JP2005350401A - ピロリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 抗菌活性を有するペネム化合物の中間体化合物として有用なピロリジン誘導体（１）の工業的有利な製造方法の提供。
【解決手段】 芳香族スルホネート化合物（２）を、メタノール及び反応に不活性な有機溶媒の存在下に水素化ホウ素ナトリウムにより還元する。

（１）

（２）
［式中、Ａｒは芳香族基、Ｒ^１はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。
Ａは、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。］
【選択図】 なし

Description

本発明は、ピロリジン誘導体及びその製造方法に関する。

下式（１）で示されるピロリジン誘導体は、優れた抗菌活性を有するペネム化合物やカルバペネム化合物の合成用中間体化合物として有用である（例えば、特許第２９５５８８６号公報、特許第２５４２７７３号公報、Ｂｉｏｏｒａｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１０（２０００）１４２１−１４２５等を参照）。
また、式（１）で示されるピロリジン誘導体は、核ホルモン受容体化合物の合成用中間体化合物として有用である（例えば、下記特許文献１を参照）。

（１）
［式中、Ａｒは、芳香族基を表す。Ａは、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。但し、Ａで表される基における１〜３個の水素原子は、１〜３個の置換基により置換されていてもよい。］

上述した特許文献１には、４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１，２−ピロリジンジカルボン酸エステルを、テトラヒドロフランの存在下に、水素化ホウ素リチウムにより還元して、４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジンカルボン酸エステルを製造したことが記載されている。

ＷＯ ０２／００６５３号公報（実施例９２ｃを参照）

しかしながら、水素化ホウ素リチウムは、安全に取り扱うことが比較的難しいことや、比較的高価であることから、上記の特許文献１記載の方法は、上式（１）で示されるピロリジン誘導体を工業的に製造する場合は必ずしも有利なものではなかった。

本発明の目的は、ピロリジン誘導体（１）、及び該ピロリジン誘導体を工業的有利に製造する方法を提供することにある。

本発明者は、鋭意検討した結果、芳香族スルホネート化合物をメタノール及び反応に不活性な有機溶媒の存在下に水素化ホウ素ナトリウムにより還元すると、上記課題を解決できることを見出して、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の（イ）は、下式（２）で示される芳香族スルホネート化合物を、メタノール及び反応に不活性な有機溶媒の存在下に水素化ホウ素ナトリウムにより還元することを特徴とする下式（１）で示されるピロリジン誘導体の製造方法を提供するものである。

（１）

（２）
［式中、Ａｒは、芳香族基を表す。Ｒ^１は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。但し、Ｒ^１で表される基における１〜３個の水素原子は、１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
Ａは、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。但し、Ａで表される基における１〜３個の水素原子は、１〜３個の置換基により置換されていてもよい。］

また、本発明の（ロ）は、上式（１）で示されるピロリジン誘導体を提供するものである。

（１）
［式中、Ａ及びＡｒは、それぞれ、上記と同じ定義である。］

本発明の（イ）によれば、式（１）で示されるピロリジン誘導体を工業的にも有利に製造することができる。
また、本発明（ロ）のピロリジン誘導体は、抗菌活性を有するペネム化合物及びカルバペネム化合物の合成用中間体化合物や、核ホルモン受容体化合物の合成用中間体化合物として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の（イ）において、上式（２）におけるＡｒは、芳香族基を表す。
Ａｒで表される芳香族基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントリル基、３−アントリル基又はフェナントリル基のようなアリール基や、２−チエニル基、３−チエニル基、チアントレニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基又はキノリル基等の含ヘテロ原子含有環状基が挙げられる。
これらのアリール基や含ヘテロ原子含有環状基は、その水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、二トリル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜６のジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、メルカプト基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
また、これらの置換基のうち、ハロゲン原子以外のものは、その水素原子が他の置換基で置換されていてもよく、上記ハロゲン原子以外の置換基と、アリール基や含ヘテロ原子含有環状基における炭素原子の間にはケイ素原子が介在していてもよい。

Ａｒで表される芳香族基の具体例としては、以下の基が挙げられる。
４−トリル基、２−トリル基、３−トリル基、４−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−ｎ−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｎ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル基、４−（１’，１’，１’−トリフルオロメチル）フェニル基、３−（１’，１’，１’−トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジ−（１’，１’，１’−トリフルオロメチル）フェニル基、２’−トリクロロシリルエチル基、２’−トリメトキシシリルフェニル基、２，４−ジメチル−３−チエニル基、４−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル基、４−エチル−３−ピリジル基、

２−エテニルフェニル、３−エテニルフェニル、４−エテニルフェニル、２−（１’−プロペニル）−フェニル、３−（１’−プロペニル）−フェニル、４−（１’−プロペニル）−フェニル、２−（１’−ブテニル）−フェニル、３−（１’−ブテニル）−フェニル、４−（１’−ブテニル）−フェニル、

４−アセチレニルフェニル、２，５−アセチレニルフェニル、３，５−アセチレニルフェニル、

４−ベンジルフェニル、４−（２’−フェネチル）フェニル、４−ジフェニル、３−ジフェニル、４’−メチル−４−ジフェニル、４’−メチル−３−ジフェニル、４’−トリフルオロメチル−４−ジフェニル、４’−トリフルオロメチル−３−ジフェニル、３’，５’−ビストリフルオロメチル−４−ジフェニル、３’，５’−ビストリフルオロメチル−３−ジフェニル、４’−メトシキ−４−ジフェニル、４’−メトシキ−３−ジフェニル、４’−クロロ−４−ジフェニル、４’−クロロ−３−ジフェニル、４’−フルオロ−４−ジフェニル、４’−フルオロ−４−ジフェニル、３’，５’−ジクロロ−４−ジフェニル、３’，５’−ジクロロ−３−ジフェニル、３’，４’−ジクロロ−４−ジフェニル、３’，４’−ジクロロ−３−ジフェニル、２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロ−４−ジフェニル、２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロ−３−ジフェニル、５−（２’−ピリジニル）−２−チエニル等のアリール基、

４−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、３−アセチルフェニル、４−（２’−ブロモアセチル）フェニル、３−（２’−ブロモアセチル）フェニル、３−（４’−ピリジル）カルボニルフェニル、３−（２’−ピリジル）カルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニル−３−フリル、４−カルボキシルフェニル、３−カルボキシルフェニル、２−カルボキシルフェニル、

４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−シアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、２，４，６−トリシアノフェニル、

２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、３−ｎ−ブトキシフェニル、２−ｎ−ブトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４’−クロロフェニルオキシ−４−フェニル、４’−クロロフェニルオキシ−３−フェニル、３’−クロロフェニルオキシ−４−フェニル、３’−クロロフェニルオキシ−３−フェニル、４’−フルオロフェニルオキシ−４−フェニル、３’，５’−ジクロロフェニルオキシ−４−フェニル、３’，５’−ジフルオロフェニルオキシ−４−フェニル、２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロフェニルオキシ−４−フェニル、２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロフェニルオキシ−３−フェニル、

４−ジメチルアミノフェニル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、４−（Ｎ−スクシンイミド）フェニル、３−メチルウレイドフェニル、

４−チオメチルフェニル、４−チオアセチルフェニル、４−チオベンゾイルフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、４−ベンゼンスルホニルフェニル、５−ベンゼンスルホニル−２−チエニル、５−（５’−トリフルオロメチル−２−ピリジン）スルホニル−２−チエニル、

４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、２−ヨードフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、

４−メチル−３−ニトロフェニル、４−メチル−３−クロロフェニル、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル等。

Ａｒで表される芳香族基としては、フェニル基や４−トリル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。

本発明の（イ）において、上式（２）におけるＲ^１は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。

Ｒ^１で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基やｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また、Ｒ^１で表されるシクロアルキル基としては、例えばシクロペンチルやシクロへキシル等の炭素数５〜８のシクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ^１で表されるアルケニル基としては、例えば、プロペニル基やブテニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
Ｒ^１で表されるアルキニル基としては、例えばアセチレニル基、１−プロパルギル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基や３―メチル−１−ブチニル基等の炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。
Ｒ^１で表されるアリール基としては、例えばフェニル基や、アルコキシル基及び／又はニトロ基等で置換されたフェニル基等の炭素数６〜１２のアリール基が挙げられる。
Ｒ^１で表されるアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基やｐ−ニトロベンジル基等の１〜３個の水素原子が１〜３個の置換基で置換されていてもよいアラルキル基が挙げられる。
Ｒ^１で表されるアルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基やｔ−アミルオキシカルボニル基等の炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。該アルキルオキシカルボニル基の１〜３個の水素原子は、１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換されていてもよい。
Ｒ^１で表されるアルケニルオキシカルボニル基としては、例えばアリルオキシカルボニル基、２−クロロアリルオキシカルボニル基のような１〜３個の水素原子が１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ^１で表されるシクロアルキルオキシカルボニル基としては、例えばシクロヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数６〜９のシクロアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。該シクロアルキルオキシカルボニル基の１〜３個の水素原子は、１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい。
Ｒ^１で表されるアラルキルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基やｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基のような１〜３個の水素原子が１〜３個のアルコキシ基及び／又はニトロ基で置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
より好ましいＲ^１としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。殊に好ましいＲ^１としては、メチル基が挙げられる。

本発明の（イ）において、上式（２）におけるＡは、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。水素原子以外の上記の基における１〜３個の水素原子は、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ウレイド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
Ａで表される上記の無置換アルキル基や置換アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基やｔ−ブチル基等のような炭素数１〜６の無置換のアルキル基；アルキル基の水素原子がハロゲン原子（塩素原子や臭素原子等）、シアノ基又はニトロ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
Ａで表される上記の無置換アリール基や置換アリール基としては、例えば、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、１−アントリル基や３−アントリル基のような炭素数６〜１４の無置換アリール基；アリール基の水素原子がハロゲン原子（塩素原子や臭素原子等）、シアノ基又はニトロ基で置換された炭素数６〜１４の置換アリール基が挙げられる。
また、Ａで表される上記の無置換アラルキル基や置換アラルキル基としては、該アラルキルにおけるアリールがフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、１−アントリル基や３−アントリル基のような炭素数７〜１６の無置換アラルキル基（ベンジル基やフェネチル基等）；アラルキル基の水素原子がハロゲン原子（塩素原子や臭素原子等）、シアノ基又はニトロ基で置換された炭素数７〜１６の置換アラルキル基が挙げられる。
Ａで表される無置換のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基やピバロイル基等が挙げられる。Ａで表される置換アルキルカルボニル基としては、例えば、アルキルカルボニル基の水素原子がハロゲン原子（塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等）、シアノ基又はニトロ基で置換されたアルキルカルボニル基が挙げられる。
Ａで表されるアルケニルカルボニル基としては、無置換アリルカルボニル基や、該アリルの水素原子がハロゲン原子（塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等）、シアノ基又はニトロ基で置換されたアリルカルボニル基等が挙げられる。
Ａで表される上記の無置換アリールカルボニル基や置換アリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基のような炭素数７〜１３の無置換アリールカルボニル基；アリールカルボニル基の水素原子がハロゲン原子（塩素原子や臭素原子等）、シアノ基又はニトロ基で置換された炭素数７〜１３の置換アリールカルボニル基が挙げられる。
Ａで表されるアルコキシカルボニル基としては、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル基や２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基における水素原子の１〜３個がハロゲン原子の１〜３個で置換されていてもよい炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
Ａで表される上記の無置換アルケニルオキシカルボニル基や置換アルケニルオキシカルボニル基としては、例えば、アリルオキシカルボニル基のような炭素数４〜８の無置換アルケニルオキシカルボニル基；アルケニルオキシカルボニル基の水素原子がハロゲン原子（塩素原子や臭素原子等）、シアノ基又はニトロ基で置換された炭素数４〜８の置換アルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。
さらに、Ａで表されるアラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数８〜１０の無置換アラルキルオキシカルボニル基；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基の水素原子がニトロ基で置換された炭素数８〜１０の置換アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
より好ましいＡとしては、アリルオキシカルボニル基のような炭素数４〜８の無置換アルケニルオキシカルボニル基やｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の炭素数８〜１０の置換アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。殊に好ましいＡとしては、アリルオキシカルボニル基やｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

本発明の（イ）においては、芳香族スルホネート化合物（２）、反応溶媒及び水素化ホウ素ナトリウムの混合物中に、メタノールを滴下する方法が好ましい。
反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンやヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピロニトリルやベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンやジエトキシメタン等のエーテル系溶媒が挙げられる。これらの反応溶媒は２種以上の混合物であってもよい。
本発明の（イ）における反応溶媒としては、上記のテトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフランとテトラヒドロフラン以外の混合溶媒が好ましい。
反応溶媒の使用量は、通常は、式（２）で示される芳香族スルホネート化合物に対して１〜５０重量倍、好ましくは１〜１０重量倍の範囲である。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、通常は式（２）で示される芳香族スルホネート化合物に対して１〜１０モル倍の範囲である。好ましい水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、反応終了後に得られた反応液の中和処理時における酸の使用量を節減する観点から、芳香族スルホネート化合物（２）に対して、１〜２モル倍の範囲である。

本発明（イ）におけるメタノールの使用量は、通常は芳香族スルホネート化合物（２）に対して１〜２０モル倍の範囲であり、好ましくは１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜８モル倍の範囲である。
メタノールの滴下時間は、反応熱の除去等の観点から、通常は０．５〜１０時間の範囲である。
反応温度は、通常は−２０〜６０℃の範囲であり、副反応を抑制する観点からは、−２０〜２０℃の範囲が好ましい。
反応終了後、反応液に、必要に応じて上記炭化水素系溶媒やハロゲン系溶媒を加えた後、酸水溶液、水及びアルカリ水溶液の順で洗浄後、得られた有機相から有機溶媒を減圧下に留去する。得られた濃縮残分は、さらに晶析処理、又はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してもよい。
このようにして、ピロリジン誘導体（１）を得ることができる。

本発明（ロ）のピロリジン誘導体（１）には、２位及び４位の不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在する。したがって、該ピロリジン誘導体はこれら異性体化合物の全てを包含するものである。
ピロリジン誘導体（１）を上述したカルバペネム化合物の中間体として観た場合は、［２Ｓ，４Ｒ］配位及び［２Ｒ，４Ｓ］配位の化合物が好ましい。

以下、参考例、実施例及び応用例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

参考例１
［化合物（３ｉｉ）から化合物（２ｉｉ）を製造した例］

（３ｉｉ） （２ｉｉ）

１０．０ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン［化合物（３ｉｉ）］、及び４８．７ｇのモノクロロベンゼンを３００ｍｌフラスコに仕込んだ後、攪拌下に−５℃まで冷却した。７．０８ｇのベンゼンスルホニルクロライドを内温−５〜５℃で２０分かけて滴下した。内温を同温度に保ったまま、フラスコ内の液中にディップさせた挿入管を通して、３．７ｍｌのトリメチルアミンガスを１時間かけて吹き込んだ後、内温−５〜５℃で１時間保温した。この時点で反応液をサンプリングし、液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料化合物（３ｉｉ）の転化率は１００％であった。反応液に０．７％塩酸５１ｇを加えて洗浄後、分液した。
分液により得られた油層を水で２回洗浄後、さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した。分液後の油層を減圧下に濃縮して、１３．６ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン［（２ｉｉ）］とモノクロロベンゼンを含む残分を得た（収率９４．４％）。

［上記化合物（２ｉｉ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）］
δ：２．１３〜２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．６７（ｍ，１Ｈ），３．６３〜３．８８（ｍ，５Ｈ），４．４６〜４．５４（ｍ，１Ｈ），５．０８〜５．３１（ｍ，３Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８９〜７．９３（ｍ，２Ｈ），８．１９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）。

参考例２
［化合物（３ｉ）から化合物（２ｉ）を製造した例］

（３ｉ） （２ｉ）
５．０２ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシルピロリジン［化合物（３ｉ）］、２９．３ｇのトリメチルアミン／モノクロロベンゼン溶液（７．２２重量％）を２００ｍｌフラスコに仕込んだ後、攪拌下に−５℃まで冷却した。５．１１ｇのベンゼンスルホニルクロライドを内温−５〜５℃で２０分かけて滴下し、滴下終了後に得られた混合物を同温度で１時間保温した。この時点で反応液をサンプリングし、液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料化合物（３ｉ）の転化率は１００％であった。反応液にモノクロロベンゼンを加え、１Ｎ塩酸によりｐＨ２．６に調整後、分液し、得られた油層を水で２回洗浄後、さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した。得られた油層を減圧下に濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、７．７２ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゼンスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン［化合物（２ｉ）］を無色油状物として得た（単離収率９５．４％）。

［上記化合物（２ｉ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）データ］
δ：２．１０〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０〜３．７８（ｍ，５Ｈ），４．４３〜４．６４（ｍ，３Ｈ），５．０８〜５．３０（ｍ，３Ｈ），５．７７〜５．９７（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．８９〜７．９３（ｍ，２Ｈ）。

実施例１
［化合物（２ｉ）から化合物（１ｉ）を製造した例］

（２ｉ） （１ｉ）

窒素雰囲気下に、０．８３４ｇの水素化ホウ素ナトリウム及び２０．０ｇのテトラヒドロフランを１００ｍｌのフラスコに仕込み、攪拌下に−１５℃まで冷却した。次いで、４．９０ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゼンスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン［化合物（２ｉ）］を仕込んだ。その後、２．１６ｇのメタノールを−１５〜−５℃に内温を保ったまま３時間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で２時間攪拌した。この時点で反応液をサンプリングして分析したところ、原料化合物（２ｉ）の転化率は１００％であった。
別のフラスコに２２．３ｇの１Ｎ塩酸を仕込み、５℃まで冷却後、０〜１０℃を保ったまま、５０ｇの酢酸エチルを仕込んだ。そこへ、上記の反応液を同温度で滴下し、内温１０〜３０℃で１時間攪拌した。水層を分液して得た有機相を２０ｇの水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した。得られた有機相を減圧下に濃縮して、４．２７ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゼンスルホニルオキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン［化合物（１ｉ）］を含む残分を得た（収率９４．５％）。

［上記化合物（１ｉ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）］
δ：１．８０〜１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０８〜２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７４〜３．８４（ｍ，２Ｈ），４．０７〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．５０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｂｓ，１Ｈ），５．１８〜５．３１（ｍ，２Ｈ），５．８１〜５．９７（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．８９〜７．９２（ｍ，２Ｈ）。

実施例２
［化合物（２ｉｉ）から化合物（１ｉｉ）を製造した例］

（２ｉｉ） （１ｉｉ）

窒素雰囲気下に、６８．１ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジンを含むモノクロロベンゼン溶液の９０．６ｇ、及び１００ｇのテトラヒドロフランを５００ｍｌフラスコに仕込み、攪拌下に−１５℃まで冷却した。そこへ、内温を−１５〜−１０℃に保ったまま、１１．１ｇの水素化ホウ素ナトリウム及び３６．２ｇのテトラヒドロフランを仕込んだ。その後、２８．１８ｇのメタノールを−１５〜−５℃に内温を保ったまま３時間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で２時間攪拌した。この時点で反応液をサンプリングして分析したところ、原料化合物（２ｉｉ）の転化率は１００％であった。
別のフラスコに２３６．７ｇの水、３０．５ｇの３５％塩酸を仕込み、攪拌下に５℃まで冷却後、０〜１０℃で２００ｇの酢酸エチルを仕込んだ。そこへ、上記反応液を同温度で滴下漏斗を用いて滴下し、滴下漏斗内を７２．４ｇの酢酸エチルでフラスコ中へ洗いこんだ。フラスコ中へ洗いこんだ後、内温１０〜３０℃で１時間攪拌した。水層を分液して得た有機相を、１７０ｇの水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した。得られた油層を減圧下に濃縮することにより、６４ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジンを含む残分を得た（収率１００％）。

［上記化合物（１ｉｉ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）］
δ：１．８６〜１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．９５（ｍ，５Ｈ），４．０８〜４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．４７〜７．７１（ｍ，５Ｈ），７．８９〜７．９２（ｍ，２Ｈ），８．２０〜８．２２（ｍ，２Ｈ）。

応用例１

（１ｉ） （４ｉ）
窒素雰囲気下に２．０４ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゼンスルホニルオキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン［化合物（１ｉ）］、１２．５ｇのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）及び０．９５ｇのチオ酢酸カリウムを１００ｍｌフラスコへ仕込み、攪拌下に５０℃まで昇温後、４５〜５５℃で９時間保温した。この時点で反応液をサンプリングして液体クロマトグラフィーにより分析したところ、１．３０ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン［化合物（４ｉ）］を含んでいた（収率８９％）。
反応液に３９ｇの水及び５０ｇのトルエンを加えて攪拌した。分液して得られた油層と水層より酢酸エチルで抽出して得た油層とを併せて、２０％食塩水で洗浄した。油層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ノルマルヘプタン＝１／２）に供することにより、１．３１ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン［化合物（４ｉ）］を黄色油状物として得た（含量９０．９％、単離収率７７％）。

［上記化合物（４ｉ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）］
δ：１．５８〜１．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．２４（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７７〜３．９１（ｍ，１Ｈ），４．００〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．５９〜４．６２（ｍ，２Ｈ），５．２１〜５．３５（ｍ，２Ｈ），５．８７〜６．００（ｍ，１Ｈ）。

応用例２

（１ｉｉ） （４ｉｉ）
窒素雰囲気下に５０．１ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン［化合物（１ｉｉ）］、１５５ｇの酢酸エチル及び１２５ｇのＤＭＦを１ｌフラスコに仕込み溶解させた後、１７．０ｇのチオ酢酸カリウムを仕込み、攪拌下に５０℃まで昇温後、４５〜５５℃で１２時間保温した。この時点で反応液をサンプリングして液体クロマトグラフィーにより分析したところ、３７．８ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシメチル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン［化合物（４ｉｉ）］を含んでいた（収率９３％）。
反応液に４３８ｇの酢酸エチル及び２５０ｇの水を加えて攪拌後、分液した。得られた油層を２５０ｇの水で洗浄した。水洗後の油層を濃縮して結晶を析出させ、結晶が析出した残分を０℃までゆっくりと冷却した後に濾過して結晶を得た。得られた結晶を減圧下に乾燥させることにより、３１．４ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシメチル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン［化合物（４ｉｉ）］を淡黄色結晶として得た（含量１００％、単離収率７８％）。

［上記化合物（４ｉｉ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）］
δ：１．６１〜１．７２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４５〜２．５７（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０２〜４．１５（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。

本発明の４−芳香族スルホニルオキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン誘導体は、抗菌活性を有するペネム化合物やカルバペネム化合物の合成用中間体化合物として利用できる。また、４−芳香族スルホニルオキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン誘導体は、核ホルモン受容体化合物の合成用中間体化合物として利用できる。

Claims (10)

1. 下式（２）で示される芳香族スルホネート化合物を、メタノール及び反応に不活性な有機溶媒の存在下に水素化ホウ素ナトリウムにより還元することを特徴とする下式（１）で示されるピロリジン誘導体の製造方法。
   

   

   （１）
   

   

   （２）
   ［式中、Ａｒは、芳香族基を表す。Ｒ^１は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。但し、Ｒ^１で表される基における１〜３個の水素原子は、１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
   Ａは、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表す。但し、Ａで表される基における１〜３個の水素原子は、１〜３個の置換基により置換されていてもよい。］
2. 式（１）及び（２）におけるＡｒが、アリール基である請求項１に記載の式（１）で示されるピロリジン誘導体の製造方法。
3. 式（１）及び（２）におけるＡｒが、フェニル基又はトリル基である請求項１又は２に記載の式（１）で示されるピロリジン誘導体の製造方法。
4. 式（１）及び（２）におけるＡが、アリルオキシカルボニル基又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基である請求項１〜３のいずれかに記載の式（１）で示されるピロリジン誘導体の製造方法。
5. 式（２）で示される芳香族スルホネート化合物、水素化ホウ素ナトリウム及び反応溶媒の混合物中にメタノールを滴下して、式（１）で示されるピロリジン誘導体を得ることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のピロリジン誘導体の製造方法。
6. メタノールの使用量が、式（２）で示される芳香族スルホネート化合物に対して１〜１０モル倍である請求項１〜５のいずれかに記載の式（１）で示されるピロリジン誘導体の製造方法。
7. 下式（１）で示されるピロリジン誘導体。
   

   

   （１）
   ［式中、Ａ及びＡｒは、それぞれ請求項１記載と同じ定義である。］
8. 式（１）におけるＡｒが、アリール基である請求項７に記載のピロリジン誘導体。
9. 式（１）におけるＡｒが、フェニル基又はトリル基である請求項７又は８に記載のピロリジン誘導体。
10. 式（１）におけるＡが、アリルオキシカルボニル基又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基である請求項７〜９のいずれかに記載のピロリジン誘導体。