JP2004537559A - Ｇｏｅ６９７６及びその関連化合物による癌治療 - Google Patents

Abstract

Ｇｏｅ６９７６又はＧｏｅ６９７６に化学的に類似した化合物を癌の治療のために哺乳動物に投与する、化学療法的な癌治療。当該化合物はＰＫＣα活性を標的としている。乳癌、白血病、肺癌、骨肉種、皮膚癌、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、子宮頸癌、並びに胃癌及び大腸癌を含む消化管に位置する癌の治療に、Ｇｏｅ６９７６及び類似化合物が有効であることが実験で示された。Ｇｏｅ６９７６及びそれに類似する化合物を、単独で、あるいは、従来技術の化学療法剤又は放射線治療と組合せて、利用することにより、これらの治療は達成され得る。好適な実施形態においては、Ｇｏｅ６９７６は、癌細胞形成を阻止することによる癌予防薬として癌治療に用いられる。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は癌治療に関し、特にプロテインキナーゼＣα酵素に向けられた癌治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼＣ酵素として知られている酵素のファミリーが多数の癌に関係していることを研究者は認識している。このファミリーには少なくとも１１のアイソザイムが含まれる。このファミリーの特定のメンバーは、ＰＫＣαと略するプロテインキナーゼＣα酵素として識別される。
【０００３】
ヒト乳癌におけるＰＫＣα活性の増加（ＮＧら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８３巻、２０８５〜２０８９頁）及び前立腺癌におけるＰＫＣα発現の顕著な増加（Ｃｏｍｆｏｒｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、第１５４巻、１３７〜１４４頁）を研究者は報告している。ヒトメラノーマの転移にＰＫＣαが必要であること（Ｄｅｎｎｉｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．、第１２８巻、６５〜７０頁）及びＰＫＣαが脳腫瘍の進行に関連していること（Ｓｈｅｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５５巻、３９６〜４０２頁）を研究者は報告している。最近になって、Ｍｕｌｌｅｒらに米国特許第５，７４４，４６０号が付与されたが、この特許は、ＰＫＣαを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドを、化学療法剤と組み合わせて利用する癌治療を開示している。Ｂｅｎｎｅｔｔらに発行された米国特許第５，８８２，９２７号及び第５，８８５，９７０号もまたＰＫＣを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドを開示している。
【０００４】
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．及びＡｌｅｘｉｓ Ｃｏｒｐ．（いずれもカリフォルニア州サンディエゴ）から市販されているＧｏｅ６９７６として知られる化学物質は、ＰＫＣαの阻害剤であることが知られている。Ｇｏｅ６９７６は、Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏとして表され、分子の図が図１に示されている。出願者らは、様々な実験に基づいて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１７巻、３４１８〜３４２８頁において、Ｇｏｅ６９７６がＴＰＡによって誘導されるＰＫＣαのダウンレギュレーションを阻害し、ＰＫＣαに対するより特異性の高い阻害剤であることを報告した。
【０００５】
癌に対するより良い治療が求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、Ｇｏｅ６９７６又はＧｏｅ６９７６と化学的に類似する化合物を癌の治療のために哺乳動物に投与する、化学療法癌治療を提供する。当該化学物質は、ＰＫＣα活性を標的としている。実験から、Ｇｏｅ６９７６及び類似化合物が、乳癌、白血病、肺癌、骨肉腫、皮膚癌、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、子宮頸癌、及び、胃癌や大腸癌を含む消化管の癌の治療に対して有効であることが分かった。これらの治療は、Ｇｏｅ６９７６及びこれに類似した化合物を単独で、あるいは従来技術の化学療法剤又は放射線治療と組み合わせて用いることにより、達成することができる。好ましい実施形態において、Ｇｏｅ６９７６は、癌細胞形成を阻害することによる予防薬として癌の治療のために用いられる。好ましい実施形態において、ＰＫＣαを標的とする化学物質は、下記の構造を有する化学物質である。
【０００７】
【化１】

（式中、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ及びＧは、それぞれ修飾化学物質又は化合物である）
【０００８】
修飾化学物質又は化合物は、水素、酸素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル又は３−カルボキシプロピル、炭素数が１から多数の直鎖又は分枝アルキル、いずれの場合も炭素数が１〜多数の直鎖又は分枝アジドアルキル、カルボキシアルキル、アミジノチオアルキル、アミジノアルキル、（２−ニトログアニジノ）アルキル、又は、−（ＣＨ_２）_２−ＣＯ−ＮＸ（式中、Ｘはそれぞれ独立して水素、炭素数が１〜多数のアルキル、又はベンジルであってもよい）からなる化学物質及び化合物群の化学物質又は化合物からなるものであってよい。本発明に従って使用する好ましい化学物質は、
Ａ）Ｇｏｅ６９７６：Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ：１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
Ｂ）Ｃ−ｏ ００２：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４：１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
Ｃ）Ｃ−ｏ ００３：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｃｌ_２：１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール 塩酸塩である。
【好ましい実施形態の説明】
【０００９】
本発明を図面を参照して説明する。いくつかの種類の癌細胞を実験室条件下で培養し、Ｇｏｅ６９７６を用いて試験し、結果を記録した。実験と結果を下記に示す。
【００１０】
（第１実験）
第１実験は以下のようにして実施した。
【００１１】
細胞培養
細胞培養では、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ）より供給された次の癌細胞を用いた。
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳癌細胞
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３ヒト乳癌細胞
Ａ４３１ヒト類表皮癌細胞
Ｕ−２ ＯＳヒト骨肉腫細胞
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を過剰発現している３Ｙ１ラット線維芽細胞
これらの細胞は、１０％の子ウシ血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持した。
【００１２】
小細胞肺癌細胞（ＮＣＩ−Ｈ１０４８）
非小細胞肺癌細胞（ＮＣＩ−Ｈ２３４２）
小細胞肺癌細胞は、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウムと、４．５ｇ／Ｌのグルコースと、１０ｍＭのＨＥＰＥＳと、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムと、５％ウシ胎児血清とを含むように調整した、２ｍＭのＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。非小細胞肺癌細胞は、５％のウシ胎児血清と、５μｇ／ｍＬのインスリンと、１０μｇ／ｍＬのトランスフェリンと、３０ｎＭの亜セレン酸ナトリウムと、１０ｎＭのヒドロコルチゾンと、１０ｎＭのβ−エストラジオールと、１０ｍＭのＨＥＰＥＳと、２ｍＭのＬ−グルタミンとを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。
【００１３】
ＨＬ６０ヒト急性前骨髄球性白血病細胞は、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。
【００１４】
これらの細胞を軟寒天中で培養するために、Ｓｅｍｅｎｔｃｈｅｎｋｏら（Ｏｎｏｃｇｅｎ 第１７巻、２８８３〜２８８８頁）によって報告されているように、１×１０^３個の細胞を上層寒天（２０％子ウシ血清、０．３８％寒天及び残部のＤＭＥＭからなる）中に懸濁させ、固めた下層寒天（ＤＭＥＭ，２０％子ウシ血清及び０．７％寒天）上に重層した。
【００１５】
材料
Ｇｏｅ６９７６はＣｌｂｉｏｃｈｅｍより入手した。
【００１６】
細胞生存率アッセイ
細胞を２４時間かけて播種した。次に細胞をＧｏｅ６９７６で処理するか、又は未処理のままにした。細胞を定期的に採取し、トリパンブルー色素排除法を用いて評価を行い、ＣＹ Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７３巻、１６７００〜１６７０９頁に記載されている方法を用いて生存率を評価した。
【００１７】
実験結果
乳癌
Ｇｏｅ６９７６によるヒト乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８及びＭＤＡ−ＭＢ−４５３）の処理結果を図２及び３に示す。約５×１０^５個の細胞を含む培養物を０．０，０．５，１．０及び２．０μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理し、４日目に生存している細胞を数えた。図２に示すように、１μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理した場合には、細胞数は約１×１０^５まで減少し、２．０μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理した場合には、０．３×１０^５未満まで減少した。図３に示す別の実験において、乳癌細胞を２．０μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理し、２４時間間隔で４日間に亘って測定を行った。生存細胞の濃度は、２４時間ごとに約半分に減少するようである。図２及び図３の両方において、エラーバーは、３つの独立した実験に基づく推定の標準誤差を示したものである。
【００１８】
白血病
ＨＬ６０急性前骨髄球性白血病細胞をＧｏｅ６９７６で処理した結果を図４に示す。５×１０^５個の細胞からなる２つの試料のうちの１つの試料を２μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理し、生存細胞を４日後に数えた。４日後に未処理試料中の細胞は、１０倍近くに増殖して、ほぼ５×１０^６細胞となっていた一方で、処理した試料中の生存細胞は０．２×１０^５個未満であった。
【００１９】
肺癌
肺癌細胞の処理結果を図５に示す。それぞれ約５×１０^５個の小肺癌細胞及び非小肺癌細胞細胞からなる２つの試料を調製し、各タイプの１試料をＧｏｅ６９７６で処理し、４日目に生存細胞を数えた。未処理試料中において、癌細胞は約１０倍に増殖していたが、処理試料においては、その数は元の数の０．５未満まで低下していた。
【００２０】
骨肉腫
骨肉腫細胞の処理結果を図６に示す。５×１０^５個の細胞からなる２つの試料のうちの１つの試料を２μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理し、生存細胞を４日後に数えた。４日後に未処理試料中の細胞は、８倍近く増殖して、ほぼ４×１０^６細胞となっていた一方で、処理試料中の生存細胞数は、元の細胞数の約半分にまで減少していた。
【００２１】
皮膚癌
Ａ４３１ヒト類表皮癌細胞の処理結果を図７に示す。５×１０^５個の細胞からなる２つの試料のうちの１つの試料を２μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理し、生存細胞を２４時間毎に４日間にわたって数えた。４日目に未処理試料中の細胞は、約２４倍増殖して、ほぼ１．２×１０^７細胞となっていた一方で、処理試料中の生存細胞数は約２倍になっていた。
【００２２】
ＥＧＦによって誘導される細胞形質転換
図８は上皮成長因子（ＥＧＦ）に起因する細胞形質転換を阻害するＧｏｅ６９７６の効果を示している。ＥＧＦ受容体を過剰発現している３Ｙ１細胞は、１００ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ処理を２４時間行ったとき、形質転換された形態を示した。２５０ｎｍｏｌのＧｏｅ６９７６及びＥＧＦで処理すると、ＥＧＦによって誘導される細胞形質転換は完全に阻害され、また、Ｇｏｅ６９７６単独による処理では３Ｙ１ ＥＧＦＲ細胞に対して何ら毒性効果は見られなかった。
【００２３】
Ｇｏｅ６９７６のもつ、ＥＧＦによって誘導される細胞形質転換を阻害する効果について、足場非依存性細胞増殖を調べることによりさらに確認した。図８に示すように、軟寒天中に細胞を懸濁することにより、ＥＧＦ受容体を過剰発現している１×１０^３個の３Ｙ１細胞の培養物を調製した。１つの試料は未処理のままとし、１つの試料は１００ｎｇ／ｍＬのＥＦＧで処理し、１つの試料は１００ｎｇ／ｍＬのＥＦＧ及び２５０ｎｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理し、１つの試料は２５０ｎｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理した。いずれの場合も、細胞を軟寒天中に懸濁してから３週間後に、コロニーを形成している細胞の百分率を決定した。ＥＧＦのコロニー形成効率は、Ｇｏｅ６９７６によって著しく低下した。
【００２４】
正常細胞に対する有意な効果の欠如
出願人は、ラット３Ｙ１線維芽細胞を含む正常細胞に対して、上述の実験において用いた濃度でＧｏｅ６９７６を試験してみたが、細胞に対して有意な毒性効果は認められなかった。毒性効果は、３つのタイプの細胞において約５μｍｏｌの濃度で出現し始めた。
【００２５】
（第２実験）
第１実験の約１年後に第２実験を行い、追加の癌に対してＧｏｅ６９７６を試験し、Ｇｏｅ６９７６の類似化合物が癌治療として有効であるかどうかを判定した。この第２実験は以下のとおりである。
【００２６】
細胞培養
第２実験においては以下の癌細胞の細胞培養物を用いた。細胞培養物は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ）より供給されたものである。
ＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞
Ａ５４９ヒト肺癌細胞
ＨｅｐＧ２ヒト肝臓癌細胞
ＡＧＳヒト胃癌細胞
Ｔ８４ヒト大腸癌細胞
Ｃ６神経膠腫細胞
Ｈｅｌａヒト子宮頸癌細胞
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳癌細胞
これらの細胞は、１０％子ウシ血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持した。
【００２７】
材料
Ｇｏｅ６９７６は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ及びＡｌｅｘｉｓより入手した。
【００２８】
細胞生存率アッセイ
細胞は２４時間かけて播種した。次に細胞をＧｏｅ６９７６、Ｃ−ｏ ００２、又はＣ−ｏ ００３で処理するか、未処理のままとした。細胞を定期的に採取し、トリパンブルー色素排除法を用いて評価を行い、ＣＹ Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７３巻、１６７００〜１６７０９頁に記載されている方法を用いて生存率を評価した。
【００２９】
実験結果
前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、胃癌細胞及び大腸癌細胞に対するＧｏｅ６９７６の効果
Ｇｏｅ６９７６処理は、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、胃癌細胞及び大腸癌細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）をもたらした。
【００３０】
結果
約５×１０^５個のＤＵ１４５前立腺癌細胞、ＨｅｐＧ２肝臓癌細胞、ＡＧＳ胃癌細胞、及びＴ８４大腸癌細胞を２組ずつ接種し、２４時間後、一方の組を２μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理した。処理して７日後、生存細胞を数えた。表１に示すように、未処理の癌細胞は２４時間毎に細胞数がほぼ倍加していたのに対し、Ｇｏｅ６９７６で処理した癌細胞は顕著に数が減少しており、特にＤＵ１４５前立腺癌細胞、ＨｅｐＧ２肝臓癌細胞、ＡＧＳ胃癌細胞は処理後に細胞は全く生き残っておらず、Ｔ８４大腸癌細胞では非常に限られた数しか生き残っていなかった。
【００３１】
【表１】

【００３２】
脳腫瘍細胞及び子宮頸癌細胞に対するＧｏｅ６９７６の効果
約５×１０^５個のＣ６神経膠腫細胞及びＨｅｌａ子宮頸癌細胞を２組ずつ接種し、７日間、２μｍｏｌのＧｏｅ６９７６で処理するか、又は処理せずにおいた。図１０に示すように、Ｇｏｅ６９７６処理によって、Ｃ６神経膠腫細胞及びＨｅｌａ子宮頸癌細胞の増殖は顕著に阻害された。
【００３３】
Ｇｏｅ６９７６に類似の化合物
Ｇｏｅ６９７６の誘導体又はその構造的に関連した化合物が癌に対して治療効果を有するかどうかを調べるために、次の２つの化合物を、Ｇｏｅ６９７６の誘導体が類似の効果を有することを説明するために取り上げる。
【００３４】
Ｃ−ｏ ００２の合成
Ｇｏｅ６９７６を記載した図９（Ａ）及びＣ−ｏ ００２を記載した図９（Ｂ）を比較することによって示されるように、Ｃ−ｏ ００２として知られる化合物は、Ｇｏｅ６９７６と化学的に類似している。Ｃ−ｏ ００２は次のようにも記述される：１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール。この化合物は、以下の方法に従って調製することができる。２７ｍｇ（０．７１ｍＭ）の量の水素化アルミニウムリチウムを氷上、窒素ガス中で、５０ｍＬの純ジエチルエーテル中に溶解した。３６ｍｇ（０．３７ｍＭ）の量の１００％Ｈ_２ＳＯ_４を上記溶液に添加し、室温に１時間おいた。上記の溶液を３５ｍＬの純ジエチルエーテルとゆっくり混合し（この溶液は、３６．２ｍｇ（０．１ｍＭ）の１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを含有する）、その後３０時間還流した。過剰な水素化アルミニウムリチウムを分解するために、反応液に氷冷水を加えた。１０％水酸化ナトリウムを用いて溶液をｐＨ７を超えるまで中和した。有機層を抽出し、残りの有機物質をさらに３０ｍＬジエチルエーテルで３回抽出した。併せた有機層からジエチルエーテルを留去した。次にジエチルエーテルと混合したＤＭＳＯを加えて、沈殿した生成物である１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロインドロ［３，４−ｃ］カルバゾールを２９３℃より高い温度で分解させた。
【００３５】
Ｃ−ｏ ００３の合成
Ｇｏｅ６９７６を記載した図９（Ａ）及びＣ−ｏ ００３を記載した図９（Ｃ）を比較することによって示されるように、Ｃ−ｏ ００３として知られる化合物は、Ｃｏｅ６９７６と化学的に類似している。Ｃ−ｏ ００３は次のようにも記述される：１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールハイドロクロライド。この化合物は、以下の方法に従って調製することができる。３５．４ｍｇ（０．１ｍＭ）の量の１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロインドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを、ＤＭＳＯ−ジエチルエーテル溶媒中に溶解した。溶液を塩化水素ガスによって飽和させ、減圧下で蒸留した。最終生成物をＤＭＳＯ−ジエチルエーテルで沈殿させ、３２４℃を超える温度で分解させた。
【００３６】
ヒト癌細胞上でのＣ−ｏ ００２及びＣ−ｏ ００３の効果
約５×１０^５個のヒトＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞、ＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞、Ａ５４９肺癌細胞、ＡＧＳ胃癌細胞及びＴ８４大腸癌細胞を２組ずつ接種し、２４時間後に、１４μｍｏｌのＣ−ｏ ００２及びＣ−ｏ ００３で処理した。処理から７日後に、生存細胞を数えた。表２に示すように、Ｃ−ｏ ００２又はＣ−ｏ ００３で処理した後のＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞、ＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞、ＨｅｐＧ２肝臓癌細胞及びＡＧＳ胃癌細胞はアポトーシスを起こしており、また、Ａ５４９肺癌細胞及びＴ８４大腸癌細胞では生存細胞数が顕著に減少していた。
【００３７】
【表２】

【００３８】
ヒト及び動物の治療
上述の試験は、Ｇｏｅ６９７６及びこれに類似した化合物が、様々なヒト癌細胞に対して強力なアポトーシス効果を有すること、及びこれが他のヒト癌細胞の増殖を阻害し得ることを明確に示している。ＥＧＦによって誘導される細胞形質転換効果の阻害を示しているＥＧＦ実験に基づけば、Ｇｏｅ６９７６及び類似化合物もまた癌予防剤として使用できる。癌細胞に対する有効性のために必要な濃度において正常細胞に毒性の影響がないことから、Ｇｏｅ６９７６及び類似化合物は非常に価値ある化学療法剤であることが示された。Ｇｏｅ６９７６及び類似化合物は、化学療法治療のために現在用いられている周知の方法の多くに応用できるであろう。Ｇｏｅ６９７６及び類似化合物は、例えば、腫瘍中への直接注射、血流又は体腔中への注射、あるいは経口摂取又は貼付剤による経皮投与によって与えることができる。用量は、効果的な治療を行うのに十分でありながらも、許容されない副作用を引き起こすほど高くないように選ぶべきである。癌の状態と患者の健康は、治療中及び治療後の適当な期間、頻繁に監視することが好ましい。
【００３９】
上記の例は、Ｇｏｅ６９７６及び類似化合物の、様々な癌に対する化学療法治療としての有効性を記載しているが、それらは本発明を限定することは意図していない。当該化学物質は、試験した全ての癌細胞を殺すか、あるいはその増殖速度を低下させるのに有効であった。したがって、ＰＫＣαの発現レベル、活性レベル又はその双方の上昇を伴う、試験した以外の癌細胞、例えば、膀胱腫瘍、上咽頭癌、ヒト腎細胞癌、下垂体や甲状腺などの内分泌腺由来の腫瘍、膵臓癌、及び黒色腫の治療にも有効であろうことは明らかである。ＰＫＣαを阻害するのに有効なＧｏｅ６９７６の誘導体は、癌治療としても有効である。また、Ｇｏｅ６９７６及びこれに類似した化合物は、細胞形質転換を阻害するので、癌予防薬、特に、特定の癌に対して高い危険性を有する人に対する予防薬、としても機能するに違いない。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】Ｇｏｅ６９７６の化学構造を示す図である。
【図２】様々な癌細胞をＧｏｅ６９７６で処理した結果を示すグラフの一つである。
【図３】様々な癌細胞をＧｏｅ６９７６で処理した結果を示すグラフの一つである。
【図４】様々な癌細胞をＧｏｅ６９７６で処理した結果を示すグラフの一つである。
【図５】様々な癌細胞をＧｏｅ６９７６で処理した結果を示すグラフの一つである。
【図６】様々な癌細胞をＧｏｅ６９７６で処理した結果を示すグラフの一つである。
【図７】様々な癌細胞をＧｏｅ６９７６で処理した結果を示すグラフの一つである。
【図８】様々な癌細胞をＧｏｅ６９７６で処理した結果を示すグラフの一つである。
【図９】（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、Ｇｏｅ６９７６の構造を他の類似の化合物と比較したものである。
【図１０】試験結果を示すグラフである。

Claims (38)

1. 癌を患っている哺乳動物の治療方法であって、
   前記哺乳動物にＰＫＣαを標的とする化学物質を投与する工程と、
   前記哺乳動物を監視して、前記癌の状態を判定する工程と、を含む方法。
2. 前記ＰＫＣαを標的とした前記化学物質が下記の構造を有する化学物質である、請求項１に記載の方法。
   

   

   （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧはそれぞれ修飾化学物質又は化合物である）
3. 前記化学物質が請求項２の構造の塩及び位置異性体混合物からなる群より選ばれる、請求項２に記載の方法
4. 前記修飾化学物質又は化合物がそれぞれ以下の化学物質及び化合物群の化学物質又は化合物からなる、請求項２に記載の方法：
   水素、酸素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル又は３−カルボキシプロピル、炭素数が１から多数の直鎖又は分枝アルキル、いずれの場合も炭素数が１〜多数の直鎖又は分枝アジドアルキル、カルボキシアルキル、アミジノチオアルキル、アミジノアルキル、（２−ニトログアニジノ）アルキル、又は、−（ＣＨ_２）_２−ＣＯ−ＮＸ（式中、Ｘはそれぞれ独立して水素、炭素数が１〜多数のアルキル、又はベンジルであってもよい）。
5. 前記化学物質が
   Ａ）Ｇｏｅ６９７６：Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ：１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール、
   Ｂ）Ｃ−ｏ ００２：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４：１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール、及び
   Ｃ）Ｃ−ｏ ００３：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｃｌ_２：１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール 塩酸塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
6. 前記ＰＫＣαを標的とする前記化学物質が下記の構造のうちの１つを有する化学物質である、請求項１に記載の方法：
   

   
7. 前記化学物質がＧｏｅ６９７６：Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ：１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールである、請求項５に記載の方法。
8. 前記化学物質がＣ−ｏ ００２：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４：１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールである、請求項５に記載の方法。
9. 前記化学物質がＣ−ｏ ００３：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｃｌ_２：１２−（３−アミノプロピル）−５，６，７，１２，１３−ペンタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール 塩酸塩である、請求項５に記載の方法。
10. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
11. 前記癌が乳癌である、請求項１に記載の方法。
12. 前記癌が白血病である、請求項１に記載の方法。
13. 前記癌がリンパ腫である、請求項１に記載の方法。
14. 前記癌が肺癌である、請求項１に記載の方法。
15. 前記癌が骨肉腫である、請求項１に記載の方法。
16. 前記癌が皮膚癌である、請求項１に記載の方法。
17. 前記癌が前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
18. 前記癌が胃癌である、請求項１に記載の方法。
19. 前記癌が大腸癌である、請求項１に記載の方法。
20. 前記癌が直腸癌である、請求項１に記載の方法。
21. 前記癌が脳腫瘍である、請求項１に記載の方法。
22. 前記癌が肝臓癌である、請求項１に記載の方法。
23. 前記癌が子宮頸癌である、請求項１に記載の方法。
24. 前記癌が腎臓癌である、請求項１に記載の方法。
25. 前記癌が膀胱癌である、請求項１に記載の方法。
26. 前記癌が上咽頭癌である、請求項１に記載の方法。
27. 前記癌が食道癌である、請求項１に記載の方法。
28. 前記癌が下垂体癌である、請求項１に記載の方法。
29. 前記癌が甲状腺癌である、請求項１に記載の方法。
30. 前記癌が黒色腫である、請求項１に記載の方法。
31. 前記癌が膵臓癌である、請求項１に記載の方法。
32. 前記化学物質が腫瘍に直接注射することによって投与される、請求項１に記載の方法。
33. 前記化学物質が前記哺乳動物の血流中に注射することによって投与される、請求項１に記載の方法。
34. 前記化学物質が経口投与される、請求項１に記載の方法。
35. 前記化学物質が前記哺乳動物の皮膚を介して投与される、請求項１に記載の方法。
36. ＰＫＣαを標的とする前記化学物質が従来技術の化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
37. ＰＫＣαを標的とする前記化学物質が放射線治療と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
38. 請求項２に記載の化学物質を癌の危険性の高い人に投与する工程を含む、癌の予防方法。

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