気が開口部25から流れ込み、トランスデューサー20により電子的に変換され、そして気流センサー26により検出される。この信号は電気接続26を通ってマイクロプロセッサ4へと伝えられる。制御回路6とマイクロプロセッサ4との組み合わせにより、電池1によりパワー供給を受けている発熱体2へと、電気接続26を介して信号が送り返される。発熱体2に供給されるパワーの量も、湿度センサー7および温度センサー8から得られた情報をマイクロプロセッサ4が判断することにより、ある程度調整される。発熱体2が適切な温度に達し、且つ、吸気の流速および量が所望のレベルにあると気流センサー26が判断すると、マイクロプロセッサ4がアクチュエータ22に信号を送る。アクチュエータ22はソレノイドなど任意の種類の装置であってよく、ピストン23がリリースされるよう、機械的リリース部品21を動かす。ピストン23は、バネまたはその他のバイアス手段28により上方へと動く。バイアス手段は、ユーザーにより容易に保持できるグリップ29の中に収められていてもよい。マイクロプロセッサ4が線30を介してアクチュエータ22に信号を送ると、バネがリリースされてコンテナ15がつぶされ、コンテナ内の製剤16が膜17を通って放出される。
【０１１０】
コンテナ15がピストン23の下の薬物放出位置にあるとき、コンテナ15は、その側面に配置された振動装置31および32、またはコンテナ15を囲む単一の振動装置を有していてもよい。この振動装置は、マイクロプロセッサ4から接続23を介して信号を送ることによって作動させてもよい。薬物作動位置より左側には空のコンテナ15が示されている。本方法の好ましい態様においては、薬物放出ごとに新しいコンテナおよび新しい多孔質膜が使用される。毎回新しい多孔質膜を使用することにより、多孔質膜の目詰まりが回避される。さらに、コンテナ15内の製剤16に汚染が生じる可能性も回避される。
【０１１１】
図3および図4に示した部品のうち一部は種々の部品で代用可能であり、このことは当業者に理解されると思われる。例えば、バネでバイアスされたピストンを使用する代わりに回転カムを使用することも可能である。また、製剤を多孔質膜に通してエアロゾルを生成する代わりに、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、回転盤式噴霧器、乾燥粉末の散布、渦流噴霧器などの空気噴霧器、または空気噴射噴霧器などによりエアロゾルを生成してもよい。さらに、本発明の他の部品も、使用することが好ましいものの、必ずしも必要ではない。例えば、発熱体2に供給されるエネルギー量を、ユーザーが遭遇すると想定されるすべての湿度または温度に対応できるよう調整することにより、作動性を実質的に損なうことなく湿度センサー7および温度センサー8などの部品を省略することが可能である。ただし、このようにすると、一部の状況においてパワーが不必要に消費される可能性がある。
【０１１２】
図3の空気温度制御装置を作動させると、マイクロプロセッサ4がリレー3を閉状態にし、発熱体2の予熱が開始される。マイクロプロセッサ4は、選択的な部品である周囲相対湿度センサー7および／または周囲温度センサー8により測定される環境条件に基づいて決定される温度、または好ましくは、装置の通常の作動において想定されるすべての環境条件に対して十分であるようあらかじめ定められた温度に発熱体2が達するまで、温度センサー5を監視する。この温度に達したら、マイクロプロセッサはリレー3を開放してそれ以上の加熱を防ぎ、且つ、装置が投与イベントの準備完了状態になったことを患者に知らせるため準備完了灯9を点灯させる。マイクロプロセッサは引き続き温度センサー7を監視し、患者が装置から吸入を行うまでリレー3を必要に応じて開閉して所望の温度を維持する。
【０１１３】
発熱体および効率の向上
図5に、AA（単3）乾電池4つ以下をパワー源として使用し、空気約1リットル当たり約45 mlの担体を、約3秒未満、より好ましくは1〜2秒未満、最も好ましくは約1秒未満で蒸発させるのに特に有用な、本発明の発熱体120の端面図を示す。例えば米国特許第6,131,570号に開示されているものなど既知の発熱体において、非効率性の最も大きな原因となっているのは、熱伝達サイクルの最後に発熱体内にエネルギーが残存していることである。熱伝達サイクルは患者による吸入に相当し、このとき熱は発熱体から発熱体上を流れる気流へと伝達されてエアロゾルと混合される。このような伝達サイクルにおいて発熱体の熱伝達効率を向上させる1つの方法は、発熱体の質量に対する表面積を増加させることである。図6に示すように、発熱体120は電気抵抗リボン120'、好ましくはニクロムで形成され、24ゲージまたは28ゲージのワイヤの態様などこれまでのニクロム部品の態様よりも表面積／質量比がはるかに大きいという特徴を有する。リボン120'の表面積／質量比は、好ましくは約1.5〜30 m²/gであり、より好ましくは3〜20 m²/gであり、最も好ましくは4〜7 m²/gである。リボンは、厚さが同程度のワイヤと比較して剛性が高いため、単純にワイヤの表面積を小さくすることよりも優れている。さらに、単純にリボンの幅を変更することによって断面積を変更できるため、所望の蓄熱特性および熱伝達特性が得られるよう発熱体を調整するうえで幅広い質量／抵抗の組み合わせが利用できる。好ましい材料はニクロムであるが、高い電気抵抗性と高温下における高い酸化抵抗性を示すその他の合金も使用可能であり、たとえば銅、クロム、鉄、および／またはニッケルを含む合金もこれに含まれる。
【０１１４】
フラットリボン120'は2つのバンク部分120a、120b（図6）として構成される。バンクは、対応する曲げ部分122および124を両バンクに形成することによって、一連の狭いチャネルまたは溝121として形成される。別の構成において、発熱体はこれより多い数のバンクを有していてもよい。バンク間の距離は、自由対流による予熱の損失を低減するため小さくする必要があり、好ましくは0.24インチ未満、より好ましくは0.16インチ未満、最も好ましくは0.08インチ未満である。素子の全長および全幅は、所望の質量および電気抵抗が得られるように選択される。素子の電気抵抗は、好ましくは0.05〜20オーム、より好ましくは0.07〜4オーム、最も好ましくは0.1〜2オームである。素子の質量は、好ましくは0.05〜5 g、より好ましくは0.1〜4 g、最も好ましくは0.2〜2 gである。
【０１１５】
波形リボンのチャネルの幅は、自由対流による予熱の損失を低減するため小さくする必要があり、好ましくは0.16インチ未満、より好ましくは0.11インチ未満、最も好ましくは0.06インチ未満である。
【０１１６】
自由対流による予熱の損失を低減させると、発熱体内部の温度がより均一になり、したがって装置の向きおよびセンサーの配置による影響を受けにくくなる。一方のバンクのチャネルは他方のバンクのチャネルと揃っていてもよいが、必ずしも揃っていなくてもよい。図7Aはバンク102aと120bとが揃っている例を、図7Bはバンク102aと102bとが揃っていない例を示したものである。事実、移動空気の加熱効率を高めるため、アライメントをずらした構成を使用してもよい。例えば、第一のバンク120aによって規定されるチャネルまたは溝121が、第二のバンク120bのチャネルまたは溝121と揃っている場合（図7Aを参照）、第一のバンク102aから出て第二のバンク120bに入る気流は、チャネル壁面（リボン表面）wの付近よりもチャネル中央面mの部分で温度が低くなると考えられる。一方、第一のバンク120aのチャネル壁面wが、第二のバンク120bのチャネル121の中央面で規定される平面上に配置されている場合（図7Bを参照）、第二のバンク120bに流れ込む気流は、バンク120bのチャネル121の中央面mの部分で最も温度が高くなる。バンク120bはまた、図7Aに示すオフセットがない構成と図7Bに示すオフセットがある構成との中間の位置に来るように、バンク120aからオフセットされていてもよい。
【０１１７】
次に、図8に示すようにチャネル12内に発熱体を取り付けてもよい。この図は、チャネル12を切り取った状態で示したものである。チャネル12はポリエーテルエーテルケトン（PEEK）、または、好ましくは高温で安定であり且つ比較的熱伝導性が低いその他の材料で形成してよい。発熱体とパワー源とを電気的に接続するための電気接点12c（図9を参照）を通すため、チャネル12に貫通孔12aおよび12bを設ける。貫通孔は、好ましくは、貫通孔から空気の漏れを生じることなく、接点および発熱体の位置を固定できるように設計する。または、チャネル12を貫通することなく、空気の経路内に接点を通してもよい。
【０１１８】
発熱体120を囲むように、しかし発熱体120に接触しないように、発熱体120の周囲にシールド60を設けてもよい（また、そうすることが好ましい）。発熱体120とシールド60との距離は、自由対流による予熱の損失を低減するため小さくする必要があり、好ましくは0.25インチ未満、より好ましくは0.18インチ未満、最も好ましくは0.12インチ未満である。シールド60はニクロムリボンまたは同様の材料で形成してよく、その厚さは好ましくは.0005〜.020インチ、より好ましくは.001〜.010インチ、最も好ましくは.002〜.005インチである。シールド60は、発熱体の全長にわたってその4方を完全に囲み、気流のチャネルが形成されるよう端部のみを開いた状態とする。端部は、図10に示すように、空気が通過できるよう空間を有するシールド閉鎖要素70で閉鎖してもよい。シールド閉鎖要素70は好ましくはワイヤメッシュでつくられ、したがって「メッシュ要素」とも呼ぶが、空気の通過を可能にし、且つ、エネルギー蓄積中（例えば予熱中）はシールドとして作用するとともに対流を抑制し、エネルギー放出中（例えば、作動温度に達してシールド閉鎖要素と発熱体に空気が通されるとき）は受動素子として作用するような、孔あきシートメタルなどの材料でつくってもよい。シールド閉鎖（メッシュ）要素70は、自由対流による予熱の損失を低減するため両端において発熱体120に近い位置にあることが好ましく、その距離は好ましくは0.25インチ未満、より好ましくは0.18インチ未満、最も好ましくは0.12インチ未満である。シールド60は、チャネル12と接続するために突出した1つまたは複数のタブ60aを有していてもよいが、チャネル12への熱伝達を最小限にするため、タブ60aは最小限とする。シールド60とチャネル12との距離は自由対流による予熱の損失を低減するため小さくする必要があり、好ましくは0.25インチ未満、より好ましくは0.18インチ未満、最も好ましくは0.12インチ未満である。通常の場合において（シールドがない場合に）発熱体120の予熱中に（放射対流および自由対流により）周囲へと伝達される熱は、シールド60があることにより、予熱中にシールド60へと伝達される。この熱のうち一部は回収され、吸入時にシールド60および発熱体120の上を通過する空気へと伝達される。
【０１１９】
メッシュ70は、直径が約0.0005〜約0.0100インチ、より好ましくは約0.0045〜約0.0065であり、開口率が約5%〜60%、より好ましくは約10%〜50%、最も好ましくは約20%〜40%である、ニクロムワイヤなどの材料で形成してよい。シールド60の入口側には、メッシュ要素70の代わりに、開口率がこれと同様となるような有孔の入口プレートを使用してもよい。シールド閉鎖要素70およびシールド60を使用することにより発熱体の効率が向上することが確認されており、これは、自由対流および熱放射による予熱中の熱損失（すなわち予熱の損失）が低減するためである可能性が高い。
【０１２０】
加熱装置の移動空気中の熱時定数を長くするため、気流経路内の発熱体より下流に受動素子を設けてもよい。受動素子は、空気が通過できるよう典型的に有孔または多孔質であり、例えばウーブンワイヤメッシュなどでつくられていてよいが、波形部品、泡沫、および／またはワイヤなどその他の形状であってもよい。受動素子は、空気加温期間の初期には移動空気から熱を吸収し、空気加温期間の後期には移動空気へと熱を放出することによって、時定数を延長させる。空気加温動作において、受動素子が吸収した熱はすべて空気中へと放出されるわけではないため、受動素子を使用することにより熱の伝達効率が低下する可能性がある。したがって、受動素子の質量および形状は、効率性を大きく低下させることなく所望の効果が得られるよう注意深く選択する必要があり、所望される効果によって異なり得る。
【０１２１】
受動発熱体174の例を図11に示す。この図は、加熱装置により生成される熱パルスを、生成されるエアロゾルによりよく適合させるために、加熱装置の時定数を延長させる構成を示したものである。加熱装置170において、1つまたは複数の発熱体172（リボン形状120または本明細書に記載のその他の形状であってよい）の下流に、1つまたは複数の受動素子174が配置されている。空気加温期間の初期には、受動素子174は、発熱体172を通過しそこで加温された移動空気から熱を吸収する（空気の移動方向は図11の矢印の通り）。空気加温期間の後期には、受動素子174は、移動空気へと熱を放出し、これにより加熱装置全体の移動空気中の時定数を延長させる。
【０１２２】
温度制御装置の効率を向上させる別の方法として、発熱体および／またはシールドおよび／またはシールド閉鎖要素を金でコーティングする方法がある。金の放射率（.02）は、発熱体、シールド、およびシールド閉鎖要素に使用される材料と比較して非常に低い。例えば、ニクロムの放射率は約.8である。したがって、非常に薄い金の層（原子数個分の厚さ）を上述の部品のうち1つまたは複数に施すことにより、蓄熱効率において約10%の向上が得られている。
【０１２３】
上記で説明した加熱装置は、携帯式となるよう、電池などにより電気的にパワー供給を受けるように構成されている。例えば、送達装置と組み合わせた加熱装置を含むシステムにパワーを供給するには、AA（単3）サイズのニッケル水素電池5個（またはそれ以下、例えば2個、3個、4個）を直列に接続して約5Vの電圧を得る。各電池の容量は約1.3 Ahrである。
【０１２４】
蒸発エネルギー
図12は、エアロゾル化した小滴から蒸発させる担体の量を制御することによって、送達される小滴の直径を制御するうえで、必要なエネルギー量の計算に使用できるグラフである。図12のグラフには、蒸発する水の密度vs.温度および相対湿度、ならびに、水が蒸発する際の空気の冷却という2種類の情報が含まれている。温度の増加に伴って急速な増加を示す4本の線は、相対湿度がそれぞれ25%、50%、75%、および100%であるときの空気中の水蒸気の密度を示している。相対湿度100%の曲線は、空気1リットルにつき蒸発させることができる水の最大量のmg値を表している。斜線は、水滴が蒸発する際の空気の温度変化を示している（以後、「空気塊軌道曲線」と呼ぶ）。蒸発が進むにつれて、密度および温度はこれらの曲線と平行に移動して変化する。これらの曲線の計算においては、空気の密度を1.185 g/l、空気の比熱を.2401カロリー/g、水の蒸発潜熱を0.583 cal/mgと仮定した。また、蒸発過程は断熱的に起こる、すなわち、装置の壁など他の物体と空気との間に熱の出入りはないものと仮定した。これらの値から、水が1 mg蒸発するごとに空気1リットルの温度が2℃低下する、すなわち、10 mlを蒸発させると1リットルの空気の温度が20℃低下することが示唆される。
【０１２５】
図12を用いて、エアロゾル粒子中の担体をすべてまたは実質的にすべて蒸発させるために必要な予熱量を計算できる。例えば、初期環境条件を、温度25℃、相対湿度50%と仮定する。さらに、薬物の水溶液から10μl（10 mg）の水を蒸発させることを考える。そして、最終的な相対湿度を75%と仮定する。これらの条件下において、一般的に水の担体は完全には蒸発しない。より具体的には、最終的な粒子にはほぼ同量の薬物と水が含まれる。この送達を行うために加えるべきエネルギーの量を計算するため、図12を参照する。温度25℃、相対湿度50%に相当する点を探す。蒸発させようとする水の量である10 mgの分だけ、上に移動する。次に、相対湿度75%の曲線と交わるまで右に移動する。このときの温度は約29℃である。これらの条件（相対湿度75%、29℃）が、患者に送達される際の空気の条件である。しかし、水の蒸発に伴う空気の冷却分を補うため、さらにエネルギーを加える必要がある。この熱量を計算するには、周囲の水蒸気密度の初期値と等しくなるまで、空気塊軌道曲線と平行に（右下方向に）移動する。このときの温度は約47℃である。したがって、ほぼ完全な蒸発を生じさせるためには、空気の温度を22℃上昇させるのに十分な熱を与える必要がある。
【０１２６】
図13はエタノールについて同様の情報を示したものであり、上記と同様に使用できる。本発明の好ましい態様は、周囲の温度および湿度を考慮に入れたうえで製剤のエアロゾル化に必要なエネルギー量を計算するようプログラムされたマイクロプロセッサを含む。好ましい態様において、装置に装填される製剤のコンテナは装置による読み取りが可能な様式でラベル付けされる。装置はこの情報を読み取り、エアロゾル化する製剤の直径および液体の蒸発量を判断する。
【０１２７】
水滴の蒸発速度および成長速度は、水滴の最初の直径、その中に溶解されている薬物の量（濃度）、ならびに、周囲の相対湿度および温度の関数となる。決定要因は、水滴表面の水滴濃度が周囲の空気と比較して高いか低いかである。粒子（すなわちエアロゾル化した製剤の小滴）の表面の相対湿度はほとんどの製剤において100%に近いため、ほとんどの環境条件下において、上昇する空気の湿度が低下する小滴表面の湿度と等しくなるまで蒸発が生じる。湿度が0%の場合、5ミクロンの小滴は20 ms未満で蒸発して1ミクロンの乾燥粒子になると予測される。
【０１２８】
本発明の吸入装置を用いて薬物を投与する場合、投与イベント全体で投与される薬物製剤の量は10 μl〜1,000 mlの範囲内であってよいが、より好ましくは約15 μl〜200 μlである。ごく少量の薬物（例えばナノグラムまたはそれ以上）を、薬学的に許容される液体の賦形剤中に溶解または分散させて、エアロゾル化が容易な液体且つ流動性の製剤にしてもよい。コンテナに含まれる製剤は、その中に薬物を約10 μg〜300 mg、より好ましくは約1 mg含む。送達できる量に大きな開きがあるが、これは、薬物ごとに力価および可溶性が異なること、ならびに、装置、製剤、および患者ごとに送達効率が異なることによるものである。
【０１２９】
システム仕様の範囲
以下に、本発明の温度制御システムの種々の特性について、設計のおよその範囲となる情報を記載する。
【０１３０】
A．電池
化学組成：ニッケルカドミウム、ニッケル水素、リチウムイオン、リチウム、リチウムポリマー
電圧：1〜20 V
内部インピーダンス：セル1つにつき1Ω未満
セル数：1〜10
【０１３１】
B．制御リレー
種類：ソリッドステートリレー、機械式リレー、トランジスタリレー
【０１３２】
C．温度センサー
種類：抵抗、熱電対、ダイオード
【０１３３】
以下の実施例は、本発明の種々の構成をどのように作製および利用しまた本発明の種々の方法をどのように行うかについての完全な開示と説明を当業者に提供するためのものであり、本発明者らが発明であると考える範囲を限定するものではなく、また以下に示す態様が作製または試験された全てまたは唯一の態様あることを示すまたは暗示するものでもない。示した数字（例えば量、濃度、特定の部品など）は正確であるように注意を払っているが、いくつかの逸脱は考慮に入れられるべきである。
【０１３４】
実施例
本発明の加速装置の1例は、上述の表3に示した特徴を有し、上述のようにリボン式の発熱体を使用し、且つ、直列につないだAA（単3）サイズのNiMH（ニッケル水素）電池4個により電源供給される装置である。リボンは、ニクロム合金（80%ニッケル、20%クロム）を材料とし、質量約1.2 g、表面積約39 cm²、厚さ約0.0031インチとし、図6について説明したように2つのバンクを有するよう成形した。発熱体の折り重ね部分の間のチャネル幅またはギャップ幅は約0.048インチ、バンク間の距離（図6および図8について説明したもの）は約0.060インチとした。この発熱体の電気抵抗は約0.8オーム、熱容量は約0.5 J/℃であった。シールド60（図9について説明したもの）によりリボン要素を囲んだ。シールド60の質量は約0.65 g、厚さは約0.0031インチとした。シールド60とリボン要素と距離は、平均約.055〜.110インチであった。シールド60の各開放端に、開口率約30%、質量約0.25 gのメッシュ要素を含むシールド閉鎖要素70を1つずつ嵌めた。シールド閉鎖要素またはメッシュ要素とリボン要素との距離は、それぞれ約0.065インチであった。シールド60とチャネル12との距離は約.050〜0.075インチであった。この加熱装置の静止空気中の熱時定数は約40秒より大きかった。この加熱装置の移動空気中の熱時定数を、患者の吸入による流速をモデル化した流速である約45 l/分で測定したところ、約3.5秒であった。
【０１３５】
本発明の以上の説明は、最も実用的且つ好ましい態様の1つであると考えられる。しかし、この態様に対して本発明の範囲内で改変を行うことが可能であり、当業者は本明細書の開示を読むことによって容易に改変を行いうることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】肺、気管気管支、口腔咽頭部に沈着する粒子の画分を粒子直径の関数として示したグラフィックモデルである。
【図２】肺への沈着に対する息止め動作の影響を示した、図1と同様のグラフィックモデルである。
【図３】本発明の空気温度制御装置の1つの態様を示した略図である。
【図４】本発明のエアロゾル送達装置の1つの態様を示した略図である。
【図５】本発明の発熱体の構成を示した端面図である。
【図６】本発明の発熱体をつくるのに使用される電気抵抗リボンの平面図である。
【図７Ａ】他のバンクに対して実質的にアライメントされた、発熱体の1つのバンクのチャネルを示した略図である。
【図７Ｂ】他のバンクに対して実質的にアライメントされていない、発熱体の1つのバンクのチャネルを示した略図である。
【図８】本発明に従ってチャネル内に取り付けた発熱体を、チャネルを切り取って示した図である。
【図９】本発明に従ってチャネル内に取り付けた発熱体の端面図である。
【図１０】チャネル内に取り付けた発熱体、およびチャネル端部に嵌めたメッシュ要素を示した端面図である。
【図１１】加熱装置の移動空気中の時定数を長くするために受動素子を使用した構成を示す図である。
【図１２】空気中の水蒸気の濃度（mg/l）を温度に対してプロットしたグラフである。
【図１３】空気中のエタノール蒸気の濃度（mg/l）を温度に対してプロットしたグラフである。

Claims (47)

1. パワーを消費して温度制御装置の発熱体に熱を蓄積し、次に蓄積した熱を放出して薬学的活性を有する製剤を含む組成物を蒸発させる方法であって、以下の段階を含む方法：
   携帯式パワー源から発熱体へとパワーを供給する段階であって、該装置の静止空気中における熱時定数が約10秒より長い段階；
   携帯式パワー源からパワーが供給されているときに発熱体に熱を蓄積する段階；
   発熱体が規定の作動温度に達したときにこれを判定する段階；および
   発熱体が規定の作動温度に達した後、発熱体上に空気を流し、これにより気流へと熱を放出する段階であって、気流へと熱を放出する際の該装置の時定数が約5秒より短い段階。
2. 静止空気中における熱時定数が約15秒より長い、請求項1記載の方法。
3. 移動空気中における熱時定数が約3.5秒である、請求項1記載の方法。
4. 気流が、発熱体と流体接触状態にあるチャネルからユーザーが吸入を行うことによって生じる、請求項1記載の方法。
5. 携帯式パワー源が少なくとも1つの電池を含み、且つ、パワーを供給する段階が発熱体に電気エネルギーを流すことを含む、請求項1記載の方法。
6. 発熱体に熱を蓄積するためパワーを消費し、発熱体に熱を蓄積し、次にその付近を通過する空気を加温するため蓄積した熱を放出しその加温された空気が薬学的活性を有する製剤に提供されるような装置の効率を向上させるための方法であって、以下の段階を含む方法：
   該発熱体の静止空気中における熱時定数を増加させるよう装置を改変する段階。
7. 静止空気中における熱時定数を増加させるよう改変する段階が、発熱体を金でコーティングすることを含む、請求項6記載の方法。
8. 改変する段階が、熱の蓄積中に発熱体から失われる一部の熱を吸収するため該発熱体周囲にシールドを設けることを含む、請求項6記載の方法であって、該シールドが、空気加温動作中にその付近を通過する空気を加温するため後で熱を放出できる第二の蓄熱要素として機能するようなシールドである方法。
9. 改変する段階が、シールドの開放端に少なくとも1つのシールド閉鎖要素を設けることをさらに含む、請求項8記載の方法。
10. 発熱体に熱を蓄積するためパワーを消費し、発熱体に熱を蓄積し、次に、薬学的活性を有する製剤に添加される空気を加温するため蓄積した熱を放出する装置の効率を向上させるための方法であって、以下の段階を含む方法：
    該装置の移動空気中における熱時定数を減少させるよう装置を改変する段階。
11. 発熱体に熱を蓄積するためパワーを消費し、発熱体に熱を蓄積し、次にその付近を通過する空気を加温するため蓄積した熱を放出しその加温された空気が薬学的活性を有する製剤に添加されるような装置の効率を向上させるための方法であって、以下の段階を含む方法：
    該装置の静止空気中における熱時定数を増加させるよう装置を改変する段階；および
    該装置の移動空気中における熱時定数を減少させるよう装置を改変する段階。
12. 予熱動作中に自蔵式且つ携帯式のパワー源からエネルギーを受け取り、且つ該エネルギーを熱として蓄積するよう適合された発熱体；および
    該発熱体を囲むハウジングであって、空気加温動作中に熱が空気へと伝達されるよう空気がその中の発熱体上を通るような気流経路を規定するハウジング
    を含む、手持ち式且つ携帯式の空気温度制御装置であって、該予熱動作中の該装置の静止空気中における熱時定数が約15秒より長く、且つ、該空気加温動作中の該発熱体の移動空気中における熱時定数が約15秒より短い、装置。
13. 発熱体が、金でコーティングされた電気抵抗物質を含む、請求項12記載の空気温度制御装置。
14. 発熱体が、移動空気中における熱消費を促進する形状を有する、請求項12記載の空気温度制御装置。
15. 発熱体が、薄い電気抵抗リボンを含む、請求項12記載の空気温度制御装置。
16. 発熱体を実質的に囲むシールドであって、中を空気が通過できるよう対向する端部が開口しているシールドをさらに含む、請求項12記載の空気温度制御装置。
17. 少なくとも1つの発熱体およびシールドが金でコーティングされている、請求項16記載の空気温度制御装置。
18. 対向する開口端のうち1つに取り付けられた少なくとも1つのシールド閉鎖要素をさらに含む、請求項16記載の空気温度制御装置。
19. 少なくとも1つの発熱体、シールド、および少なくとも1つのシールド閉鎖要素が金でコーティングされている、請求項18記載の空気温度制御装置。
20. 発熱体の下流に受動素子をさらに含む請求項12記載の空気温度制御装置であって、空気加温動作中に熱が空気へと伝達されるよう発熱体上を空気が流れる際に生成される熱パルスを該受動素子が調節する、装置。
21. 発熱体に隣接したハウジング内に納められたシールドをさらに含む、請求項12記載の空気温度制御装置。
22. 発熱体にパワーを供給するため発熱体に接続するよう適合された自蔵式且つ携帯式のパワー源をさらに含む、請求項12記載の空気温度制御装置。
23. パワー源が少なくとも1つの電池を含む、請求項22記載の空気温度制御装置。
24. 予熱動作中の発熱体の静止空気中における熱時定数が約20秒より長く、且つ、空気加温動作中の発熱体の移動空気中における熱時定数が約7秒より短い、請求項12記載の空気温度制御装置。
25. 予熱動作中の発熱体の静止空気中における熱時定数が約30秒より長い、請求項24記載の空気温度制御装置。
26. 予熱動作中の発熱体の静止空気中における熱時定数が約40秒より長く、且つ、空気加温動作中の発熱体の移動空気中における熱時定数が約5秒より短い、請求項25記載の空気温度制御装置。
27. 予熱動作中に自蔵式且つ携帯式のパワー源からエネルギーを受け取り、且つ該エネルギーを熱として蓄積するよう適合された発熱体；および
    該発熱体を囲むハウジングであって、空気加温動作中に熱が空気へと伝達されるよう空気がその中の発熱体上を通るような気流経路を規定するハウジング
    を含む、手持ち式且つ携帯式の空気温度制御装置であって、該発熱体が薄い電気抵抗リボンを含み、且つ、該装置の該予熱動作中の静止空気中における熱時定数が約10秒より長く、該空気加温動作中の移動空気中における熱時定数が約5秒より短い、装置。
28. 抵抗リボンが2つのバンクで構築され、且つ、各バンクが一連の狭いチャネルで構成される、請求項27記載の空気温度制御装置。
29. 抵抗リボンが一連の狭いチャネルで構成される、請求項27記載の空気温度制御装置。
30. 抵抗リボンを実質的に囲むシールドであって、中を空気が通過できるよう対向する端部が開口しているシールドをさらに含む、請求項29記載の空気温度制御装置。
31. 対向する開口端のうち少なくとも1つに嵌められたシールド閉鎖要素をさらに含む、請求項30記載の空気温度制御装置。
32. 各開口端にシールド閉鎖要素が嵌められた、請求項31記載の空気温度制御装置。
33. 各シールド閉鎖要素がメッシュ要素を含む、請求項31記載の空気温度制御装置。
34. 以下を含む、手持ち式且つ携帯式の空気温度制御装置：
    予熱動作中に自蔵式且つ携帯式のパワー源からエネルギーを受け取り、且つ該エネルギーを熱として蓄積するよう適合された発熱体であって、波形をつけることによって中を空気が通過できるようギャップが形成された薄い電気抵抗リボンを含む発熱体；および
    該発熱体を囲むハウジングであって、空気加温動作中に熱が空気へと伝達されるよう空気がその中の発熱体上を通るような気流経路を該リボンの該ギャップとともに規定するハウジング。
35. 抵抗リボンが複数のバンクを含み、且つ、各バンクが一連の狭いチャネルとして構成されこれによりギャップを形成している、請求項34記載の空気温度制御装置。
36. 抵抗リボンが2つのバンクで構築されている、請求項35記載の空気温度制御装置。
37. 抵抗リボンを実質的に囲むシールドであって、中を空気が通過できるよう対向する端部が開口しているシールドをさらに含む、請求項34記載の空気温度制御装置。
38. 対向する開口端のうち少なくとも1つに嵌められたシールド閉鎖要素をさらに含む、請求項37記載の空気温度制御装置。
39. 各開口端にシールド閉鎖要素が嵌められた、請求項38記載の空気温度制御装置。
40. 各シールド閉鎖要素がメッシュ要素を含む、請求項38記載の空気温度制御装置。
41. 抵抗リボンの下流に受動素子をさらに含む請求項38記載の空気温度制御装置であって、空気加温動作中に熱が空気へと伝達されるよう発熱体上を空気が流れる際に生成される熱パルスを該受動素子が調節する、装置。
42. 手持ち式且つ携帯式の空気温度制御装置に使用するための電気抵抗リボンであって、質量が約0.05〜5.0 gであり表面積が約25〜60 cm²であるリボン。
43. 波形をつけることによって中を空気が通過できるようギャップが形成された、請求項42記載の電気抵抗リボン。
44. 2つのバンクで構築され、且つ、各バンクが一連の狭いチャネルとして構成される、請求項42記載の電気抵抗リボン。
45. 質量が約0.1〜4.0 gであり表面積が約30〜55 cm²である、請求項42記載の電気抵抗リボン。
46. 質量が約0.2〜2.0 gであり表面積が約35〜45 cm²である、請求項45記載の電気抵抗リボン。
47. 質量が約1.25 gであり表面積が約39 cm²である、請求項46記載の電気抵抗リボン。

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