JP2005130848A - 癌の診断、そのための組成物および癌の治療法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリヌクレオチドおよびポリペプチドSMAGPは、腫瘍細胞中で過剰に発現され、正常細胞での発現は低く、腫瘍に対して特異的である。したがって、SMAGPのヌクレオチドは腫瘍の診断に有効に使用される。また、該SMAGPポリペプチドに対する抗体は、診断におけるそれらの価値のほかに、腫瘍の治療における治療剤として有効である。
【選択図】なし
Description
(i) 腫瘍細胞またはその一部分を含有することが推測される生物学的試料を患者から獲得し、
(ii) 試料中のSMAGPをコードする核酸の量またはポリペプチドSMAGPの量を検出し、そして
(iii)前記細胞中の癌に関係するSMAGPの発現または存在についての決定線を示す前もって決定した標準値と、前記核酸またはポリペプチドの量を比較し、そしてそれから前記患者におけるSMAGPの癌に関係する発現または存在を決定する。
a) 各それぞれの試料をストリンジェントハイブリダイゼーション条件下に下記の核酸配列から成る群から選択される核酸プローブとインキュベートし、
(i) 配列番号1の核酸配列またはそのフラグメント;
(ii) 上記 (i) の核酸配列に対して相補的である核酸配列;
(iii) ストリンジェント条件下に上記 (i) の配列とハイブリダイゼーションする核酸配列;および
(iv) ストリンジェント条件下に上記 (ii) の配列とハイブリダイゼーションする核酸配列;そして
b) 前記プローブと各それぞれの試料がハイブリダイゼーションした概算量を決定し、そして
c) 被験試料のハイブリダイゼーションの概算量を前記第2試料の概算量と比較して、前記第2試料よりも大きい量の特定の核酸または核酸混合物を被験試料が含有するか否か同定する。
a) 体液、細胞、細胞抽出物または前記細胞の培養上清の群から選択される癌を患うことが推測される患者の試料を核酸プローブとインキュベートし、ここで前記試料は核酸を含有し、前記核酸プローブは、
(i) 配列番号1中に示す核酸または前記配列に対して相補的である核酸、および
(ii) 上記(i) からの核酸の1つとハイブリダイゼーションする核酸、
から成る群から選択され、そして
b) 好ましくは試料の核酸および/または核酸プローブのそれ以上の結合相手により、またはX線ラジオグラフィーにより、ハイブリダイゼーションを検出し、
c) 前記試料中の癌に関係するSMAGPの発現の決定線を示す前もって決定した標準値と、前記核酸イブリダイゼーションの量を比較し、それから前記患者が癌を患っているかどうかを決定する。
好ましくは、検出はSMAGPの核酸またはポリペプチドに結合する結合剤を使用することによって実施する。より好ましくは、結合剤はストリンジェント条件下にSMAGP核酸または抗体、好ましくはSMAGPポリペプチドに結合する、好ましくは細胞外ドメインに結合するモノクローナル抗体とハイブリダイゼーションするプローブである。
また、すべてのこれらの方法は抗体を使用することによって実施され、ここでSMAGPポリペプチドは抗体とポリペプチドとの間の相互作用により検出される。
量の変化から、前記癌の進行に関する情報を推定することができる。特に、転移の形成は、例えばmRNAの発現として、SMAGPの存在を増加させる。
さらに、本発明は、癌の治療、好ましくは転移性癌の治療における治療的有効量のSMAGPポリペプチドに対する抗体の使用に関する。好ましくは、抗体は局所的にまたは膵臓の腫瘍に投与される。
さらに、本発明は、前記組成物が医薬組成物であり、そして医薬組成物を腫瘍、特に転移性腫瘍を患う哺乳動物に投与する、本発明による抗体の使用に関する。
本発明のそれ以上の態様において、癌疾患を治療するために、および/または癌疾患により引き起こされる転移を予防または抑制するために、SMAGPポリペプチドに対する抗体を治療的有効量で患者に投与する。
SMAGPポリペプチドは、特定のプローブおよびプライマーを使用する診断アッセイにおいて同定可能である。通常、このような方法は、増幅法、例えばPCR法により試料中のターゲット配列を増幅することを包含する。定量的検出は、PCR技術、好ましくは、例えばLightCycler(商標)(Roche Diagnostics GmbH、DE) を使用する、定量的RT‐PCRを使用することによって実施できる。
− 固定された全細胞、固定された組織のスミアを使用するin situ ハイブリダイゼーション、
− コロニーハイブリダイゼーション (細胞) およびプラークハイブリダイゼーション (ファージおよびウイルス) 、
− サザンハイブリダイゼーション (DNA検出) 、
− ノザンハイブリダイゼーション (RNA検出) 、
− 血清分析 (例えば、スロットブロット分析による細胞の細胞型分析) 、
− 増幅後 (例えば、PCR技術) 。
それゆえ、本発明による核酸は、腫瘍の診断および特性決定において価値のあるマーカーである。
さらに、本発明は、SMAGPのアンタゴニストまたはSMAGP発現のインヒビター (例えば、抗体およびアンチセンスヌクレオチド) を同定し、単離する方法を提供する。このようなアンタゴニストまたはインヒビターを使用して、腫瘍の進行を阻害し、腫瘍細胞の大量のin vivoアポトーシスを引き起こすことができる。
SMAGP活性はいくつかの方法で測定することができる。典型的には、活性化は細胞の生理学的変化、例えば、in vitro 運動性および侵襲性の増加により、または分化状態の変化により、または増殖増加に導く細胞代謝の変化により明らかである。
SMAGPに対する抗体は、この分野において知られている方法に従い製造することができる。例えば、モノクローナルまたはポリクローナル抗体は、全長のポリペプチドまたはそのフラグメントを含んでなるポリペプチドを使用して製造することができる。SMAGPから誘導された適当なポリペプチドは、例えば、アミノ酸83‐97を包含する。
抗SMAGP抗体を含んでなる医薬組成物は、液状の注射可能なまたは注入可能な形態で仕上げられることが好ましい。
本発明の理解を促進するために、下記の実施例、参考文献、配列のリストおよび図面が提供され、それらの真の範囲は添付された特許請求の範囲に記載されている。本発明の精神から逸脱しないで、記載した手順に変更をなすことができることが理解される。
転移挙動において顕著な差を有する同質遺伝子性腫瘍細胞系統は、転移プロセスを研究するためにすぐれたモデルを提供する。この目的のために、ラット腫瘍細胞システムBSp73を使用した。このシステムは、自発的ラット膵臓腫瘍の系統的翻訳により誘導された、2つの安定な変異型を含んでなる:非BSp73‐AS変異型およびBSp73‐ASML変異型 (Matzku、S. 他、Invasion Metastasis 3 (1983) 109‐123) 。以前の研究において、それは転移に関連する遺伝子を同定するために適当な細胞のモデルを構成することが証明された。転移性BSp73‐ASML細胞系統の膜タンパク質に対する抗体を発生させて、転移性表現型に関連する表面分子を同定し、そして転移性変異型の表面上に存在する4つのタンパク質 (CD44v、D6.1A、C4.4AおよびEGP314) のみが同定された。
RNeasyミジキット (midi kit) (Qiagen、ドイツ国ヒルデン) を使用して、凍結細胞ペレットから全RNAを単離した。10 μgの全RNAを変性性1%のアガロースホルムアルデヒドゲル上でサイズ分離し、ナイロン膜 (BrightStar‐PlusTM、Ambion、米国オースチン) 上にブロットした (NorthernMaxTMブロッティングキット、Ambion) 。UV架橋 (UV Stratalinker 2400、Stratagene、米国ラジョラ) 後、ブロットを [α−32P]dATP標識化cDNA (Tarbe、N. 他、Anticancer Res. 22 (2002) 2015‐2027) 。リボソームRNAの臭化エチジウム染色により、アガロースホルムアルデヒドゲル上の等しい負荷の全RNAを確認した。
B1 (TTGTGGTATCCAGCCTCCA) (配列番号3) /
B2 (GGCTCCAACACTGAGACACTG) (配列番号4) および
H105 (ACAAAGGCAGCTACGTCACC) (配列番号5) /
106 (CTTTCTCCATGTCCCTGGTC) (配列番号6) 。
SMARTTM RACE cDNA増幅キット (Clontech、米国パルアルト) を使用するRACE‐PCRにより、全長rSMAGP cDNA配列を得た。製造業者のインストラクションに従い、BSp73‐ASML細胞系統からの1 μgの全RNAを逆転写した。クロンテク・ユニバーサル (Clontech Universal) プライマーおよびrSMAGP配列特異的プライマー、それぞれ、B140 (5’‐GAT GAA GTA CTC TTC CTT CTC TTT GC‐3’) (配列番号7) およびB139 (5’‐AAG GGG AGC CCA GCG CCA TCC TCC AG‐3’) (配列番号8) を使用するPCRにより、5’および3’非翻訳領域を増幅した。PCR生成物をpCR(商標) 4‐TOPOベクター (Invitrogen) 中にクローニングし、そしてABI PRISM 310 ジェネティック・アナライザー (Genetic Analyzer) (Applied Biosystems、米国フォスターシティイ) を使用して配列決定した。
エウロゲンテク (Eurogentech) S. A. (ベルギー国ハースタル) により、ウサギポリクローナル抗体の抗SMAGPを発生させた。残基83‐97 hSMAGP (配列番号2) に対応する、合成ペプチドESDLAKGSEKEEYFIをKLH (キーホールリンペットヘモシアニン) にカップリングさせ、ウサギに注射した。合成ペプチドに対する免疫反応性血清をアフィニティー精製した。下記の文献に従い、モノクローナルウサギ抗体を発生させることができる:Spieker‐Polet、H. 他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 9348−9352。
反応緩衝液 (0.05 mMのリン酸ナトリウム、pH 7) および変性緩衝液 (2%のSDS、1 Mのβ‐メルカプトエタノール) 中で5分間100℃において変性した全細胞ライゼイトを、100 μgまたはそれより少ない量で使用して、酵素脱グリコシル化実験を実施した。次いでこの溶液にトリトンX‐100を10%の最終濃度に添加した。酵素N‐グリコシダーゼF (PNGaseF) 、シアリダーゼ、およびO‐グリコシダーゼ (Sigma、ドイツ国ステインヘイム) を、それぞれ、100 U/ml、100 mU/mlおよび25 mU/mlの最終濃度において50 μlの全体積で添加した。試料を37℃において3時間インキュベートした。ヒトトランスフェリン、アルファ1‐酸およびRNaseB糖タンパク質をPNGaseF活性の陽性の対照として使用し、還元性条件下にSD‐PAGE上で分析し、クーマッシーブルー染色により可視化した。脱グルコシル化反応後、ウサギ抗SMAGP抗体を使用するウェスタンブロッティングによりSMAGPを分析した。
組織をリン酸塩緩衝化ホルマリン (4%) 中で固定した。以前に記載されているように新発見のために、ペルオキシダーゼ‐抗ペルオキシダーゼ系 (DAKO、カリフォルニア州カーピンテリア) を使用して、パラフィン埋め込み組織切片について免疫組織化学的分析を実施した (Regnier、C. H. 他、J. Biol. Chem. 270 (1995) 25715‐25721) 。抗SMAGP抗体を1:1000希釈で使用した。
独特な転移の潜在的能力を有する同質遺伝子性腫瘍細胞の1パネルにおいて、SMAGP mRNA発現を分析した。発現をまずラットの膵臓、前立腺および乳の腫瘍細胞系統システムにおいて評価した (第1図、A〜C) 。rSMAGP mRNAは非転移性細胞系統BSp73‐AS、GおよびMTPaにおいて検出不可能であるか、あるいは低いレベルでのみ検出された。対照的に、低い転移性の細胞系統MTC細胞系統を除外して、すべての転移性細胞系統 (BSp73‐ASML、AT‐1、AT‐3、AT‐6、MAT‐Lu、MAT‐LyLu、MTLn2およびMTLn3) において、強い発現が見出された。
SMAGPタンパク質をさらに特性決定するために、ラットSMAGPおよびヒトSMAGPの間に80%に保存される、hSMAGPのC末端部分の少なくとも15の残基に対応する合成ペプチドに対して、ポリクローナル抗体を発生させた。予測されるSMAGPタンパク質の翻訳を証明するために、ラット (MTLn3) およびヒト (HCT116‐CI5.5) 腫瘍細胞のタンパク質抽出物のウェスタンブロット分析を、還元性条件下に実施した。それぞれ、ほぼ23および25 kDaのSMAGPに対応するバンド (第2図、レーンcおよびg) が観測された。
1パネルの正常ヒト組織におけるSMAGPの分布を、ノザンブロット分析により評価した (第3図) 。SMAGP mRNAの発現は比較的偏在的であり、そして最高の発現レベルが胎盤において検出された。また、強い発現が食道、結腸および脂肪組織において検出された。
結腸癌の患者に由来する一次腫瘍および転移において、SMAGPを検査した。同一患者から来る組織について得られた免疫組織化学的染色の1例を第4図に示す (C、正常組織;EおよびG、一次腫瘍;FおよびH、肝臓転移) 。一次腫瘍において、SMAGP発現は非常に高く止まることができる (E) か、あるいは弱化した発現を示す (G) 。
10のヒト膵臓癌腫 (第5図、青色バー) および5つのヒト正常膵臓組織 (第5図、白色バー) における定量的RT‐PCR (Taqman Technology) により、hSMAGP mRNAの発現を評価した。また、hSMAGPの発現をヒト膵臓腫瘍細胞系統Capan Iにおいて測定した。正常膵臓組織において到達したhSMAGPの発現の最高値に比較して、過剰発現が5つの癌腫試料において観測され、そしてフォールド (fold) 変化を対応するバーにわたって括弧内に示す。
PCRを実施するために、PEの試薬を使用した:
4 μlのSybrGreen緩衝液、4.8 μlのMgCl2、3.2 μlの種々のdNTD、0.2 μlのUNG、0.2 μlのAmplitaq Gold、4 μlのPromermix、1 μlのcDNA、22.6 μlのH2O。
下記のPCR条件を適用した:
初期工程:2分50℃、10分95℃、40サイクル:15秒、1分60℃
最初に、結腸癌患者からのヒト組織試料において、腫瘍の内転移に関するhSMAGP発現の臨床病理学的意味を検査した。9つの正常結腸の試料、9つの結腸一次腫瘍の試料 (既知のデューク期) および9つの肝臓転移の試料において定量的RT‐PCR (Light‐Cycler技術) により、mRNAの発現を評価した (第6図) 。正常および一次腫瘍の試料は同一患者に由来したが、肝臓転移はそうではなかった。正常の結腸に比較して、デューク期に対して独立に、強い過剰発現がすべての対合腫瘍において観察された。
ラット膵臓腺癌の低転移性変異型であるBSp73AS細胞は、SMAGPまたはベクター単独 (偽トランスフェクタント) で安定にトランスフェクトされた。2つの偽トランスフェクトしたクローン、およびSMAGP発現の強度がわずかに異なる4つのクローンを選択した。これらのクローンならびに非トランスフェクトBSp73ASおよびBSp73ASML細胞をBDXラット (由来の系統) の腹腔内または足裏のふくらみ内に注射して、トレンスフェクトされたBSp73AS細胞の転移能力の潜在的増加をコントロールした。2つの偽トランスフェクトされたクローンおよび4つのSMAGPトレンスフェクトされたクローンの増殖挙動は有意に異ならなかったので、2つの偽トランスフェクトされたクローンおよび4つのSMAGPトレンスフェクトされたクローンを使用して誘導されたデータを組み合わせた (表1〜表3) 。
BDXラットは、ジャクソン・ラボラトリース (Jackson Laboratories、イツ国スルズフェルド) から入手した。雌のラットを8〜12週齢で実験に使用した。2×105の腫瘍細胞を、ラットの腹腔内 (i.p.) にまたは後足裏のふくらみの皮下 (i.f.p.) に1回注射した。示すとき、i.f.p.適用後、後ろ足の切断により、腫瘍を切除した。簡単に述べると、ラットをロンプン/ケタネスト (Rompun/Ketanest) で麻酔した。関節より約0.5 cmにおいてメスで円形切開することによって、皮膚を除去した。動脈をシューイング(sueing) し、排出リンパ節を除去した後、腱を切断し、後ろ足を関節離断により除去した。
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Claims (7)
- 下記工程を含んでなる患者におけるSMAGPの癌に関係する存在を決定する方法:
(i) 腫瘍細胞またはその一部分を含有することが推測される生物学的試料を患者から獲得し、
(ii) 試料中のSMAGPをコードする核酸の量またはポリペプチドSMAGPの量を検出し、そして
(iii) 前記細胞中の癌に関係するSMAGPの発現または存在についての決定線を示す前もって決定した標準値と、前記核酸またはポリペプチドの量を比較し、そしてそれから前記患者におけるSMAGPの癌に関係する発現または存在を決定する。 - 下記工程を含んでなる、被験試料と、同一種の同一個体または異なる個体からの非腫瘍細胞に由来する第2試料とを使用する、患者の組織または流体の被験試料が腫瘍細胞を含有するか、あるいは腫瘍細胞に由来するか否かを決定する方法:
(a)各それぞれの試料をストリンジェントハイブリダイゼーション条件下に下記の核酸配列から成る群から選択される核酸プローブとインキュベートし、
(i) 配列番号1の核酸配列またはそのフラグメント;
(ii) 上記 (i) の核酸配列に対して相補的である核酸配列;
(iii) ストリンジェント条件下に上記 (i) の配列とハイブリダイゼーションする核酸配列;および
(iv) ストリンジェント条件下に上記 (ii) の配列とハイブリダイゼーションする核酸配列;そして
(b)前記プローブと各それぞれの試料がハイブリダイゼーションした概算量を決定し、そして
(c)被験試料のハイブリダイゼーションの概算量を前記第2試料の概算量と比較して、前記第2試料よりも大きい量の特定の核酸または核酸混合物を被験試料が含有するか否か同定する。 - 下記工程を含んでなる、腫瘍を検出する方法、
a) 体液、細胞、細胞抽出物または前記細胞の培養上清の群から選択される癌を患うことが推測される患者の試料を核酸プローブとインキュベートし、ここで前記試料は核酸を含有し、前記核酸プローブは、
(i) 配列番号1中に示す核酸または前記配列に対して相補的である核酸、および
(ii) 上記(i) からの核酸の1つとハイブリダイゼーションする核酸、
から成る群から選択され、そして
b) 好ましくは試料の核酸および/または核酸プローブのそれ以上の結合相手により、またはX線ラジオグラフィーにより、ハイブリダイゼーションを検出し、
c) 前記試料中の癌に関係するSMAGPの発現の決定線を示す前もって決定した標準値と、前記核酸イブリダイゼーションの量を比較し、それから前記患者が癌を患っているかどうかを決定する。 - 腫瘍細胞の増殖および/または侵襲の潜在的能力を抑制する組成物の製造における配列番号2の配列のポリペプチドSMAGPに結合する抗体の使用。
- 組成物がin vitro 細胞培養物に投与する、請求項4に記載の使用。
- 組成物が医薬組成物であり、そして腫瘍を患う哺乳動物被検体に医薬組成物を投与する、請求項4に記載の使用。
- 配列番号1のポリペプチド配列を有するSMAGPに対する抗体と、薬学上許容される担体とを含有する医薬組成物。
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