JP2005073697A - 腸内細菌科の細菌を用いたl−ヒスチジンの製造法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 5'−ホスホリボシル−4−カルボキサミド−5−アミノイミダゾール(AICAR)からイノシン−5'−モノホスフェート(IMP)への変換に関与する1又はそれ以上の酵素の活性が増強された腸内細菌科のL−ヒスチジン生産菌を培地で培養し、同培地からL−ヒスチジンを回収することにより、L−ヒスチジンを製造する。
【選択図】 なし
Description
また本発明は、AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性が増強された前記細菌を提供する。
また本発明は、エシェリヒア属に属する前記細菌を提供する。
また本発明は、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性は、AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子の発現量の増加により増強された前記細菌を提供する。
また本発明は、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性は、(a)AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子のコピー数を増加させること、及び(b)同遺伝子の増強されるように同遺伝子の発現制御配列を改変することから選ばれる方法により増強された前記細菌を提供する。
また本発明は、前記コピー数は、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子を有するマルチコピーベクターで形質転換することにより増加した、前記細菌を提供する。
また本発明は、前記コピー数は、前記細菌の染色体中への付加的なコピー数の前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子の組込みにより増加した、前記細菌を提供する。
また本発明は、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子はエシェリヒア属細菌に由来する前記細菌を提供する。
また本発明は、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子は、以下のタンパク質(A)または(B):
(A)配列表の配列番号2に示されるアミノ酸配列を含むタンパク質、
(B)配列表の配列番号2に示されるアミノ酸配列のタンパク質変異体であって、かつAICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性を有するタンパク質、をコードする、前記細菌。
また本発明は、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子は、以下のDNA(a)または(b):
(a)配列番号1のヌクレオチド1〜1590のヌクレオチド配列を含むDNA、及び
(b)配列番号1のヌクレオチド1〜1590のヌクレオチド配列又は該ヌクレオチド配列から調製され得るプローブとストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることができ、かつAICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性を有するタンパク質をコードするDNA、からなる群から選ばれる、前記細菌を提供する。
また本発明は、前記ストリンジェントな条件は、1×SSCおよび0.1%SDSに相当する塩濃度で、60℃で15分洗浄が行われる条件である、前記細菌を提供する。
また本発明は、前記細菌を培地で培養し、同培地からL−ヒスチジンを回収することを含む、L−ヒスチジンの製造法を提供する。
また本発明は、前記細菌は、ヒスチジン生合成の遺伝子の発現が増強された、前記の方法を提供する。
また本発明は、AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性が増強された腸内細菌科のL−ヒスチジン生産菌であって、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むタンパク質、又は(b)配列番号2のアミノ酸配列と70%を越える相同性を有し、AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ活性を有するタンパク質をコード
するである細菌を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
用語「エシェリヒア属に属する細菌」は、微生物学の当業者に既知の分類に従ってエシェリヒア属として分類される細菌を意味する。本発明で使用されるエシェリヒア属に属する微生物にはエシェリヒア・コリ(E. coli)が含まれるが、これには限定されない。
変異相補法により示され得る(例えば、Aiba, A. and Mizobuchi, K., J. Biol. Chem. 264(35): 21239-46 (1989)を参照)。
(A)配列番号2に示すアミノ酸配列を含むタンパク質、
(B)配列番号2に示すアミノ酸配列のタンパク質変異体であって、かつAICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性を有するタンパク質。
は、blastp、blastn、blastx、megablast、tblastn、およびtblastxプログラムに用いられている発見的(heuristic)検索アルゴリズムである。これらのプログラムは、Karlin. Samuel and Stephen F. Altschulの統計的方法を用いて、有意度をそれらの発見によるものとする(「一般的スコアリングスキームを使用することによる分子配列の特徴の統計的有意度を評価する方法(Methods for assessing the statistical significance of molecular sequence features by using general scoring schemes)」. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87:2264-58;「分子配列における複数のハイスコア断片のための応用および統計(Applications and statistics for multiple high-scoring segments in molecular sequences)」. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 1993, 90:5873-7)。FASTA検索法は、W. R. Pearsonにより記載される(「FASTPおよびFASTAでの迅速かつ高感度な配列比較(Rapid and Sensitive Sequence Comparison with FASTP and FASTA)」, Methods in Enzymology, 1990 183:63-98)。ClustalW法は、Thompson J.D., Higgins D.G. and Gibson T.J. により記載される(「CLUSTAL W:配列重み付け、位置特異的ギャップペナルティ、および重さマトリクス選択を通じた進化的多重配列比較の感度の改善(CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice)」, Nucleic Acids Res. 1994, 22:4673-4680)。
性を有するDNA、例えば70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、特に好ましくは95%以上の相同性を有するDNAが互いにハイブリダイズする条件が含まれる。あるいは、ストリンジェントな条件には、サザンンハイブリダイゼーションでの通常の洗浄の条件、例えば、60℃、1×SSC、0.1%SDS、好ましくは0.1×SSC、0.1%SDS、を含む。洗浄の時間は、ブロッティングに使用される膜のタイプに依存し、一般に製造元により推奨される。例えば、ストリンジェントな条件におけるHybond(商標)N+ナイロン膜(Amersham)の洗浄に推奨される時間は15分である。変異体をコードするDNAのための、かつpurH遺伝子とハイブリダイズするプローブとして、配列番号1のヌクレオチド配列の部分配列もまた使用され得る。そのようなプローブは、プライマーとして配列番号1のヌクレオチド配列に基づくオリゴヌクレオチド、および鋳型として配列番号1のヌクレオチド配列を含むDNAフラグメントを使用するPCRにより調製されてもよい。長さが約300bpのDNAフラグメントをプローブとして使用する場合、ハイブリダイゼーションにおける洗浄条件は、例えば、50℃、2×SSC、および0.1%SDSであり得る。
域である(Shine J. and Dalgarno L., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 1974, 71, 4, 1342-6)。
エシェリヒア・コリK−12株の全ヌクレオチド配列は、既に決定されている(Science, 277, 1453-1474, 1997)。報告されたヌクレオチド配列に基づいて、purH遺伝子を増幅するための、配列番号3(プライマー1)および配列番号4(プライマー2)に示すプライマーを合成した。プライマー1は、5'末端に導入されたHindIII認識部位を含む。プライマー2は、5'末端に導入されたXbal認識部位を含む。
2種のヒスチジン生産株を構築した。1つの株はpurH遺伝子を持つプラスミドを保持し、他方の株は細菌染色体中に組込まれたpurH遺伝子の付加的なコピーを有するプラスミドを持たない株である。ヒスチジン産生エシェリヒア・コリ80株を、プラスミドpMW−PR−purHでの形質転換、および細菌染色体中へのpurH遺伝子組込みのための親株として使用した。80株は、ロシア特許第2119536号に記載されており、1999年10月15日に、ルシアン・ナショナル・コレクション・オブ・インダストリアル・マイクロオーガニズム(Russia, 117545, Moscow, 1 Dorozhny proezd, 1)に、
VKPM B−7270の受託番号で寄託され、2004年7月12日にブダペスト条約に基づき国際寄託に移管されている。
第二工程で、得られた株を、プラスミドpMW−PR−purHで形質転換した。染色体中へのpurH遺伝子組込みのため、pMW-PR-purHで形質転換するために42℃で1時間処理した熱ショック細胞を、1mlのL−ブロスに移し、44℃で20分間、37℃で40分間インキュベートし、次いで10μg/mlのテトラサイクリンおよび100μg/mlのアンピシリンを含むL−寒天培地上に広げて、両プラスミドを保持する株を選択した。30℃で48時間以内に出現したコロニーを1mlのLブロスに接種した後、試験管中で42℃で、72時間インキュベートした。各試験管から約10コロニーについてアンピシリンおよびテトラサイクリン耐性について検査した。両抗生物質に感受性のコロニーを、プライマー1(配列番号3)およびプライマー3(配列番号5)を用いたPCRにより、染色体中のpurH遺伝子の付加的なコピーの存在について検査した。プライマー3は、ファージMuのattR部位と相補的な配列を含む。前記の目的のため、新たに単離したコロニーを50μlの水に懸濁させ、1μlをPCRに使用した。PCR条件は以下のとおりであった。95℃で5分間の初期DNA変性、次いで95℃で30秒間の変性、56℃で60秒間のアニーリング、72℃で120秒間の伸長を30サイクル、最後に72℃で7分間の最終的な重合化。検査の結果、少数の抗生物質感受性コロニーが、必要な2000bpDNAフラグメントを含んでいた。こうして、80::PR−purH株を得た。
グルコース 100.0
Mameno 0.2 の TN(総窒素)として
L−プロリン 1.0
(NH4)2S04 25 .0
KH2PO4 2.0
MgSO4×7H2O 1.0
FeSO4×7H2O 0.01
MnSO4 0.01
チアミン 0.001
ベタイン 2.0
CaCO3 60.0
ストレプトマイシン 1.0
グルコース、プロリン、ベタイン、およびCaCO3は、別個に滅菌する。滅菌前にpHを6.0に調整する。
グルコース 100.0
Mameno 0.2のTN
(NH4)2S04 8.0
KH2PO4 1.0
MgSO4×7H2O 0.4
FeSO4×7H2O 0.02
MnSO4 0.02
チアミン 0.001
ベタイン 2.0
L−プロリン 0.8
L−グルタミン酸 3.0
L−アスパラギン酸 1.0
アデノシン 0.1
Claims (14)
- 5'−ホスホリボシル−4−カルボキサミド−5−アミノイミダゾール(AICAR)からイノシン−5'−モノホスフェート(IMP)への変換に関与する1又はそれ以上の酵素の活性が増強された腸内細菌科のL−ヒスチジン生産菌。
- AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性が増強された請求項1に記載の細菌。
- エシェリヒア属に属する請求項2に記載の細菌。
- 前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性は、AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子の発現量の増加により増強された請求項2に記載の細菌。
- 前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性は、(a)AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子のコピー数を増加させること、及び(b)同遺伝子の増強されるように同遺伝子の発現制御配列を改変することから選ばれる方法により増強された請求項4に記載の細菌。
- 前記コピー数は、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子を有するマルチコピーベクターで形質転換することにより増加した、請求項5に記載の細菌。
- 前記コピー数は、前記細菌の染色体中への付加的なコピー数の前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子の組込みにより増加した、請求項5に記載の細菌。
- 前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子はエシェリヒア属細菌に由来する請求項2〜7のいずれか1項に記載の細菌。
- 前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子は、以下のタンパク質(A)または(B):
(A)配列表の配列番号2に示されるアミノ酸配列を含むタンパク質、
(B)配列表の配列番号2に示されるアミノ酸配列のタンパク質変異体であって、かつAICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性を有するタンパク質、をコードする、請求項8に記載の細菌。 - 前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子は、以下のDNA(a)または(b):
(a)配列番号1のヌクレオチド1〜1590のヌクレオチド配列を含むDNA、及び
(b)配列番号1のヌクレオチド1〜1590のヌクレオチド配列又は該ヌクレオチド配列から調製され得るプローブとストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることができ、かつAICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性を有するタンパク質をコードするDNA、からなる群から選ばれる、請求項8に記載の細菌。 - 前記ストリンジェントな条件は、1×SSCおよび0.1%SDSに相当する塩濃度で、60℃で15分洗浄が行われる条件である、請求項10に記載の細菌。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の細菌を培地で培養し、同培地からL−ヒスチジ
ンを回収することを含む、L−ヒスチジンの製造法。 - 前記細菌は、ヒスチジン生合成の遺伝子の発現が増強された、請求項12に記載の方法。
- AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼの活性が増強された腸内細菌科のL−ヒスチジン生産菌であって、前記AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ遺伝子は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むタンパク質、又は(b)配列番号2のアミノ酸配列と70%を越える相同性を有し、AICARトランスホルミラーゼ−IMPシクロヒドロラーゼ活性を有するタンパク質をコードするである細菌。
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