NL1025556C1 - Inrichting en werkwijze voor het toedienen van een fluïdum aan een mens of zoogdier. - Google Patents

Description

Inrichting en werkwijze voor het toedienen van een fluïdum aan een mens of zoogdier

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een inrichting voor het toedienen van een aërosol aan een mens of zoogdier, die een kamer omvat die is voorzien van gasmiddelen, om 5 een gas in de kamer te creëren, condensatiemiddelen, om de temperatuur en/of de druk in de inrichting te regelen, om vanuit dat gas een aërosol te creëren, en een opening om de aërosol uit de inrichting vrij te geven.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebied van het toedienen van fluïda aan 10 het lichaam langs pulmonale weg, zoals fluïda die een geneesmiddel bevatten.

Pulmonale toediening van geneesmiddelen kan worden gebruikt bij respiratietherapie of voor de onmiddellijke opname en snelle overdracht van actieve stoffen aan de systemische kringloop van het lichaam via de uitgestrekte lucht-bloed interface die beschikbaar is door de 15 longcapillairen.

Bij mensen heeft elke long een oppervlak van meer dan 100 vierkante meter. Daardoor is de long een geschikte omgeving voor niet-invasieve toediening en absorptie van laagmoleculaire en hoogmoleculaire geneesmiddelen. Pulmonale toediening van 20 geneesmiddelen wordt al gebruikt voor medicinaal gas en een verscheidenheid aan laagmoleculaire geneesmiddelen.

Om geneesmiddel te kunnen toedienen is de omzetting bekend van farmaceutische preparaten in een aërosol, een fijne poedervormige mist, en dampvormen voor een adequate 25 assimilatie in het ademhalingskanaal en/of de longen. Inhalatietherapie wordt meestal gebruikt bij de behandeling van pulmonale indicaties zoals astma, bronchitis, en emfyseem. Om een gewenste beheersing van de dosering en de depositiesnelheid van actieve geneesmiddelen in het ademhalingskanaal en/of de longen te bewerkstelligen, vertrouwt inhalatietherapie doorgaans op speciale toedieninrichtingen.

30

Een bekende inrichting voor het toedienen van farmaceutische preparaten volgens de aanhef is een inhalator voor droog poeder (Eng. Dry-Powder Inhalator afgekort tot DPI). Inhalatoren voor droog poeder zijn door adem bekrachtigde inrichtingen die gebruik maken van het sifoneffect, opgewekt door de, door de patiënt geïnhaleerde, luchtstroom, teneinde 1025556

- I

2 een geneesmiddel in fijne poedervorm in het ademhalingskanaal en/of de longen te brengen en te verdelen. Bij gebruik van de inhalator voor droog poeder kan een persoon inademen en daarbij een fijne poedervormige mist inhaleren, die aan de luchtwegen wordt toegediend. De mist wordt opgewekt en toegediend zonder de noodzaak van een strikte ademcoördinatie, die 5 is vereist voor een correct gebruik van een MDI (zie hieronder). Inhalatoren voor droog poeder hebben geen drijfgassen en conserveringsmiddelen nodig.

Een nadeel van het gebruik van een inhalator voor droog poeder is het feit dat de functionele effectiviteit van de inrichting afhangt van het vermogen van de patiënt om een adequate 10 ademinspanning en turbulentie in de luchtstroom op te wekken om grotere poeder formaties uiteen te doen vallen en een aërosol van geneesmiddel deeltjes van inadembare grootte te produceren. Daar komt nog bij dat het sifoneffect dat wordt gebruikt om de mist te creëren niet bij draagt aan de reproduceerbaarheid van de vereiste dosis.

15 Vandaag de dag zijn verschillende ontwerpversies van DPI’s beschikbaar inclusief de Accuhaler™ van GlaxoSmithKline, de Diskhaler™, Rotahaler™, Spinhaler™ en Turbuhaler™.

De Accuhaler™ bevat een doordrukstrip van folie met 60 doordrukkers, die elk een doseereenheid geneesmiddel met een lactose drager bevatten. De Diskhaler™ bevat een 20 grofmazig net dat turbulentie veroorzaakt om de geneesmiddel deeltjes uiteen te laten vallen.

Het geneesmiddel is verpakt in vier of acht van doordrukfolie voorziene schijven, hetgeen het toedienen van meerdere doseringen toelaat. De Rotahaler™ is een systeem voor een enkelvoudige dosering dat gebruik maakt van een grofmazig net om de geneesmiddel deeltjes uiteen te laten vallen en dat moet worden herladen met een capsule die de vereiste 25 dosering geneesmiddel bevat. De Spinhalerr™ is een systeem voor enkelvoudige dosering dat gebruik maakt van een rotor mechanisme om het geneesmiddel uit te stoten en dat moet worden herladen met een capsule die de geschikte dosering geneesmiddel bevat. De voor de Rotahaler™ en de Spinhalerr™ vereiste capsules kunnen vochtgevoelig zijn. De Turbuhaler™ laat een volume-eenheid geneesmiddel ontsnappen in twee spiraalvormige 30 kanalen met hoge weerstand, die een vortex creëren en de deeltjesgrootte optimaliseren wanneer de stroomsnelheid bij inademing door de patiënt hoger is dan 30L/min. Deze meervoudige doseerinrichting geeft aan wanneer nog 20 doseringen over zijn en maakt geen gebruik van drijfmiddelen, het ontbreken waarvan het hoesten vermindert en de smaak van het geneesmiddel dempt.

1025556 5 3

AstraZeneca levert de Pulmicort Turbuhaler™ en de Symbicort Turbuhaler™, een nieuwe inhalator voor droog poeder die een regelbare dosering heeft, die artsen in staat stelt de behandeling op een patiënt af te stemmen met een enkele inhalator.

Een andere bekende inrichting om langs pulmonale weg fluïda aan een mens of een zoogdier toe te dienen is een zogenaamde inhalator voor afgemeten dosering (Eng: Metered-dose inhalator afgekort tot MDI). Dit is het meest gebruikte soort inrichting voor inhalatietherapie bij de behandeling van COPD (Eng. Chronical Obstructive Pulmonary Disorders). 10 Inhalatoren voor afgemeten dosering zetten op micro-schaal gebrachte deeltjes geneesmiddel afin het ademhalingskanaal en/of de longen met gebruik van drijfgassen uit een drukvat. Het drijfgas wordt onder druk gezet en gemengd met een vloeistof die geneesmiddel bevat of dat zelf is. Wanneer het mengsel uit het drukvat ontsnapt wordt een aërosol gevormd met op micro-schaal gebrachte deeltjes van normaal gesproken 1 - 3 pm.

15

In het MDI systeem wordt de drukvathouder afgesloten met een speciale afmeetklep, die ontworpen is om bij elke bediening een vooraf bepaald volume van een geneesmiddel bevattende aërosol vrij te geven; echter het volume dat daadwerkelijk ontsnapt is afhankelijk van de resterende druk in de drukvathouder. Binnen in de MDI, is het geneesmiddel 20 gesuspendeerd in een drijfgas met daaraan toegevoegde smeermiddelen en oppervlakte actieve stoffen. Verschillende inrichtingen kunnen tot 400 doseringen leveren; de levensduur van de houder hangt af van het afgeleverde volume geneesmiddel per bediening.

Een voordeel van een MDI systeem, wanneer dit wordt vergeleken met de bovengenoemde 25 DPI, is dat de systemen vochtbestendig zijn en relatief goedkoop. Een belangrijk nadeel van het MDI systeem is dat tijdens toediening, de meeste deeltjes het ademhalingskanaal binnengaan tot halverwege de bronchiën. Daarna zal het drijfgas verdampen, onder achterlating van de resterende deeltjes in de bronchiën en alveoli, die vervolgens dieper in het longsysteem kunnen doordringen. Het feit dat het mengsel van drijfgas en actieve 30 deeltjes in het ademhalingskanaal wordt geleid en het feit dat het drijfgas eerst moet verdampen voordat de deeltjes verder kunnen bewegen, creëert een tijdsvertraging bij het toedienen van het geneesmiddel aan een patiënt. Bovendien is precieze coördinatie vereist tussen de bediening van de inrichting en het inhaleren. De plaats van depositie van de actieve deeltjes hangt grotendeels af van de coördinatie van de gecreëerde aërosol en het inhaleren 1025556 4 door een patiënt. Depositie vanuit een MDI wordt verder beïnvloed door de positie van de inhalator ten opzichte van de lippen, het longvolume tijdens de inhalatie, de geïnhaleerde stroomsnelheid en de mate waarin de gebruiker na inhaleren zijn adem inhoudt (normaal gesproken gedurende 10 seconden). Andere problemen zijn onder meer het ontbreken van 5 een doseringsmeter en het “koud Freon” effect, waarbij de patiënt stopt met inhaleren zodra de aërosol de keel bereikt. Dit effect wordt veroorzaakt door de lage temperatuur van het mengsel dat het lichaam binnentreedt en de reflex van de gebruiker het koude mengsel niet te willen inhaleren.

10 Om de werking van de MDI systemen te verbeteren, is een door adem bekrachtigde MDI ontwikkeld die de efficiency van toediening van geneesmiddel verbetert bij patiënten die moeite hebben hun ademinspanning te coördineren met de werkingscyclus van een conventionele onder druk staande MDI. Door adem bekrachtigde MDI’s combineren een conventionele MDI met een door een veer aangedreven activeringsmechanisme, dat moet 15 worden geladen en dat wordt geactiveerd zodra de patiënt inhaleert met een stroomsnelheid van tenminste 30L/min. Deze eis beperkt de bruikbaarheid van de systemen, aangezien veel patiënten, zoals COPD patiënten, niet in staat zullen zijn de vereiste stroomsnelheid op te wekken.

20 Door adem bekrachtigde MDI’s vereisen niet de bij conventionele MDI’s benodigde coördinatie; sommige patiënten schrikken echter door het ontspannen van de veer, waardoor de keel dichtslaat. Dit probleem kan worden overwonnen door gebruik te maken van de nieuwere MDI’s, die speciale stillere activeringsmechanismen hebben. De klinische werkzaamheid van een door adem bekrachtigd MDI systeem is equivalent aan dat van een 25 correct gebruikt conventioneel MDI systeem bij astmatische en COPD patiënten.

Een verdere poging om het gebruik van de MDI’s te verbeteren is het gebruik van kunststof tussenstukken (Eng: spacers) of tussenkamers om slechte coördinatie van bekrachtiging door de patiënt en het koud Freon effect te voorkomen. Tussenstukken worden bevestigd aan de 30 uitstroomopening en zijn beschikbaar in verschillende groottes. Tussenstukken met klein volume zijn beschikbaar als geïntegreerde afneembare onderdelen van een MDI.

Tussenstukken met groot volume, die separaat worden verkocht en normaal gesproken elke 6 tot 12 maanden worden vervangen, maken voor inhalatie een afname van de snelheid van de aërosol mogelijk, en geven daarmee tijd voor verdamping van drijfgas en verkleining van de 1025556 5 druppel diameter tot minder dan 5pm, waarbij de depositie in het ademhalingskanaal wordt verbeterd. Met tussenstukken met een groot volume, worden deeltjes met een hoge snelheid afgebogen naar de geïnhaleerde stroom, waardoor de efficiëntie van toediening van het geneesmiddel wordt verbeterd. Echter, een belangrijk nadeel van het gebruik van 5 tussenstukken, is dat herhaalde bekrachtiging van de MDI en de vertraagde inhalatie via het tussenstuk verantwoordelijk is voor verliezen in toediening van geneesmiddel aan het ademhalingskanaal en/of de longen tot zelfs 50%, aangezien het merendeel van het geneesmiddel achterblijft in de toedieninrichting of in de mond en keel van de patiënt als gevolg van voortijdige depositie. Deze effecten zijn het gevolg van zowel statische oplading 10 als het feit dat de halfwaardetijd van de geneesmiddel-aërosol in het tussenstuk slechts 10 seconden bedraagt. Wekelijks wassen van het tussenstuk en het laten uitlekken daarvan na spoelen vermindert de mate van statische oplading.

Vanwege de zorg over de impact van chloorfluorkoolstofverbindingen (CFK’s) op de 15 ozonlaag van de Aarde, dwingt het Montreal Protocol - een wettelijk bindende internationale overeenkomst - alle partijen om productie en gebruik van ozon verminderende stoffen, in het bijzonder CFK’s, die zijn gebruikt als drijfgas voor aërosol te verminderen en vervolgens te beëindigen. Als gevolg hiervan bevatten de nieuwe CFK-vrije DPI’s de veel milieuvriendelijker fluoralkanen (HFA’s).

20

Tot op heden, zijn slechts enkele CFK-vrije MDI modellen (met drijfgas gebaseerd op HFA) gelanceerd. CFK-vrije inrichtingen zullen de komende jaren naar verwachting de plaats van conventionele MDI’s innemen. Boehringer Ingelheim heeft bijvoorbeeld kortgeleden zijn eerste HFA product, de Beroteck N™, geïntroduceerd. Andere bedrijven die MDI’s 25 aanbieden zijn onder meer Nektar Therapeutics en SkyePharma .

Een derde soort inrichting voor het toedienen van fluïdums volgens de aanhef is een vemevelaar. Deze inrichtingen produceren een aërosol ofwel door samengeperste lucht snel door een vloeistof te persen of door een vloeistof met ultrasoon geluid in trilling bij een hoge 30 frequentie te brengen. Beide genoemde werkwijzen zorgen voor een effectieve mist voor het toedienen van een geneesmiddel. Vanuit het standpunt van diepte van toediening worden i pneumatische eenheden als superieur beschouwd, aangezien dezé een fijnere mist produceren die dieper doordringt in de longen, alhoewel ultrasone eenheden veel stiller zijn tijdens het bedienen en geen verwarming nodig hebben.

1025556 6

Ondanks het feit dat de compressor of ultrasone eenheid minimaal een investering van ongeveer $125 vertegenwoordigt, wordt de feitelijke vernevelaar vrijwel altijd gekocht als disposable teneinde het risico van kruisbesmetting te verminderen. De uitzondering daarop 5 wordt gevormd door patiënten die thuis verpleging ontvangen; in enkele van deze gevallen kan de patiënt de voorkeur geven aan vemevelaars voor geheel of gedeeltelijk hergebruik om kosten te besparen. Behandelingsvemevelaars zijn in de hand te houden inrichtingen met opwaartse luchtstroom, voorzien van een klein reservoir, die gebruikt worden voor het met onderbrekingen toedienen van geneesmiddel. Ze worden voornamelijk gebruikt in 10 ziekenhuizen en voor geïmmobiliseerde COPD patiënten thuis. Geneesmiddelvemevelaars worden voorgeschreven voor het toedienen van doseringen bronchodilatatoren, corticosteroïden en mucolieten “op maat”.

Naast het evidente nadeel van de prijs van de inrichting, geldt als belangrijk nadeel van de 15 huidige vemevelaars het feit dat deze apparaten slechts een fractie van het geneesmiddel aan de diepe long toedienen, aangezien het merendeel van het geneesmiddel achterblijft in het toedieninrichting of in de mond, keel en bovenste luchtwegen van de patiënt. Bovendien zal de grote energie toevoer gebruikt voor verneveling, het macromoleculaire geneesmiddel denatureren. Het hoge benodigde elektrische vermogen resulteert tevens in een zeer beperkte 20 beschikbaarheid van draagbare instrumenten. Bovendien assimileren de longen maximaal 25% van de aërosol hetgeen leidt tot een hoge dosering aan niet geassimileerde aërosols in de longen, die de aanmaak verstoort van natuurlijk geproduceerde stoffen, die nodig zijn voor het garanderen van een goede zuurstof assimilatie, en die het natuurlijke weerstandsmechanisme van de longcellen kunnen beïnvloeden. Andere problemen omvatten 25 mogelijke (kruis)besmetting vanwege gebrekkige reiniging en aanpassingsmoeilijkheden bij het omschakelen van het gebruik van een vernevelaar in een ziekenhuis naar het gebruik van een MDI thuis.

Pulmicort Respules™ van AstraZeneca is het eerste vernevelde corticosteroïden voor 30 gebruik door kinderen van 12 jaar. Na het openen van de houder met daarin de vooraf gemengde dosering vloeibaar medicijn, wordt het medicijn in een vernevelaar gegoten, die de vloeibare medicatie met gebruik van een compressor vernevelt, en vervolgens via een gezichtsmasker of mondstuk toedient. De Amerikaanse NIH erkent de vernevelaar als een effectief middel voor toediening aan kleuters en jonge kinderen. Vemevelaars worden op dit 1025556 7 moment veelvuldig gebruikt om astma geneesmiddel op basis van niet steroïden in te brengen. De Pulmicort Respules™ vormt een preventieve maatregel, geen snel verlichtende behandeling, en wordt niet gebruikt voor de behandeling van astma aanvallen.

5 Inhalatoren wordt hoofdzakelijk gebruikt om enkelvoudige geneesmiddelen toe te dienen; toepassingspecifïeke geneesmiddel therapie kan echter vereisen dat een combinatie van medicijnen wordt geïnhaleerd. Daartoe kan een DPI worden uitgerust met een capsule die een mengsel van poedervormige medicijnen bevat; echter om een combinatie van vaste en vloeibare medicaties toe te dienen, moeten toedieninrichtingen zoals MDI’s of vemevelaars 10 worden gebruikt omdat in dit soort inrichtingen de toegediende geneesmiddelen zijn gesuspendeerd in een vloeistof. Bij gebruik van bestaande geneesmiddel inhalatoren voor het toedienen van een combinatie van geneesmiddelen, wordt het medicijnmengsel altijd gemaakt voordat daaruit een poedervormige mist of aërosol wordt gevormd. Aangezien er tijd verstrijkt voordat inhalatie plaatsvindt, heeft het medicijnmengsel, door wederzijdse 15 beïnvloeding, last van degeneratie.

Het is bovendien bekend dat de effectiviteit van inhalatie van geneesmiddelen wordt beperkt door de gebrekkige efficiëntie van bestaande pulmonale toedieninrichtingen en de moeilijkheid bepaalde geneesmiddelen in hoge dosering toe te dienen. Bestaande 20 geneesmiddel inhalatie systemen dienen slechts een fractie van het geneesmiddel aan de diepe long toe, aangezien het merendeel van het geneesmiddel achterblijft in de toedieninrichting of in de mond, keel en hogere luchtwegen. Omdat de patiënt de ademinspanning moet coördineren met de toediening van aërosol, slagen droog poeder systemen en MDI’s er evenmin in de dosering in de diepe long te leveren met de 25 reproduceerbaarheid die nodig is voor veel systemische toepassingen. Bovendien kunnen macromoleculen van therapeutische waarde op dit moment niet worden geformuleerd voor het gebruik in MDI systemen, aangezien macromoleculaire medicijnen door de MDI formuleringsmiddelen worden gedenatureerd. Een soortgelijk probleem is doet zich voor bij verneveling van geneesmiddel, hetgeen eveneens de neiging heeft therapeutische 30 macromoleculen te inactiveren. Bovendien, leveren droog poeder systemen niet de bescherming die nodig is voor de lange termijn stabiliteit van macromoleculaire formuleringen. Daardoor worden bestaande toediensystemen voor het inhaleren van geneesmiddelen zoals inhalatoren voor droog poeder, inhalatoren voor afgemeten dosering 1025556- 8 (MDI’s), en vernevelaars hoofdzakelijk gebruikt om geneesmiddelen toe te dienen aan het ademhalingskanaal voor de behandeling van longziekten.

Met de bestaande toedieninrichtingen voor inhalatoren van geneesmiddel en de huidige 5 werkwijzen om een substantie-aërosol te creëren, ligt de bereikte deeltjesgrootte van de aërosol in het gebied van 1 tot 10 μιη en is soms nog groter; onderzoeken hebben echter aangetoond dat voor een optimale depositie van peptiden en proteïnen in de diepe long en het ademhalingskanaal, de deeltjesgrootte van de aërosol moet liggen tussen 5 nm en 2 pm. Bovendien, wordt de depositie locatie van aërosoldeeltjes in het ademhalingskanaal en de 10 longen beïnvloed door het slagvolume. Bestaande pulmonale toedieninrichtingen bieden geen oplossing voor dit probleem. Een andere tekortkoming van bestaande inrichtingen is dat ze niet in staat zijn een bepaalde dosering geneesmiddel over een vooraf bepaald tijdvak toe te dienen, tenzij de beschikbare dosering in de inrichting wordt beperkt.

15 Samenvatting van de vinding

Vanwege de nadelen en beperkingen van de toedieninrichtingen voor het inhaleren van geneesmiddel volgens de stand van de techniek, is het doel van de vinding te voorzien in een toedieninrichting voor het toedienen van een fluïdum aan een mens of zoogdier langs pulmonale weg, door middel waarvan een of meer van de problemen met betrekking tot het 20 gebruik van de bekende toedieninrichtingen voor het inhaleren van geensmiddel kunnen worden overkomen.

Dit doel wordt bereikt doordat de vinding voorziet in een inrichting voor het toedienen van een aërosol aan een mens of zoogdier, omvattende: 25 - een kamer voorzien van gasmiddelen, om een gas in de kamer te creëren, - condensatiemiddelen, om de temperatuur en/of de druk in de inrichting te regelen, om vanuit genoemd gas een aërosol te creëren, en - een opening om de aërosol uit de inrichting vrij te geven, waarbij - de inrichting is voorzien van regelmiddelen voor het manipuleren van het 30 condensatieproces om daarbij de deeltjesgrootte van de aërosol te regelen, alvorens de aërosol uit de opening vrij te geven.

Door deze kenmerken kan de grootte van de aërosoldeeltjes die de inrichting verlaten nauwkeurig worden bepaald. De onbeheerste condensatie van de aërosol, die ongewenst 1025556 9 grote aërosoldeeltjes creëert, kan worden voorkomen waardoor de aërosol de mens of het zoogdier kan binnentreden met een deeltjesgrootte die kan worden aangepast aan het gebruik van de aërosol.

5 In de onderhavige tekst wordt de term ‘mens of zoogdier’ gebruikt. Mens of zoogdier verwijst in de tekst naar ieder mens of dier die resp. dat in het bezit is van een longsysteem.

In de onderhavige uitvinding wordt term ‘fluïdum’ gebruikt. Dit heeft betrekking op iedere vloeistof, gas, aërosol en dergelijke.

10

In de onderhavige beschrijving wordt de term ‘gas’ gebruikt. Dit heeft betrekking op een gas dat kan worden gecreëerd in de inrichting of van buitenaf wordt toegevoerd aan de inrichting. Begrepen moet worden dat het gas wordt gebruikt als een startpunt om een aërosol te creëren, door manipulatie van een condensatieproces, om de deeltjesgrootte van de 15 aërosol in de juiste mate te regelen.

Volgens de uitvinding is het mogelijk dat de regelmiddelen zijn aangepast om het dauwpunt van de aërosol te verlagen, alvorens het vrijgeven daarvan uit de opening.

20 Het is mogelijk dat de regelmiddelen een verdunkamer omvatten om de aërosol te mengen met een fluïdum voor het verlagen van het dauwpunt van de aërosol. Dit maakt het mogelijk dat de aërosol wordt verdund, bijvoorbeeld, door middel van een onverzadigd gas.

Volgens de uitvinding is het mogelijk dat de inrichting een gaskamer omvat, voorzien van 25 gasmiddelen om een gas in de gaskamer te creëren en een condensatiekamer, die aansluit op de gaskamer, voorzien van condensatiemiddelen om een aërosol in de condensatiekamer te creëren.

Daarbij is het voordelig dat de condensatiekamer is voorzien van temperatuurmiddelen om 30 de temperatuur van de aërosol in de condensatiekamer te regelen.

Verder, kan de voorziene inrichting worden voorzien van drukmiddelen om de druk van de aërosol in de condensatiekamer te regelen.

1025556

Volgens de uitvinding is het mogelijk dat de inrichting een verdunkamer omvat om de aërosol te mengen met een fluïdum teneinde het dauwpunt van de aërosol te verlagen, welke verdunkamer aansluit op de condensatiekamer.

10 5 In een voorkeursuitvoering omvatten de gasmiddelen een brandstofcel. De brandstofcel zal zowel zuurstof als waterstof gebruiken om een gas, warmte en vermogen in de vorm van elektriciteit te produceren.

Bij voorkeur is de opening om de aërosol vrij te geven aangepast om te worden verbonden 10 met de mond van een mens of zoogdier, teneinde een stroming door de inrichting op te wekken door middel van de ademinspanning van de mens of het zoogdier. Dit maakt het gebruik mogelijk van de inrichting als een door adem bekrachtigde inrichting.

Volgens de uitvinding is het mogelijk dat de inrichting is voorzien van een menger om een 15 actieve stof aan de aërosol toe te voegen, voor of bij het vrijgeven van de aërosol uit de opening.

Het is mogelijk dat de menger is voorzien van een leiding om de actieve stof aan de menger toe te voeren in de vorm van een gas of substantie-aërosol. Als alternatief kan de menger 20 worden voorzien van een opening voor het toevoeren van de actieve stof aan de menger in de vorm van een vaste stof of vloeistof.

Volgens een nader aspect van de vinding, heeft de vinding betrekking op een werkwijze voor het toedienen van een aërosol aan een mens of zoogdier, die de stappen omvat van: 25 - het creëren van een gas, door middel van gasmiddelen, in een kamer, - het condenseren van tenminste een gedeelte van het gas in de inrichting, om vanuit dat gas een aërosol te creëren, - het vrijgeven van de aërosol, en - het toedienen van de aërosol aan de mens of het zoogdier, waarin de werkwijze de stap 30 omvat van: - het manipuleren van het condensatieproces om daarbij de grootte van de deeltjes van de aërosol te regelen, alvorens de aërosol uit de opening vrij te geven.

1025556-

Verdere kenmerken van de werkwijze volgens de uitvinding worden beschreven in de afhankelijke conclusies.

π

Hieronder zal de vinding in detail worden uitgelegd met verwijzing naar de tekeningen. De 5 tekeningen zijn uitsluitend bedoeld om de vinding te illustreren en niet om haar reikwijdte te beperken, die alleen wordt gedefinieerd door de afhankelijke conclusies.

Fig. 1 toont schematisch de productie van een gas door middel van een brandstofcel; 10 Fig. 2 toont een gestapelde brandstofcel;

Fig. 3 toont schematisch een uitvoering van een inhalator met een brandstofcel om een gas te creëren, ingesloten door een behuizing; 15 Fig. 4 toont de inhalator volgens Fig. 3 voorzien van een condensor om een aërosol uit dat gas te creëren;

Fig. 5 toont de inhalator volgens Fig. 4 voorzien van een verdunkamer, om het dauwpunt van de aërosol te verlagen; 20

Fig. 6 toont de inhalator volgens Fig. 5 voorzien van een menger, om een actieve stof aan de aërosol toe te voegen.

Traditionele manieren voor het toedienen van een geneesmiddel worden meestal gebruikt 25 voor kleine moleculen, zoals afzonderlijke peptiden; echter pulmonale toediening van geneesmiddel heeft potentie voor het niet-invasief toedienen van een grote variatie aan macromoleculen. Aangezien de long voorziet in een groot oppervlakte gebied en een lucht-bloed interface die hoog moleculaire proteïnen en peptiden toegang verschaft tot de systemische kringloop van het lichaam, heeft pulmonale toediening de potentie een veel 30 effectievere manier van toediening voor macromoleculen te zijn, met een relatief hogere biologische beschikbaarheid dan ieder andere alternatieve manier van toediening, met uitzondering van injectie. Vrijwel ieder bio-therapeutisch product dat chronische of langdurige aandoeningen behandelt zou baat hebben bij niet-invasieve toediening door te voorzien in een concurrentievoordeel vergeleken met bestaande therapiën. Pulmonale 1025556- 12 toediening van macromoleculen kan de levensduur van een geneesmiddel verlengen, verbetert de meegaandheid van de patiënt vanwege de prompte effectiviteit, en vermindert de kosten van lange termijn gezondheidszorg. Deze voordelen zouden de markt voor elk product kunnen vergroten en zouden nieuw therapeutisch gebruik van bepaalde 5 macromoleculaire geneesmiddelen kunnen bieden. Als alternatief voor de indringendheid van injectie, zou de ontwikkeling van een toediensysteem voor een geneesmiddel voor de diepe long acceptatie door de patiënt kunnen vergroten en meegaandheid kunnen verbeteren.

Het is bekend dat de deeltjesgrootte van de aërosol hoofdzakelijk de depositie locatie in het 10 ademhalingskanaal en de longen bepaalt. In 1993, heeft de Internationale Commissie voor Bescherming tegen Straling (ICRP) een nieuw longmodel aangenomen dat de snelheid van depositie aangeeft in verschillende compartimenten voor deeltjes van een specifieke grootte. Dit wereldwijd toegepaste longmodel werd aangekondigd in het ICRP 60 rapport. Het oude longmodel had de volgende compartimenten: Naso-Pharynx (NP), Trachea-Bronchiën (TB) 15 en Pulmonair (P). Het oude depositiemodel hield uitsluitend rekening met het aërodynamisch gedrag van deeltjes in grootte variërend tussen 0,1 en 10 pm en voorspelde >40% depositie in het Pulmonale compartiment voor deeltjes in het gebied van 0,1 tot 0,5 pm, circa 10% depositie in het compartiment TB over het gehele bereik, en >50% depositie in NP voor deeltjes groter dan 2 pm.

20

In het nieuwe longmodel - ook beschreven door A.S. Keverling Buisman in NVS Publicatie No. 17, pp. 129-134 - zijn de compartimenten van naam veranderd en gehergroepeerd. Naso-Pharynx (NP) is veranderd in Extra-Thorax (ET), Trachea-Bronchiën (TB) is gesplitst in hogere Bronchiën tot generatie 8 (BB) en lagere bronchiën van generatie 9 tot 18 (bb). Het 25 laatste omvat tevens een deel van het oude Pulmonale (P) compartiment voor zover dit de respiratie bronchiën (generatie 16 tot 18) betreft. Het overblijvende deel van het Pulmonale (P) compartiment is tenslotte veranderd in Alveolair-Interstitieel (AI). Het laatste compartiment komt overeen met de diepe long. In aanvulling op het aërodynamisch gedrag van deeltjes in het gebied van 0,1 tot 10 pm, houdt het nieuwe depositiemodel ook rekening 30 met het thermodynamisch gedrag van aërosolen in het gebied van 1 tot 100 nm. Het nieuwe depositiemodel voorspelt >50% depositie in ET zowel voor deeltjes >2 pm als < 2nm. Optimale depositie (> 40%) in AI wordt voorspeld in het gebied van 5-50 nm. Depositie in compartiment bb is circa 35% in het bereik van 1 - 5 nm en <20% voor BB voor het gehele gebied.

1025556 13

Voor een optimale toediening van peptiden en proteïnen aan de diepe long, is het belangrijk voor juiste aërosol-deeltjesgrootte te gebruiken. Onderzoeken hebben aangetoond dat deze deeltjes in het bereik van 5 nm tot 50 nm diameter zouden moeten liggen voor een optimale 5 depositie efficiency in de diepe long.

Teneinde in staat te zijn langs pulmonale weg een stof aërosol aan een mens of zoogdier toe te dienen en daarbij een gewenst depositie effect te bereiken, is de inrichting volgens de onderhavige vinding uitgerust met kenmerken om de deeltjesgrootte van de aërosol tijdens 10 creatie en toediening van de stof aërosol te manipuleren.

Configuraties van de uitvinding omvatten een vloermodel (klinisch), tafelmodel (ambulant) en palm model (in de hand te houden) toedieninrichtingen; echter de configuratie is bij voorkeur een alleenstaande persoonlijke inhalator (toedieninrichting voor het inhaleren van 15 geneesmiddel).

In de voorkeursuitvoering van de configuratie van de vinding, een persoonlijke inhalator, wordt een brandstofcel gebruikt om een gas te creëren. Het gebruik van de brandstofcel wordt getoond in Fig. 1.

20

De brandstofcel 1 volgens Fig. 1 is een elektrochemische inrichting die waterstof 2, uit een container 2A, samenvoegt met zuurstof 3, uit een houder 3A, om gas 4, warmte 5 en elektriciteit, schematisch aangegeven door gloeilamp 6 te produceren. Als alternatief, kan de zuurstofstroom zijn voorzien door middel van de omgevingslucht. Dit wordt schematisch 25 getoond in Fig. 3.

Zodra waterstof 2 de anode IA van de brandstofcel instroomt en zuurstof 3 in de kathode 1B van de brandstofcel, produceert de brandstofcel gas 4 - dat H2O moleculen bevat - en warmte 5. Dat betekent dat de brandstofcel 1 een gas met een verhoogde temperatuur 30 produceert.

Zoals getoond in Fig. 2, kunnen afzonderlijke brandstofcellen 1, 11, 21, 31 worden samengevoegd tot een gestapelde brandstofcel 10 teneinde het totaal opgewekte elektrische vermogen te verhogen.

1 025556- 14

Het proces van het genereren van een gas volgens Figuren 1 en 2, volgens de uitvinding wordt gevat in een inhalator. Fig. 3 toont de brandstofcel 1 geplaatst in een inhalator, schematisch weergegeven door cilinder 15. De opening 17 voor inhalatie is geplaatst aan het 5 rechter uiteinde van de cilinder 15.

Vanwege de omsluiting 15, zal het gas dat wordt gegenereerd door de brandstofcel 1 beginnen te condenseren in de inhalator en een aërosol 16 vormen. Volgens Fig. 3 wordt de vereiste hoeveelheid zuurstof voorzien door de omgevingslucht 18. Als alternatief wordt de 10 zuurstof voorzien door een houder zoals beschreven is met verwijzing naar Fig. 1.

Tijdens het verplaatsen door de inhalator, uit de brandstofcel 1 in de richting van de opening 17, gaan de gasmoleculen gegenereerd door de brandstofcel 1 door met condenseren en laten de aërosoldeeltjes in grootte toenemen. Dit wordt in Fig. 3 schematisch aangegeven door de 15 toenemende grootte van de weergegeven druppels 19. Deze toename in deeltjesgrootte van de aërosol is ongewenst, aangezien de grootte de stabiliteit en het depositie-effect bepaalt.

Om de deeltjesgrootte van de aërosol te manipuleren door het condensatieproces te regelen, is de inhalator 15 volgens de vinding voorzien van een condensor met temperatuurregeling 20 19. Dit wordt getoond in Fig. 4. Het mengsel dat de condensor 19 verlaat is verzadigd. Deze condensor met temperatuurregeling 19 wordt ook gebruikt om het condensatieproces te beperken, waardoor het mengsel dat de condensor 19 verlaat een vooraf bepaalde toestand heeft. De aanwezigheid van de condensor 19, beperkt de ruimte waarin het gas moet worden gecreëerd door middel van de brandstofcel 1. Naar deze ingesloten ruimte kan worden 25 verwezen als de gaskamer 14.

Om het condensatieproces volgens de uitvinding te stoppen, wordt de aërosol die de condensor 19 verlaat, gemengd met onverzadigd gas, bijv. omgevingslucht, hetgeen resulteert in een onverzadigd mengsel. Daartoe wordt de inrichting voorzien van een 30 verdunkamer 20 zoals getoond is in Fig. 5. De verhouding van toegevoegd onverzadigd gas en het verzadigde mengsel dat de condensor verlaat, bepaalt het dauwpunt van het onverzadigde mengsel. Het nieuwe dauwpunt van het mengsel ligt bij voorkeur beneden de temperatuur van het mengsel dat de opening 17 verlaat en de lichaamstemperatuur. Het toegevoegde gas heeft bij voorkeur dezelfde temperatuur als het verzadigde mengsel dat de 1 025556 - 15 condensor 19 verlaat. Door het verzadigde mengsel te mengen met het onverzadigde gas, gaan de aërosoldeeltjes door met verdampen totdat het mengsel weer is verzadigd; waarbij de grootte van de afzonderlijke aërosoldeeltjes vermindert.

5 De aërosol 16 die de inhalator verlaat, is voornamelijk een drager en/of transportmedium voor een actieve stof, zoals een geneesmiddel. De actieve stoffen 30 moeten worden toegevoegd aan de aërosol. Dit wordt schematisch aangegeven in Fig. 6. De actieve stoffen 30 worden gemengd met de aërosol 16. De toegevoegde stoffen kunnen samengaan met de druppels van de aërosol 16, waarbij de deeltjesgrootte daarvan in geringe mate toeneemt; 10 echter sommige stoffen 30 kunnen niet samengaan met de druppels van de aërosol, in welk geval de aërosol 16 uitsluitend fungeert als een transportmedium.

De oorspronkelijke toestand van het aan de menger toegevoegde geneesmiddel is vast, gas of vloeibaar; echter bij het punt van menging zijn de actieve stoffen 30 bij voorkeur op 15 moleculair niveau. ' ' “

De in de inhalator 15 opgewekte aërosol 16 zal voorzien in een drager/of transport medium om actieve stoffen uit de menger 35 langs pulmonale weg aan het lichaam toe te dienen.

20 Om de deeltjesgrootte van de aërosol volgens de uitvinding verder te regelen, zal de in de inhalator 15 gecreëerde aërosol 16 de opening 17 verlaten met een vooraf bepaalde temperatuur die bij voorkeur boven de lichaamstemperatuur ligt terwijl het dauwpunt van het mengsel beneden de lichaamstemperatuur ligt. In dat geval is het mengsel nog steeds onverzadigd en gaat door met verdampen, zelfs nadat de aërosol 16 de mond of neus is 25 binnengegaan. Op weg naar de longen, raakt het mengsel verzadigd. Aangezien het dauwpunt van de aërosol 16 beneden de lichaamstemperatuur is ingesteld, raakt het mengsel op weg naar de longen niet oververzadigd. Als gevolg daarvan wordt condensatie van de aërosol 16 en daarmee een toename in deeltjesgrootte van de aërosol voorkomen.

30 De getoonde uitvoering is een door adem bekrachtigde inrichting. Dat betekent dat de gebruiker zelf de benodigde ademinspanning zal moeten leveren om een stroming van de brandstofcel 1, via de condensor 19, verdunkamer 20, menger 35 in de richting van de opening 17 te creëren. De getoonde uitvoeringsvorm zorgt ervoor dat een strikte ademcoördinatie voor toediening van actieve stoffen aan de longen, niet nodig is.

1025556 16

Begrepen moet worden dat een alternatieve oplossing, waarin de luchtstroom wordt opgewekt zonder de ademinspanning van een gebruiker ook uitvoerbaar is.

5 Met betrekking tot het bovenstaande wordt geconcludeerd, dat de inrichting en de werkwijze zoals hierboven beschreven zijn, voorzien in een kosteneffectief, schoon en hygiënisch inhaleersysteem. De inrichting voorziet in een nauwkeurige, gecontroleerde en gemakkelijke manier om een geneesmiddel aan het lichaam toe te dienen door een aërosol als drager te gebruiken. De inrichting voorziet in de regeling van de deeltjesgrootte van de aërosol en is in 10 staat het toegediende geneesmiddel (kleine en grote moleculen) te transporteren naar de meest effectieve depositiegebieden in het ademhalingskanaal en de diepe long, zonder macromoleculen te denatureren. De inrichting kan gassen, vloeistoffen, of vaste stoffen proportioneel toedienen.

15 De inrichting en de werkwijze zoals hierboven beschreven kunnen voorzien in een toediensysteem voor het inhaleren van geneesmiddel voor de reproduceerbare toediening van systemische macromoleculaire geneesmiddelen aan de diepe long, gebruikt bij de behandeling van chronische en subchronische aandoeningen zoals diabetes, longkanker, multiple sclerose, osteoporose, en longontsteking. Bovendien kunnen de inrichting en de 20 werkwijze zoals hierboven beschreven zijn, voorzien in een inhaleersysteem dat respons, meegaandheid en comfort van de patiënt verbetert voor bestaande indicaties zoals astma, bronchitis, cystic fibrose, en emfyseem.

Gebieden zoals het toedienen van een geneesmiddel en vaccinatie vertegenwoordigen slechts 25 een kleine fractie van de potentiële toepassingen die significante procesverbeteringen zouden inhouden en resulteren in efficiëntere en klantvriendelijker wijzen van behandeling. Bovendien, kunnen verscheidene marktsegmenten worden bediend zoals stoppen met roken, dieetsupplementen, aromatherapie, natuurstoffen therapie - en andere vrij verkrijgbare producten, met een enkel draagbare inrichting voor consumenten. Een dergelijke inrichting 30 kan zelfs als een “digitale sigaret” worden gebruikt.

De markt voor producten, om via inhaleren geneesmiddel toe te dienen, van een miljard dollar per jaar zal de komende jaren naar verwachting substantieel groeien. De inhalator 1025556- 17 volgens de vinding kan worden ontwikkeld in klinische, ambulante en handpalm configuraties.

De handpalm configuratie kan worden voorzien van een katalytische brander, in het 5 bijzonder een brandstofcel die resulteert in een compacte persoonlijke inhalator die energie zelfvoorzienend is. Dit geeft de gebruiker de mogelijkheid zichzelf welke actieve stof dan ook, waar dan ook en wanneer dan ook effectief toe te dienen met een mate van comfort die inhalatie verandert in recreatie.

Het zal duidelijk zijn dat iedere andere geschikte brander en/of gas generator kan worden 10 gebruikt zonder de effectiviteit van de inrichting en de werkwijze te schaden.

In analogie met DPI - Inhalator voor Droog Poeder - en MDI - Inhalator voor afgeMeten Dosering- noemen we ons inhaleersysteem D.E.C.I. of DECI - Depositie-Effect Regel (Eng. Control) Inhalator.

15 - .......

In de bovenstaande tekst worden termen gebruikt zoals ‘het menselijk lichaam’, ‘een patiënt’ etc. Het zal duidelijk zijn dat de openbaar gemaakte inrichting en werkwijze met dezelfde voordelen en hetzelfde effect kan worden gebruikt voor de toediening van fluïdums aan mensen en zoogdieren.

20 1025556-

Claims (25)

1. Inrichting (15) voor het toedienen van een aërosol aan een mens of een zoogdier, omvattende: 5. een kamer (14) voorzien van gasmiddelen, om een gas in de kamer (14) te creëren, - condensatiemiddelen, om de druk en/of de temperatuur in de inrichting te beheersen, om vanuit genoemd gas een aërosol (16) te creëren, en - een opening (17) om de aërosol (16) uit de inrichting (15) vrij te geven, met het kenmerk dat, 10. de inrichting (15) is voorzien van regelmiddelen voor het manipuleren van het condensatieproces om daarbij de grootte van de deeltjes van de aërosol (16) te regelen, alvorens de aërosol (16) uit de opening (17) vrij te geven.

2. Inrichting (15) volgens conclusie 1, waarin de regelmiddelen zijn aangepast om het 15 dauwpunt van de aërosol (16) te verlagen, alvorens het vrijgeven darrvan uit de opening (17).

3. Inrichting (15) volgens conclusie 1 of 2, waarin de regelmiddelen verdunmiddelen omvatten om de aërosol (16) te mengen met een fluïdum om het dauwpunt van de 20 aërosol (16) te verlagen.

4. Inrichting (15) volgens conclusie 3, waarin de beheersmiddelen toevoermiddelen omvatten om de aërosol (16) te mengen met een onverzadigd gas.

5. Inrichting (15) volgens een van de conclusies 1-4, waarin de inrichting (15) een gaskamer (14) omvat, voorzien van gasmiddelen om een gas in de gaskamer (14) te creëren en een condensatiekamer (19), die aansluit op de gaskamer (14), voorzien van condensatiemiddelen om een aërosol (16) in de condensatiekamer (19) te creëren. 30

6. Inrichting (15) volgens conclusie 5, waarin de condensatiekamer is voorzien van temperatuurmiddelen om de temperatuur van de aërosol (16) in de condensatiekamer (19) te regelen. 1025556

7. Inrichting (15) volgens een van de conclusies 5 of 6, waarin de condensatiekamer (19) is voorzien van drukmiddelen om de druk van de aërosol (16) in de condensatiekamer (19) te regelen.

8. Inrichting (15) volgens een van de conclusies 3-7, voorzien van een verdunkamer (20) om de aërosol (16) te mengen met een fluïdum teneinde het dauwpunt van de aërosol (16) te verlagen.

9. Inrichting (15) volgens conclusies 5 en 8, waarin de verdunkamer (20) aansluit op de 10 condensatiekamer (19).

10. Inrichting (15) volgens een van de voorgaande conclusies, waarin de gasmiddelen een brandstofcel (1) omvatten.

11. Inrichting (15) volgens een van de voorgaande conclusies, waarin de opening (17) om de aërosol (16) vrij te geven is aangepast om te worden verbonden met de mond van een mens of zoogdier, om een stroming door de inrichting (15) op te wekken door middel van de ademinspanning van de mens of het zoogdier.

12. Inrichting (15) volgens een van de voorgaande conclusies, waarin de inrichting (15) is voorzien van een menger (35) om een actieve stof (30) aan de aërosol (16) toe te voegen, voorafgaand aan of gedurende het vrijgeven van de aërosol uit de opening (17).

13. Inrichting (15) volgens conclusie 8, waarbij de menger (35) is voorzien van een leiding om de actieve stof (30) aan de menger (35) toe te voegen in de vorm van een gas of stof aërosol.

14. Inrichting (15) volgens conclusie 8, waarin de menger (35) is voorzien van een 30 opening om de actieve stof (30) aan de menger (35) toe te voegen in de vorm van een vaste stof of vloeistof.

15. Werkwijze voor toediening van een aërosol (16) aan een mens of zoogdier, die de stappen omvat van: 1025556- - het creëen van een gas, door middel van gasmiddelen, in een kamer (14), - het condenseren van ten minste een gedeelte van het gas in de inrichting (15), om vanuit dat gas een aërosol (16) te creëren, - het vrijgeven van de aërosol (16), en 5. het toedienen van de aërosol (16) aan de mens of het zoogdier, met het kenmerk dat, de werkwijze de stap omvat van: - het manipuleren van het condensatieproces om daarbij de grootte van de deeltjes van de aërosol (16) te beheersen, alvorens de aërosol (16) uit de opening (17) vrij te geven. 10

16. Werkwijze volgens conclusie 15, waarbij de werkwijze de stap omvat van: - het verlagen van het dauwpunt van de aërosol (16), alvorens de toediening daarvan aan de mens of het zoogdier.

17. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, omvattende de stap van het verdunnen van de aërosol (16) met een fluïdum om het dauwpunt van de aërosol (16) te verlagen.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, omvattende de stap van het verdunnen van de aërosol (16) met een onverzadigd gas.

19. Werkwijze volgens een van de conclusies 15-18, omvattende de stap van het condenseren van het gas door het regelene van de temperatuur in een condensatiekamer (19).

20. Werkwijze volgens een van de conclusies 15-19, omvattende de stap van het condenseren van het gas, door het regelen van de druk in een condensatiekamer (19).

21. Werkwijze volgens een van de conclusies 15-20, omvattend de stap van het genereren van het gas door middel van een brandstofcel (1). 30

22. Werkwijze volgens een van de conclusies 15-21, omvattende de stap van het maken, van een verbinding tussen de mond van de mens of het zoogdier en de dampkamer (19) en een stroming door de gaskamer (15) op te wekken om een gas op te wekken, door middel van de ademinspanning van de mens of het zoogdier. '025550-

23. Werkwijze volgens een van de conclusies 15-22, omvattende de stap van het toevoegen van een actieve stof (30) aan de aërosol (16), voorafgaand aan of gedurende het vrijgeven van de aërosol en de toediening daarvan aan de mens of het 5 zoogdier.

24. Werkwijze volgens conclusie 23, omvattende de stap van het toevoegen van de actieve stof (30) aan de aërosol (16) in de vorm van een gas of stof aërosol.

25. Werkwijze volgens conclusie 23, omvattende de stap van het toevoegen van de actieve stof (30) aan de aërosol (16) in de vorm van een vaste stof of vloeistof. 1025556