JP2004532796A - 外傷性中枢神経系損傷の処置のための方法 - Google Patents

Abstract

要約書なし。

Description

【０００１】
（関連出願についてのクロス・リファレンス）
２０００年１１月３日に出願された、本出願はアメリカの暫定的なアプリケーション数字６０／２４５，７９８の利益を主張する。そして、６０／２３９，５０５は２０００年１０月１１日出願した。そして、その両方はそれらの全部において、本願明細書において、引用したものとする。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、中枢神経系に外傷を治療する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
そのプロゲステロン、その代謝物質および他の生殖腺のステロイド、例えばエストロゲンが、実験証拠を育ててある。そして、おそらく、テストステロンは効果的ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな薬品である、これらのホルモンが修復を強化するために中枢神経系において、行う特定の、生理的機構が完全に理解されないにもかかわらず。存在に加えて生殖腺のステロイド、プロゲステロンもａｕｔｏｃｒｉｎｅに／ｐａｒａｃｒｉｎｅに系統に帰属するｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．と呼ばれているホルモンＮｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓ内分泌のソースの中でそれぞれに脳にたまる。そして、ステロールから合成されることができるステロイドである神経質な細胞の前駆体。これらのｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓはＧＡＢＡ伝達を強化できる、グルタミン酸塩の効果を調整する、強化するｍｙｃｌｉｎの製造、そして、動作中の小膠細胞から遊離基の発散を予防する。
【０００４】
生体内にデータは、傷ついた神経系のプロゲステロンのｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな効果を示した。例えば、挫傷損傷後の、プロゲステロンはポスト損傷脳浮腫の厳しさを減らす。浮腫のそばに減衰プロゲステロンには、第２のｎｅｕｒｏｎａｌな死亡からの神経単位および認識結果の改良を節約することが付いてくる（屋根ほか（１９９４の）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １２９：６４−６９）。さらに、ネズミの虚血性損傷後の、プロゲステロンがあった細胞損害および神経病学的欠損（チャンほか（１９９６の）ブレインＲｅｓｅａｒｃｈ ７３５：１０１−１０７）を減らすことを示す。プロゲステロンのもの保護効果は、調停された徹底行動であってもよいＧＡＢＡおよび／またはグルタミン酸塩レセプタを有するその相互作用。
【０００５】
プロゲステロンのさまざまな代謝物質は、また、ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな特性を有するために提案された。たとえばプロゲステロン代謝物質ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅまたはｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅは、ＧＡＢＡレセプタの陽性モジュレータである、増加するベンゾジアゼピンから独立している方法のＧＡＢＡの効果（ボリウ（Ｅ． Ｅ．（１９９２の）Ａｄｖ．）生化学Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：１−１６、Ｒｏｂｅｌほか（１９９５の）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．９：３８３−９４、ランバートほか（１９９５の）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．科学１６：２９５−３０３、ボリウ（Ｅ． Ｅ．（１９９７の）Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ）。Ｈｏｒｍ．物。５２：１−３２、レディほか（１９９６の）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２８：２８０−９２）。加算（これら）においてｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓは、シグマ・レセプタで拮抗薬として作用する：複雑なＮＭＤＡチャネルを起動させることができるレセプタ（モーリスその他（１９９８の）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８３：４１３−２８、モーリスほか（１９９６の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．物。４６：７３４−４３、レディほか（１９９８の）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ９：３０６９−７３）。これらのｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓが、また、コリン作動性神経単位および次の解放の刺激を減らすことを示したＮｕｍｅｒｏｕｓな研究が基底前脳のコリン作動性神経単位が感度が高いことを明らかにした興奮性によるアセチルコリン外傷脳に損傷およびアセチルコリンのその過剰な発散がグルタミン酸塩よりｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃでありえること（Ｌｙｅｔｈその他（１９９２の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ ９（２）：Ｓ４６３−７４、ヘイズほか（１９９２の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ ９（１）：Ｓ１７３−８７）。
【０００６】
中枢神経系に対する外傷後の、生理的イベントのカスケードは、ｎｅｕｒｏｎａｌな損失に至る例えば、イニシャルから生じている炎症性免疫反応およびｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙを含むことは崩壊させることに影響を与えるコリン作動性グルタミン酸塩（アセチルコリン）（ＧＡＢＡＡ）、そして、ＮＭＤＡレセプタ・システム。加えて、外傷性ＣＮＳ損傷は、しばしばある損傷のカスケードを強化して、更なる第２の細胞死に至る脳および／または脊髄浮腫によって、続く、そして、増加する寛容な死亡率。方法は、必要とされる生体内である成功している外傷性ＣＮＳ損傷の治療で中枢神経系組織を残ることに対する次の栄養に関する支持に提供して、そして、このように機能的な修復を強化する。そして、最初の傷害に続くイベントの合成の生理的カスケードの下で、回復。
【０００７】
（発明の要旨）
ＣＮＳのｎｅｕｒｏｎａｌな損害の治療または防止のための方法は、提供される。事項（現在であるもの）において発明は、方法をＣＮＳに外傷によって、生じるｎｅｕｒｏｎａｌな損傷を治療するかまたは予防することに提供するプロゲステロンまたはプロゲスチン代謝物質の治療として効果的濃度の管理。実施例において、本発明は、鈍い力挫傷から生じている外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。その他において実施例（発明が脳浮腫を減らす方法および／または患者の炎症性の反応に提供する現在）外傷性脳損傷に続くこと。更なる本発明の方法は、ｎｅｕｒｏｎａｌな細胞死の減少を含むプロゲスチン代謝物質の管理による外傷性脳損傷後の患者。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、方法および組成物を治療またはあとに続いているｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎの防止に提供する中枢神経系に対する外傷。いかなる強化された生存も、「治療または防止」により意味される、増殖および／またはどちらでもｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．を予防するかまたは遅延させる神経単位の神経突起結果Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ中枢神経系の神経単位の進歩的な喪失である。ここで使用しているように、「ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ」は停止であるおよび／または外傷性中枢神経系損傷に続いているｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎの進行を逆転させる。ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな効果両方の改良された形態的な（すなわち、組織生存能力を強化した）および／または行動の回復を含む。改良が、あることがありえる率および／または行動で解剖学的回復の範囲を中でも増加として特徴づける外傷性ＣＮＳ損傷。本発明の方法において、外傷性ＣＮＳ損傷後のｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎは、達成されるプロゲステロンまたはプロゲスチン代謝物質から成る治療として効果的組成物の管理によって、ために患者（すなわち、哺乳類（好ましくは人間）。
【０００９】
多数の生理的イベントは、外傷性ＣＮＳ損傷に続いているＣＮＳ組織のｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎにつながる。これら実施例、脳浮腫、脈管完全性の滅失のために、イベントは増加を免疫性ものに含む、そして、炎症性である反応、ｄｅｍｙｅｌｉｎｉｚａｔｉｏｎおよび脂質ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．それゆえに、本発明の方法も、用途を減少することで発見するおよび／またはｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．につながっている生理的イベントを予防すること具体的には、発明が方法を提供する現在減らすかまたは外傷後のｎｅｕｒｏｎａｌな細胞死、浮腫、虚血および強化している組織生存能力を除去すること中枢神経系。
【００１０】
性ホルモンは、化学構造によれば官能基に分類されることができるステロイドである。そして、生理的な活動、そして、ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃなホルモン、ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌなホルモンおよびアンドロゲンのホルモンを含む。事項の本発明の方法に対する関心は、ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌなホルモンである、「プロゲスチン」として本願明細書において、関連する、または、「プロゲストゲン」およびそれらの誘導剤およびｂｉｏａｃｔｉｖｅ代謝物質。この広い系統の部材は、ステロイド・ホルモンを含むマックＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓのＰｈａｒｍａｃｕｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ジェンナーロその他）において、開示した（１８ｅｄ．１９９０）， ９９０−９９３．全てと同様にその他はステロイドの中で属する、ｓｔｅｒｉｏｉｓｏｍｅｒｉｓｍは性ホルモンを有する基本的な重要性の中である。それゆえに、様々なプロゲスチン（すなわちプロゲステロン）、そして、それらの誘導剤両方の合成物を含む本発明によって、含まれる。そして、自然にある製品。ここで使用しているように、いずれでも「ｂｉｏａｃｔｉｖｅな代謝物質」またはプロゲスチンの「派生物」によって、自然にまたは合成的に意味されるｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．を予防するかまたは遅延させる生成されたプロゲスチン例えば、この種のプロゲスチン誘導体は、誘導剤を含むプロゲステロン、例えば５−ｄｅｈｙｄｒｏｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、６−デヒドロｒｅｔｒｏｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ（ｄｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅの（ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎ−３ａｌｐｈａまたは３ｂｅｔａ−ｏｌ−２０−ｏｎｅ）（ｄｉａｃｅｔａｔｅなｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ）ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅカプロン酸塩、ｐｒｅｇｎ−４−ｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ、１７−（１−ｏｘｏｈｅｘｙ）ｏｘｙ、ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ、ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ、ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ酢酸塩（１９−ｎｏｒｐｒｅｇｎ−４−ｅｎ−２０−ｙｎ−３−ｏｎｅ（１７−（ａｃｅｔｙｌｏｘｙ）−）（１７ａｌｐｈａ）−）、ノルエチノドレル、ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ、プレグネノロンおよびｍｅｇｅｓｔｒｏｌ酢酸塩。役立つプロゲスチンも、ａｌｌｏｐｒｅｇｎｏｎｅ−３ａｌｐｈａを含むことができる、または、３ｂｅｔａ、２０ａｌｐｈａまたは２０ｂｅｔａ−ジオール（メルクＩｎｄｅｘ ２５８−２６１を見る）、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ｂｅｔａ，２１−ｄｉｏｌ−１１，２０−ｄｉｏｎｅ、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ｂｅｔａ，１７ａｌｐｈａ−ｄｉｏｌ−２０−ｏｎｅ、３，２０−ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅｄｉｏｎｅ（ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ，３ｂｅｔａ，１１ｂｅｔａ，１７ａｌｐｈａ，２０ｂｅｔａ，２１−ｐｅｎｔｏｌ）、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ｂｅｔａ，１７ａｌｐｈａ，２０ｂｅｔａ，２１−ｔｅｔｒｏｌ、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ａｌｐｈａまたは３ｂｅｔａ，１１ｂｅｔａ，１７ａｌｐｈａ，２１−ｔｅｔｒｏｌ−２０−ｏｎｅ、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ｂｅｔａ，１７ａｌｐｈａ、または、２０ｂｅｔａ−トリオール、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ｂｅｔａ，１７ａｌｐｈａ，２１−ｔｒｉｏｌ−１１，２０−ｄｉｏｎｅ、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ｂｅｔａ，１１ｂｅｔａ，２１−ｔｒｉｏｌ−２０−ｏｎｅ、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ｂｅｔａ，１７ａｌｐｈａ，２１−ｔｒｉｏｌ−２０−ｏｎｅ、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ−３ａｌｐｈａまたは３ｂｅｔａ−ｏｌ−２０−ｏｎｅ、ｐｒｅｇｎａｎｅｄｉｏｌ、３，２０−ｐｒｅｇｎａｎｅｄｉｏｎｅ、ｐｒｅｇｎａｎ−３ａｌｐｈａ−オール２１、４−ｐｒｅｇｎｅｎｅ−２０，２１−ｄｉｏｌ−３，１１−ｄｉｏｎｅ、４−ｐｒｅｇｎｅｎｅ−１１ｂｅｔａ，１７ａｌｐｈａ，２０ｂｅｔａ，２１−ｔｅｔｒｏｌ−３−ｏｎｅ、４−ｐｒｅｇｎｅｎｅ−１７ａｌｐｈａ，２０ｂｅｔａ，２１−ｔｒｉｏｌ−３，１１−ｄｉｏｎｅ、４−ｐｒｅｇｎｅｎｅ−１７ａｌｐｈａ，２０ｂｅｔａ，２１−ｔｒｉｏｌ−３−ｏｎｅおよびプレグネノロン・メチル・エーテル。更なるプロゲスチン誘導体ｃｉｔｒｉｃな非中毒性の有機酸（例えば酢酸、安息香酸、マレイン酸、リンゴ酸、カプロン酸）を有するエステルを含む酸など。例えば、無機塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩塩を含む。その上、使用を本発明で見つけることができる合成物は、中で開示されるプロゲスチン誘導体を含む米国特許第５，２３２，９１７号（本願明細書において、引用したものとする）。
【００１１】
本発明は、外傷性ＣＮＳ損傷後のｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな効果を成し遂げるために方法を提供する。成り立っている治療として効果的組成物の管理による患者（すなわち、哺乳類（好ましくは人間）少なくとも一つのプロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質。ＣＮＳに対する外傷は、物理的な影響によって、特徴づけられる中枢神経系。例えば、外傷性脳損傷は、脳が身体検査を受ける時がそれを強制する結果になる漸進性ｎｅｕｒｏｎａｌな細胞損傷および／または細胞死の結果。外傷性脳損傷は、ブローから頭部まで生じることができるそして、どちらとしてでも開閉損傷を明らかにする。高度の脳損傷は、裂傷（頭蓋骨骨折）から起こることができる。そして、逆にいえば、頭部損傷の外部の徴候がない場合、平らにする。外傷性脳損傷に結果としてなっている体力３種類の損傷を誘発することによって、それらの効果が生じる：頭蓋骨骨折、実質性損傷および脈管損傷。
【００１２】
実質性損傷は、脳震盪、直接的な実質性損傷および拡散ａｘｏｎａｌな損傷を含む。脳震盪は、ある概して起こっている損傷を率いるために二番目の意識の変更の臨床症候群として特徴づける頭部（棟をつけられた表層に対する先頭の逮捕者の動き）の運動量の変化。突然の出来事の病因神経質な活動の混乱は、起こる未知数、しかし、生化学で生理的異常である含む、なぜならば、実施例（細胞膜全体の興奮させるアミノ酸により媒介されるイオンの流動のための減極）減少のミトコンドリアである脈管透過性のアデノシン三リン酸および変更。症候群が直接的に徴候を示すことができるＰｏｓｔｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅ損害の証拠がないという若干の場合で以外、実質性損傷。
【００１３】
挫傷および裂傷は、脳の直接的な実質性損傷が起こった状況である、終わった脳に対する運動エネルギーの伝達および類似している挫傷軟部組織（挫傷）に示すことにまたはそばに目的および裂けること浸透組織（裂傷）の。急速組織に対する脳導線の表面に対するブロー置換、脈管チャネルの混乱および次の出血（組織損傷および浮腫）。形態的な証拠のｎｅｕｒｏｎａｌな細胞体の損傷は、核の核濃縮、細胞質の好酸球増加および細胞の崩壊を含む。さらに、ふくらむことはサイトから離れて損害神経単位の近くで、更に、大きな距離で発達できるａｘｏｎａｌ影響。傷ついた組織への炎症性の反応は、外観の前にその通常のコースに好中球を付け加える大食細胞の。
【００１４】
本発明の方法は、使用を外傷に続いているｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな結果をもたらすことで発見する中枢神経系。中枢神経系損害（すなわちｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の範囲を定量化する方法、そして、ためにｎｅｕｒｏｎａｌな損傷が治療されるかまたはプロゲステロンかプロゲステロンの管理に続くのを妨げたかどうか決定する代謝物質は、公知技術である。この種のｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな効果は、さまざまなレベル（例えば含むこと）で検定されることができる、外傷性脳損傷の後、行動で形態的な（すなわち、組織生存能力を強化している）回復を促進することによって。多様性壊死上のプロゲスチン代謝物質の効果を決定する解剖学的で、免疫細胞化学的で免疫学的分析の、アポトーシスおよびｎｅｕｒｏｎａｌな膠修復は、従来技術において、周知である。このように方法から生じているｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎの本発明は、少なくともあたりを結果としてなる１０％ ２０％、３０％に対する２０％、４０％に対する３０％、６０％に対する４０％、８０％以上に対する６０％に対照群と比較して、ｎｅｕｒｏｎａｌな生存および／または行動の回復が増加する。
【００１５】
神経生存の増加のための組織学的で分子の標識分析は、公知である。例えば、Ｇｒｏｗｔｈ関連するＰｒｏｔｅｉｎ ４３（ＧＡＰ−４３）が、ＣＮＳ傷害に続いている新規なａｘｏｎａｌな生長物の標識として使うことができる。例えば、Ｓｔｒｏｅｍｅｒほか（１９９５の）Ｓｔｒｏｋｅ ２６：２１３５−２１４４（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １５：３５９４−３６１１のＶａｕｄａｎｏほか（１９９５の）Ｊ．）参照のこと。組織学的標識がそうすることができるその他減少をａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓおよびｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓに含む。あるいは、細胞死亡の遅れは、ＴＵＮＥＬを使用して検定されることができる中でラベルをつけることは、組織を傷つけた。ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎの増加を決定するために用いることができる更なる解剖学的処置が、含むプロゲスチンかプロゲスチン代謝物質が優先して保存しているかどうか決定するために特定のｎｅｕｒｏｎａｌな細胞タイプを計数すること特定の細胞タイプ（例えばコリン作動性細胞）または神経単位一般に。
【００１６】
加えて、行動の分析は、率および返事の挙動回復の範囲を決定するために用いることができるために治療。寛容な運動技術、空間学習パフォーマンス、認識機能、感覚の知覚を改良する、スピーチおよび／または発作に対する傾向の減少は、また、ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな効果を測定するために用いることができる。この種のｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ／ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ例えば、ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｒｔｏｒおよび反射的な機能を評価するために用いる試験は、Ｂｅｄｅｒｓｏｎほか（１９８６の）Ｓｔｒｏｋｅ １７：４７２に記載されている４７６、ＤｅＲｙｃｋその他（１９９２）ブレインＲｅｓ． ５７３：４４−６０、Ｍａｒｋｇｒａｆほか（１９９２の）ブレインＲｅｓ． ５７５：２３８−２４６（アレクシスほか（１９９５の）Ｓｔｒｏｋｅ）２６：２３３６−２３４６、いずれが本願明細書において、引用したものとするか全て。生存がまた、測定されることができるｎｅｕｒｏｎａｌの強化スカンジナビアのＳｔｒｏｋｅ Ｓｃａｌｅ（ＳＳＳ）またはＢａｒｔｈｌ Ｉｎｄｅｘ．行動の回復は、更に評価されることができるＨｕｍａｎｓのＮＩＨ／ＮＩＮＤＳ Ｈｅａｄ Ｉｎｊｕｒｙ ＣｅｎｔｅｒｓのＳｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅの勧告（ハネイほか（１９９６の）Ｊ． Ｈｅａｄ ＴｒａｕｍａＲｅｈａｂｉｌ． １１：４１−５０）、本願明細書において、参照によって、組み込まれる。行動の回復は、記載されている方法を使用して、更に評価されることができるボーモントほか（１９９９の）Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ． ２１の、例えば：７４２−７５４、ベッカーほか（１９８０の）ブレインＲｅｓ． ２００：０７−３２０、Ｂｕｒｅｓｏｖその他ブレインおよびＢｅｈａｖｉｏｒのＳｔｕｄｙのための（１９８３の）ＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓおよびＢａｓｉｃ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、クラインほか（１９９４の）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．生化学Ｂｅｈａｖ．４８：７７３−７７９、リンドナーほか（１９９８の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ １５：１９９−２１６、モリス（１９８４の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．方法１１：４７−６０、Ｓｃｈａｌｌｅｒｔその他（１９８３の）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．生化学Ｂｅｈａｖ．１８：７５３−７５９．
ＣＮＳに対する外傷が範囲に影響を与える多数の生理的イベントに結果としてなると認識されるそして、ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎの率およびこのように損傷の最終的な臨床結果。外傷の治療ために本発明に記載の、ＣＮＳはさまざまなものの一つ以上のいかなる減少もおよび／または防止を含む最初の影響に続く生理的イベント。それゆえに、本発明の方法は、使用を生理的イベントで発見する中枢神経系に外傷に続いているｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎに至ること。
【００１７】
脳浮腫がしばしばＣＮＳに外傷に続くことを開発して、主要な原因であって、たとえばの死亡および障害。例えば、皮質の挫傷は、脳組織水内容の塊状の増加を起こす、中で、いずれターンによって、減少する脳の血流および追加ｎｅｕｒｏｎａｌな損失に至っている増加する頭蓋内圧力が生じることがありえる。それゆえに、本発明の方法は、減らしておよび／または脳浮腫を排除しておよび／または持続期間を減らす際の用途を捜し出すＣＮＳに対する外傷後のｅｄｅｍｉｃなイベント。浮腫の減少を決定する分析は、従来技術において、周知である。そして、プロゲスチンの管理後の組織水容量の減少を含むが、これに限定されるものではない、または、
プロゲスチン代謝物質（ベッツほか（１９９０の）Ｓｔｒｏｋｅ ２１：本願明細書において、引用したものとする１１９９−２０４）。さらに、行動の回復の全体的な改良が、また、浮腫の減少のための処置として使うことができる。中で浮腫の減少少なくとも３０％、４５％に対する約３０％、６０％に対する約４５％、８０％に対する約６０％または９５％に対する約８０％に対する約１５％による組織を遂行する、または、外傷性脳損傷後のｅｄｅｍｉｃなイベントＶａｓｏｇｅｎｉｃな［ ００２７ ］浮腫の継続期間の減少があったいずれでも脈管構造に損害を与える意志および混乱として、より大きな意志が、治療として有益である血液脳関門（ＢＢＢ）（Ｄｕｖｄｅｖａｎｉほか、１９９５の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ １２：６５−７５、本願明細書において、引用したものとするの。プロゲステロンは、ｖｉｔｒｏのナトリウムのようなイオン以外でない、高分子にＢＢＢの透過性を減らすことを示した（ベッツほか（１９９０の）Ｓｔｒｏｋｅ ２１：１１９９−２０４、ベータほか（１９９０の）Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．ｓｕｐｐｌ．５１：２５６−８、いずれが本願明細書において、あるか両方とも引用したものとする）。それゆえに、本発明の方法は、使用をあとに続いているｖａｓｏｇｅｎｉｃな浮腫を減らすかまたは排除することで発見する外傷性脳損傷。ｖａｓｏｇｅｎｉｃな浮腫の減少を決定する分析は、従来技術において、周知である。そして、たとえば、含む皮質の挫傷の後のエバンズの青い管外溢出の減少（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０：本願明細書において、９１のための屋根ほか（１９９４の）協会引用したものとする）。
【００１８】
外傷性脳損傷の更なる生理的効果は、免疫反応を含む。ソアーレスその他参照。
（１９９５の）Ｊ．神経科学１５：８２２３−３３、Ｈｏｌｍｉｎほか（１９９５の）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．１３２：１１０−９、ベトナム共和国陸軍兵士ほか（１９９６の）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．回転速度を上げる。２０：４４５−５２．影響サイトで、そして、脳域で皮質の影響、重症炎症性の反応およびｇｌｉｏｓｉｓに続くこと損傷の主たるサイトに末梢部の起こる。炎症性の反応は、粘着力の表明によって、特徴づけられる脳に免疫性細胞および次の管外溢出の付着に結果としてなって、脈管表層上の分子実質。サイトカインを放出することによって、侵入している大食細胞および好中球は、反動的なａｓｔｒｏｃｙｔｏｓｉｓを刺激する。リリースするの他の細胞タイプによる異なるｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓは、これらの免疫性細胞に食細胞になることを説いてさせる、同時の解放を有するの遊離基、そして、プロ炎症性の合成物（例えばサイトカイン、プロスタグランジン）、そして、ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎｓ‖（ベトナム共和国陸軍兵士その他（１９９６）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｂｉｏｂｅｈａｖ．参照２０：４４５−５２、Ｒａｉｖｉｃｈほか（１９９６の）Ｋｅｌｏ Ｊ． Ｍｅｄ． ４５：２３９−４７、マッソンほか（１９９７の）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ。回転速度を上げる。２３：４７−６１、その全ては、本願明細書において、引用したものとする）。
【００１９】
本発明の方法は、あとに続く炎症性の免疫性反応を減らすかまたは排除する手段を提供する外傷性ＣＮＳ損傷。さらに、損傷、プロゲスチンまたはプロゲスチン後の炎症性の反応を減らすことによって、本発明の代謝物質は、実質的に脳膨張および頭蓋内圧力を減らすことができて、量を減らすことができるリリースされる神経毒物質（例えば遊離基およびｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎｓ）の。したがって減少することによってＣＮＳ、ｎｅｕｒｏｎａｌな生存および／または行動の回復に対する外傷後の免疫性／炎症性の反応が、ある強化される。
【００２０】
本発明のプロゲスチン代謝物質が抗炎症薬を伝えているかどうか決定するために用いることができる分析そして、外傷性ＣＮＳ損傷に続くことは含む（例えば減少）免疫性システムに対する非特異性の抑圧する効果ｖｉｔｒｏのサイトカイン誘発されたｍｉｃｒｏｇｌｉａｌな増殖の（ホフマンほか（１９９４の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ １１：４１７−３１、ガルシア−エストラダその他（１９９３の）ブレインＲｅｓ． ６２８：２７１−８、その両方は、本願明細書において、引用したものとする）、世代の減少の細胞障害性である動作中の大食細胞によって、遊離基（趙ほか（１９９４の）Ａｍ。Ｊ． Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：４３−５２、Ｎｉｔｒｉｃなロバートほか（１９９７）酸化物１：４５３−６２、ケリーほか（１９９７の）Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．物。Ｃｏｍｍｕｎ．２３９：５５７−６１、Ｇａｎｔｅｒほか（１９９２の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．物。３３：２１８−３０、その全ては、本願明細書において、引用したものとする）、ｉｎｄｕｃｉｂｌｅな一酸化窒素シンセターゼの表現度の減少そして、大食細胞による一酸化窒素解放の量（ロバートほかＮｉｔｒｉｃな（１９９７の）Ｏｘｉｄｅ １：４５３−６２、ミラーその他（１９９６の）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ． 生物学５９：４４２−５０、その両方は、本願明細書において、引用したものとする）、「プロゲステロンにより誘発されたブロッキングの解放自然なキラー細胞活動を禁止する要因」（チークほか（１９９７の）Ａｍ。Ｊ． Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：１７−２０、セッカーズ−Ｂａｒｔｈｏ ｅｔアル。（１９９７の）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：１９４−９、セッカーズ−Ｂａｒｔｈｏほか（１９９６の）Ａｍ。Ｊ． Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：３４８−５１、いずれが本願明細書において、あるか全て引用したものとする）、示唆的である脳損傷の後のＧＦＡＰ陽性の星状細胞の数の減少のより少ない二番目の損害（ガルシア−エストラダほか（１９９３の）ブレインＲｅｓ． ６２８：２７１−８、Ｇａｒｃｉｅ−エストラダほか（１９９９の）Ｉｎｔ． Ｊ． Ｄｅｖ．神経科学１７：１４５−５１、チークほか（１９９７の）Ａｍ。Ｊ． Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：１７−２０、セッカーズ−Ｂａｒｔｈｏほか（１９９７の）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：１９４−９、セッカーズ−Ｂａｒｔｈｏほか（１９９６の）Ａｍ。Ｊ． Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：３４８−５１、その全ては、本願明細書において、引用したものとする）、炎症性の免疫性細胞（ＯＸ４２陽性の細胞）の数の減少、ＣｈＡＴ−肯定およびＣＯＸの損失の引き下げ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ 神経単位、ＴＵＮＥＬ陽性でＭｎＳＯＤ陽性の神経単位の数の減少、そして、強度の増加琥珀酸塩デヒドロゲナーゼおよびシトクロムオキシダーゼ活動の。
【００２１】
さらに、外傷性脳損傷後の炎症性の免疫性反応の減少は、そばに検定されることができる。プロゲスチン対虚偽の対照の損傷に続いているサイトカイン濃度を測定することは、主題を扱った。サイトカインは、ある炎症の媒体、そして、脳損傷の後、高い集中において、リリースされる。プロ炎症性のサイトカインのレベル（例えばｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １−ベータ、腫瘍壊死要因およびｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６）、そして、抗炎症性サイトカインのレベル（例えばｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １０、そして、変えている成長因子−ベータ）測定できる。たとえば、「リアルタイム」ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ） 信号およびエリサがタンパク質が平らにすると決定するために用いることがありえるｍＲＮＡの強さを計量するために用いることがありえる。加えて、
異なる炎症性の細胞タイプ（例えば反動的な星状細胞、大食細胞および小膠細胞）のための組織学的分析が、あることがありえる炎症性の反応の減少を測定したものである。
【００２２】
本発明の方法は、また、外傷性脳損傷に続いている虚血を減少させるために用いることができる。分析虚血性イベントの減少が、例えば、減少を梗塞部域に含んで、体重を改善して、改善された神経病学的結果。
【００２３】
外傷性ＣＮＳ損傷の生理的他の結果は、脂質ｐｅｒｏｘｉｄｉａｔｉｏｎの増加である。方法の遊離基損害を減らすか、このように減少するかまたは脂質ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．を除去する際の発明検索使用この効果が、そうすることができるシステムを廃品の中から取り出している内在性遊離基の強化により起こる。脂質の減少を測定する分析両方の脳ホモジェネートの、そして、ミトコンドリアのｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎは、従来技術において、周知で、例えば、ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃを含む酸性の方法（屋根ほか（１９９７の）Ｍｏｌ．化学Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．３１：１−１１、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎのほか（１９９３の）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．会報１５５：１５１−４、グッドマンほか（１９９６の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６６：１８３６−４４、ベッダーほか（１９９９の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：２５３１−８、いずれが本願明細書において、結合されるか全てｒｅｆｅｒｅｎｃｅ） そして、さらに、システムを生成しているさまざまな試験管内の遊離基臨界のレベルの変更が、自由にする根本的な廃品回収業者酵素は、ミトコンドリア・グルタチオンのような検定されることができる。Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎその他（１９９３）参照Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． 会報１５５：１５１−４、そして、ベッダーほか（１９９９の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：２５３１−８、いずれが本願明細書において、結合されるか両方とも参照。
【００２４】
さらに、洗練された、ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄされた大食細胞は、亜硝酸塩、過酸化物および過酸化水素を生成する。以後大食細胞は、外傷性脳損傷（これらの減少）の後、４８時間および７日の間で非常に活発なことは公知である反動的な細胞は、第２の損害を神経単位に下げる。ファロップほか２２Ａｎｎｕａｌ（１９９２の）Ｍｅｅｔｉｎｇを参照Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １８：１７８のための協会、ソアーレスほか（１９９５の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：８２２３−３３、Ｈｏｌｍｉｎほか（１９９５の）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．１３２：１１０−９、いずれが本願明細書において、引用したものとするか全て。
【００２５】
本発明は、主題に与えることによって、外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。プロゲスチンまたは治療として効果的量において、それの誘導剤。そばに、「治療として効果的量」は意味される治療的な効果を引き出すのに十分であるプロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質の濃度。このように本発明の管理された服用装置のプロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質の濃度は、ある損傷がＣＮＳに、そして、今後、引き出す外傷薬に続くｎｅｕｒｏｎａｌな損害の治療または防止の効果的な効果をｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅする。治療として効果的量は、例えば、特性を含んでいる多くの要因に依存するプロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質、厳しさおよび外傷（結果として生じるｎｅｕｒｏｎａｌ）のパターンの活動損害、患者の反応、他のｉｎｔｒａｐｅｒｓｏｎ変動性と一緒の患者の重量、方法の管理および使用するプロゲスチンまたはプロゲスチン公式化。有効性、投薬量およびルートを決定する方法管理は、当業者にとって公知である。
【００２６】
本発明の方法で使用されるプロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質は、更に成ることができる非有機的な、または、有機肥料、固体または液体、薬学的に受け入れられるキャリア。キャリアは、また、防腐剤（湿潤剤）を含むことができる薬品、安定させている薬品、バッファ、溶媒および塩を可溶性にして、乳化剤。組成物が、殺菌されることができて、存在できる固体、ｐａｒｔｉｃｕｌａｎｔｓまたは粉（溶液）にサスペンションまたはエマルジョン。
【００２７】
役立つプロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質が、薬学的に備えるために周知の方法によって、公式化されてあることがありえる車両のような、薬学的に受け入れられるキャリアを有する混合物による組成物。適切な車両、そして、それら例えば、公式化はレミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている（第１６の編集、Ｏｓｏｌ、Ａ．（編集）、マック、イーストン、Ｐａ．（１９８０））．効果的管理（この種の組成物）に適している薬学的に受け入れられる組成物を形成しなさいという命令においてプロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質（一人の）のまたはキャリアの適切な量を有する効果的量を含む車両。
【００２８】
本発明の薬学的に受け入れられるキャリアは、薬の方法に従い異なる管理。例えば、使用される製薬キャリアは、固体（液体）か時間解放であってもよい。代表固い航空会社は、ラクトース、白土、ｓｕｃｏｒｓｅ、タルク、ｇｅｌｅｔｉｎ、寒天、ペクチン、アカシア、マグネシウム・ステアリン酸塩である、ステアリン酸、ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｉｎセルロース、重合体ヒドロゲル、など。典型的液体キャリアは、シロップ（落花生油）を含むオリーブ油、シクロデクストリンおよび同類エマルジョン。当業者は、各々のための適当なキャリアに精通しているの管理の共通に利用された方法。さらに、合計がプロゲスチンの中で達すると認識する、または、治療的な効果的服用として管理されるプロゲスチンは、管理されている両方の製薬組成物に依存する（すなわち使用されているキャリア）、そして、管理のモード。
【００２９】
本発明の実施例は、プロゲスチン代謝物質の管理またはそれのアナログを提供する約０．１ｎｇ乃至約の約５０ｇに対する１０ｎｇについての体重のｋｇにつき１００ｇ服用の非経口管理を経たにつきｋｇ、約１００ｎｇからｋｇにつき約１ｇのｋｇにつき約１００ｍｇの体に対する約１つのマグからの体重まで、体重の約１つのマグからｋｇにつき約５０ｍｇのｋｇにつき約５００ｍｇの体重に対する約１ｍｇからの体重まで、重量、そして、約１ｍｇからｋｇにつき約５０ｍｇの体重まで。あるいは、貢献されるプロゲスチン代謝物質の量治療的な効果的服用を達成する約０．１ｎｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１つのマグ、１０のマグ、１００のマグ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ある６ｍｇ、８ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、９ｍｇ、１２ｍｇ、１１ｍｇ、１４ｍｇ、１３ｍｇ、１６ｍｇ、１５ｍｇ、１８ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、１９ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３０ｍｇｍｇ６０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ体のｋｇにつき５００ｍｇ、重くする以上。
【００３０】
本発明のプロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質の管理は、知られている多くの方法により実行されることができる技術。本発明には、全てが、服用管理の中で形をなすもし制限されなくなければ、が設けられて、体系の注射ように構成されている。非経口的な管理（静脈の、腹膜内の、筋肉内、ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌな、頬側）皮下の、そして、ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ管理。あるいは、プロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質は、直接管理されることができる例えば、側部を含んでいるいかなるｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ技術にもよる脳または脳脊髄液に脳ふくれた注射、腰椎穿刺または外科的に挿入された短絡に脳患者の空洞。方法の管理することは、服用によって、または制御解放車両によって、あることができる。
【００３１】
本発明の方法がいかなる理論にも束縛されない間、外傷性ＣＮＳ損傷が和解できると思われているより通常血液／脳を交差させない大きい分子の侵入を許して浸透する血液／脳バリア脳の髄液に入るバリア。実施例のためのの静脈である、腹膜内である、筋肉内である。そして、皮下である損傷が両方とも米国特許第５，７３３，８７１号およびＷＯ ９７／２１４４９参照ＣＮＳを扱う神経組織栄養薬品の管理それは、本願明細書において、引用したものとする。
【００３２】
追加的な製薬方法は、動きの継続期間を制御するために使用されることができる。制御解放準備プロゲスチン代謝物質を合成するかまたは吸収するために重合体の使用によって、成し遂げられることが可能である。制御交付が、あってもよい適当な高分子を選ぶことによって、運動する（例えばポリエステル、ｐｏｌｙａｍｉｎｏ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−ｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅ， ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、カルボキシメチルセルロースまたはプロタミン硫酸塩）。薬解放の率が、また、あってもよいこの種の高分子の濃度を変えることにより制御される。
【００３３】
動きの継続期間を制御する可能な他の方法は、治療的な薬品を組み込むことを含むポリエステルのような重合物質、ｐｏｌｙａｍｉｎｏ酸、ヒドロゲル、ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ酸の分子）またはｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅなエチレン共重合体。あるいは、それは、例えば、準備されるマイクロカプセルの治療的な薬品に入り込むのが可能であるヒドロキシメチル・セルロースまたはゼラチンの使用によるコアセルベーション技術または、例えば、そばに界面重合マイクロカプセルまたは、それぞれ、ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）マイクロカプセルまたは、コロイドで、例えば、交付システムを麻痺させるリポソーム、アルブミン、ミクロスフェア、ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ、あるいは、ｍａｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ．で、ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓこの種の教示は、あるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）は、レミントンにおいて、開示される。
【００３４】
本発明の更なる実施例において、少なくとも一つの追加的なｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな薬品を、結合できる外傷性ＣＮＳ損傷に続いているｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎを強化するプロゲスチン代謝物質。薬品が含むそのようなもの、いずれ組合せの重要なそれについてよりＯｔｈｅｒなｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな薬品が含む（例えばグルタミン酸塩を減らす合成物）プロゲスチン誘導体ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ、そして、ｎｅｕｒｏｎａｌな再生を強化する。この種の薬品を、選択できるが、制限されることができないために（グループ）（成ること）成長因子。細胞を励まして成長するようにする細胞外ポリペプチド・シグナリング分子は、「成長因子」により意味される、または、増殖する。好適な成長因子は、細胞の幅広い範囲が対応柱を入力するそれらである。神経組織栄養成長の実施例要因は、含む、少しも制限されるために（基本的な線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）のような線維芽細胞成長因子家族）（エイブラハムほか（１９８６の）サイエンス２３３：５４５−４８）酸性の線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）（ジェイほか（１９８６の）サイエンス２３３：５４１−４５）、ｈｓｔ／Ｋｆｇｆ遺伝子製品、ＦＧＦ−３（ディクソンほか（１９８７の）ネイチャー３２６−８３３）、ＦＧＦ−４（ジャンほか（１９８８の）Ｍｏｌ．細胞。生物学８：３４８７−３４９５）（ＦＧＦ−６、ｄｅＬａｐｅｙｒｉｅｒｅほか、１９９０の）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：８２３−８３１ケラチン生成細胞成長因子（ＫＧＦ）（フィンチほか（１９８９の）サイエンス２４５：７５２−７５５）そして、アンドロゲンにより誘発された成長因子（ＡＩＧＦ）（タナカほか（１９９２の）会報全米科学アカデミーＵＳＡ ８９：８９２８−８９２３）。
【００３５】
薬品が含む追加的なｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ、線毛神経組織栄養要因（ＣＮＴＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）（サイラー（Ｍ．）（１９８４の）ブレインＲｅｓｅａｒｃｈ ３００：３３−３９、ヘッグＴ．ほか（１９８８の）Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １０１：３０３−３１２、クローマーＬ． Ｆ．（１９８７の）サイエンス２３５：２１４−２１６、そして、ヘッグＴ．ほか（１９９０の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０（９）：３０８７−３０９２）、脳は引き出した神経組織栄養要因（ＢＤＮＦ）（Ｋｉｐｒｉａｎｏｖａ（Ｉ．ほか（１９９９の）Ｊ．）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． 物。５６：２１−２７）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ３、ＮＴ３Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ４（ＮＴ４）成長因子−ｂｅｔａ１（ＴＧＦ−ｂｅｔａ１）を変化する（ヘンリックノアク、Ｐ．その他（１９９６）Ｓｔｒｏｋｅ ２７：１６０９−１４）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ−２）（ハットリ（Ａ．ほか（１９９９の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．）７２：２２６４−７１）（膠細胞系派生神経組織栄養要因（ＧＤＮＦ）、宮崎、Ｈ．ほか、１９９９の）神経科学８９：６４３−７活動−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ 神経組織栄養要因（ＡＤＮＦ）（Ｚａｍｏｓｔｉａｎｏ、Ｒ．ほか、１９９９の）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ文字２６４：９−１２サイトカイン白血病阻害している要因（ＬＩＦ）（Ｂｌｅｓｃｈ（Ａ．ほか（１９９９の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）１９：３３５６−６６）（ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ Ｍ）ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ、そして、インスリンのような成長要因１および２。
【００３６】
例えば、ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな治療的な薬品の他の形状は、Ｃｌｏｍｅｔｈｉａｚｏｌｅ（Ｚｅｎｄｒａ）を含む（マーシャル、Ｊ． Ｗ．その他（１９９９の）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５６：１２１−９）、ｋｙｎｕｒｅｎｉｃな酸（ＫＹＮＡ）（サルバーティ（Ｐ．ほか（１９９９の）Ｐｒｏｇ Ｎｅｒｕｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）２３：７４１−５２）（Ｓｅｍａｘ、Ｍｉａｓｏｅｄｏｖａ、Ｎ． Ｆ．ほか、１９９９の）Ｚｈ Ｎｅｖｒｏｌ Ｐｓｉｋｈｉａｔｒ Ｉｍｓｓ Ｋｏｒｓａｋｏｖａ ９９：１５−１９ＦＫ５０６（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）（金（Ｂ．）Ｇ．ほか（１９９９の）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８９：１２０２−１０）、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ−２−ｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ−３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ（Ｉｎｏｋｕｃｈｉ，Ｊ．その他（１９９８）法Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｐｏｌ ４５：４７９−９２）、ａｎｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−（４−９） ａｎａｌｏｇｅ（ＯＲＧ ２７６６）、そして、ｄｉｚｏｌｃｉｐｉｎｅ（ＭＫ−８０１）（エルツ（Ｒ．）Ｃ．ほか（１９９８の）Ｅｕｒ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４６：１５９−６５）、知的なｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６）（Ｌｏｄｄｉｃｋ（Ｓ． Ａ．ほか（１９９８の）Ｊ． Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ）Ｍｅｔａｂ １８：１７６−９）（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ、Ｓｅｍｋｏｖａ、Ｉ．ほか、１９９６の）Ｅｕｒ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３１５：１９−３０ＭＫ−８０１（バース（Ａ．ほか（１９９６の）Ｎｅｕｒｏ）報告７：１４６１−４、グルタミン酸塩拮抗薬（例えばＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ８０１）（バウムガートナー（Ｗ． Ａ．その他．（１９９９） Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ）６７：１８７１−３）（ＧＶ１５０５２６（Ｄｙｋｅｒ、Ａ． Ｇ．その他（１９９９）は、３０：９８６−９２をなでる）、ＮＢＱＸのようなＡＭＰＡ拮抗薬（バウムガートナー、Ｗ． Ａ．、１９９９ほかアンＴｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ ６７：１８７１−３、ＰＤ１５２２４７（ＰＮＱＸ）（Ｓｃｈｉｅｌｋｅ、Ｇ． Ｐ．ほか、１９９９の）Ｓｔｒｏｋｅ ３０：１４７２−７、ＳＰＤ ５０２（ニールセン（Ｅ． Ｏ．）ほか（１９９９の）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２８９：１４９２−５０１）、ＬＹ３０３０７０、そして、ＬＹ３００１６４（５月、Ｐ． Ｃ．ほか（１９９９の）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ ２６２：２１９−２２１）。
【００３７】
本発明のプロゲスチンかプロゲスチン代謝物質は、その他によって、共同でいつ管理されるか薬学的に活性薬品は、プロゲスチン代謝物質のより少ないものがあってもよいことを平らにする（すなわち他のｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな薬品）治療として実兵力。プロゲスチン代謝物質は、１日、一度または数回、管理されることができる。継続期間の治療は、１日の週の２から３への期間の間の一度であってもよくて、月または年さえの期間の間続くことができる。１日の量は、個々の投薬装置またはより少ないいくつかの投薬量の形で単一の服用によるどちらでも施されることができる特定の間隔の再分割された投薬量の装置またはそばに多数の管理。
【００３８】
たとえば、投薬装置は、少なくとも１００時間まで０時間から１時間、２４時間に対する１時間または２４時間まで管理されることができる損傷を掲示する。あるいは、投薬装置は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３から管理されることができる、少なくとも１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、４０、４８、７２、９６、１２０時間は、損傷を掲示する。装置がそうすることができる次の投薬量治療的な効果が成し遂げられるように、最初の管理後のいつでも管理される。たとえば、装置が与えられることが可能である追加的な投薬量は、主題を起こることができる浮腫の第２の波から保護する第１の数日ポスト損傷。
【００３９】
プロゲスチンまたはプロゲスチン代謝物質は、ｓｅにつきまたは薬学的に受け入れられる塩の形で管理されることができる。医学において、使われるときに、プロゲスチン代謝物質の塩はｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙに、そして、薬学的に双方ともでなければならない受け入れられるが、非薬学的に受け入れられる塩は、便利に自由な活性合成物を準備するために用いることができる、または、それの薬学的に受け入れられる塩、そして、本発明の範囲から締め出されない。この種のｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ、そして、薬学的に受け入れられる塩は、有機であるか無機酸を有するプロゲスチン代謝物質の反応により準備されることができる、標準の方法を使用することは、文献において、詳細図を作った。薬学的に受け入れられる塩の実施例は、有機酸塩である酢酸塩（クエン酸塩）がｍａｌｏｎａｔｅして、ｔａｒｔａｒａｔｅする生理的に受け入れられる陰イオン（例えばｔｏｓｇｌａｔｅ、ｍｅｔｈｅｎｅｓｕｌｆｕｒａｔｅ）から形成される、琥珀酸塩、安息香酸塩、その他Ｉｎｏｒｇａｎｉｃな酸性塩が、形をなされることができる（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩）そして、炭酸塩塩。また、薬学的に受け入れられる塩は、アルカリ金属またはアルカリ土属塩（そのようなもの）として準備されることができるナトリウム、カリウムまたはカルボン酸群のカルシウム塩として。
【００４０】
このように、本発明も医薬公式化または組成物を提供する、獣医のための両方、そして、人間のメディカル用途、以下を含むプロゲスチン代謝物質、または、薬学的に受け入れられる一つ以上によって、それの塩それの薬学的に受け入れられるキャリアおよび任意に他のいかなる治療的な成分（例えば神経組織栄養その他）も薬品。ｃａｒｒｉｅｒ（ｓ）は、他の成分と互換性を持つという意味において、薬学的に受け入れられなければならないの公式化、そして、過度に有害でないそれの受取人にとって。
【００４１】
組成物経口薬（直腸、局所用の、鼻声の）に適しているそれらを含む眼のまたは非経口（含む腹膜内であるか、静脈であるか、皮下であるか筋肉内注射）管理。組成物が、便利にあってもよい装置投薬量形式において、現れて、薬学で公知技術の方法のいずれかにより準備されることができる。全ての方法一つ以上のアクセサリを構成する保菌者との共同に、活性薬品を持ってくるステップを含む成分。一般に、組成物は活性合成物を持ってくることによって、一様に、そして、個人的に準備される液体キャリア（微細に分かれた固体キャリアまたは両方とも）を有する関連、そうすると、必需品（製品を成形すること）である場合所望の公式化。
【００４２】
口頭の管理に適している本発明の構成は、例えば離散的な装置として示されることができるカプセル、地位、錠剤、菱形、など、各々の粉として活性薬品の予め定められた量を含む、または、微粒、または水の液または非水溶液体（例えばシロップ、エリキシル、エマルジョン、気流）のサスペンション、そして、同類。
［００５３］ 錠剤は、圧縮または成形（任意に一つ以上のアクセサリ成分に賛成の）によって、作られることが可能である。圧縮錠剤粉のような流れるように動く形式において、ある活性合成物については、適切な機械において、圧縮することにより準備されることができるまたは任意にバインダ、崩壊剤、潤滑油、不活発な希釈剤を混ぜ合わせられる微粒表層の活発な薬品、または、分散助剤。適切なキャリアで成られる成形された錠剤は、適切な機械において、かびることによって、作られることが可能である。
【００４３】
シロップは、活性合成物を砂糖（例えば蔗糖）の濃縮水溶液に加えることによって、作られることが可能であるいかなるアクセサリｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ｓ）も、いずれがまた、あってもよいかについて増した。この種のアクセサリ成分は、調味料（適切な）を含むことができる防腐剤、砂糖の結晶化を遅延させるエージェントおよび他のものの可溶性を増やすエージェント多価アルコール（例えばグリセロールまたはソルビトール）のような、成分。
【００４４】
親の管理に適している公式化は、便利に活発なものの不毛な水の準備から成る受取人の血液によって、等張性でありえる合成物。
【００４５】
鼻スプレー公式化は、防腐剤エージェントに賛成で等張性活性薬品の精製された水溶液から成る薬品。この種の公式化は、好ましくはｐＨおよび鼻粘膜と互換性を持つ等張性状態に合う。
【００４６】
直腸管理のための公式化は、カカオバターのような適切なキャリアを有する坐薬として提示されることができる、または、脂肪を水素化するかまたは脂肪質のカルボン酸を水素化した。
【００４７】
方法、鼻音が吹き付けて、除外する類似物によって、眼の公式化は、それを用意されるｐＨ、そして、等張性要因好ましくは目のそれにマッチするように調整される。
【００４８】
局所用の公式化は、溶かされる活性合成物から成るかまたは一つ以上のメディア（例えば鉱油）で停止した石油、多価アルコールまたは局所用の公式化のために使用する他のベース。他のアクセサリ成分の加算として有名な上記は、望ましくてもよい。
【００４９】
更に、本発明はプロゲスチン代謝物質のｌｉｐｏｓｏｍａｌな公式化およびそれの塩を提供する。ｌｉｐｏｓｏｍａｌなサスペンションを形成する技術は、公知技術である。プロゲスチン代謝物質またはそれの塩は、いつであるａｑｕｅｏｕｓ−ｓｏｌｕｂｌｅは従来のリポソームを使用して技術に加塩する、同じことは脂質小嚢に組み込まれることができる。そのようなものにおいて合成物または塩の可溶性、合成物または塩が実質的に伴出される水のために、例親水性中心またはリポソームの核。使用される脂質層は、いかなる従来の組成物の中でもあることができる。そして、コレステロールを含むかコレステロールのなくてもよい。合成物か重要な塩は、いつ、再び、ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅであるか従来のリポソーム形成技術を使用する、塩は実質的に伴出されることができる疎水性の脂質リポソームの構造を形成する二分子層。いずれの例にもおいて、生じるリポソームは、大きさにおいて、減少できる、標準の超音波処理および均質化技術の活用法による。ｌｉｐｏｓｏｍａｌな公式化含む代謝物質または塩がそれについて凍結乾燥されることができるプロゲステロンを、再構成できるｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅを生じる薬学的に受け入れられるキャリア（例えばｌｉｐｏｓｏｍａｌなサスペンションを再生させる水）。
【００５０】
管理に適しているエアゾールとして、吸入によって、製薬公式化は、また、提供される。これらの公式化が、所望のプロゲスチン代謝物質またはそれの塩の溶液または懸濁液の状態または複数性から成る合成物または塩の固体かけら。所望の公式化は、小さい室において、配置されることができて、霧状にされることができる。噴霧化複数の液液滴または固体分子を形成するために圧縮空気によって、または超音波エネルギーにより達成されることができる合成物または塩から成ること。
【００５１】
上述した成分に加えて、本発明の組成は、一つ以上を更に含むことができる希釈剤、バッファ、調味料薬品、バインダ、崩壊剤からなる群から選択されるアクセサリｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ｓ）、表層の活性薬品、増粘剤、潤滑油、防腐剤（酸化防止剤を含むこと）など。
【００５２】
現在一般に記載されている本発明を有する、同じことは特定の特性を参照することでよりよくよく理解されている本願明細書において、説明の目的のみに含まれて、本発明で制限することを目的としない実施例、もし指定されていなければ。
実験的である。
【００５３】
（実施例１：ポスト損傷浮腫を減らす際のプロゲステロン代謝物質の効果）
（手術）
空気衝撃部材装置を使用している医学正面の皮質（ＭＦＣ）に対する挫傷は、発生した。動物は、いたネムビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）の注射によって、麻酔をかけられて、体核温度存在については、定位装置において、配置されるｈｏｍｅｏｔｈｅｒｍｉｃな加熱包括的なシステムにより維持される。無菌技術を用いて、中央線切開は、頭皮において、なされた、そして、ひもは頭蓋をさらすために引っ込んだ。中央に置かれた、相互的な開頭は、ブレグマ前に３ｍｍになられた６ｍｍ直径ｔｒｅｐｈａｎ．骨の除去の後、衝撃部材の先端は、ＡＰへ移動した：３．０、ｍＬ：０．０は、調べた十分であるクリアランスはその上がる位置に引っ込んで、３．５ｍｍのＤＶを降ろしたので、それは２ｍｍ皮質を透過した。挫傷は、なされた脳を有する２．２５ｍ／ｓの速度で、０．５秒の時間を接触させる。この手順後の、損傷空腔は、完全にあったひもおよび頭皮の前に止められるきれいになられたおよび全部放出は、閉じて縫合された。全ての実験（ネズミのグループ）において識別は、そして、行動のテストの間、実験者バイアスを予防するために後で手術および治療に関して符号化された組織学的検査。
【００５４】
注射（プロゲステロン、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅおよびｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ）によって、される実験的な治療がなされた全て２−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ｂシクロデクストリンを使用している貯蔵液（ＨＢＣ、Ｈ２Ｏの４５％のｗ／ｖ溶液）溶媒に。これらの実験的である溶液は、それから１：１、２２．５％のＨＢＣの最終濃度のための不毛な水で希釈された。
【００５５】
（皮質の影響後の組織病理学）
ＭＦＣに対する皮質の影響損傷は、組織病理学の範囲を生じる。影響のサイトで、例えば大きい壊死の空腔は、第７の日ポスト損傷によって、形をなす。Ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓおよびｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓは、約７２時間のポスト損傷を始めて、ピークに達する約７日は、損傷を掲示する（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １８：１７８のための協会のファロップほか２２Ａｎｎｕａｌ（１９９２の）Ｍｅｅｔｉｎｇは、本願明細書において、そばに結合したｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）。１８日ポスト損傷によって、視床の細胞の重要な喪失があること（ｍｅｄｉｏｄｏｒｓａｌ（ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌな）、そして、ｖｅｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌな視床核）重いｇｌｉｏｓｉｓによって、伴う（ホフマンほか（１９９４の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ １１：本願明細書において、４１７−３１引用したものとする）。基底前脳のコリン作動性ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒ核（核ｂａｓａｌｉｓ ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、ＮＢＭ、大脳皮質へのコリン作動性入力の指定企業）同じことで時間も、両方のコリンの重要な損失を示すａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ陽性の細胞およびＮｉｓｓ１は、細胞を染色した（ホフマンほか（１９９７の）Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙおよび、１１：１、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ−１２， 参照によって、本願明細書において、組み込まれる）。結果は、遅延細胞死亡が損傷の後の起こっている数日であることを示すＴＵＮＥＬにより現されるにつれて、ＣＡ１およびＣＡ３において、ラベルをつけることはヒッポカンポスの中で階層化している。データが、それに形態学を示すために現れるこれらの細胞微粒神経単位のそれを似ている。
【００５６】
（グループ譲渡および薬物治療）
スプラグ−ドーリー雄のネズミ（ほぼ９０日の手術時の年齢）が、使われた。ネズミは、中に収容された軽い１２：１２：暗黒のサイクルについては、個々のケージ。食品および水は、実験の全体にわたってアドリブで提供された。制御ネズミは模擬手術を受信した、そして、残りは一般の方法にて説明したように、中間の正面の皮質の挫傷を負った。見せかけの手術をした対照は、与えられた車両（シクロデクストリン）であった。挫傷を負うネズミは、ランダムに制御（車両）に割り当てられた、プロゲステロン（４ｍｇ／ｋｇ、シグマ）、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ、４ｍｇ／ｋｇのＳｉｇｍａまたはｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（４ｍｇ／ｋｇ、シグマ）。治療は、１を開始した挫傷の後の時間が、生じた。プロゲステロン、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅおよびｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅは、まず最初に与えられた迅速な吸収を確実にするために腹膜内に。その後、第２の皮下の注射は、６時間、ポストする−損傷より段階的である吸収。制御ネズミは、同じルートによって、そして、同じ時間に車両の注入を受信する。ネズミが、２４時間のポスト損傷で死んだ。この時間位置は、そのピークを示している前の調査に基づいて選択された浮腫は、６および７２時間のポスト損傷の間で起こる。
【００５７】
（浮腫測定値）
２、２４および７２時間に、断首されて、ネズミが麻酔されたこと、そして、急速に頭蓋ものから取り除かれるそれらの脳空腔。嗅球、ｂｒａｉｎｓｔｅｍおよび小脳は、取り除かれて、廃棄された。脳は、予め量られた皿に配置されたそして、サンプルの総重量は、計量された。脳は、それからプラスチック脳型（ＺｉｖｉｃなミラーＬａｂｓ）において、配置された、そして、正面の棒は、厚さ４ｍｍが弾着地域で切断する二つ（同等）に切り裂かれて、それから分離された残留する脳薄紙。表層および３ｍｍの生検組織穿孔が使われた乾燥ゴム上に、２つの断面は、配置された傷ついた皮質に隣接して皮質の組織サンプルをすぐする。加算（後頭骨皮質からの２つのサンプル）においてまた、集められて、検定された。各々の領域からの組織サンプルは、プールされて、次のように水内容のために検定された：サンプルは予め量られたコンテナ（おおわれる）に入れられた。そして、それから最もほとんど０．０００１ｇまで直ちに考察された。コンテナそれから上限を取り除かれて、真空オーブンに入れられて、６０の度で乾燥されたＣ．（２４時間の０．３気圧）。コンテナは、それからあった要約して、ｄｒｙ−および濡れた重量パーセンテージを得るためにｒｅｗｅｉｇｈｅｄした。
【００５８】
（結果）
２４時間損傷の後、全ての負傷したネズミは、有意にｓｈａｍ−ｏｐｅｒａｔｅｓより多くの（ｐ＜０．０５）浮腫にかかっていた。注射の後、２、２４および７２で時間を調べられるときに、Ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（３＊ＴＨＰ）は有意に脳浮腫を減らしたネズミと比較して、それは車両（図１）だけを施された。プロゲステロンを与えられる脳−負傷者ネズミの浮腫レベル、または、
ｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅは、傷ついた対照およびａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄされた負傷したネズミの間で中間であった。図１を参照。いずれのこれらの実験において、使用される実験的な物質は、回復で破壊的であると判明した、すなわち、いいえがあった治療の現在の服用／制度により観察された検出可能な、負の副作用。これらのデータは、習慣になられることが可能であるプロゲステロン代謝物質がこの比較的低い服用で脳浮腫を減らすことに適度な影響を及ぼすことを示す。
【００５９】
（実施例２：外傷性脳損傷後の行動の回復上のＡｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅの効果）
（手術）
ＭＦＣに対する挫傷は、実施例１にて説明したように、実行された。
【００６０】
（グループ譲渡薬物治療）
成熟した雄のネズミは、いずれの車両（シクロデクストリン）も、プロゲステロン、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅのされた５つの注射であった、または、
ｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（４ｍｇ／ｋｇの全て）。これらの注射は、腹膜内の注射を有する１時間のポスト損傷で始まった、そして、皮下の注射を有する６、２４、４８、７２、９６および１２０時間のポスト損傷で繰り返された。
【００６１】
（手順を試験しているＭＷＭ）
モリス水トウモロコシ（ＭＷＭ）は、不透明な水で満たされる１３３ ｃｍの直径を有する円形のタンクから成った（２０＋−１度Ｃ．、非毒性Ａｒｔｉｓｔａ（ＴＭ）非毒性白いてんぷらは、塗る）６４ｃｍ（タンクの上部からの２３ｃｍ）の深さに。プラットフォーム（１１ｃｍ＊１１ ｃｍ）２ｃｍの深さに水に入れて、そして、プールの壁からのほぼ２８ｃｍを配置した北東の四半部。プラットフォームの位置は、実験の全体にわたって一定のままである。ＭＷＭテストは、７日を開始した手術後の。各々の動物は、２ ５日のブロックの合計１０日（日当たりの２つの裁判）間試験された。各々の開始時に審判、そして、同じ時間に、４の一つでネズミをプールに入れられる実験者は、配置する起動させるシステムを追跡しているｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｉｎｔｅｒｆａｃｅｄされたカメラ。各々のネズミは、それがプラットフォームに着くまで、プールで泳ぐことができた、または、９０秒が、過ぎた。ネズミがタイル・プラットフォームを９０秒で発見しない場合、彼らは物理的にプラットフォームへ案内された。一旦ネズミがプラットフォームを見つけると、それは２０秒間そこに残されて、それからｉｎｔｅｒｔｒｉａｌのためのプールから間隔を取り除かれた２０秒。各々のネズミはそれから他のスタート位置にプールにおいて、配置された、そして、以前に記載されている手順は繰り返された。各々のネズミのパフォーマンスは、プラットフォーム、プラットフォームへの道の長さおよび泳ぎ戦略に待ち時間に関して測定された、すなわち、内側環対外側のものに費やされる全体の時間のパーセント。
【００６２】
（結果）
水迷路のための学習曲線は、もしもを決定するために各々の学習曲線の傾斜を比較することで測定されるａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅの管理は、学習の率を変えた。有意にａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅを与えられるネズミは、上回ったテストの最後の３ブロック（各々のブロックは、２日の試験に等しい）上の車両を与えられる負傷したネズミ。図２を参照。全ての日上のテストの中で、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅを与えられる群は、他のグループより良い空間学習作業上のパフォーマンス得点をとった我々は、検査した。具体的には、対数関数的後退は、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ処理された群の傾斜があることを証明したほぼ二回、車両だけを受けた負傷者のそれは、ネズミを捕らえる。これは、治療されるネズミを傷つけられるそれを示すａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅは、ほとんど二回率で車両を受けた負傷したネズミだけのそれを学んだ。これらの結果は、利用できるａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅの４ｍｇ／ｋｇの注射を有する治療の５つの日が後に行動の回復を強化したことを示すネズミの正面の皮質の高度の、両側性挫傷。したがって、与えられる両側性正面の皮質の挫傷をもつネズミａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅは、非処理の対照より急速に空間ナビゲーション作業を学んだ。
【００６３】
神経細胞数および挙動との関係、神経単位の数および神経膠が計数されたと決定するこれらの細胞および行動のパフォーマンス（図３）の生存との相関関係を決定する。具体的には、核ｂａｓａｌｉｓ ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓのＣＨＡＴ陽細胞の数の組織学的分析は、それを現したａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ−治療されたネズミは、非処理の対照より残りのこの構造の生き残れる神経単位を持っていた。図３を参照。自然発生的な運動挙動のまたは壊死の空腔サイズの違いでなかった。
【００６４】
（実施例３：炎症性の免疫性反応を減少させるＡｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅの能力）
炎症性の反応を損傷に下げることによって、実質的にふくらんでいる脳および頭蓋内圧力の減少あとに続くことができる。炎症性免疫反応を減らす他の結果は、そのより神経毒でない物質である（例えば、自由である基部、そして、ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎｓ）リリースする。免疫性細胞から神経毒の解放を減らすことは、結果としてなるより大きい酸性応力を減らすことによる外傷性脳損傷の後のｎｅｕｒｏｎａｌな生存で行動の回復。
【００６５】
（ｉ．ＴＢＩの後のｍＲＮＡ炎症性のサイトカインの増加）
我々は、プロゲステロンおよびその代謝物質ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅが脳浮腫を減らして、改善されることを示した空間である外傷性脳損傷の齧歯目のモデルのパフォーマンスでなく、しかし、回復に至っている特定の機構は、公知である。我々は、する浮腫および細胞損失に加えて、ＴＢＩが炎症性のサイトカインの重要な増加に至ることをしかし公知である（例えばＩＬ−１ｂｅｔａ、そして、ＴＮＦａｌｐｈａ）、それは順番に脳浮腫および神経性細胞死に関与する。最近プロゲステロン、そして、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅは、炎症性のサイトカインの発散を認証することによって、ｖｉｔｒｏの細胞死を予防することを示した。この実験は、プロゲステロンまたはａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅの管理が影響を及ぼすことができたどうか決定するように設計されていたＩＬ−１ｂｅｔａの表明およびＴＢＩ．の後のＴＮＦａｌｐｈａ
（手順）
成体男性のＳＤ率は、両側性前頭葉前部皮質の挫傷か模擬手術を受信した。ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ注射は、挫傷の後の１時間および６時間でされて、日に一度最高５日連続の柱の間続いた損傷。３時間、８時間、１２時間および６日ポスト損傷で、ネズミが死んだこと、そして、それらの脳が、ｍＲＮＡのために処理された摘出。ＩＬ−１ｂｅｔａおよびＴＮＦａｌｐｈａのためのｍＲＮＡの表明は、リアルタイム量的ＰＣＲを使用して評価された。
【００６６】
（結果）
この研究からの結果は、３時間および６日ポスト損傷で、プロゲステロンおよびａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅが減少したことを示す。ＩＬ−１ｂｅｔａおよびＴＮＦａｌｐｈａ．の表明図３および４を参照。プロゲステロン以外でない、ＡｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅはＩＬ−１ｂｅｔａを強化した８時間（図４）の表現および１２時間の（図３）ポスト損傷のＴＮＦａｌｐｈａ表現。我々の所見は、示唆するには必要にされることができるプロゲステロンおよびａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅがＩＬ−１ｂｅｔａおよびＴＮＦａｌｐｈａの表明を予防しないと共に、治療が遅延するこれらの炎症性のサイトカインのための活動の合成およびレベル。この種の動きは、有意に病理学を減らすことができた。そして、それがしばしば伴う行動のｓｙｍｐｔｏｍｏｌｏｇｙは、高度の外傷性脳損傷に和らぐ。
【００６７】
ＩＩ．負傷したネズミの提案された治療については、この実験において、遂げられる更なる技術的な目的ある：１）炎症性の免疫性細胞（ＯＸ４２陽性の細胞）および星状細胞（ＧＦＡＰ陽性の細胞）の数を減少する、２） チャット陽性でコックス陽性の神経単位の損失を減らす、３）ＴＵＮＥＬ−陽性およびＭｎＳＯＤ−肯定の数減少する神経単位、そして、４）琥珀酸塩デヒドロゲナーゼおよびシトクロムオキシダーゼ活動の強度を増加する。
【００６８】
（Ａ．グループ割当および薬物治療）
雄のスプラグ−ドーリー・ネズミが、年齢のほぼ９０日、研究の開始時に使われる。ネズミは、収容される個々に、食品および利用できる水についてはアドリブで全体に、軽い１２：１２上のラック搭載のケージ：暗い予定を掛ける際の実験。手術の前に、ネズミは偽物か挫傷グループに割り当てられる。両方のグループ意志それから制御（車両）かプロゲステロン（４ｍｇ／ｋｇ）状態にランダムにａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（４つのｍｇ／ｍｕｇ）を割り当てられるまたはｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（４ｍｇ／ｋｇ）、そして、生存時間（６時間、２４時間、７２時間、７日、１４日および２８日）まで。外科的、そして、薬プロトコルは、実施例１に記載されている手順に続く。
【００６９】
（Ｂ．組織学）
組織学のために処理される与えられた動物が死ぬ時生存およびそれらの脳で本願明細書において、記載する。両方とも実験は、同じネズミから隣接した断面を使用する、９つの一連の各々のネズミ脳から集められている断面を有する。５つの異なる連続は、ＭｎＳＯＤ、シトクロムオキシダーゼ・サブユニットＩＶ、ＣｈＡＴ、ＯＸ４２およびＧＦＡＰのための抗体で着色される。２連続は、いずれの琥珀酸塩デヒドロゲナーゼもまたはシトクロムオキシダーゼのための組織化学的反応を受ける。連続が受けるものＴＵＮＥＬ方法後の原位置ハイブリッド形成。最終的な連続は、チオニンを有する一般の細胞カウントのために予約されている。
【００７０】
（Ｃ．免疫細胞学）
生き残れるｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒ神経単位、抗体、チャットにラベルをつけるための（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−マンハイム）（ＭｎＳＯＤ）（ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、そして、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅオキシダーゼ・サブユニットＩＶ（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ、分子のＰｒｏｂｅ）使用する。ラベルをつけるためのの反動的な星状細胞、小膠細胞／大食細胞、膠線維素酸性のタンパク質（ＧＦＡＰ）に抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ） そして、ＯＸ４２に（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ、Ｓｅｒａｔｅｃ）、それぞれ、使用する。実施例４中で記載されているように、組織はそれから処理される。
【００７１】
（Ｄ．組織化学）
シトクロムオキシダーゼ活動を視覚化するために、以下の組織化学的手順が、使われる。組織断面０．１ＭのＨｅｐｅｓバッファ（ｐＨ ７．４）の洗われた３つの時間である。断面は、それから３７の度で暗闇に暖められる。Ｃ．ｐＨ ７．４、シトクロムｃ、ＤＡＢ、蔗糖およびニッケル・アンモニウムでＨｅｐｅｓバッファを含んでいる溶液を有する５０分は、硫酸化する。反応は、０．１ＭのＨｅｐｅｓバッファの３つの洗浄でふさがれる。断面は、それから脱水されて、ｃｏｖｅｒ−ｓｌｉｐｐｅｄした。
【００７２】
琥珀酸塩デヒドロゲナーゼ活動を視覚化するために、組織断面は、０．０６Ｍのリン酸塩バッファの洗われた３つの時間である、ｐＨ ７．０。ニトロを含むことはテトラゾリウムおよびｄｉｓｏｄｉｕｍ琥珀酸塩を青くするリン酸塩バッファにおいて、断面はそれから暖められる３７の度６０分の間のＣ．。反応は、断面を１０のための中性の、緩衝された４％のホルムアルデヒドで洗うことによって、止められる数分。組織断面は、それから脱水されて、ｃｏｖｅｒ−ｓｌｉｐｐｅｄした。
【００７３】
（Ｅ．ＴＵＮＥＬ陽性の細胞の検出）
組織学的ローカライゼーションおよびＮＢＭ、ヒッポカンポス、ＬＭＤＮおよび皮質の領域のａｐｏｐｔｏｔｉｃなセルの存在元の位置のＣｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒマンハイム）を調べ使用することは、影響サイトに最も近い。以下冷凍された組織のための方法である。ホルマリン固定組織が切断するＰＢＳにおいて、３が洗ったあと、スライドが中に配置されて、０．１の２００ｍｌのＭクエン酸塩バッファ、ｐＨ ６．０および７５０Ｗの（高い）マイクロ波照射を含んでいるプラスチック・ジャーは、１分間適用される。８０ｍｌの蒸留水（２０−２５度Ｃ．）の冷却期間後の、スライドはＰＢＳ（２０−２５度Ｃ．）に変えられる、３％のＢＳＡおよび通常のウシ２０％の血清（ｐＨ ７．５）を含んで、室温で、０．１Ｍのトリス−ＨＣｌの３０の最小限度（ＲＴ）のために、それから浸漬される。スライドは、それから二回ＰＢＳで洗われて、ＴＵＮＥＬ反応混合の５０ｍｕｌ各々の断面に配置されて、孵化すた３７の度の６０分間湿らされた空気のＣ．。３つの追加的な洗浄後の、内在性ＰＯＤ−活動が、ある室温で、１０の最小限度のためのメタノールの０．３％のＨ２Ｏ２によって、ブロックした。Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ−ｂｏｖｉｎｅ血清の組織をｒｅｗａｓｈｉｎｇした後に混合、５０ｍｕｌ Ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ−ＰＯＤ、溶液が加えられることをブロックする際の予め希釈された１：１およびそれから組織は、孵化すられる３７の度の３０分湿らされた空気のＣ．。以下の３つの追加的な洗浄（細胞が視覚化されるａｐｏｐｔｏｔｉｃ）０．０５％のＤＡＢ基板溶液の５０ｍｕｌを加えること。ＰＢＳの３つの追加的な洗浄およびトリスの３の後、組織がある対比染色剤で着色されて、ｃｏｖｅｒ−ｓｌｉｐｐｅｄした。
【００７４】
（Ｆ．組織学的分析）
（神経単位の定量化）
ＣｈＡＴ−およびＭｎＳＯＤ陽性の神経単位の量的立体解析学数を使用することは、ＮＢＭにおいて、作られる（マイケルその他（１９８８）Ｊ． Ｍｉｃｒｏｓｃ．１５０：１１７−３６、グンダーセンほか（１９８６の）Ｊ． Ｍｉｃｒｏｓｃ．１４３：３−４５、西ほか（１９９１の）アナット。ｒｅｃ． ２３１：４８２−９７、その全て引用したものとし本願明細書において、ある）。ＮＢＭ基準は、それが多数の遠心性神経を有するという根拠に実行される。そして、
中間の正面の皮質に対するａｆｆｅｒｅｎｔｓ。横に、ＮＢＭは内包（ＩＣ）によって、背面にあって、そして、中央に画定される尾状果核（ＣＰｕ）によって、そして、腹部にアーモンド（ＣＮＡ）の中心核によって。チオニンのカウントは、神経単位を染色した中で、ＬＭＤＮは実施例４にて説明したように、実行される。ＴＵＮＥＬ陽性の細胞は、４０＊顕微鏡検査中で計数される。そして、細胞が陽性のＴＵＮＥＬであって、ａｐｏｐｔｏｔｉｃな細胞の解剖学的特徴を満たすａｐｏｐｔｏｔｉｃであると決定される。細胞は、アポトーシスの形態学特徴のために評価されて、Ｇｏｌｄその他（１９９４）によれば労働党にしみをつけている。投資する。７１：２１９−２５， 本願明細書において、参照によって、組み込まれる。以下の変化は、プログラムされた細胞死を表すために考慮される：１）クロマチンおよび細胞質（ａｐｏｐｔｏｔｉｃな細胞）の凝結、２）細胞質の縮合されたクロマチンの有無にかかわらず断片（ａｐｏｐｔｏｔｉｃな体）、そして、３）クロマチン断片（小核）。細胞カウントは、ヒッポカンポス、ＮＢＭ、ＬＭＤＮにおいて、実行される、そして、ＬＭＤＮ．のために例証される以下のｓｔｅｒｅｏｌｏｇｉｃａｌな手順を用いて損傷のサイトに最も近い皮質の領域データＴＵＮＥＬ陽性の細胞の両方の総数のために、そして、それらがａｐｏｐｔｏｔｉｃの特徴を満たすために評価される細胞。
【００７５】
（Ｇ．反動的な神経膠および免疫性応答する細胞の定量化）
ＧＦＡＰ−およびＯＸ４２陽性の細胞の量的立体解析学数を使用することは、ＮＢＭおよびＬＭＤＮにおいて、作られる。これらは、あるＭＦＣ挫傷の後、重要なｎｅｕｒｏｎａｌな退化およびｇｌｉｏｓｉｓを有することは公知の領域。定量化は、続く実施例４に記載されている同じｓｔｅｒｅｏｌｏｇｉｃａｌな手順。
【００７６】
（ミトコンドリア酵素のためのＨ．移動電話微小濃度測定）
細胞ＮＢＭ、ＬＭＤＮ、ヒッポカンポスおよび損傷のサイトに最も近い皮質の領域は、そばに分析される脳レベルの微小濃度測定は、上記を記載した。核のイメージは、そばにオフラインの分析のためにデジタル化されるコンピュータは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） ９８（ＴＭ）／Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標） ＩＩで動いているメディアＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓによって、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ（Ｒ）プラスを使用してデンシトメトリを補助したコンピュータ。各々の捕えられたイメージ上の、内包の３つの密度寸法が必要とされて、平均値になって、使われること背景減算。それから、完全に可視細胞体を有する個々の神経単位は、選ばれて、独特であるｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｉｃな表示は、される。各々の細胞読み込みは、それから背景のために修正されて、各々のために平均値になる水平になる。
【００７７】
（実施例４：Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎを促進する際のＡｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅおよび外傷性脳損傷後の行動の回復の効果）
決定するために、例えば、プロゲスチン代謝物質である場合ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅおよびｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅは減少することで効果的である両面の影響の後、欠損を外傷性脳損傷、認識であるものおよびｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒによって、生じる二番目の損傷正面の皮質は、調査された。ｎｅｕｒｏｎａｌな２つのプロゲスチン代謝物質が増加できるかどうかは、更に決定される生存、そして、ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎのために検定することによって、外傷性脳損傷によって、生じる炎症性の免疫性反応減少する後述するさまざまな分析を使用している外傷性脳損傷後のｇｌｉｏｓｉｓおよび行動の回復。
【００７８】
（グループ譲渡および薬物治療）
スプラグ−ドーリー雄のネズミ（ほぼ９０日の手術時の年齢）が、使われる。ネズミは、中に収容される軽い１２：１２：暗黒のサイクルについては、個々のケージ。食品および水は、実験の全体にわたってアドリブで提供される。１６匹のネズミは、手術その他が中間の正面の皮質の挫傷を負う偽物を受信する一般の方法。見せかけの手術をした対照は、与えられた車両である（ＨＢＣ、シグマ）。挫傷を負うネズミが、ランダムに割り当てられる制御（車両）、プロゲステロン（４ｍｇ／ｋｇ）、ｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（１、４または１６ｍｇ／ｋｇ）およびａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（１、４または１６ｍｇ／ｋｇ）。挫傷が生じたあと、治療は１時間を開始する。プロゲステロン、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅおよびｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅが、あるまず最初に、迅速な吸収を確実にするために腹膜内に与えられる。これの後に、６時間が掲示する皮下の注射が続くより段階的でそれから追加的な注射である吸収のための損傷は、次の５日間日に一度与えられる。制御ネズミは、同じルートによって、そして、同じ時間に車両の注入を受信する。有益な効果があることがありえると共に、プロゲステロンのちょうど１つの注入の後、２時間以内で、追加的な服用が動物を保護するために用いていると述べた浮腫の第２の波から、それは第１の数日ポスト損傷を通じて起こることができる。手術およびテストが、あるチームのために選ばれる各々の実験群（下記参照）からの１匹のネズミについては、１２匹のネズミのチームを形成することにより実行される。
【００７９】
（「触覚の接着性除去」）
第７で第２７の日ポスト損傷に、ネズミは焦点ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ刺激にそれらのｒｅｓｐｏｎｓｉｖｉｔｙに評価されるそれらがそれらの前肢から粘着性の紙を除去することを必要とすることによって。回覧の接着性書類の一組は、付属される調査者が保持すると共に、各々の前肢および動物の末梢部の放射部領域は、その家庭用ケージに戻される離れて前足、そして、天守閣ネズミの口から離れてそれら。それらの口を有する刺激を取り除くネズミの待ち時間が、ある記録される。「試験」裁判の最大長さは、２分を有する４つの審判を受信している各々のネズミについては、２分であるｉｎｔｅｒｔｒｉａｌな間隔。ネズミが２分後に接着性ディスクを取り外さない場合、それらは実験者によって、取り除かれる。
【００８０】
（組織学）
２８日ポスト損傷で、動物はそれからｔｒａｎｓｃａｒｄｉａｌｌｙなペントバルビタール（７５ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．過剰を与えられる緩衝された食塩水（ＰＢＳ）がリン酸塩バッファの４％のパラホルムアルデヒドによって、続いたリン酸塩によって、注がれる。脳は、取り出されるそして、ポストは１時間のための４％のパラホルムアルデヒドにおいて、固定した。そして、４つの度で０．１Ｍのリン酸塩バッファの２０％の蔗糖に浸された。３日の間のＣ．、ドライアイスに凍って、低温保持装置上の２０の沈黙でｃｏｒｏｎａｌｌｙに切断される。あらゆる第８の断面は、Ｎｉｓｓ１染色と考えられるチオニンを有する。これらの断面が、病変再建および一般のｎｅｕｒｏｎａｌなカウントの間使われる。３つの追加的な連続意志ＣｈＡＴ、ＯＸ４２およびＧＦＡＰに対する抗体についてのラベルがついている。
【００８１】
（免疫細胞学）
核ｂａｓａｌｉｓ ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ（ＮＢＭ）（抗体）の生き残れるｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒコリン作動性神経単位にラベルをつけるためのＣｈＡＴに（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−マンハイム）使用する。反動的な星状細胞および小膠細胞／大食細胞の中で中でラベルをつけるためのＮＢＭ、ヒッポカンポス、横方向のｍｅｄｉｏｄｏｒｓａｌな視床核、そして、影響サイト周辺で領域、抗体ために膠線維素酸性であるタンパク質（ＧＦＡＰ）（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−マンハイム）、そして、ＯＸ４２に（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ、Ｓｅｒａｔｅｃ）、それぞれ、使用する。組織免疫細胞学のための断面は、４＊１５分ＴＢＳで洗われて、１０の最小限度のための内在性ペルオキシダーゼ抑制剤において、孵化すた（ＴＢＳの３％のＨ２Ｏ２）。ＴＢＳの３＊１０分の洗浄後の、組織が０．１％ １０％のＮＧＳ−ＴＢＳにおいて、暖められることトリトンＸ−１００（ＴＢＳ／ＴＸ）１ｈ．のための遮断抗体主たる抗体は、１０％のＮＧＳ−ＴＢＳ／ＴＸにおいて、希釈されて、組織にあてはまって、４時にシェーカに孵化すた度４８ｈ．のためのＣ．組織は、ＴＢＳの洗われた３＊１０最小限度であって、二番目の適当なｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄの１ｈ孵化すた主たる抗体（ジャクソンＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）のためのホスト動物に向けられる抗体。
【００８２】
ＴＢＳの３＊１０分の洗浄後の、抗体信号は、ＨＲＰによって、孵化することによって、クロモゲンと関係しているｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄされた第２の抗体を結合する活用するアビディン（Ａ−ＨＲＰ）。洗った後に、組織はＡ−ＨＲＰにおいて、暖められるそれは、順番に倍数のｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄされた第２の抗体を結合する。縛られたＨＲＰは、それから３，３によって、視覚化される。Ｈ２Ｏ２．がある場合には、インキュベーションｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ四塩化物（ＤＡＢ）反応は、ＴＢＳにおいて、洗うことによって、止められる。組織は、おおわれているガラス・スライド（室温で、一晩乾燥する）がアルコール（クリアになられる）において、脱水したゲルに載置するキシレン、そして、シャンドンとｃｏｖｅｒｓｌｉｐｐｅｄ−山。
【００８３】
（ＴＵＮＥＬ陽性の細胞の検出）
組織学的ローカライゼーションおよびａｐｏｐｔｏｔｉｃな細胞の存在は、元の位置の細胞死検出キットを使用して調べられる、ＰＯＤおよび冷凍された組織（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒマンハイム）のための方法。ホルマリン固定組織が切断するＰＢＳにおいて、３が洗う、スライドは、０．１の２００ｍｌのＭクエン酸塩バッファ、ｐＨ ６．０および７５０Ｗの（高い）マイクロ波照射を含んでいるプラスチック・ジャーにおいて、配置される蒸留される８０ｍｌの冷却期間をＦｏｌｌｏｗｉｎｇすることは給水する（２０−２５度Ｃ．）、スライドがそうする１分間適用するＰＢＳ（２０−２５度Ｃ．）（３％のＢＳＡを含んで、０．１Ｍのトリス−ＨＣｌの室温（ＲＴ）で、３０分間それから浸漬される）に変えられるそして、通常のウシ２０％の血清（ｐＨ ７．５）。スライドが、それから二回ＰＢＳで洗われて、ＴＵＮＥＬ反応混合の５０ｍｕｌ、ある各々の断面に配置されて、３７の度で６０分間暖められる湿らされた空気のＣ．。以下の３つの追加的な洗浄、内在性ＰＯＤ−活動は、室温で１０分の間のメタノールの０．３％のＨ２Ｏ２によって、妨げられる。組織をｒｅｗａｓｈｉｎｇした後に血清混合（５０ｍｕｌ Ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ−ＰＯＤ）が溶液が加えられることをブロックして、１．１をｐｒｅ−ｄｉｌｕｔｅｄしたＴｒｉｓ−ＢＳＡ−ｂｏｖｉｎｅの、そうすると、組織は、３７の度で３０分間暖められる。湿らされた空気のＣ．。３つの追加的な洗浄後のａｐｏｐｔｏｔｉｃな細胞は、０．０５％のＤＡＢ基板溶液の５０ｍｕｌを加えることによって、視覚化される。ＰＢＳの３つの追加的な洗浄の後、そして、トリス（ｂｃが対比染色剤で着色して、ｃｏｖｅｒ−ｓｌｉｐｐｅｄした組織意志）の３。
【００８４】
（組織学的分析）
（神経単位の定量化）
チャット陽性の神経単位の量的立体解析学数を使用することは、ＮＢＭにおいて、作られる（Ｐｏｖｅｒほか（１９９３の）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． 方法４９：１２３−３１、マイケルほか（１９８８の）Ｊ． Ｍｉｃｒｏｓｃ．１５０：１１７−３６、Ｓｔｅｒｉｏ（Ｄ． Ｃ．（１９８４の）Ｊ． Ｍｉｃｒｏｓｃ．）１３４：１２７−３６、グンダーセンほか（１９８６の）Ｊ． Ｍｉｃｒｏｓｅ．１４３：３−４５、その全ては、本願明細書において、引用したものとする）。ＮＢＭ処置が、ある構造が中間の正面の皮質に多数の遠心性神経およびａｆｆｅｒｅｎｔｓを有するという理由を実行した。ＮＢＭは、画定される背面にあって、そして、中央に内包（１Ｃ）によって、横に尾状果核（ＣＰｕ）によって、そして、腹部に本部によってアーモンド（ＣＮＡ）の核。チオニン染色された神経単位のカウントは、ｍｅｄｉｏｄｏｒｓａｌな核の横方向の一部分において、なされる視床（ＬＭＤＮ）の。このＳｔｒｕｃｔｕｒｅが語中音との互恵的な関係を有するので、ＬＭＤＮ処置はとられる正面の皮質。加えて、この損傷モデルを有する前の研究は、これらの重要な損失があることを証明する神経単位およびそのプロゲステロンは、有意にこのｎｅｕｒｏｎａｌな損失を減らすことができる（屋根ほか（１９９９の）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１２９：６４−９）．ＬＭＤＮは、腹部に横方向のｈａｂｅｎｕｌａ（ＬＨｂ）、横にそばに中心横方向の核、ＣＬによって、背面にあって画定される中心中間の核および中央にそばにｍｅｄｉｏｄｏｒｓａｌな核（ＭＤＮ）。加えて、ＴＵＮＥＬ陽性の細胞は、考慮に入れられるＮＢＭおよびＬＭＤＮ．に加えてヒッポカンポスのＣＡ１およびＣＡ３層
参照生産量（Ｖ（Ｒｅｆ））の評価のための、カバリエリ方法が使われること（マイケルその他（１９８８の）Ｊ． Ｍｉｃｒｏｓｃ．１５０：１１７−３６．４＊の低い拡大を使用して、平均参照量は、ＬＭＤＮのために推定される。接眼レンズの目盛りマイクロメートルは、０．０１ｍｍの目的を用いて、マイクロメートル意志を調整した使用する。各々の動物（等間隔に設置される３）のための１およびｋ間のランダムに決定された数で始まっている第１の断面については、断面は選ばれる。使用する調整された眼マイクロメートル、幅および各々の断面のための各々の指定された解剖学的領域の長さは、３時に計量されるその断面のための平均表面積を生じるために、位置を切り離す。これらの手段は、決定する全ての３つの断面のために平均値になる各々の構造の推定された二次元の平均表面積。参照生産量は、それから算出される公式Ｖ（ｒｅｆ）−ａ＊ｔ＊ｓ、卑しい表面積はどの「ａ」において、ある、「ｔ」は断面厚である。そして、「ｓ」は断面の数である。
【００８５】
断面（黙っている２０）の厚みおよび３つの分離された連続（光学であるもの）への脳の解剖のために解剖者方法が、分子数の間使われる。解剖者高さは、顕微鏡のものを調整することで測定されるｍｉｃｒｏｓｃｒｅｗ経験的に公知で断面を有するさまざまな拡大でその細別の高さを計量することによって厚み。深さを集中させるこの較正は、参照および検索間の正確で簡単な運動を考慮に入れる断面。解剖者高さが、それから全ての数の密度カウントの間使われる。ボリュームが測定される解剖者公式Ｖ（Ｄｉｓ）＝ａ（Ｄｉｓ）＊ｈは、どの「ａ（Ｄｉｓ）」が参照断面および「ｈ」の平均領域であるかについて、解剖者高さである。アイピースの５＊５（０．１６ｍｍ）格子を使用して各々の動物のために、上部の数は、４０＊の下で各々の領域のために計数される各々の３つの選ばれた参照断面の拡大。
【００８６】
（実施例５：Ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓの改良に役立つ効果上の応力関連のホルモンの効果）
ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙに対する感度上の、そして、脳の後のシナプス可塑性上のコルチコステロイドの有害な効果損傷は、かなり文書化される。グッドマンほか（１９９６の）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ参照。６６：１８３６−４４、Ｓｕｐｋｏほか（１９９４の）ヨーロッパ人Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２７０：１０５−１３、Ｓｃｈｅｆｆｅｔアル。（１９８６の）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．９３：４５６−７０、ＤｅＫｏｓｋｙほか（１９８４の）Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３８：３３−８、全てのそれは、本願明細書において、引用したものとする。管理者の仕事を行われるときに、効果的プロゲスチン代謝物質はどんな状態かは、知られていない循環する高水準は、ホルモン（例えばコルチコステロン）に応力を加える。この実験の目的は、効果を決定することになっている高水準がある場合には、最も効果的ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ（すなわちプロゲステロン、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅまたはｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ）の男性および女性のコルチコステロンの。抑制応力が模倣者に使われて、この相互作用を評価するために高い応力と関連するホルモンの環境は、水平になる。雄で雌のネズミは、応力を慢性の抑制を受けるそれらを外傷性脳損傷に従属させること。この方法は、生理的応力（このように我々を許すこと）をシミュレーションすると思われる外傷性脳損傷のプロゲスチン処置を有するこの変数の相互作用を調査する。したがって動きその損傷がそうする外傷脳がそうしたあと、コルチコステロンの上がるレベルはプロゲスチンの改良に役立つ効果を予定する調査される。この相互作用を評価する中で記載するのと、同じ生理的で解剖学的な変数我々早くプロジェクトは、検討される。これらは、行動の回復、ｎｅｕｒｏｎａｌな生存、炎症性免疫反応を含む、そして、実施例１、２、３および４にて説明したように、脳の浮腫分析。
【００８７】
（実施例６：壊死の損害上のプロゲステロンおよびＴＢＩによって、生じる行動の異常の効果）
（方法）
雄のスプラグ−ドーリー・ネズミ（３００ｇ）は、個々に導線ケージに収容されて、逆の軽い暗闇サイクルを続けた（０８００２０００のｈ）。動物は、４つのグループのうちの１つに割り当てられた：（１）病変（ｎ＝７）、（２） ｌｅｓｉｏｎ＋３日プロゲステロン（ＬＰ３、ｎ＝７）、（３）ｌｅｓｉｏｎ＋５日プロゲステロン（ＬＰ５、ｎ＝７）、そして、（４） Ｓｈａｍ（ｎ＝８）。動物を含んでいる全ての手順は、記載されるガイドラインに従ったＣａｒｅのための貴徳およびＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（アメリカ保健社会福祉省、Ｐｕｂ ｎｏ． ８５−２３、１９８５）のＵｓｅのそして、エモリー大学Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ ＣａｒｅおよびＵｓｅ委員会の承認を得た。
【００８８】
前にのように中間の前頭葉前部皮質の両側性挫傷は空気衝撃部材装置によって、引き起こされた記載されている［ ４０ ］。一時的に、ネズミはｋｅｔａｍｉｎｅ／ｘｙｌａｚｉｎｅによって、麻酔をかけられて与えられた（９０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）、そして、配置する定位である装置。ｃｒａｎｉｅｃｔｏｍｙ（直径６ｍｍ）が、その中心の１．５ｍｍのＡＰを有する前頭葉前部皮質の中央線を通じて作られたブレグマ。骨の除去の後、衝撃部材（直径５ｍｍ）の先端は、＋３．０ｍｍのＡＰへ移動した、１．０ｍｍのＭＬ（ブレグマから）、そして、十分なクリアランスについて調べた。外傷が、０．５秒の脳接触時間を有する３ｍ／ｓの速度で、−２．０ｍｍのＤＶ（硬膜から）に衝撃を与えるためにピストンを空気作用により、起動させることによって、生じた。
【００８９】
プロゲステロンは、落花生油に溶かされた（Ｓｉｇｍａ、４ｍｇ／ｋｇ）、そして、注射１および６時間のポスト損傷で与えた、そして、そして１日のいずれの３つか５つの連続日のためもの一度。対照動物は、類似した時間−位置で車両の注入を受信した。動物は、行動のテストの間、実験者バイアスを予防するために手術および治療に関して符号化された、そして、組織学的検査。
【００９０】
手術後の２１日、塩分のある動物は、ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄされる０．１の１００ｍｌのＭによって、注がれていた（ＰＢＳ、ｐＨ ７．４）０．１Ｍのリン酸塩バッファの４％の、４００ｍｌなった（ＰＢ、ｐＨ ７．４）。３０％の蔗糖の以下のｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ、冠状４０−ｍｕｍ−ｔｈｉｃｋ断面は、冷たいミクロトームに切られて、ゲル・コートのスライドに直ちに載置して、染色されられた配置を決定するチオニンおよび損傷の範囲を有するＮｉｓｓ１。
【００９１】
病変サイズの平均面積測定は、離れて１５のくちばしの尾部レベル間隔を置かれた３００の沈黙で、断面から定量化された。壊死の空腔（傷ついた半影部を含むこと）の周辺部は、ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃなＪａｎｄｅｌを使用しているデジタル化されたイメージにたどられた各々のレベルがたどったｍｍｆｏｒの領域を算出するために調整されるＳｉｇｍａＳｃａｎソフトウェア。ｓｔｒｉａｔｕｍおよび側部の周辺部空洞は、また、たどられて、領域が７つのくちばしの尾部レベル（黙っている３００離れて）から定量化されたことを意味する。
【００９２】
細胞カウントは、アイピース・マイクロメートル格子を備えているオリンパスＢＨ−２顕微鏡にされた（サンプルａｒｅａ＝４０ ｍｕｍａｔ＊４００ 拡大）。Ｎｉｓｓ１で染色した神経単位の相互的な細胞カウントは、各々の以下の３つの別々の断面になされた領域：（１） ＳＴＲ（＋１．２ｍｍのＡＰに対する＋１．８）、（２） ＧＰ（−１．２ｍｍのＡＰに対する−０．３）、（３） ＤＭＮ（−２．９ｍｍのＡＰに対する−２．３）、そして、（４） ＶＭＮ（−２．９ｍｍに対する−２．３ＡＰ）。ｎｅｕｒｏｎａｌな核および完全な膜を有する細胞だけは、神経単位として計算に入れられた。
【００９３】
研究の治療条件に盲目であった経験豊かな個人は、組織学的な全てを行った、そして、行動である分析。全てのデータは、パラメータの分散分析により分析される前に正常性およびｈｏｍｏｓｃｈｅｄａｓｔｉｃｉｔｙ用に試験された（ＡＮＯＶＡ）。ＭＷＭ結果が、各々上の別々の混合階乗（４つのｇｒｏｕｐｓ＊５日）分散分析（分散分析）を使用することを分析された２つの５日の試験期間（獲得および保持それぞれ）。ＢＳＮ作業の結果は、分析された混合階乗分散分析（４つのｇｒｏｕｐｓ＊２ポスト損傷裁判）。平均デンシトメトリ記録（面積）上の組織学的比較測定値および細胞カウントは、一方向の分散分析を使用してなされた。全てのｂｅｔｗｅｅｎ−ｇｒｏｕｐ比較は、多数のＴｕｋｅｙを使用してなされた全体的な分散分析がグループの間で重要であった（ｐ＜０５）事後の試験（ｐ＜０．０５）。ピアソンｒ係数は、算出された組織学的（例えば病変サイズおよび細胞密度）重要な相互関係が検出されてあることがありえたかどうか決定するそして、行動のパラメータ（例えば獲得および感覚の軽視のＭＷＭ作業および処置の保持）。
【００９４】
手術（作業が記載したモリス水迷路（ＭＷＭ）において、能力が評価されたということを空間に知ること）の後、１週を開始すること以前。各々の動物は、２５日の審判ブロック（獲得および保持それぞれ）の合計１０日間試験された。動物は、４つのランダムに決定された初期位置の一つでプール（プール−壁に向かっている鼻）において、配置された（例えば：Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｗ）。それが隠されたプラットフォームを見つけるまで、または、９０秒が経過するまで、各々のネズミは自由にプールで泳ぐことができた。動物がプラットフォームを９０秒で発見しない場合、彼は手動でそれへ案内された。プラットフォーム上の一旦動物がそうであると、１０秒間載置されることができて、それからプールから取り除かれて、暖かさのための加熱ランプの近くで配置される。各々のネズミは、２を与えられた１日の２０秒のｉｎｔｅｒｔｒｉａｌな間隔（ＩＴＩ）を有する審判。この作業のための従属する処置は、見つける待ち時間であった隠されたプラットフォームおよび泳ぎ戦略（例えば内側対外側の環に費やされる時間のパーセント）。泳ぎ速度処置は、あった記録された日刊紙障害を学ぶことから運動機能不全を詳細に描写するために。
【００９５】
両面の感覚の軽視（ＢＳＮ）作業を使用して、能力がある日記録されたａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌの計測手術（基線）および続けて術後日６および２０。回覧の接着性書類（２ｃｍのｄｉａ）の一組は、付属された各々の前足の末梢部の放射部領域および刺激を取り除くネズミの待ち時間は、記録された。各々のネズミは、４を与えられた２分の最大審判長さを有する試験期間につき審判（２分のＩＴＩ）。ネズミは、接着性ディスクを取り外さなかったかどうか標準時の範囲内で、２分の全体の待ち時間は、その審判のために記録された。
【００９６】
（結果）
組織学。大部分の動物において、壊死の組織は、主に中間の前頭葉前部およびｃｉｎｇｕｌａｔｅな皮質に制限された。しかし、場合によっては、より高度の組織損傷は、語中音のコーパスｃａｌｌｏｓｕｍおよび最も背の態様に達した隔壁およびｓｔｒｉａｔｕｍ（示されないデータ）。壊死の空腔構造に対する重要なメイン効果は、三つの間で観察された傷ついたグループ、Ｆ２，１９＝３．５７、Ｐ＜０．０５。Ｔｕｋｅｙ事後の分析は、壊死の空腔の服用に依存する減少を明らかにした形成。示されないデータ。特に、プロゲステロンを与えられた全ての動物は、匹敵されるより小さい病変にかかっている傾向があった車両注射を与えられた負傷した動物。しかし、５日のプロゲステロンだけは、重要な減少に結果としてなった全体的な壊死の空腔構造（Ｐ＜０．０５）の。我々も、全ての傷ついたグループの横方向の空洞の腫張を観察した制御と比較すると、動物、Ｆ３，２５＝５．２８、Ｐ＜０．０１でなく、しかし、プロゲステロンは、この処置にいかなる影響を及ぼした。示されないデータ。ｂｅｔｗｅｅｎ−ｇｒｏｕｐ差は、平均ｓｔｒｉａｔａｌな領域の計測に示されなかった。
【００９７】
一方向の分散分析で、ＳＴＲにおいて、されるカウント上のグループの間で、卑しい細胞密度のメイン効果が現れた（Ｆ３，２５＝１５．５８、Ｐ＜０．０１）、ＧＰ、Ｆ３，２５＝４．４７、Ｐ＜０．０１ＤＭＮ、Ｆ３，２５＝５．３７、Ｐ＜０．０１およびＶＭＮ、Ｆ３，２５＝８．６８、Ｐ＜０．０１。Ｔｕｋｅｙ事後の試験の結果ＬＰ３およびＬＰ５治療が全ての脳の損傷により誘発されたｎｅｕｒｏｎａｌな損失の重要な減少に結果としてなることを示した調べられる地方。しかし、５日のプロゲステロンは、３日よりＶＭＮのｎｅｕｒｏｎａｌな損失を減らすことで効果的であった最も傷ついた半影部に末梢部の面積。示されないデータ。
【００９８】
行動のテスト。ＭＷＭ作業（空間学習パフォーマンスの欠損を表示される傷ついたグループの全て）において最初の５日の収集段階、Ｆ３，２５＝１９．４５、Ｐ＜０．０１の間、対照動物と比較される。しかし、Ｔｕｋｅｙはｈｏｃ試験を掲示するＬＰ３以外でない、ＬＰ５の検出改良された空間学習パフォーマンス第２の５日の審判塊の間、動物（Ｆ３，２５＝６．７６、Ｐ＜０．０１）。示されないデータ。
【００９９】
分散分析で、獲得、Ｆ３，２５＝２８．２３、Ｐ＜０．０１および保持の間、泳ぎパターンに対する重要なメイン効果が現れたプラットフォームを見つけるために待ち時間の減少と一致することは、これにおいて、観察した、Ｆ３，２５＝１２．２５、対照と比較したＰ０．０５グループ。テストのいかなる日上もの泳ぎ速度測定値上のｂｅｔｗｅｅｎ−ｇｒｏｕｐ差が、なかった。
【０１００】
ある日記録される感覚の軽視の基線計測上のｂｅｔｗｅｅｎ−ｇｒｏｕｐ差が、手術の前になかった。Ａグループ、Ｆ３，２５＝６．１７、Ｐ＜０．０１間の重要なメイン効果は、あとに続くことは制御したＢＳＮ作業の結果において、観察された中間の前頭葉前部皮質に対する皮質の挫傷。事後の分析がＬＰ３−治療された動物だけがいることを明らかにしたＴｕｋｅｙ示されない６および２０日ポスト損傷Ｄａｔａの対照動物と比較したこの作業上の損なう）。
【０１０１】
我々も、組織学的処置間の重要な相互関係およびＭＷＭ作業のパフォーマンスを認めた。具体的には、壊死の空腔構造および改良されたＭＷＭパフォーマンス間の陽性相互関係が、第２の５日の審判の間にあったブロック、そのより小さい病変を提案することは、この作業、ｒ２１＝＋０．４４、Ｐ＜０．０５の改良された保持に結果としてなった。同様に我々ＭＷＭの第２の位相の間、細胞密度および空間学習パフォーマンス間の負の相互関係を観察した倹約なプロゲステロンにより媒介されるｎｅｕｒｏｎａｌがより大きな汎関数を考慮に入れたことを示すテスト、ｒ２１＝−０．５０、Ｐ＜０．０５回復（示されないデータ）。最後に、我々はどちらの病変サイズ間ものいかなる重要な相互関係も観察しなかった、または、細胞である密度および感覚の軽視の計測。
【０１０２】
（概要）
損傷により誘発された壊死の空腔構造の減少は、証拠にそれを提供するポスト−損傷ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｉｏｄ介入は、この動物のモデルのＴＢＩに続いている病変ボリュームを減らすかもしれない。現在の研究において、我々は服用を観察したプロゲステロンの壊死の空腔構造の従属する減少は、動物を治療した。具体的には。その一方で、壊死の空腔中で、３日のプロゲステロン（ＬＰ３）だけで扱われる動物の脳は、負傷者の脳の小さい傾向があった動物、５日の治療法（ＬＰ５）だけは、かなりより小さい病変に結果としてなった。我々の研究は、現在第一を提供するプロゲステロンがまた、ＴＢＩにより誘発された組織損失を減らすことができるという証拠。
【０１０３】
我々の研究において、プロゲステロンも両方とも最も近い（例えばＳＴＲ）脳地方の蓄電池損失から守ったこと、そして、末梢部の（例えばＧＰ、ＤＭＮおよびＶＭＮ）損傷のゾーンに。面白いことに、現在のもので、研究する、プロゲステロンの両方の３つの５つの日細胞損失のＬＰ５−治療生成された重要な引き下げだけ以外の、治療はＳＴＲ、ＧＰおよびＤＭＮのｎｅｕｒｏｎａｌな損失を減らした非処理の対照と比較したＶＭＮの。
【０１０４】
そして最後に現在の研究で、全ての傷ついた群は、ＭＷＭテストの収集段階に損なわれた。ＬＰ５動物は、制御レベル以外に、これの保持相の間の空間パフォーマンスで、はっきりした改良を示した作業。重要な相互関係は、ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌなパラメータの間で発見された（例えば壊死の空腔構造およびｎｅｕｒｏｎａｌｓｐａｒｉｎｇ） そして、細胞死が結果としてなった病変サイズのそのプロゲステロンにより媒介される減少を示しているＭＷＭパフォーマンスプラットフォームを見つける待ち時間の付随する減少。
【０１０５】
（実施例７：行動のもののための投薬量反応カーブは、Ｃｙｌｃｏｄｅｘｔｒｉｎ車両のプロゲステロンの管理に、以下のＴＢＩを回復する）
（方法）
実施例１で概説されるように、外傷性脳損傷を誘発する手術は実行された。モリスを使用することを試験している挙動Ｍａｉｚｅが実施例１で概説されて実行された、そして、戦術上の接着性除去のための方法が実行された水実施例４で概説される。
【０１０６】
（結果）
図６Ａおよび６Ｂは、プロゲステロンのその低くて適度な量を示す（シクロデクストリンの８ｍｇ／ｋｇ及び１６ｍｇ／ｋｇ含んでいる車両）高いものはプロゲステロンの中で薬を飲むのに対して、モリス水の生成された一貫した改良が、パフォーマンスを困惑させる有益ないずれも遂行するショーは、そうしなかった（シクロデクストリンを含む車両の３２ｍｇ／ｋｇ）。
【０１０７】
ステッカー除去作業は、正面の損傷のための主たる欠損である感覚の軽視に対する検査である。この作業において、全てしかし、服用はまず最初に行動の回復を起こすプロゲステロンの高い量を受信している群が、病変に解体した制御レベルおよびまず最初に２１が掲示する日までに偽物レベルに改善される病変制御レベルにあった適度な服用損傷。図７を参照。
【０１０８】
（実験Ａ：プロゲスチンは、慢性の応力の状況の外傷性脳損傷の後、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅか）
（グループ譲渡および薬物治療）
スプラグ−ドーリー雄で雌のネズミが、年齢のほぼ９０日、研究がそうする始まりで使われる。ネズミが、いる個々に、食品および利用できる水についてはアドリブで、ラック搭載のケージを軽い１２：１２：暗い予定に掛けることにしまわれる実験の全体にわたって。手術の前に、ネズミが偽物か挫傷グループに割り当てられること、そして、ためにいずれの慢性の制限も、群に応力を加えるかまたはいいえに応力を加える。両方のグループは、それからどちらにでもランダムに制御を割り当てられる（ｖｅｈｉｃｌｅ） またはｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ（大部分の効果的投薬量で最も効果的なｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ記載されている実施例から決定する上記。外科的なおよび薬プロトコルは、実施例１に記載されている手順に続く。
【０１０９】
（慢性の抑制応力）
慢性の応力を受信するネズミは、同時に、毎日、６時間の強制的抑制を受ける（１６：００まで１０：００のｈ ｈ）損傷より前の２１日の間のそれらの家庭用ケージの。ネズミは、プラスチック動物の注射において、抑制されるホルダー。コルチコステロン血清分析のための血液サンプルが、９：００に１日で二回尾部静脈からあるｈ、そして、１９：００日上のｈ１、５、１４およびプレ損傷の間の２１は、期間を強調する。サンプルは、遠心分離機で分離される。そして、血清が−８０で格納される度標識免疫検定法（ＲＩＡ）のための処理までのＣ．。この分析は、生理的『レベル』間の相互関係を可能にする次の率を有する応力および形態的で行動の回復の範囲の。
【０１１０】
（コルチコステロンのための血液分析）
プラスマ・コルチコステロン（５ｍｕｌ）は、コルチコステロンを有するＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ ［私］のＲＩＡキットを使用することを測定されるトレーサ。僅かにデオキシコルチコステロン（０．３４％）については、コルチコステロン抗体は、コルチコステロンを有する１００％、交差反応するテストステロンおよびプロゲスチンまたはエストロゲン（＜０．０１％）によって、交差反応するコルチゾール（０．１０％）。検出制限０．２のｍｕｇ／ｄｌは、分析の中である。
【０１１１】
手順を試験しているＭＷＭ、組織学、免疫細胞学および神経単位および神経膠の定量化が、ある実施例１、２、３および４にて説明したように、実行した。
【０１１２】
（実験Ｂ：脳浮腫のプロゲスチン関連の減少に対する応力の効果）
（グループ譲渡および薬物治療）
スプラグ−ドーリー雄で雌のネズミが、年齢のほぼ９０日、研究がそうする始まりで使われる。ネズミが、いる個々に、食品および利用できる水についてはアドリブで、ラック搭載のケージを軽い１２：１２：暗い予定に掛けることにしまわれる実験の全体にわたって。手術の前に、ネズミ丘陵が偽物か挫傷グループに割り当てられること、そして、ためにいずれの慢性の抑制応力もまたは応力でない。両方の挫傷グループは、それからどちらにでもランダムに制御を割り当てられる（ｖｅｈｉｃｌｅ） またはｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ（上記した実施例において、決定されるにつれて、大部分の効果的ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄは最高でも投薬量を遂行する）。外科的なおよび薬プロトコルは、実施例１に記載されている手順に続く。この実験のための時間位置ピークの浮腫が６および７２時間のポスト損傷の間で起こることを示している前の調査に基づいて選択された。中で、注文する我々がまず最初に２４および４８時間注目する最も批評の時間小数点およびそこのもしも上の濃縮物は、中で違いであるネズミが応力にさらされて、我々はそれから６および７２時間の時間位置を含む。目的分析の目的で動物から
各々の実験群は、各々の実験的な状態から１を１２の集まりを形成するのに選ぶことによって、チームを作られる各々。
【０１１３】
（慢性の抑制応力）
慢性の応力を受信するそれらのネズミは、同時に、毎日、６時間の抑制応力をかけられる（１６：００まで１０：００のｈ ｈ）それらの家庭用ケージの。ネズミは、プラスチック動物の注射ホルダにおいて、抑制される。サンプルから放血するコルチコステロン血清分析が、９：００に１日で二回尾部静脈からあるｈ、そして、１９：００日１、７、１４および２１上のｈの間、プレ損傷応力期間。
【０１１４】
（コルチコステロンのための血液分析）
実験Ａ．にて説明したように、同じプロトコルに従う
（浮腫測定値）
実施例１にて説明したように、同じプロトコルに従う。
【０１１５】
仕様において、言及される全ての公報及び特許出願は、技術を示すそれらのレベルを表す本発明が関係する技術で。公報及び特許出願が本願明細書において、組み込まれる全て各々の個々の刊行か特許出願があるために特に、そして、個々に示されたかどうかとしての、同じ範囲引用したものとする。
【０１１６】
但し、発明が図と例とをあげて若干の詳細に記載されていた前述わかる明快さ、それは決意する特定の改変と変更態様が実践されることができる明らかなことにある添付の請求の範囲。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、プロゲステロン（ｐ）、ｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（ＥＰ）、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅによって、脳浮腫の減少のレベルを示す（ＡＰ）車両（Ｖｅｈ）、そして、偽物２、２４および７２時間のポスト損傷で作動する。
【図２】
図２は、皮質の挫傷損傷後のａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅの管理が結果としてなることを示す改良するモリスＷａｔｅｒ Ｍａｉｚｅ．の獲得作業上のパフォーマンス単一の星印（＊）は、負傷者の違いを示す車両を与えられるネズミおよびａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（ｐ＜０．０５）で扱われるそれら。
【図３】
図３は、核ｂａｓａｌｉｓのチャット陽細胞の数の組織学的分析から、結果を示す両側性正面の皮質の挫傷および次の治療にプロゲステロン（ＬＰ）を付け加えているｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（ＬＡＰ）、ｅｐｉｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（ＬＥＰ）、虚偽の車両（偽物）および損傷車両（病変）。単一の星印（＊）偽物からの有意な差は示す。そして、二重星印（＊＊）は両方の偽物からの有意な差を示す、そして、
病変対照。
【図４】
図４は、両側性正面の皮質の挫傷に続いている脳組織のＴＮＦ ｍＲＮＡ表現のレベルを示す。Ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ注射は、挫傷の後の１時間および６時間でされて、日に一度連続的な最高５の間続いた日ポスト損傷。３時間、８時間、１２時間および６日ポスト損傷で、ＴＮＦ ｍＲＮＡ表現のレベルが決定されたこと。偽物車両（ＳＶ）、虚偽のプロゲステロン（ＳＰ）、偽物−ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（社）、病変−車両（ＬＶ）、病変−プロゲステロン（ＬＰ）、病変ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ。＊＝Ｐ＜０．０５
【図５】
図５は、両側性正面の皮質の挫傷に続いている脳組織のＩＬ−１つのｍＲＮＡ表現のレベルに示す。Ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ注射は、挫傷の後の１時間および６時間でされて、日に一度連続的な最高５の間続いた日ポスト損傷。３時間、８時間、１２時間および６日ポスト損傷で、ＩＬ−１つのｍＲＮＡ表現のレベルが決定されたこと。偽物車両（ＳＶ）、虚偽のｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ（ＳＰ）、偽物−ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ（社）、病変−車両（ＬＶ）、病変−プロゲステロン（ＬＰ）、病変ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ。＊＝Ｐ＜０．０５
【図６】
図６は、外傷性脳損傷に続いている行動の回復のためにカーブする投薬量反応に示す。図６Ａおよび６Ｂは、プロゲステロンの低く（８ｍｇ／ｋｇ）て、適度（１６ｍｇ／ｋｇ）で高い（３２ｍｇ／ｋｇ）量を有するその以下の治療を示すシクロデクストリンを含有するキャリア（モリス水のプロゲステロン生成された一貫した改良の低くて適度な量）迷路パフォーマンス。
【図７】
図７は、治療にロー（８ｍｇ／ｋｇ）、適度な、１６ｍｇ／ｋｇを付け加えている「ステッカー除去作業」から、結果を示すそして、シクロデクストリンを含有するキャリアのプロゲステロンの高い（３２ｍｇ／ｋｇ）適用量。

Claims (22)

1. 外傷性中枢神経系損傷を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、アロプレグナノロンを含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
2. 前記損傷が、外傷性脳損傷である、請求項１に記載の方法。
3. 前記外傷性脳損傷が、鈍器挫傷から生じる、請求項２に記載の方法。
4. 前記外傷性ＣＮＳ損傷後の患者における水腫を減少する、請求項１に記載の方法。
5. 前記外傷性ＣＮＳ損傷後の患者における炎症性応答を減少する、請求項１に記載の方法。
6. 前記外傷性ＣＮＳ損傷後の患者におけるニューロン細胞死を減少する、請求項１に記載の方法。
7. 前記アロプレグナノロンが、約１μｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の少なくとも１回の投薬量で投与される、請求項１に記載の方法。
8. 前記アロプレグナノロンが、約４μｇ／ｋｇ体重の少なくとも１回の投薬量で投与される、請求項７に記載の方法。
9. 前記アロプレグナノロンの少なくとも１回の投薬量が、外傷性ＣＮＳ損傷後約０．５〜約１００時間で投与される、請求項７に記載の方法。
10. 第１の用量の前記アロプレグナノロンが、外傷性ＣＮＳ損傷後約１時間で投与され、そしてその後のアロプレグナノロン用量が、該損傷後約６時間で投与される、請求項７に記載の方法。
11. 第１の用量の前記アロプレグナノロンが、外傷性脳損傷後約１時間で投与され、第２のアロプレグナノロンの投薬量が、該損傷後約６時間で投与され、そしてその後のアロプレグナノロン投薬量が、２４時間間隔で投与される、請求項７に記載の方法。
12. 前記アロプレグナノロンが、腹腔内投与、皮下投与、静脈内または脳室内投与、あるいはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項１に記載の方法。
13. 前記アロプレグナノロンが、薬学的に受容可能なキャリア中で投与される、請求項１に記載の方法。
14. 前記キャリアが、シクロデキストリンである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記組成物が、少なくとも１つの他の神経栄養因子をさらに含む、請求項１に記載の方法。
16. 中枢神経系に対する外傷性損傷後の被験体における細胞の集団に対する神経変性を減少する方法であって、その処置を必要とする患者に、治療有効用量のアロプレグナノロンを投与する工程を包含し、該用量は、該患者において神経保護効果を生じる、方法。
17. 前記外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記神経変性が、脳水腫に関連する、請求項１７に記載の方法。
19. 前記神経変性が、鈍器挫傷に関連する、請求項１７に記載の方法。
20. 前記神経変性が、炎症性応答に関連する、請求項１７に記載の方法。
21. 外傷性中枢神経系損傷を処置するための方法であって、その処置を必要とする患者に、プロゲステロンを含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
22. 外傷性中枢神経系損傷を処置するための方法であって、その処置を必要とする患者に、プロゲステロンおよびシクロデキストリン含有ビヒクルを含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。

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