CN109640958A - 包含选择性雌激素受体调节剂(serm)的阴道递送系统及其用途 - Google Patents
包含选择性雌激素受体调节剂(serm)的阴道递送系统及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供药物组合物,其包含一种或多种选择性雌激素受体调节剂(SERM,例如,拉索昔芬)和四种或更多种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可以在阴道液体中形成纳米液滴(例如,通过自纳米乳化)且将一种或多种SERM递送至雌性受试者阴道。该药物组合物可用于治疗或预防雌性受试者的外阴阴道萎缩、性交困难、性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌。
Description
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119要求2016年5月20日提交的美国临时申请序列号US 62/339,802的申请日权益,其名称为“VAGINAL DELIVERY SYSTEMS CONTAINING SELECTIVEESTROGEN RECEPTORMODULATORS(SERMS)AND USES THEREOF”,其全部内容通过引用并入本发明。
背景技术
拉索昔芬是第三代选择性雌激素受体调节剂(SERM),已被开发用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症[L.Gennari,D.Merlotti,G.Martini,R.Nuti,Lasofoxifene:athird-generation selective estrogen receptor modulator for the prevention andtreatment of osteoporosis,Expert Opnion on Investigational Drugs,15(2006)1091-1103]。它是萘衍生物,其结构与第一代和第二代SERM如他莫昔芬和雷洛昔芬不同。活性药物成分(API)以高亲和力选择性地与雌激素受体亚型(雌激素受体-α和-β)结合[L.Gennari,Lasofoxifene:a new type of selective estrogen receptor modulatorfor the treatment of osteoporosis,Drugs Today(Barc),42(2006)355-367.]。此外,拉索昔芬对绝经后妇女的阴道和外阴萎缩有效[X.N.Wang,H.A.Simmons,C.T.Salatto,P.G.Cosgrove,D.D.Thompson,Lasofoxifene enhances vaginal mucus formationwithoutcausing cell hyperplasia and increases estrogen receptor beta andandrogen receptor in rats,Menopause,13(2006)609-620]。与他莫昔芬和雷洛昔芬相比,拉索昔芬对阴道组织有积极作用。拉索昔芬降低了绝经后妇女的阴道pH值,且对阴道成熟指数有积极作用[O.Tan,K.Bradshaw,B.R.Carr,Management of vulvovaginalatrophy-related sexual dysfunction in postmenopausal women:an up-to-datereview,Menopause,19(2012)109-117]。
因此,用拉索昔芬治疗阴道将具有高治疗兴趣。然而,到目前为止,尚未实现对于将拉索昔芬直接递送至阴道的系统的开发。
发明内容
将SERM(例如,拉索昔芬(lasofoxifene))递送至雌性受试者的阴道(例如,与疾病相关的靶组织)可优于SERM的全身递送,因为向阴道的递送可避免由全身递送引起的全身副作用(例如,毒性)。然而,到目前为止,还没有报道成功用于将SERM递送到阴道的系统,可能是因为大多数SERM的阳离子特性导致与表现出唾液酸和磺酸亚结构的阴离子粘液的强烈相互作用。由于与粘液的离子性结合,SERM在阴道粘膜上不能充分扩散,并且不能充分地到达(例如,渗透到)下面的阴道上皮。上皮层是有效治疗的靶点但是不希望透过阴道粘膜到达固有层,或将到达固有层最小化。此外,非离子SERM可在阴道液中表现出不足的溶解度。
因此,一个目的是开发用于SERM(例如拉索昔芬)的阴道递送系统。为了解决该问题,开发了用于SERM(例如,拉索昔芬)的新型自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS(SNEDDS制剂),例如本发明所述的药物组合物)。相信本发明描述的SNEDDS能够解决该问题(例如,该问题的一个或多个方面)。
在一方面,本发明提供药物组合物,其包含:
(i)一种或多种SERM;和
(ii)四种或更多种药学上可接受的赋形剂,其包含:
(a)两种或更多种(共)溶剂,其中:
所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为10重量%至25重量%,包括端点;且
所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二(共)溶剂的浓度为10重量%至15重量%,包括端点;
(b)一种或多种亲水性乳化剂,其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量%至35重量%,包括端点;且
(c)一种或多种亲脂性乳化剂,其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量%至40重量%,包括端点;
条件是:
所述一种或多种SERM和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的任何两种彼此不同;且
所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100%。
本发明所述的药物组合物可以向需要的雌性受试者的阴道直接(例如,局部)递送一种或多种SERM。四种或更多种药学上可接受的赋形剂可与一种或多种SERM相容。药物组合物可以能够将一种或多种SERM充分地散布在阴道粘膜上。药物组合物还能够递送一种或多种SERM以在延长的时间段内(例如,1、2、3或4周,或1、2、3、4、5或6个月,在给药时间和阴道粘膜中一种或多种SERM的浓度低于定量限度的时间之间)穿过阴道粘膜。因此,药物组合物能够以受控方式(例如,缓慢释放)将一种或多种SERM直接递送至阴道的靶组织。在一种或多种SERM失活之前,药物组合物还能够将一种或多种SERM递送至靶受体(例如,与疾病相关的靶受体)。
在一些实施方案中,第一SERM为拉索昔芬、巴多昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、他莫昔芬或奥美昔芬,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中,所述第一(共)溶剂为聚亚烷基二醇。
在一些实施方案中,所述第二(共)溶剂为多元醇。
在一些实施方案中,所述第三(共)溶剂为二甲基亚砜。
在一些实施方案中,所述第四(共)溶剂为多元醇。
在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲水性乳化剂的亲水-亲脂平衡(HLB)值为12至14,包括端点。
在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第二亲水性乳化剂的HLB值为约11或13至15,包括端点。
在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第三亲水性乳化剂的HLB值为约11。
在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲脂性乳化剂的HLB值为约7.5。
药物组合物中的一种或多种SERM在储存一段时间(例如,1个月,4个月,或1年)后可为稳定的(例如,化学和/或物理稳定的)。四种或更多种药学上可接受的赋形剂可对氧化有抗性。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含:(e)一种或多种抗氧化剂,其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度不超过5重量%。在一些实施方案中,第一抗氧化剂为丁基羟基甲苯(BHT)。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含:(f)一种或多种螯合剂,其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一螯合剂的浓度不超过5重量%。在一些实施方案中,第一螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA),或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂基本上不含四甘醇和/或二甲基亚砜。在一些实施方案中,所述药物组合物基本上不含分子氧。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
在一些实施方案中,本发明所述的药物组合物的形式为纳米液滴。在一些实施方案中,纳米液滴的平均尺寸为10nm至100nm,包括端点,如通过动态光散射(DLS)测定。在一些实施方案中,纳米液滴的多分散性指数(DPI)为0.1至0.7,包括端点。
在一些实施方案中,本发明所述的药物组合物包封所述一种或多种SERM。在一些实施方案中,本发明所述的药物组合物防止所述一种或多种SERM与粘液的相互作用(例如,一旦一种或多种SERM与水或体液接触)。
在另一方面,本发明提供向需要的雌性受试者递送一种或多种SERM的方法,该方法包括将雌性受试者的阴道与本发明所述的药物组合物接触。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要治疗外阴阴道萎缩(vulvovaginalatrophy);且药物组合物的量对于治疗外阴阴道萎缩是治疗有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要预防外阴阴道萎缩;且药物组合物的量对于预防外阴阴道萎缩是预防有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要治疗性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌;且药物组合物的量对于治疗性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌分别是治疗有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要预防性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌;且药物组合物的量对于预防性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌分别是预防有效的。
在一些实施方案中,本发明所述的方法包括将阴道与所述药物组合物接触多于一次,其中所述接触的频率为每周一次。
在另一方面,本发明提供制备本发明所述的药物组合物的方法,包括:
将四种或更多种药学上可接受的赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物;和
将一种或多种SERM与药学上可接受的赋形剂的混合物混合。
在另一方面,本发明提供制备本发明所述的药物组合物的方法,包括:
将一种或多种SERM与一种或多种(共)溶剂混合以形成一种或多种SERM和一种或多种(共)溶剂的混合物;和
将剩余的药学上可接受的赋形剂与SERM和一种或多种(共)溶剂的混合物混合。
在另一方面,本发明提供试剂盒,其包含:
本发明所述的药物组合物;和
使用该药物组合物的说明书。
在另一方面,本发明提供本发明所述的药物组合物在本发明所述的方法中的用途。
本发明一个或多个实施方案的细节如本发明所述。本发明其他特征、目的和优点根据一些实施方案、实施例、附图和权利要求的详述将是明显的。
附图简述
图1显示了拉索昔芬的化学结构。
图2显示了药物粘液结合研究,其中将拉索昔芬与阴道粘液在37℃下温育超过3小时。指示的值是至少三次实验的平均值±SD。
图3显示了拉索昔芬穿过透析膜的释放。对照A:2%DMSO。对照B:5%DMSO。指示的值是至少三次实验的平均值±SD。
图4显示了在37℃温育4小时后新鲜切除的阴道粘膜的渗透研究。对照A:2%DMSO。对照B:5%DMSO。指示的值是至少三次实验的平均值±SD。
图5显示了在37℃温育24小时后新鲜切除的阴道粘膜的渗透研究。对照A:2%DMSO。对照B:5%DMSO。指示的值是至少三次实验的平均值±SD。(与对照A或B相比,*p<0.05,**p<0.01和***p<0.001)。
图6显示了在24小时后,供体室(白色柱)与受体室(条形柱)的溶液中拉索昔芬的百分比分布。所示值是至少四次实验的平均值±SD(与对照A或B相比,*p<0.05,**p<0.01和***p<0.001)。
图7显示了三种最有希望的SNEDDS:A:没有稀释的制备的SNEDD制剂。B:纳米乳剂:用人工阴道液1:2稀释并在37℃下平衡后的SNEDDS。
图8显示了药物释放研究的实验设置。
图9A至9D显示了在介质中2%制剂(浅灰色柱)和介质中30%制剂(深灰色阴影柱)情况下,介质(水(图9A)、模拟唾液(图9B)、模拟泪液(图9C)和模拟阴道液(图9D))对SNEDDS液滴尺寸的影响。
图10A至10B显示冷冻和加热循环后的液滴尺寸。图10A显示了水中2%制剂的液滴尺寸。图10B显示了在水中的30%制剂的液滴尺寸。之前(白色柱),循环1(中灰色柱),循环2(深灰色柱)。
图11显示了在冷冻和加热循环情况下的水中2%制剂(“a”)和水中30%制剂(“b”)的液滴尺寸。之前(“1”),循环1(“2”),循环2(“3”)。
图12A至12D显示了水(图12A)、模拟的唾液(图12B)、模拟的泪液(图12C)和模拟的阴道液(图12D)中的乳液稳定性。介质中2%制剂(“a”);介质中30%制剂(“b”)。时间0h(“1”),时间2h(“2”),时间4h(“3”)。
图13显示了在0、2和4小时时2%制剂和30%制剂在水、模拟唾液、模拟泪液和模拟阴道液中乳液稳定性的多分散指数(PDI)和标准偏差(SD)。
图14显示1小时(白色柱)、2小时(中灰色柱)和4小时(深灰色柱)温育后Caco-2细胞的细胞活力。
图15显示了相对于分组的体重(克)。
图16显示相对于分组的阴道组织湿重(克)。
图17显示相对于分组的子宫组织湿重(克)。
图18显示了相对于分组的血液胆固醇水平(毫克/分升)。
图19显示相对于分组的阴道上皮的粘液化,通过高碘酸-Schiff(PAS)组织学染色证明。
图20显示相对于分组的阴道上皮厚度(微米)。
图21显示了12天内定向稳定性研究的结果,其中在室温下预温育一天。指示值是平均值(n=4)±SD。
图22显示了19天内定向稳定性研究的结果,其中预温育一天。指示值是平均值(n=4)±SD。
图23显示了5天内定向稳定性研究的结果,其中预温育7天。指示值是平均值(n=3)±SD。
图24显示一个月后长期稳定性研究的结果。
图25显示使用与BHT预温育14天的SNEDD制剂在5和12天后在60℃下定向储存稳定性研究的结果。
一些实施方案的详述
在一方面,本发明提供药物组合物,其包含:(i)一种或多种SERM;和(ii)四种或更多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述药物组合物为SNEDD。该药物组合物可用于向雌性受试者的阴道(例如,与阴道疾病相关的靶组织)递送一种或多种SERM。在其它方面,本发明提供向需要的雌性受试者使用药物组合物递送一种或多种SERM的方法、制备该药物组合物的方法和包含该药物组合物的试剂盒。
药物组合物
在一方面,本发明提供药物组合物,其包含:
(i)一种或多种SERM;和
(ii)四种或更多种药学上可接受的赋形剂,其包含:
(a)两种或更多种(共)溶剂,其中:
所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为10重量%至25重量%,包括端点;且
所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二(共)溶剂的浓度为10重量%至15重量%,包括端点;
(b)一种或多种亲水性乳化剂,其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量%至35重量%,包括端点;且
(c)一种或多种亲脂性乳化剂,其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量%至40重量%,包括端点;
条件是:
所述一种或多种SERM和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的任何两种彼此不同;且
所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100%。
该药物组合物可用于向需要的雌性受试者的阴道(例如,与疾病相关的靶组织)递送一种或多种SERM。该药物组合物也可用于在需要的雌性受试者中治疗疾病。该药物组合物也可用于在需要的雌性受试者中预防疾病。在一些实施方案中,所述疾病为外阴阴道萎缩、性交困难、性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌。
术语“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”是指以高亲和力结合至雌激素受体且具有雌激素基因表达和生物响应的不同作用的试剂(例如,小分子(例如,其中分子的分子量不超过2,000g/mol的分子),肽,蛋白质,或多核苷酸)。在一些实施方案中,本发明所述的SERM在Wardell等人,Steroids.2014,90,30-38中定义。SERM的实例包括,但不限于,阿佐昔芬,巴多昔芬,屈洛昔芬,奥美昔芬,奥培米芬,雷洛昔芬,拉索昔芬,TSE424,他莫昔芬,艾多昔芬,LY353381,LY117081,托瑞米芬,氟维司群,丙酸4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基酯,4,4’-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙,和SH646,及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药(例如,其药学上可接受的盐)。
术语“(共)溶剂”是指溶剂或共溶剂。术语“溶剂”是指能在25℃和1大气压溶解一种或多种SERM形成溶液的物质。术语“共溶剂”是指能增加溶剂溶解一种或多种SERM的能力的物质。在一些实施方案中,一种或多种SERM和(共)溶剂组成的溶液中,所述一种或多种SERM的浓度为至少1ng/ml,至少10ng/ml,或至少100ng/ml。在一些实施方案中,一种或多种SERM和(共)溶剂组成的溶液中,所述一种或多种SERM的浓度为至少1μg/ml。在一些实施方案中,一种或多种SERM和(共)溶剂组成的溶液中,所述一种或多种SERM的浓度为至少10μg/ml。在一些实施方案中,一种或多种SERM和(共)溶剂组成的溶液中,所述一种或多种SERM的浓度为至少100μg/ml。在一些实施方案中,一种或多种SERM和(共)溶剂组成的溶液中,所述一种或多种SERM的浓度为至少1mg/ml。(共)溶剂的实例包括,但不限于TRANSCUTOL HP(高度纯化的二乙二醇单乙醚EP/NF)、TRANSCUTOL P(高度纯化的二乙二醇单乙醚EP/NF)、TRANSCUTOL V(高度纯化的二乙二醇单乙醚EP/NF)、TRANSCUTOL CG(乙氧基二甘醇)聚乙二醇、四甘醇、三甘醇、五甘醇、六甘醇、二甲基亚砜和甲基磺酰基甲烷。(共)溶剂的其他实例包括,但不限于,本发明所述的有机溶剂。
术语“亲水-亲脂平衡”或“HLB”是指乳化剂为亲水性或亲脂性的程度。在一些实施方案中,所述HLB通过如下所示的Griffin方法测定:
HLB=20×Mh/M,
其中Mh是乳化剂亲水部分的分子量,M是乳化剂整体的分子量。在一些实施方案中,HLB通过Griffin等人,Journal of the Society of Cosmetic Chemists,1949,1(5):311-326中描述的方法测定。
术语“亲水性乳化剂”是指HLB值大于10的非离子型乳化剂和包含一价阳离子的离子型乳化剂。亲水性乳化剂的实例包括,但不限于KOLLIPHOR P 188(聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))、KOLLIPHOR HS 15(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)、KOLLIPHOR P407(聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))、克列莫佛A 25(聚乙二醇(25)-鲸蜡硬脂醚)、克列莫佛CO 410(PEG-40氢化蓖麻油)、异山梨醇二甲基醚(DMI)、泊洛沙姆124(聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))、LABRASOL(辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯EP)、吐温20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)、吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)、ACCONON CC-6(聚氧乙烯6辛酸/癸酸甘油酯)、ACCONON C-44(聚氧乙烯32月桂酸甘油酯)、ACCONON CO-7(聚氧乙烯7椰子油甘油酯)、ACCONON C-30(聚氧乙烯30椰子油甘油酯)、ACCONON C-80(聚氧乙烯80椰子油甘油酯)、ACCONON Sorb-20(聚氧乙烯20山梨醇)、ACCONON E(聚氧丙烯15硬脂醚)、Accomid PK(棕榈仁酰胺二乙醇酰胺)、硬脂酸钠、油酸钠、棕榈酸钾和月桂酸钠。亲水性乳化剂的其他实例包括,但不限于,克列莫佛EL。
术语“乳化剂”和“表面活性剂”可互换使用。
术语“亲脂性乳化剂”是指HLB值不大于10的非离子型乳化剂和包含多价阳离子的离子型乳化剂。亲脂性乳化剂的实例包括,但不限于CAPMUL908P(Cap 908P;或单辛酸丙二醇酯)、CAPMUL MCM(Cap MCM;中链单甘油酯和二甘油酯)、CAPMUL MCM C8(单辛酸甘油酯)、CAPMUL PG-8(单辛酸丙二醇酯)、CAPMUL 471(辛酸/癸酸甘油酯)、CAPMUL 708G(单辛酸甘油酯)、CAPMUL 808G EP/NF(单辛酸甘油酯)、CAPMUL GDB EP/NF(二山嵛酸甘油酯)、CAPMULGMO-50(单油酸甘油酯)、CAPMUL GMO-50EP/NF(单油酸甘油酯)、CAPMUL GMS-50K(单硬脂酸甘油酯)、CAPMUL MCM C8EP/NF(单辛酸甘油酯)、CAPMUL MCM C10(单癸酸甘油酯)、CAPMULMCM NF(辛酸/癸酸甘油酯)、CAPMUL MCM EP(辛酸/癸酸甘油酯)、CAPMUL PG-2L(二月桂酸丙二醇酯)、CAPMUL PG-2L EP/NF(二月桂酸丙二醇酯)、CAPMUL PG-8NF(单辛酸丙二醇酯)、CAPMUL PG-8-70NF(单辛酸丙二醇酯、NF 1型要求)、CAPMUL PG-12(单月桂酸丙二醇酯)、CAPMUL PG-12EP/NF(单月桂酸丙二醇酯)、CAPMUL S12L(月桂酰乳酸钠)、CAPMUL S18L(硬脂酰基-2-乳酸钠)、PECEOL(单油酸甘油酯)(例如,单油酸甘油酯(40型)EP或单油酸甘油酯(40型)NF)、LABRAFIL M1944CS(油酰基聚乙二醇-6甘油酯)(例如,油酰基聚乙二醇-6甘油酯EP或油酰基聚乙二醇-6甘油酯NF)、LABRAFIL 2125CS(亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯)(例如,亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯EP或亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯NF)、LABRAFIL 2130CS(月桂酰聚乙二醇-6甘油酯)(例如,月桂酰聚乙二醇-6甘油酯EP或月桂酰聚乙二醇-6甘油酯NF)、BRIJ 30(聚氧乙烯(4)月桂基醚)、CAPRYOL PGMC(单辛酸丙二醇酯(I型)NF)、CAPRYOL90(单辛酸丙二醇酯(II型)NF)、硬脂酸钙、硬脂酸镁和油酸钙。
术语“治疗疾病”是指逆转、缓解疾病、延迟疾病的开始或抑制疾病的进展。在一些实施方式中,可以在疾病的一个或多个体征或症状出现或被观察到后给予治疗。在其它实施方式中,可以在疾病的体征或症状出现前给予治疗。例如,可以在症状开始前向易感的雌性受试者给予治疗(例如,根据症状的病史和/或根据病原体的暴露)。治疗还可以在症状已经解决后一直持续,例如,从而延迟或防止复发。
术语“预防疾病”是指对未患有且未曾患有疾病但有发展疾病风险,或者曾患有疾病且现在没有疾病但有疾病复发的风险的雌性受试者的预防性处理。在一些实施方案中,与群体的平均健康成员相比,受试者发生疾病的风险更高或疾病复发的风险更高。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
术语“外阴阴道萎缩”、“VVA”、“萎缩性阴道炎”、“阴道萎缩”或“泌尿生殖器萎缩”可互换使用,且是指雌性受试者的阴道和/或外泌尿道的炎症,其具有的症状例如阴道和/或外泌尿道的组织变薄、收缩、柔韧性降低、疼痛和/或瘙痒;阴道和/或外泌尿道减少的润滑;性交疼痛;和/或性交后出血。在一些实施方案中,外阴阴道萎缩的原因是雌性受试者中雌激素水平的降低。雌激素水平的降低可以在围绝经期和/或绝经后自然发生。雌激素水平的降低也可由于母乳喂养和/或使用旨在减少雌激素的药物而发生,例如治疗子宫内膜异位症。
术语“骨质疏松症”或“骨质疏松的”是指受试者(例如,雌性受试者)的骨骼疾病,其中骨骼的密度比年轻成人受试者的密度低2.5个标准差。在一些实施方案中,骨的密度通过髋部的双能X射线吸收测量法测量。骨质疏松骨可损失密度和/或质量,和/或可包含异常的组织结构,使骨架处于骨折的风险中。因此,骨质疏松骨的强度低于健康骨的强度。患有骨质疏松症的受试者会因摔倒或打喷嚏和/或轻微冲撞(在严重情况下)而骨折。骨质疏松症的症状还可能包括受试者身高的丧失、弯腰和/或驼背的姿势、行动不便以及/或疼痛。当受试者失去过多骨骼、产生骨骼过少或两者兼有时,会发生骨质疏松症。由于雌激素水平降低,可在受试者(例如,绝经后妇女)中发生骨质疏松症。骨质疏松症也可由于诸如酒精中毒、吸烟、运动不足、厌食、甲状腺功能亢进、手术切除卵巢和/或肾脏疾病等情况而发生。骨质疏松症也可由于诸如抗癫痫药物、化学疗法、质子泵抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和/或类固醇的治疗而发生。
术语“性交困难”是指疼痛的性交。疼痛可在生殖器的外表面上,和/或在对宫颈的深压力下在骨盆中更深处发生。在外阴和/或阴道的一部分或全部可以感觉到疼痛。性交困难的原因可能是解剖学或生理学上的,包括但不限于雌激素缺乏、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、阴道损伤、子宫后倾、尿路感染、缺乏润滑、瘢痕组织、异常生长、物体的存在、膀胱刺激、外阴痛、影响外阴表面的症状和/或肌肉功能障碍。性交困难的原因也可能是心身的,包括但不限于阴道痉挛、对疼痛和/或损伤的恐惧、内疚感和/或羞耻感、对性解剖学和/或生理学的无知、和/或对怀孕的恐惧。
雌性受试者中的“性功能障碍”是指性反应周期的任何阶段期间的病症,其阻止雌性受试者经历性活动的满足。性反应周期可能分为四个阶段:兴奋、平台期、性高潮和消退(resolution)。性功能障碍的症状包括但不限于抑制性欲、无法被激起、缺乏性高潮和/或性交疼痛。性功能障碍可由身体原因引起(例如,糖尿病、心脏病、神经系统疾病、激素不平衡、更年期、慢性疾病(例如,肾衰竭和/或肝功能衰竭)、酒精中毒和/或药物滥用)。性功能障碍也可由心理原因引起(例如,与工作有关的压力、对性表现的担忧、婚姻问题、关系问题、抑郁、内疚感和/或过去性创伤的影响)。激素会在调节雌性受试者的性功能中发挥作用。随着雌激素水平的降低,雌性受试者随着年龄的增长会出现性功能的变化。阴道润滑不良和/或生殖器感觉减少可以是雌激素水平降低的症状。此外,睾酮水平的降低也可导致性唤起、生殖器感觉和/或性高潮的下降。
在一些实施方案中,乳腺癌为浸润性乳腺癌(例如,浸润性导管癌(IDC)或浸润性小叶癌(ILC))。
在一些实施方案中,所述靶组织为直接或间接在阴道粘膜下方的组织。在一些实施方案中,所述靶组织为与疾病(例如,外阴阴道萎缩、性交困难、性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌)相关的组织。在一些实施方案中,靶受体为雌激素受体。
拉索昔芬粘附于阴道粘液层,并且在一些实施方案中,不会渗透到达其靶标,即下层组织(例如,上皮组织)。这种现象的一个解释是离子相互作用,因为一方面,由于唾液酸和磺酸亚结构,阴道粘液具有负净电荷,另一方面,由于其叔胺亚结构,拉索昔芬是阳离子药物(图1)。由Thiomatrix在先前的研究中进行的实验表明,在60分钟内78.7±3.8%的药物与粘液紧密结合,阴道给药系统必须确保防止这种不期望的相互作用。因此,药物只能以非常有限的程度上扩散到阴道粘膜上,并且不能穿透粘液凝胶层以到达下面的组织及其靶受体。从制剂的观点来看,药物的包封可以避免这种不期望的相互作用。这种胶囊需要在粘膜上扩散并需要穿透粘液凝胶层,然而,它们必须在<340nm的尺寸范围内,因为新鲜未稀释的人宫颈阴道粘液中的孔径被确定为340±70nm[Lai SK,Wang YY,Hida K,Cone R,HanesJ.,Nanoparticles reveal that human cervicovaginal mucus has an abundance ofpores larger than viruses.Proc Natl Acad Sci U S A.2010Jan 12;107(2):598-603]。此外,这种胶囊需要表现出“光滑”的表面,以便在粘液凝胶层中自由移动。阴道中只有0.5-0.75毫升的阴道液持续存在[A.Bernkop-Schnürch,M.Hornof,Intravaginal DrugDelivery Systems,Design,Challenges,and Solutions,American Journal of DrugDelivery,1(2013)241-254],当用阴道液1:2稀释时形成纳米滴的SNEDD制剂可以是期望的。在一些实施方案中,纳米液滴表现出“光滑”表面,从而能够扩散、穿透粘液凝胶层,和/或通过被掺入纳米液滴中来屏蔽药物与粘液的相互作用。在一些实施方案中,一种或多种亲脂性乳化剂导致纳米液滴的“光滑”表面,表示为几乎为零的ζ电位。在一些实施方案中,通过使用一种或多种亲脂性乳化剂(例如,没有任何净电荷的亲脂性乳化剂)来预防和/或排除与带正电荷的拉索昔芬的相互作用和/或不相容性。
本发明所述的包含非拉索昔芬的SERM的药物组合物也可用于将该SERM递送至阴道。不受任何特定理论的束缚,由于拉索昔芬和非拉索昔芬的SERM之间的结构相似性,可以通过药物组合物将非拉索昔芬的SERM递送至阴道。
在一些实施方案中,拉索昔芬和非拉索昔芬的SERM之间的相似性的Tanimoto系数(参见,例如,Maggiora等人,J.Med.Chem.,2014,57,3186-3204)在为0.5至1、0.6至1、0.7至1、0.8至1或0.9至1,不包括端点。在一些实施方案中,非拉索昔芬的SERM(例如,当SERM包含多种组分(例如,离子活性组分和非活性抗衡离子)时SERM的活性组分)在生理条件下包括正净电荷且包括亲脂部分。在一些实施方案中,非拉索昔芬的SERM(例如,当SERM包含多种组分(例如,离子活性组分和非活性抗衡离子)时SERM的活性组分)包括胺部分(例如,叔胺或季胺部分)和亲脂部分。
在一些实施方案中,所述药物组合物仅包含一种SERM。在一些实施方案中,所述药物组合物包含两种或更多种SERM。在一些实施方案中,第一SERM为拉索昔芬、巴多昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、他莫昔芬或奥美昔芬,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中,第一SERM为拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中,第一SERM为拉索昔芬或其药学上可接受的盐(例如,酒石酸拉索昔芬)。
术语“药学上可接受的盐”是指以下盐,其在正确的医疗判断内,适合用于与人和低等动物的组织接触,并不具有过度毒性、刺激性、过敏反应等,并与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如,Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明所述的SERM的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸或有机酸形成的盐,或为通过使用本领域的其它方法(例如离子交换)形成的盐,所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸酯、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸酯、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。合适时,其它药学上可接受的盐包括,在合适时,使用抗衡离子(例如卤化物离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)与无毒的铵、季铵和胺阳离子形成的盐。
术语“溶剂合物”是指与溶剂缔合的SERM或其盐的形式,通常经过溶剂分解反应。该物理缔合可包括形成氢键。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本发明所述的SERM可以制备为例如晶型,也可以为溶剂合物。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物,并且还包括化学计量溶剂合物和非-化学计量溶剂合物二者。在一些情形下,所述溶剂合物可以被分离出来,例如,当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相溶剂合物和可分离溶剂合物二者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水缔合的SERM。典型地,SERM的水合物中含有的水分子的数目与水合物中的SERM分子的数目成确定比例。因此,SERM的水合物可以表示为例如通式R·x H2O,其中R为SERM,x为大于0的数目。给定的SERM可以形成多于一种水合物,包括,例如,单水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数目,例如,半水合物(R·0.5H2O)),以及多水合物(x为大于1的数目,例如,二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
如本发明所用的,术语“互变异构体”或“互变异构的”是指两种或多种可相互转化的SERM,产生自氢原子的至少一次正式迁移和化合价的至少一次改变(例如,单键变为双键,反之亦然)。互变异构体的确切比例取决于几个因素,包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即,得到互变异构体对的反应)可以由酸或碱催化。示例性互变异构化包括酮-烯醇变化;酰胺-酰亚胺变化;内酰胺-内酰亚胺变化;烯胺-亚胺变化;以及烯胺-(不同的)烯胺互变异构化。
还应当理解,具有相同分子式但性质或原子键合顺序或原子空间排列不同的SERM称为“异构体”。在原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。
相互不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且相互为非-重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当SERM具有手性中心时,例如,该中心与四个不同基团键接时,可存在一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则描述,或以分子旋转偏振光平面的方式并且指定为右旋或左旋(即,分别为(+)或(-)-异构体)。手性SERM既可以以单一对映异构体存在也可以以其混合物存在。包含相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指SERM(或其盐、水合物或溶剂合物)的晶型。所有多晶型物具有相同的元素组成。不同的晶型通常具有不同的X-射线衍射图、红外谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、保存温度和其它因素可导致一种晶型占优。SERM的不同多晶型物可以通过在不同条件下结晶制备。
术语“前药”是指SERM,其具有可裂解基团并通过溶剂分解或在生理条件下成为在体内具有药学活性的本发明所述的SERM。实例包括,但不限于,胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明所述的SERM的其它衍生物在它们的酸和酸衍生物形式中均具有活性,但是酸敏感形式通常在哺乳动物机体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优势(参见,Bundgard,H.,Designof Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物,例如通过将母体酸与合适的醇反应制备的酯,或通过将母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺,或酸酐,或混合酸酐。具体的前药为衍生自本发明所述的SERM的酸性基团的简单脂肪族或芳香族酯、酰胺和酸酐。在一些情况下,需要制备双酯型前药,例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本发明所述的SERM的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳烷基酯可为优选的。
在一些实施方案中,药物组合物中第一SERM的浓度为0.1μg/ml至3,000μg/ml,包括端点。在一些实施方案中,药物组合物中第一SERM的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点。在一些实施方案中,药物组合物中第一SERM的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点。在一些实施方案中,药物组合物中第一SERM的浓度为1μg/ml至3,000μg/ml、1μg/ml至1,000μg/ml、10μg/ml至3,000μg/ml、30μg/ml至3,000μg/ml、150μg/ml至3,000μg/ml、750μg/ml至3,000μg/ml、0.1μg/ml至750μg/ml、1μg/ml至750μg/ml、10μg/ml至750μg/ml或30μg/ml至750μg/ml,包括端点。在一些实施方案中,药物组合物中第一SERM的浓度为0.1μg/ml至1μg/ml、0.1μg/ml至10μg/ml、1μg/ml至10μg/ml、1μg/ml至150μg/ml或10μg/ml至150μg/ml,包括端点。在一些实施方案中,药物组合物中第一SERM的浓度为0.1ng至1ng、0.1ng至10ng、0.1ng至100ng、1ng/ml至10ng/ml、1ng/ml至100ng/ml、1ng/ml至1μg/ml、10ng/ml至100ng/ml或10ng/ml至1μg/ml,包括端点。在一些实施方案中,药物组合物中第一SERM的浓度为0.1ng/ml至100ng/ml,包括端点。在一些实施方案中,药物组合物中第一SERM的浓度为约0.25mg/ml、约0.025mg/ml、约0.0025mg/ml或约0.00025mg/ml。
所述药物组合物包含四种或更多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述药物组合物包含四种或五种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述药物组合物包含6种或7种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述药物组合物包含8、9或10种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述药物组合物包含11-20种(包括端点)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的任何药学上可接受的赋形剂的浓度为至少0.001%、至少0.003%、至少0.01%、至少0.05%、至少0.1%、至少0.3%或至少1%。在一些实施方案中,任何两种药学上可接受的赋形剂彼此不同。在一些实施方案中,任何药学上可接受的赋形剂不为任何其它药学上可接受的赋形剂的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含两种(共)溶剂。在一些实施方案中,所述第一(共)溶剂为聚亚烷基二醇。在一些实施方案中,所述聚亚烷基二醇为聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中,所述聚亚烷基二醇为PEG200。在一些实施方案中,所述聚亚烷基二醇为PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900或PEG 1000。在一些实施方案中,所述聚亚烷基二醇为甲氧基聚乙二醇(mPEG)(例如,mPEG 350、mPEG 550或mPEG750)。在一些实施方案中,所述聚亚烷基二醇为聚丙二醇。在一些实施方案中,所述第一(共)溶剂为TRANSCUTOL HP(高度纯化的二乙二醇单乙醚EP/NF)。在一些实施方案中,所述第一(共)溶剂为TRANSCUTOL P(高度纯化的二乙二醇单乙醚EP/NF)、TRANSCUTOL V(高度纯化的二乙二醇单乙醚EP/NF)或TRANSCUTOL CG(乙氧基二甘醇)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为10重量%至25重量%,包括端点。所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为10%至20%、10%至15%、15%至25%、15%至20%或20%至25%,按重量计,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为约10重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为约20重量%。
术语“约X”,其中X为数或百分比,是指“大概X”。在一些实施方案中,“约X”是指X±2%。在一些实施方案中,“约X”是指X±5%。在一些实施方案中,“约X”是指X±10%。在一些实施方案中,“约X”是指X±15%。在一些实施方案中,“约X”是指X±20%。
在一些实施方案中,所述第二(共)溶剂为多元醇。在一些实施方案中,所述第二(共)溶剂为二醇(例如,邻二醇(vicinal diol))。在一些实施方案中,所述多元醇为丙二醇。在一些实施方案中,所述多元醇不为乙二醇。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂基本上不含乙二醇。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中乙二醇的浓度不超过1%、不超过0.3%、不超过0.1%、不超过0.03%、不超过0.01%、不超过0.003%或不超过0.001%。在一些实施方案中,所述多元醇为丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,2-己二醇、1,10-癸二醇、1,2-环己二醇、2-丁烯-1,4-二醇、3-环己烯-1,1-二甲醇、4-甲基-3-环己烯-1,1-二甲醇、3-亚甲基-1,5-戊二醇、二甘醇、(2-羟基乙氧基)-1-丙醇、4-(2-羟基乙氧基)-1-丁醇、5-(2-羟基丙氧基)-1-戊醇、1-(2-羟基甲氧基)-2-己醇、1-(2-羟基丙氧基)-2-辛醇、3-烯丙基氧基-1,5-戊二醇、2-[(烯丙基氧基)甲基]-2-甲基-1,3-丙二醇、[(4-戊烯基氧基)-甲基]-1,3-丙二醇、2-甲基-2-[(10-十一碳烯基氧基)-甲基]-1,3-丙二醇、3-(邻丙烯基苯氧基)-1,2-丙二醇、硫二甘醇或2,2[硫基二(亚乙基氧基)]-二乙醇。在一些实施方案中,所述第二(共)溶剂为三醇、四醇、五醇或六醇。在一些实施方案中,所述第二(共)溶剂为甘油。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的第二(共)溶剂为10重量%至15重量%,包括端点。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的第二(共)溶剂为10%至12%或12%至15%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的第二(共)溶剂为约10重量%。
在一些实施方案中,所述两种或更多种(共)溶剂由两种(共)溶剂组成。
在一些实施方案中,所述两种或更多种(共)溶剂还包含第三(共)溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三(共)溶剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述药物组合物仅包含3种(共)溶剂。在一些实施方案中,所述第三(共)溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。在一些实施方案中,所述第三(共)溶剂为甲基磺酰基甲烷(MSM)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三(共)溶剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三(共)溶剂的浓度不超过7重量%、不超过5重量%、不超过3重量%、不超过2重量%或不超过1重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三(共)溶剂的浓度为约5重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三(共)溶剂的浓度为约2重量%。
在一些实施方案中,所述两种或更多种(共)溶剂还包含第四(共)溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第四(共)溶剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述药物组合物仅包含4种(共)溶剂。在一些实施方案中,所述第四(共)溶剂为多元醇(例如,聚二醇)。在一些实施方案中,所述第四(共)溶剂为四甘醇(例如,可商购的四甘醇,如Lot:BCBN1446V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)。在一些实施方案中,所述第四(共)溶剂为三甘醇、五甘醇或六甘醇。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第四(共)溶剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第四(共)溶剂的浓度不超过7重量%、不超过5重量%、不超过3重量%或不超过1重量%。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂基本上不含四甘醇。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中四甘醇的浓度不超过1%、不超过0.3%、不超过0.1%、不超过0.03%、不超过0.01%、不超过0.003%或不超过0.001%。
在一些实施方案中,所述两种或更多种(共)溶剂还包含第五(共)溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第四(共)溶剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述两种或更多种(共)溶剂由五种(共)溶剂组成。
在一些实施方案中,第一和第二(共)溶剂分别为聚乙二醇200和丙二醇。在一些实施方案中,所述第一、第二和第三(共)溶剂分别为聚乙二醇200、丙二醇和DMSO。在一些实施方案中,所述第一、第二、第三和第四(共)溶剂分别为聚乙二醇200、丙二醇、DMSO和四甘醇。
在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一和第二(共)溶剂的浓度分别为约10%和约10%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一和第二(共)溶剂的浓度分别为约20%和约10%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一、第二和第三(共)溶剂的浓度分别为约10%、约10%和约5%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一、第二和第三(共)溶剂的浓度分别为约20%、约10%和约2%。
在一些实施方案中,所述两种或更多种(共)溶剂还包含水。在一些实施方案中,所述两种或更多种(共)溶剂基本上不含水。在一些实施方案中,按重量计,两种或更多种(共)溶剂中水的浓度不超过1%、不超过0.3%、不超过0.1%、不超过0.03%、不超过0.01%、不超过0.003%或不超过0.001%。
在一些实施方案中,亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且亲水性乳化剂的HLB值大于10。在一些实施方案中,所述亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且亲水性乳化剂的HLB值为10至18、10至16、10至14、10至12、12至18、12至16、12至14、14至18、14至16或16至18,包括端点。在一些实施方案中,所述亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。
在一些实施方案中,第一亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲水性乳化剂的HLB值为10至18、10至16、10至14、10至12、12至18、12至16、12.5至13.5、14至18、14至16或16至18,包括端点。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲水性乳化剂的HLB值为12至14,包括端点。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。
在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为KOLLIPHOR EL(克列莫佛EL;CremEL;或聚乙二醇甘油蓖麻酸酯)。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为KOLLIPHORRH 40(聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯;克列莫佛RH 40)。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为KOLLIPHOR P 188(聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))、KOLLIPHORHS 15(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)或KOLLIPHOR P407(聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为克列莫佛A 25(聚乙二醇(25)-鲸蜡硬脂醚)。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为克列莫佛CO 410(PEG-40氢化蓖麻油)。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为异山梨醇二甲基醚(DMI)。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为泊洛沙姆124(聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为三乙酸甘油酯。在一些实施方案中,所述第一亲水性乳化剂为LABRASOL(辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯EP或辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯NF)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量%至35重量%,包括端点。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至35%、20%至30%、20%至25%、25%至35%、25%至30%或30%至35%,包括端点。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为约28%或约29%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为约19重量%。
在一些实施方案中,所述一种或多种亲水性乳化剂由一种亲水性乳化剂组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种亲水性乳化剂还包含第二亲水性乳化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述一种或多种亲水性乳化剂由2种亲水性乳化剂组成。
在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第二亲水性乳化剂的HLB值为10至18、10至16、10至14、10.5至11.5、12至18、12至16、12至14、12.5至14.5、14至18、14至16或16至18,包括端点。在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第二亲水性乳化剂的HLB值为10至12,包括端点。在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第二亲水性乳化剂的HLB值为约11。在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第二亲水性乳化剂的HLB值为13至15,包括端点。在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。
在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为吐温85(聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)。在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为ACCONONMC8-2(甘油的单酯、二酯和三酯和聚乙二醇的单酯和二酯的混合物,其平均相对分子量为200至400,包括端点)。在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为吐温20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)或吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)。在一些实施方案中,所述第二亲水性乳化剂为ACCONON CC-6(聚氧乙烯6辛酸/癸酸甘油酯)、ACCONON C-44(聚氧乙烯32月桂酸甘油酯)、ACCONON CO-7(聚氧乙烯7椰子油甘油酯)、ACCONON C-30(聚氧乙烯30椰子油甘油酯)、ACCONON C-80(聚氧乙烯80椰子油甘油酯)、ACCONON Sorb-20(聚氧乙烯20山梨醇)、ACCONON E(聚氧丙烯15硬脂醚)或Accomid PK(棕榈仁酰胺二乙醇酰胺)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度不超过7%、不超过5%、不超过3%或不超过1%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度为5%至10%或7%至10%,包括端点。
在一些实施方案中,所述一种或多种亲水性乳化剂还包含第三亲水性乳化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三亲水性乳化剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述一种或多种亲水性乳化剂由三种亲水性乳化剂组成。
在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第三亲水性乳化剂的HLB值为10至18、10至16或10至14,不包括端点。在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第三亲水性乳化剂的HLB值为10.5至11.5、12至18、12至16、12至14、12.5至14.5、14至18、14至16或16至18,包括端点。在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第三亲水性乳化剂的HLB值为10至12,不包括端点。在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第三亲水性乳化剂的HLB值为约11。在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第三亲水性乳化剂的HLB值为13至15,包括端点。在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。
在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为吐温85(聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)。在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为ACCONONMC8-2(甘油的单酯、二酯和三酯和聚乙二醇的单酯和二酯的混合物,其平均相对分子量为200至400,包括端点)。在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为吐温20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)或吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)。在一些实施方案中,所述第三亲水性乳化剂为ACCONON CC-6(聚氧乙烯6辛酸/癸酸甘油酯)、ACCONON C-44(聚氧乙烯32月桂酸甘油酯)、ACCONON CO-7(聚氧乙烯7椰子油甘油酯)、ACCONON C-30(聚氧乙烯30椰子油甘油酯)、ACCONON C-80(聚氧乙烯80椰子油甘油酯)、ACCONON Sorb-20(聚氧乙烯20山梨醇)、ACCONON E(聚氧丙烯15硬脂醚)或Accomid PK(棕榈仁酰胺二乙醇酰胺)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三亲水性乳化剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三亲水性乳化剂的浓度不超过7%、不超过5%或不超过1%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三亲水性乳化剂的浓度不超过3重量%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三亲水性乳化剂的浓度为5%至10%或7%至10%,包括端点。
在一些实施方案中,所述一种或多种亲水性乳化剂还包含第四亲水性乳化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第四亲水性乳化剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述一种或多种亲水性乳化剂由四种亲水性乳化剂组成。
在一些实施方案中,第一和第二亲水性乳化剂分别为KOLLIPHOR EL和ACCONONMC8-2。在一些实施方案中,第一和第二亲水性乳化剂分别为KOLLIPHOR EL和吐温85。在一些实施方案中,所述第二和第三亲水性乳化剂分别为ACCONON MC8-2和吐温85。在一些实施方案中,所述第一、第二和第三亲水性乳化剂分别为KOLLIPHOR EL、ACCONON MC8-2和吐温85。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为20重量%至35重量%,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度不超过5重量%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为25重量%至30重量%,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度不超过3重量%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量%至25重量%,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度为5重量%至10重量%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量%至20重量%,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度为7重量%至10重量%,包括端点。
在一些实施方案中,亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且亲脂性乳化剂的HLB值不大于10,如Griffin方法测定。在一些实施方案中,所述亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且亲脂性乳化剂的HLB值为0.1至10、4至10、6至10、8至10、0.1至8、0.1至6、0.1至4、4至8、4至6或6至8,包括端点。在一些实施方案中,所述亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且亲脂性乳化剂的HLB值为6.5至8.5,包括端点。在一些实施方案中,所述亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且亲脂性乳化剂的HLB值为7至8,包括端点。在一些实施方案中,所述亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且亲脂性乳化剂的HLB值为约7.5。在一些实施方案中,所述亲脂性乳化剂为包含多价阳离子的离子型乳化剂。
在一些实施方案中,第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲脂性乳化剂的HLB值为0.1至10、4至10、6至10或8至10,不包括端点。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲脂性乳化剂的HLB值为0.1至8、0.1至6、0.1至4、4至8、4至6或6至8,包括端点。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲脂性乳化剂的HLB值为6.5至8.5,包括端点。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲脂性乳化剂的HLB值为7至8,包括端点。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲脂性乳化剂的HLB值为约7.5。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为包含多价阳离子的离子型乳化剂。
在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为CAPMUL 907P(Cap907P;或单庚酸丙二醇酯)。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为CAPMUL 908P(Cap 908P;或单辛酸丙二醇酯)、CAPMUL MCM(Cap MCM;中链单甘油酯和二甘油酯)、CAPMUL MCM C8(单辛酸甘油酯)或CAPMUL PG-8(单辛酸丙二醇酯)。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为CAPMUL 471(辛酸/癸酸甘油酯)、CAPMUL 708G(单辛酸甘油酯)、CAPMUL 808G EP/NF(单辛酸甘油酯)、CAPMUL GDB EP/NF(二山嵛酸甘油酯)、CAPMUL GMO-50(单油酸甘油酯)、CAPMULGMO-50EP/NF(单油酸甘油酯)、CAPMUL GMS-50K(单硬脂酸甘油酯)、CAPMUL MCM C8EP/NF(单辛酸甘油酯)、CAPMUL MCM C10(单癸酸甘油酯)、CAPMUL MCM NF(辛酸/癸酸甘油酯)、CAPMUL MCM EP(辛酸/癸酸甘油酯)、CAPMUL PG-2L(二月桂酸丙二醇酯)、CAPMUL PG-2LEP/NF(二月桂酸丙二醇酯)、CAPMUL PG-8NF(单辛酸丙二醇酯)、CAPMUL PG-8-70NF(单辛酸丙二醇酯、NF 1型要求)、CAPMUL PG-12(单月桂酸丙二醇酯)、CAPMUL PG-12EP/NF(单月桂酸丙二醇酯)、CAPMUL S12L(月桂酰乳酸钠)或CAPMUL S18L(硬脂酰基-2-乳酸钠)。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为PECEOL(单油酸甘油酯)(例如,单油酸甘油酯(40型)EP或单油酸甘油酯(40型)NF)。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为LABRAFILM1944CS(油酰基聚乙二醇-6甘油酯)(例如,油酰基聚乙二醇-6甘油酯EP或油酰基聚乙二醇-6甘油酯NF)。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为LABRAFIL 2125 CS(亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯)(例如,亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯EP或亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯NF)或LABRAFIL 2130 CS(月桂酰聚乙二醇-6甘油酯)(例如,月桂酰聚乙二醇-6甘油酯EP或月桂酰聚乙二醇-6甘油酯NF)。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为BRIJ 30(聚氧乙烯(4)月桂基醚)。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为CAPRYOL PGMC(单辛酸丙二醇酯(I型)NF)。在一些实施方案中,所述第一亲脂性乳化剂为CAPRYOL 90(单辛酸丙二醇酯(II型)NF)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量%至40重量%,包括端点。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为30%至40%、30%至35%或35%至40%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量%至35重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量%至30重量%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为约28%或约29%。
在一些实施方案中,所述亲脂性乳化剂由一种亲脂性乳化剂组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种亲脂性乳化剂还包含第二亲脂性乳化剂,其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲脂性乳化剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述一种或多种亲脂性乳化剂由两种亲脂性乳化剂组成。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂不包含一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂基本上不含有机溶剂。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中有机溶剂的总浓度不超过1%、不超过0.3%、不超过0.1%、不超过0.03%、不超过0.01%、不超过0.003%或不超过0.001%。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含:(d)一种或多种有机溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度不超过20重量%。
术语“有机溶剂”是指药学上可接受的有机溶剂。有机溶剂的实例包括,但不限于Grodowska等人,Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research,Vol.67No.1pp.3-12,2010中包含的药学上可接受的有机溶剂。在一些实施方案中,所述有机溶剂为在ICH指南对2或3类溶剂的定义中的药学上可接受的有机溶剂。有机溶剂的其他实例包括,但不限于,柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、油酸乙酯CAPTEX 170(饱和脂肪醇C12-18的辛酸/癸酸酯)、CAPTEX 200(丙二醇二辛酰癸酸酯)、CAPTEX 300(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 300EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX300Low C6(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 300Low C6EP/NF/JPE(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX350(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯/月桂酸酯)、CAPTEX 355(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 355EP/NF/JPE(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯)、CAPTEX 355LowC6(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯)、CAPTEX 1000(甘油三癸酸酯)、CAPTEX GTO(甘油三油酸酯)、CAPTEX NPGC(癸酸,与新戊二醇和辛酸的混合酯)、CAPTEX SBE(C8-18甘油酯)、CAPTEX300EP/NF/JPE、CAPTEX 300Low C6EP/NF/JPE、CAPTEX 355EP/NF/JPE、CAPTEX 1000、LABRAFAC Lipophile WL 1349(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、LABRAFACCC(辛酸/癸酸甘油三酯)、DERMOFEEL MCT(三辛精)、MIGLYOL 840、MIGLYOL 810(分级的C8-10椰子油脂肪酸的甘油三酯)、和MIGLYOL 812(辛酸/癸酸甘油三酯)。有机溶剂的其他实例包括,但不限于,醇、酮、卤化溶剂、酰胺、醚、含硫溶剂、胺、腈、酯、脂族烃和芳香烃,其各自为药学上可接受的。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂仅包含一种有机溶剂。在一些实施方案中,第一有机溶剂为柠檬酸三丁酯,乙酰柠檬酸三丁酯,柠檬酸三乙酯,乙酰柠檬酸三乙酯,或油酸乙酯。在一些实施方案中,第一有机溶剂为玉米油或液态蜡(cera liquida)。在一些实施方案中,第一有机溶剂为甘油三酯。在一些实施方案中,第一有机溶剂为源自植物源(例如,大豆油、向日葵油、棕榈油、棕榈仁油、高芥酸菜籽油、低芥酸菜籽油、椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油或玉米油)的甘油三酯。在一些实施方案中,第一有机溶剂为源自动物源(例如,鱼油,牛油,沙丁鱼油,或乳脂)的甘油三酯。在一些实施方案中,第一有机溶剂为源自植物或动物源的化学(例如,完全或部分氢化)、物理和/或基因修饰的甘油三酯。在一些实施方案中,第一有机溶剂为聚硅氧烷(例如,有机-聚硅氧烷)、石蜡或蜡(例如,液体蜡(蜡,其在20℃和1大气压下为液体))。在一些实施方案中,第一有机溶剂为甘油三酯,其在20℃和1大气压下为液体。在一些实施方案中,第一有机溶剂为甘油三酯,其在20℃和1大气压下为固体。在一些实施方案中,第一有机溶剂为CAPTEX 300EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)。在一些实施方案中,第一有机溶剂为CAPTEX 8000(甘油三辛酸酯)。在一些实施方案中,第一有机溶剂为CAPTEX 355EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯)或CAPTEX 200P(丙二醇二辛酰癸酸酯)。在一些实施方案中,第一有机溶剂为CAPTEX 50粉末(粉末状中链甘油三酯(MCT)、麦芽糊精、食物淀粉-修饰、和二氧化硅)、CAPTEX 70粉末(具有MCT的粉末成分混合物)、CAPTEX 100(丙二醇二癸酸酯)、CAPTEX 170EP(饱和C12-18脂肪醇的辛酸/癸酸酯)、CAPTEX 170(饱和C12-18脂肪醇的辛酸/癸酸酯)、CAPTEX200(丙二醇二辛酰癸酸酯)、CAPTEX 300(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 300EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 300Low C6(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 300Low C6EP/NF/JPE(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 350(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯/月桂酸酯)、CAPTEX 355(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 355EP/NF/JPE(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯)、CAPTEX 355Low C6(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯)、CAPTEX 1000(甘油三癸酸酯)、CAPTEX BL-1CAPTEX CA(具有MCT的粉末成分混合物)、CAPTEX GTO(甘油三油酸酯)、CAPTEXNPGC(癸酸,与新戊二醇和辛酸的混合酯)或CAPTEX SBE(C8-18甘油酯)。在一些实施方案中,第一有机溶剂为CAPTEX 300EP/NF/JPE、CAPTEX 300Low C6EP/NF/JPE、CAPTEX 355EP/NF/JPE或CAPTEX 1000。在一些实施方案中,第一有机溶剂为LABRAFAC Lipophile WL 1349(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)。在一些实施方案中,第一有机溶剂为LABRAFAC PG(丙二醇二辛酰癸酸酯EP或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯NF)或LABRAFAC CC(辛酸/癸酸甘油三酯)。在一些实施方案中,第一有机溶剂为DERMOFEEL MCT(三辛精)。在一些实施方案中,第一有机溶剂为MIGLYOL 840。在一些实施方案中,第一有机溶剂为MIGLYOL 810(分级的C8-10椰子油脂肪酸的甘油三酯)或MIGLYOL 812(辛酸/癸酸甘油三酯)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度不超过20重量%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度不超过15%、不超过10%、不超过5%、不超过3%或不超过1%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为1%至20%、1%至15%、1%至10%、1%至5%、5%至20%、5%至10%、10%至20%或10%至15%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为15重量%至20重量%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为约19重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为5重量%至15重量%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为约10重量%。
在一些实施方案中,所述有机溶剂还包含第二有机溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度不超过20重量%。在一些实施方案中,所述有机溶剂由两种有机溶剂组成。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为甘油三酯。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为源自植物源(例如,大豆油、向日葵油、棕榈油、棕榈仁油、高芥酸菜籽油、低芥酸菜籽油、椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油或玉米油)的甘油三酯。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为源自动物源(例如,鱼油、牛油、沙丁鱼油或乳脂)的甘油三酯。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为源自植物或动物源的化学(例如,完全或部分氢化)、物理、和/或基因修饰的甘油三酯。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为聚硅氧烷(例如,有机-聚硅氧烷)、石蜡或蜡(例如,液体蜡(在20℃和1大气压下为液体的蜡))。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为甘油三酯,其在20℃和1大气压下为液体。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为甘油三酯,其在20℃和1大气压下为固体。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为CAPTEX 300EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为CAPTEX 8000(甘油三辛酸酯)。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为CAPTEX 355EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯)或CAPTEX 200P(丙二醇二辛酰癸酸酯)。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为CAPTEX 50粉末(粉末状中链甘油三酯(MCT)、麦芽糊精、食物淀粉-修饰和二氧化硅)、CAPTEX 70粉末(具有MCT的粉末成分混合物)、CAPTEX 100(丙二醇二癸酸酯)、CAPTEX 170EP(饱和C12-18脂肪醇的辛酸/癸酸酯)、CAPTEX 170(饱和C12-18脂肪醇的辛酸/癸酸酯)、CAPTEX 200(丙二醇二辛酰癸酸酯)、CAPTEX300(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 300EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 300Low C6(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 300Low C6EP/NF/JPE(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX350(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯/月桂酸酯)、CAPTEX 355(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)、CAPTEX 355EP/NF/JPE(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯)、CAPTEX355Low C6(甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯)、CAPTEX 1000(甘油三癸酸酯)、CAPTEX BL-1CAPTEX CA(具有MCT的粉末成分混合物)、CAPTEXGTO(甘油三油酸酯)、CAPTEX NPGC(癸酸、与新戊二醇和辛酸的混合酯)或CAPTEX SBE(C8-18甘油酯)。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为CAPTEX 300EP/NF/JPE、CAPTEX 300Low C6EP/NF/JPE、CAPTEX 355EP/NF/JPE或CAPTEX 1000。
在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为LABRAFAC Lipophile WL1349(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为LABRAFAC PG(丙二醇二辛酰癸酸酯EP或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯NF)或LABRAFAC CC(辛酸/癸酸甘油三酯)。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为DERMOFEEL MCT(三辛精)。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为MIGLYOL 840。在一些实施方案中,所述第二有机溶剂为MIGLYOL 810(分级的C8-10椰子油脂肪酸的甘油三酯)或MIGLYOL 812(辛酸/癸酸甘油三酯)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度不超过20重量%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度不超过15%,不超过10%、不超过5%、不超过3%或不超过1%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度为1%至20%、1%至15%、1%至10%、1%至5%、5%至20%、5%至10%、10%至20%或10%至15%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度为15重量%至20重量%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度为约19重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度为5重量%至15重量%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度为约10重量%。
在一些实施方案中,第一有机溶剂和第二有机溶剂分别为CAPTEX 300EP/NF和CAPTEX 8000。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为15重量%至20重量%,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度不超过5重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为约19重量%,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度不超过3重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为5重量%至15重量%,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度不超过5重量%。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度为约10重量%,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度不超过3重量%。
在一些实施方案中,所述有机溶剂还包含第三有机溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三有机溶剂的浓度不超过10重量%。在一些实施方案中,所述有机溶剂由三种有机溶剂组成。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(1F)。
范围“X1至X2”或“X1-X2”,其中X1为数值或百分比,X2为数值或百分比,且X2大于X1,是指范围“X1和X2之间,包括端点。”
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(2F)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(3F)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(4F)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(5F)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(6F)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(7F)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(8F)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(1A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(1B)。
术语“Y±Z%”,当Y为数值,且Z为大于0的数值时,是指Y×(100–Z)%至Y×(100+Z)%的数值,包括端点。例如,四种或更多种药学上可接受的赋形剂(1B)中聚乙二醇200的浓度为(10×(100–5)%)%至(10×(100+5)%)%,即,9.5%至10.5%,按重量计,包括端点。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(1C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(1D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(1E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(2A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(2B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(2C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(2D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(2E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(3A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(3B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(3C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(3D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(3E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(4A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(4B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(4C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(4D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(4E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(5A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(5B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(5C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(5D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(5E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(6A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(6B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(6C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(6D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(6E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(7A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(7B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(7C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(7D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(7E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(8A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(8B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(8C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(8D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(8E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(9A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(9B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(9C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(9D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(9E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(10A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(10B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(10C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(10D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(10E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(11A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(12A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(13A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(14A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(15A)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(15B)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(15C)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(15D)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(15E)。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
(16A)。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(1F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(1F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(1F)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(2F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(2F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(2F)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(3F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(3F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(3F)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(4F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(4F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(4F)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(5F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(5F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(5F)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(6F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(6F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(6F)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(7F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(7F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(7F)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(8F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(8F)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(8F)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(1A)、(1B)、(1C)、(1D)或(1E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(1A)、(1B)、(1C)、(1D)或(1E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(1A)、(1B)、(1C)、(1D)或(1E)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(2A)、(2B)、(2C)、(2D)或(2E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(2A)、(2B)、(2C)、(2D)或(2E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(2A)、(2B)、(2C)、(2D)或(2E)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(3A)、(3B)、(3C)、(3D)或(3E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(3A)、(3B)、(3C)、(3D)或(3E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(3A)、(3B)、(3C)、(3D)或(3E)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(4A)、(4B)、(4C)、(4D)或(4E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(4A)、(4B)、(4C)、(4D)或(4E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(4A)、(4B)、(4C)、(4D)或(4E)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(5A)、(5B)、(5C)、(5D)或(5E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(5A)、(5B)、(5C)、(5D)或(5E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(5A)、(5B)、(5C)、(5D)或(5E)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(6A)、(6B)、(6C)、(6D)或(6E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(6A)、(6B)、(6C)、(6D)或(6E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(6A)、(6B)、(6C)、(6D)或(6E)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(7A)、(7B)、(7C)、(7D)或(7E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(7A)、(7B)、(7C)、(7D)或(7E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(7A)、(7B)、(7C)、(7D)或(7E)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(8A)、(8B)、(8C)、(8D)或(8E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(8A)、(8B)、(8C)、(8D)或(8E)组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(8A)、(8B)、(8C)、(8D)或(8E)组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(9A)至(16A)任一个组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(9A)至(16A)任一个组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(9A)至(16A)任一个组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(15A)至(15E)中任一个(例如,(15A))组成。
在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中药物组合物中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的浓度为0.00025mg/ml至0.25mg/ml,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(1A)至(16A)任一个(例如,(15A))组成。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM由以下组成:拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中拉索昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的量为0.00025mg至0.25mg,包括端点;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由(1A)至(16A)任一个(例如,(15A))组成。
在本发明所述的药物组合物中,所述一种或多种SERM和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的任何两种彼此不同;且所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100%。例如,在(1A)至(1F)、(2A)至(2F)、(3A)至(3F)、(4A)至(4F)、(5A)至(5F)、(6A)至(6F)、(7A)至(7F),和(8A)至(8F)的任一个中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的任一种的浓度被以下条件限定:即所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100%。例如,在(9A)至(16A)任一个中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的任一种的浓度被以下条件限定:即所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100%。
在一些实施方案中,所述药物组合物的形式为水包油乳剂。在一些实施方案中,所述药物组合物不为油包水乳剂的形式。在一些实施方案中,所述药物组合物不为悬浮液的形式。在一些实施方案中,所述药物组合物的形式为纳米液滴。在一些实施方案中,所述药物组合物在与阴道液体(例如,与约2份(体积)的阴道液体接触后)和/或在与阴道粘液接触后为纳米液滴的形式。在一些实施方案中,所述药物组合物在与阴道液体(例如,与约2份(体积)的阴道液体接触后)和/或在与阴道粘液接触后自纳米乳化以形成纳米液滴。“纳米液滴”为其中液滴尺寸小于340nm的液滴,如DLS测定。在一些实施方案中,纳米液滴的平均尺寸为1nm至300nm、1nm至200nm、1nm至50nm、10nm至300nm、10nm至200nm、10nm至50nm、30nm至300nm、30nm至200nm、30nm至100nm或30nm至50nm,包括端点。在一些实施方案中,纳米液滴的平均尺寸为1nm至100nm,包括端点。在一些实施方案中,纳米液滴的平均尺寸为10nm至100nm,包括端点。在一些实施方案中,纳米液滴的平均尺寸为10nm至50nm,包括端点。
在一些实施方案中,纳米液滴的DPI为0.1至1、0.1至0.5、0.1至0.3、0.2至1、0.2至0.7、0.2至0.4、0.4至1或0.4至0.7,包括端点。在一些实施方案中,纳米液滴的DPI为0.1至0.7,包括端点。在一些实施方案中,纳米液滴的DPI为0.2至0.5,包括端点。在一些实施方案中,纳米液滴的DPI为0.1至0.4,包括端点。在一些实施方案中,纳米液滴的DPI为0.3至0.5,包括端点。
在一些实施方案中,纳米液滴的平均尺寸为1nm至100nm,包括端点,且纳米液滴的DPI为0.1至0.7,包括端点。
“雌性”受试者为具有阴道的受试者。在一些实施方案中,所述雌性受试者为女人。在一些实施方案中,所述雌性受试者为雌性非人动物。在一些实施方案中,所述雌性受试者为雌性哺乳动物。在一些实施方案中,所述雌性受试者为雌性非人哺乳动物(例如,狗、猫、牛、猪、马、羊、山羊、啮齿类(例如,小鼠或大鼠)或非人灵长类(例如,猴或黑猩猩),其均为雌性的。在一些实施方案中,所述雌性受试者为遗传工程化的(例如,转基因)雌性受试者。在一些实施方案中,所述雌性受试者为变性的雌性受试者(例如,具有阴道的受试者,该受试者出生时没有阴道)(例如,变性的女人)。
有此需要的雌性受试者为需要向所述有此需要的雌性受试者的阴道递送本发明所述的药物组合物的雌性受试者。在一些实施方案中,所述有此需要的雌性受试者进一步需要治疗疾病(例如,外阴阴道萎缩、性交困难、性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌)。在一些实施方案中,所述有此需要的雌性受试者进一步需要预防疾病(例如,外阴阴道萎缩、性交困难、性功能障碍、骨质疏松或乳腺癌)。在一些实施方案中,需要递送药物组合物且进一步需要预防疾病的雌性受试者为具有(例如,诊断为具有;或基于家族史具有)高于正常值的发生本发明所述疾病的可能性的雌性受试者。在一些实施方案中,所述有此需要的雌性受试者为女人(例如,绝经前妇女或绝经后妇女)。
本发明所述的药物组合物的“有效量”是指药物组合物中足以引发所需生物反应的一种或多种SERM的量。有效量可以根据诸如所需生物学终点、一种或多种SERM或药物组合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药方式以及雌性受试者的年龄和健康等因素而变化。在一些实施方案中,有效量是治疗有效量。在一些实施方案中,有效量是预防性治疗。在一些实施方案中,有效量是单剂量中一种或多种SERM的量。在一些实施方案中,有效量是多剂量中一种或多种SERM的组合量。
本发明所述的药物组合物的“治疗有效量”是药物组合物中的一种或多种SERM的量,其足以在疾病的治疗中提供治疗益处或减少或消除一种或多种与疾病相关的症状。
本发明所述的药物组合物的“预防有效量”是药物组合物中的一种或多种SERM的量,其足以预防疾病或与疾病相关的一种或多种症状,或预防或延迟疾病或与疾病相关的一种或多种症状的复发。
术语“给药于雌性受试者”和“将雌性受试者的阴道接触”可互换使用。
术语“给药”和“施用”可互换使用。
术语“给药”、“给予”和“施用”可互换使用。
有效量可包括在单剂量或多剂量中。在一些实施方案中,当向雌性受试者施用多剂量时,多剂量的任何两个剂量包括本发明所述药物组合物中一种或多种SERM的不同量或基本相同量。在一些实施方案中,当向雌性受试者施用多剂量时,向雌性受试者施用多个剂量的频率为每天三剂、一天两剂、一天一剂、每隔一天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在一些实施方案中,向雌性受试者施用多个剂量的频率为每1、2、3、4、5或6天一剂。在一些实施方案中,向雌性受试者给药多个剂量的频率为每周(7天)一剂。在一些实施方案中,向雌性受试者给药多个剂量的频率为每10天、2周、3周或4周一剂。在一些实施方案中,向雌性受试者给药多个剂量的频率为每月一剂。在一些实施方案中,向雌性受试者给药多个剂量的频率为每2个月、3个月、4个月、5个月或6个月一剂。在一些实施方案中,当向雌性受试者给药多个剂量时,多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年或为雌性受试者的寿命。在一些实施方案中,多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为3个月、6个月或一年。在一些实施方案中,所述多剂量由4至52剂组成,包括端点。在一些实施方案中,所述多剂量由2至12剂组成,包括端点。在一些实施方案中,所述多剂量由1剂、2剂、约4剂、约8剂、约12剂、约18剂、约24剂、约36剂、约48剂、约78剂或约104剂组成。在一些实施方案中,多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为雌性受试者的寿命。在一些实施方案中,本发明所述的剂量(例如,单剂量,或多剂量的任一剂量)独立包括0.1μg至1μg、0.001mg至0.01mg、0.01mg至0.1mg、0.1mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg、10mg至30mg、30mg至100mg、100mg至300mg、300mg至1,000mg或1g至10g(包括端点)的本发明所述的一种或多种SERM。在一些实施方案中,本发明所述的剂量(例如,单剂量,或多剂量的任一剂量)包括1μg至100μg(包括端点)的一种或多种SERM。在一些实施方案中,本发明所述的剂量(例如,单剂量,或多剂量的任一剂量)包括10μg至1mg(包括端点)的一种或多种SERM。在一些实施方案中,本发明所述的剂量(例如,单剂量,或多剂量的任一剂量)包括100μg至10mg(包括端点)的一种或多种SERM。在一些实施方案中,本发明所述的剂量(例如,单剂量,或多剂量的任一剂量)包括约0.25mg、约0.025mg、约0.0025mg或约0.00025mg的一种或多种SERM。
如本发明所述的剂量范围为成年雌性受试者施用药物组合物提供指导。给予例如雌性非成年的量可以由医师或本领域技术人员确定,并且可以与给予雌性成年的量相同或更低。在一些实施方案中,本发明所述的剂量是体重为70kg的成年女人的剂量。
药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量而批量制备、包装和/或销售。“单位剂量”是药物组合物的离散量,其包含预定量的一种或多种SERM。一种或多种SERM的量通常等于将给予雌性受试者的药物组合物的剂量和/或这种剂量的方便部分,例如这种剂量的一半或三分之一。
在一些实施方案中,所述药物组合物还包含其它药学上可接受的赋形剂,如惰性稀释剂、分散剂、造粒剂、其它乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、和/或油。在一些实施方案中,所述药物组合物还包含可可脂、栓剂蜡、着色剂、包衣剂或芳香剂,或其组合。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉,及其混合物。
示例性造粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素、和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧基甲基纤维素钙、硅酸铝镁(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物,及其混合物。
示例性其它乳化剂包括天然乳化剂(例如,阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质黏土(例如,膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸铝镁))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如,硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如,羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如,羧基甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如,聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨醇(60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(60)、脱水山梨醇三硬脂酸酯(65)、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯(80)、聚氧乙烯酯(例如,聚氧乙烯单硬脂酸酯(45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如,)、聚氧乙烯醚(例如,聚氧乙烯月桂基醚(30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、F-68、泊洛沙姆P-188、西曲溴铵、鲸蜡基吡啶鎓氯化物、苯扎氯铵、多库酯钠、和/或其混合物。
示例性结合剂包括淀粉(例如,玉米淀粉和淀粉糊剂)、明胶、糖(例如,蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、拉克替醇、甘露醇等)、天然和合成胶(例如,阿拉伯胶、藻酸钠、爱尔兰藓提取物、panwar gum、茄替胶、车前子胶、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸铝镁和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、藻酸盐、聚氧乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇、和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、酒精防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。在一些实施方案中,所述防腐剂为抗氧化剂。在其它实施方案中,所述防腐剂为螯合剂。
一种或多种SERM可在储存(例如,在室温)一定时间段(例如,7天、14天、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、2年、3年或5年)后才不稳定(例如,化学不稳定,例如,降解至少0.001%、至少0.01%、至少0.1%、至少1%或至少10%)。药物组合物中一种或多种SERM的稳定性(例如,化学稳定性)可以用近红外光谱(NIR)和/或HPLC测定。一种或多种SERM可以被氧化剂氧化。例如,拉索昔芬可被氧化,如下所示:
拉索昔芬也可如下所示氧化:
氧化剂可包括过氧化物。四种或更多种药学上可接受的赋形剂的醚部分可反应(例如,与分子氧(O2))以形成过氧化物:
并且所得的过氧化物可以氧化药物组合物中的一种或多种SERM。表1B中显示了选择的药学上可接受的赋形剂中氢过氧化物的测量水平(Wasylaschuk等人,J.Pharm.Sci.,2007,96(1):106-16)。
表1B.选择的药学上可接受的赋形剂中氢过氧化物的测量水平。
氧化剂可包括羧酸。
药物组合物中包含一种或多种抗氧化剂可增加药物组合物中一种或多种SERM的稳定性(例如,化学稳定性)。示例性抗氧化剂包括生育酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和半胱氨酸。其它示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含:(e)一种或多种抗氧化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度不超过5重量%。在一些实施方案中,第一抗氧化剂为BHA、BHT、生育酚或半胱氨酸。在一些实施方案中,第一抗氧化剂为BHA(例如,2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的混合物(例如,1:1(w:w)混合物))。在一些实施方案中,第一抗氧化剂为BHT(例如,2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度为0.001%至0.01%、0.001%至0.1%、0.01%至0.1%、0.01%至1%、0.1%至1%或0.1%至10%,包括端点。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度为0.05%至2%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度为约0.05重量%。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度为0.01%至0.25%或0.005%至0.5%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含一种抗氧化剂。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含2种或3种抗氧化剂。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂基本上不含DMSO。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中DMSO的浓度不超过1%、不超过0.3%、不超过0.1%、不超过0.03%、不超过0.01%、不超过0.003%或不超过0.001%。
氧化剂可包括分子氧。在一些实施方案中,所述药物组合物基本上不含分子氧。在一些实施方案中,按重量计,药物组合物中分子氧的浓度不超过0.1%、不超过0.03%、不超过0.01%、不超过0.003%、不超过0.001%、不超过0.0003%或不超过0.0001%。
所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂可进一步包括一种或多种螯合剂。螯合剂可以增加药物组合物中的一种或多种SERM的稳定性(例如,化学稳定性)。在一些实施方案中,所述螯合剂能够减少药物组合物中一种或多种SERM和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂的氧化。示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)和盐(例如,其药学上可接受的盐)及其水合物(例如,依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸钙二钠、依地酸二钾,等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如,柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝醇、溴化十六烷基三甲铵、鲸蜡基吡啶鎓氯化物、氯己定、氯丁醇、氯甲基苯酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含:(f)一种或多种螯合剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一螯合剂的浓度不超过5重量%。在一些实施方案中,第一螯合剂为EDTA,或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,按重量计,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一螯合剂的浓度为0.01%至0.05%、0.01%至0.1%、0.01%至2%、0.01%至5%、0.05%至1%、0.05%至2%、0.05%至5%、1%至2%、1%至5%或2%至5%,包括端点。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含一种螯合剂。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含2或3种螯合剂。
在一些实施方案中,药物组合物还包含本发明所述的两种或更多种实施方案的组合,用于减少药物组合物中一种或多种SERM和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂的氧化。在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含一种或多种抗氧化剂(例如,BHT)且基本上不含四甘醇。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸盐和苯基乙醇。
示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺(deteroxime mesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、Plus、对羟基苯甲酸甲酯、115、II、和
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、氢氧化磷酸钙(calcium hydroxidephosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾合剂、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨基丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇,及其混合物。在一些实施方案中,所述缓冲剂不为水。在一些实施方案中,所述缓冲剂不为乙醇。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠,及其混合物。
示例性天然油包括扁桃仁、杏仁、鳄梨、巴西棕榈树(babassu)、佛手柑、黑加仑籽(black current seed)、琉璃苣、刺桧、甘菊、芸苔、葛缕子、腊棕榈(carnauba)、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、食火鸟(emu)、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛核、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、加州希蒙得木、石栗、醒目薰衣草、熏衣草、柠檬、山苍子、夏威夷坚果、锦葵、芒果核、绣线菊籽、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、橙棘鲷、棕榈、棕仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花、开胃菜(savoury)、沙棘、芝麻、乳木果油、硅酮、大豆、向日葵、茶树、蓟、tsubaki、岩石草、胡桃和麦胚的油。示例性合成油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油,及其混合物。
在一些实施方案中,所述药物组合物为栓剂形式。栓剂可通过将药物组合物与合适的非刺激性药学上可接受的赋形剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡,或在室温和1大气压下为固体但在体温和1大气压下为液体的药学上可接受的赋形剂)混合制备,因此其在阴道中融化并释放一种或多种SERM。
本发明所述的药物组合物可以与一种或多种另外的药剂(例如,治疗和/或预防活性剂)组合施用。药物组合物可以与另外的药剂组合施用,所述药剂改善其活性(例如,治疗或预防有此需要的雌性受试者的疾病的活性(例如,效力和/或功效),在有此需要的雌性受试者中预防疾病的活性(例如,效力和/或功效)),改善一种或多种SERM向阴道的递送,改善生物利用度,改善安全性,降低药物抗性,减少和/或改变代谢,抑制排泄和/或改变在雌性受试者中的分布。还应当理解,所采用的疗法可以实现对相同病症的期望效果,和/或它可以实现不同的效果。在一些实施方案中,本发明所述的包含本发明的一种或多种SERM和一种或更多的其他药剂的药物组合物显示协同效应。
所述药物组合物可以与一种或多种其它药物同时给药、在一种或多种其它药物之前或在之后给药,其可以用作例如组合治疗。药物包括有机小分子,例如药物化合物(例如,美国食品和药品管理局批准用于人或兽的化合物,如联邦管理法规(CFR)所提供)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成的多肽或蛋白、与蛋白连接的小分子、糖蛋白、甾体、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂类、激素、维生素和细胞。每个其它药物可以以针对该药物确定的剂量和/或时间表给药。其它药物还可以相互一起给药和/或与本发明所述的药物组合物在单次给药或在不同给药中分开给药。给药方案中采用的具体组合将考虑所本发明所述的药物组合物与其它药物的相容性,和/或待取得的所需治疗和/或预防效果。总体上,预期组合中的其它药物以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施方式中,组合中使用的水平将低于它们单独使用的水平。
其它药物包括,但不限于,抗增殖剂、抗癌剂、抗血管发生剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、心血管药、降低胆固醇的药剂、抗糖尿病药剂、抗过敏剂、避孕剂、缓解疼痛的药剂及其组合。在一些实施方案中,所述其它药物为抗增殖剂(例如,抗癌剂)。在一些实施方案中,所述其它药物为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂)、AC、AC-T、ADE、阿霉素PFS(盐酸多柔比星)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITOR DISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特)、ALIMTA(培美曲塞二钠)、AREDIA(帕米膦酸盐二钠)、ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN(依西美坦)、AVASTIN(贝伐单抗)、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA(凡德他尼)、卡铂-紫杉酚、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡鲁胺)、CEENU(洛莫司汀)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CERVARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CMF、COMETRIQ(卡博替尼-s-苹果酸盐)、COSMEGEN(放线菌素D)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、地加瑞克(DEGARELIX)、DOXIL(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、DOX-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸多柔比星脂质体)、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEMARA(来曲唑)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-贝伐单抗、FOLFIRI-西妥昔单抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(重组人乳头状瘤病毒(HPV)四价疫苗)、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、GEMZAR(吉西他滨盐酸盐)、GILOTRIF(阿法替尼马来酸氢盐)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入物)、GLIADEL WAFER(卡莫司汀植入物)、赫赛汀(曲妥单抗)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLYTA(阿西替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、IRESSA(吉非替尼)、IXEMPRA(伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸卢索替尼(ruxolitinib))、JEVTANA(卡巴他赛)、KADCYLA(曲妥单抗-美坦新偶联物)、KEYTRUDA(派姆单抗)、KYPROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(盐酸多柔比星脂质体)、LUPRON(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-3MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRONDEPOT-4MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-PED(醋酸亮丙瑞林)、MEGACE(乙酸甲地孕酮)、MEKINIST(曲美替尼)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MITOZYTREX(丝裂霉素c)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(氮芥盐酸盐)、MUTAMYCIN(丝裂霉素c)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEOSAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(索拉非尼甲苯磺酸盐)、NOLVADEX(柠檬酸他莫昔芬)、NOVALDEX(柠檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、PEG-INTRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、培美曲塞二钠、PERJETA(帕妥珠单抗)、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺)、泼尼松、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(狄诺塞麦(denosumab))、PROVENGE(sipuleucel-t)、REVLIMID(来那度胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞戈非尼)、SUTENT(苹果酸舒尼替尼)、SYLATRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、SYLVANT(司妥昔单抗(siltuximab))、SYNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLAR(达帕菲尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TARCEVA(埃罗替尼盐酸盐)、TASIGNA(尼洛替尼)、TAXOL(紫杉醇)、泰索帝(多西紫杉醇)、TEMODAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、TORISEL(替西罗莫司)、TPF、TRISENOX(三氧化二砷)、TYKERB(拉帕替尼二甲苯磺酸盐)、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VEPESID(依托泊苷)、VIADUR(醋酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(帕唑帕尼盐酸盐)、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克唑替尼)、XELODA(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(狄诺塞麦)、XOFIGO(镭223二氯化物)、XTANDI(恩杂鲁胺)、YERVOY(伊匹单抗)、ZALTRAP(ziv-阿柏西普)、ZELBORAF(威罗菲尼)、ZOLADEX(乙酸戈舍瑞林)、ZOMETA(唑来膦酸)、ZYKADIA(色瑞替尼)、ZYTIGA(乙酸阿比特龙)或其组合。在一些实施方案中,所述其它药物为蛋白激酶抑制剂(例如,酪氨酸蛋白激酶抑制剂)。在一些实施方案中、所述其它药物选自表观遗传或转录调节剂(例如,DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如,紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如,雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号传递途径抑制剂(例如,酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如,蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质素、全反式视黄酸、和促进分化的其它药剂。在一些实施方案中,所述药物组合物可与抗癌治疗组合施用,所述抗癌治疗包括但不限于外科手术、放射治疗、移植(例如,干细胞移植、骨髓移植)、免疫治疗和化疗。
所述药物组合物可适合阴道内给药。在一些实施方案中,药物组合物适于用涂药器(applicator)进行阴道内给药。在一些实施方案中,涂药器包含栓剂(例如注射器或管)。在一些实施方案中,涂药器包括刮刀、棒或环。涂药器可以是加压的或不加压的。在一些实施方案中,药物组合物适合于在没有涂药器的情况下进行阴道内施用。
在一些实施方案中,所述药物组合物为胶囊的形式。在一些实施方案中,所述药物组合物还包含胶囊,其中所述胶囊包封一种或多种SERM和四种或更多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述胶囊为单块式凝胶胶囊。在一些实施方案中,所述胶囊为两块式凝胶胶囊。在一些实施方案中,所述凝胶包括明胶。在一些实施方案中,所述凝胶包括植物多糖,或其衍生物(例如,角叉菜胶、淀粉衍生物或纤维素衍生物)。
在一些实施方案中,以下的一种或多种:
一种或多种SERM;和
四种或更多种药学上可接受的赋形剂
为颗粒形式。在一些实施方案中,所述颗粒为纳米颗粒。在一些实施方案中,所述颗粒为微米颗粒。在一些实施方案中,所述一种或多种SERM和四种或更多种药学上可接受的赋形剂为颗粒形式。在一些实施方案中,颗粒包封以下一种或多种:
一种或多种SERM;和
四种或更多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,颗粒包封一种或多种SERM和四种或更多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述药物组合物为片剂或乳膏的形式。在一些实施方案中,所述药物组合物为栓剂或环的形式。
试剂盒
在另一方面,本发明提供试剂盒(例如,药物包装)。所提供的试剂盒可包含一种或多种本发明所述的SERM或药物组合物和第一容器(例如,管、小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包,或其他合适的容器)。在一些实施方案中,第一容器包括涂药器。在一些实施方案中,提供的试剂盒可任选地进一步包括第二容器,其包含一种或多种本发明所述的药物赋形剂。在一些实施方案中,该试剂盒还包括涂药器。在一些实施方案中,(1)将包含在第一容器中的一种或多种SERM或药物组合物和(2)包含在第二容器中的一种或多种药物赋形剂组合以形成一种单位剂型。
在一些实施方案中,本发明描述的试剂盒还包括使用试剂盒中包含的一种或多种SERM或药物组合物的说明书。本发明描述的试剂盒还可以包括监管机构(例如美国食品和药物管理局(FDA))所要求的信息。在一些实施方案中,试剂盒中包含的信息是处方信息。在一些实施方案中,所述试剂盒和说明书提供将本发明所述的一种或多种SERM或药物组合物递送至有需要的雌性受试者的阴道。在一些实施方案中,所述试剂盒和说明书提供在有此需要的雌性受试者中治疗疾病。在一些实施方案中,试剂盒和说明书提供了在有此需要的雌性受试者中预防疾病。
使用方法
在另一方面,本发明提供向需要的雌性受试者递送一种或多种SERM的方法,该方法包括将雌性受试者的阴道与本发明所述的药物组合物接触.
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要治疗外阴阴道萎缩;且药物组合物的量对于治疗外阴阴道萎缩是治疗有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要预防外阴阴道萎缩;且药物组合物的量对于预防外阴阴道萎缩是预防有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要治疗性功能障碍;且药物组合物的量对于治疗性功能障碍是治疗有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要预防性功能障碍;且药物组合物的量对于预防性功能障碍是预防有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要治疗骨质疏松;且药物组合物的量对于治疗骨质疏松是治疗有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要预防骨质疏松;且药物组合物的量对于预防骨质疏松是预防有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要治疗乳腺癌;且药物组合物的量对于治疗乳腺癌是治疗有效的。
在一些实施方案中,所述雌性受试者需要预防(例如,预防性处理)乳腺癌;且药物组合物的量对于预防乳腺癌是预防有效的(例如,对预防性处理有效)。
在一些实施方案中,接触步骤如本发明所述用于施用或给药药物组合物。在一些实施方案中,接触步骤包括使雌性受试者的阴道粘膜与本发明所述的药物组合物接触。
在另一方面,本发明提供本发明所述的药物组合物在本发明所述的方法中的用途。
制备药物组合物的方法
在另一方面,本发明提供制备本发明所述的药物组合物的方法。在一些实施方案中,所述制备药物组合物的方法为本发明所述的方法。
在另一方面,本发明提供制备本发明所述的药物组合物的方法,包括:
(A)将四种或更多种药学上可接受的赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物;和
(B)将一种或多种SERM与所述药学上可接受的赋形剂的混合物混合。
在另一方面,本发明提供制备本发明所述的药物组合物的方法,包括:
(A)将一种或多种SERM与一种或多种(共)溶剂混合以形成一种或多种SERM和一种或多种(共)溶剂的混合物;和
(B)将剩余的药学上可接受的赋形剂与SERM和一种或多种(共)溶剂的混合物混合。
在一些实施方案中,所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂基本上同时混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物。在一些实施方案中,四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的两种或三种在不同时间混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物。在一些实施方案中,将四种或更多种药学上可接受的赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物的步骤包括:
(a)将四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的两种或三种混合以形成药学上可接受的赋形剂的第一混合物;和
(b)将四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的剩余赋形剂与药学上可接受的赋形剂的第一混合物混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物。
在一些实施方案中,将四种或更多种药学上可接受的赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物的步骤包括:
(a)将(共)溶剂(例如,四甘醇)与抗氧化剂(例如,BHT、BHA、生育酚或半胱氨酸(例如,BHT))混合以形成药学上可接受的赋形剂的第一混合物;且
(b)将四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的剩余赋形剂与药学上可接受的赋形剂的第一混合物混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物。
在一些实施方案中,将四种或更多种药学上可接受的赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物的步骤包括:
(i)将四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的两种或三种混合以形成药学上可接受的赋形剂的第一混合物;
(ii)将四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的剩余赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的第二混合物;和
(iii)将药学上可接受的赋形剂的第一混合物与药学上可接受的赋形剂的第二混合物混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物。
在一些实施方案中,将四种或更多种药学上可接受的赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物的步骤包括:
(i)将(共)溶剂(例如,四甘醇)与抗氧化剂(例如,BHT、BHA、生育酚或半胱氨酸(例如,BHT))混合以形成药学上可接受的赋形剂的第一混合物;
(ii)将四种或更多种药学上可接受的赋形剂中的剩余赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的第二混合物;和
(iii)将药学上可接受的赋形剂的第一混合物与药学上可接受的赋形剂的第二混合物混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物。
在一些实施方案中,步骤(A)完成的时间与开始进行步骤(B)的时间之间的差异为约1小时、约2小时、约6小时、约12小时、约2天、约4天、约7天、约14天或约30天。在一些实施方案中,步骤(A)完成的时间与开始进行步骤(B)的时间之间的差异为约1天。在一些实施方案中,步骤(a)完成的时间与开始进行步骤(b)的时间之间的差异为约1小时、约2小时、约6小时、约12小时、约2天、约4天、约7天、约14天或约30天。在一些实施方案中,步骤(a)完成的时间与开始进行步骤(b)的时间之间的差异为约1天。在一些实施方案中,步骤(i)完成的时间与开始进行步骤(iii)的时间之间的差异为约1小时、约2小时、约6小时、约12小时、约2天、约4天、约7天、约14天或约30天。在一些实施方案中,步骤(i)完成的时间与开始进行步骤(iii)的时间之间的差异为约1天。在一些实施方案中,本发明描述的时间之间的差异称为“预培育时间”。
实施例
为了可以更全面地理解本发明,阐述了以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物学实施例以说明本发明提供的化合物(例如SERM)、药物组合物和方法,并且不应以任何方式解释为限制其范围。本发明所述的化合物可在相同或不同的条件下测试两次或更多次以确定性质,因此可显示不同的性质值。
实施例1.拉索昔芬–阴道粘液相互作用研究
由于拉索昔芬是阳离子药物,检查了API与带负电荷的阴道粘液之间的相互作用程度。因此,从新切除的牛阴道粘膜上刮下阴道粘液。简言之,将0.01%(w/v)的拉索昔芬水溶液以1:4的比例加入该粘液中(阴道粘液:拉索昔芬溶液)。将反应混合物在37℃下温育3小时。在开始时和每60分钟,取出等分试样(50μl)。为了除去粘液残留物,用冰冷的乙腈以1:1的比例处理样品。离心后,通过HPLC定量药物浓度。对于对照,药物的水溶液用与粘液相同体积的水稀释。
图2中呈现的该实验的结果表明API与粘液的直接相互作用。一旦将药物溶液加入阴道粘液中,药物浓度就会降低。温育60分钟后,大约80%的拉索昔芬与粘液紧密结合。
实施例2.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)的制备
有机溶剂和表面活性剂中的溶解研究
通过以递增的浓度筛选各种有机溶剂和表面活性剂来研究拉索昔芬的溶解度。表1中显示了可用的溶剂和表面活性剂的列表。SNEDD制剂的初步组成的结果显示在表2中。术语“制剂”可以指包含四种或更多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
表1:可用的溶剂和表面活性剂的列表
“Mygliol 840”表示“MIGLYOL840”。
表1A.选择的赋形剂的示例性来源
表2:在初步试验中测试的SNEDD制剂的组成。
溶解研究的结果显示在表3中。聚乙二醇200、Capmul MCM C8以及DMSO是用于该API的有希望的溶剂。
表3:递增浓度下拉索昔芬在各种有机溶剂和表面活性剂中的溶解
通过筛选各种非离子溶剂,聚乙二醇200(PEG 200)和丙二醇被鉴定为拉索昔芬的最合适的溶剂,因为它们在2mg/ml(PEG 200情况下)和1mg/ml(丙二醇情况下)的浓度下显示出完全溶解性。相比之下,拉索昔芬不能溶解于更亲脂的赋形剂中,例如玉米油、液态蜡或柠檬酸三丁酯。然而,PEG 200的添加受到限制,因为亲脂性混合物在PEG 200的浓度超过30%时不稳定(例如,物理上不稳定)。因此,为了增加拉索昔芬在开发的SNEDDS中的溶解度,可加入浓度高达5%的二甲基亚砜(DMSO)。
基于定向溶解度研究的结果,将聚乙二醇200、capmul MCM C8和DMSO鉴定为用于该API的有希望的溶剂,通过以不同比例组合溶剂和表面活性剂来制备各种SNEDDS。得到的SNEDD制剂在相分离、用阴道缓冲液稀释后形成纳米乳液和拉索昔芬的溶解度方面得到证实。
在聚合物赋形剂/增溶剂组合和各种SNEDDS制剂中的溶解研究
通过以不同比例组合最有希望的溶剂和表面活性剂来制备各种SNEDDS。对得到的SNEDD制剂进行了相分离验证。此外,制剂以1:2的比例用含有2.6mM MgSO4、10.0mM KCl、40.0mM葡萄糖的人造阴道液稀释,用50mM乙酸盐缓冲液pH 5.0缓冲,并在3小时后目视检查相分离(↓)。
在制剂1-10的情况下,研究了不同比例的PEG 200、吐温85、CapmulMCM C8、四甘醇以及丙二醇。这些SNEDDS中的每一个都在用人造阴道液稀释时显示出相分离。因此,制备了具有额外溶剂和表面活性剂的制剂。制剂11-15的结果列于表4中。
表4:各种制剂的稀释研究;相分离=↓;
通过用克列莫佛RH 40替换克列莫佛EL和用乙酰柠檬酸三丁酯(TBAC)替换柠檬酸三丁酯(TBC)来开发其它SNEDD制剂。制剂16-22的结果列于表5中。
表5:各种制剂稀释研究;相分离=↓;
此外,制备了包含更大量的Capmul 907P或Capmul 908P的制剂。这些SNEDDS的比例示于表6。
表6:各种制剂稀释研究;相分离=↓;
此外,使用不同类型的Captex(具有约1的低HLB值的有机溶剂)来制备SNEDDS。所得制剂列于表7中。
表7:各种制剂稀释研究;相分离=↓;
在表4-7中,突出显示在37℃稀释和温育后没有任何相分离的SNEDD制剂。对于产生单相的乳液,将750μg/ml的拉索昔芬掺入相应的SNEDD制剂中并目视研究溶解。由于API在SNEDD制剂中的溶解度不足,因此必须添加DMSO。在SNEDDS含有10%PEG 200的情况下,加入浓度为5%的DMSO。对于含有20%PEG 200的SNEDDS,添加2%的DMSO诱导了足够的溶解度。
通过首先在超声波浴中将API溶解在PEG 200和DMSO中以维持最终浓度为750μg/ml来制备突出显示的SNEDDS。一旦药物完全溶解,就加入SNEDD制剂的剩余组分。
48小时后,研究所得SNEDDS的API的稳定性(例如,物理稳定性)。将48小时的SNEDD制剂离心并目视检查沉淀物。开发的SNEDDS显示出足够的稳定性(例如物理稳定性)和溶解度达至少48小时。
三种最有希望的SNEDDS的溶解和稳定性(例如,物理稳定性)研究
三种最有希望的SNEDD制剂(制剂编号1、2和3)在48小时的时间段中表现出足够的稳定性(例如物理稳定性)和溶解度;然而,在1周后,离心后可观察到沉淀物。沉淀可以是由于两步制备方法产生的。在第一步中,API被溶解成两个组分,产生溶剂化壳。如果制剂中存在干扰成分,则该溶剂化壳可被破坏。结果,药物在制剂中不稳定。
表8中显示了最有希望的SNEDD制剂的组成。表8中列出的三种SNEDDS如上所述制备。此外,可以被掺入已经制备的SNEDD制剂(1-3)中的拉索昔芬的最可行量确定为150μg/ml。
表8:最有希望的SNEDDS的组成。PEG 200–聚乙二醇200;Cap 907P–Capmul 907P;CremEL–克列莫佛EL;PG–丙二醇;DMSO–二甲基亚砜
当API在一步中溶解在亲脂性混合物中时,实现150μg/ml的浓度。在用阴道液稀释含有拉索昔芬的制剂后,形成30至90nm范围的纳米液滴。除了制剂1之外,所有纳米乳剂在3小时内是稳定的。由于纳米液滴尺寸的增加,制剂1被鉴定为相对不稳定,导致更快的药物释放。
关于药物释放概况,所有其他测试的制剂在24小时的时间段内表现出持续的药物释放。
关于SNEDDS的稳定性,以两步制备的制剂表现出至少48小时的稳定性。通过在一个步骤中掺入拉索昔芬,SNEDD制剂的稳定性可以增加至至少三周。
除溶剂外,添加乳化剂对于自发形成纳米乳剂是必需的。选择克列莫佛EL和Capmul 907P是因为它们对拉索昔芬的溶解度具有积极影响。三种主要组分PEG 200、克列莫佛EL和Capmul 907P的组合,即使在以1:2的比例稀释后,也在与阴道液接触后导致形成纳米乳剂。然而,必须将另外的赋形剂添加到主要组分中以保持稳定的纳米乳剂而不产生相分离。开发了各种SNEDDS,显示了液滴尺寸和药物释放概况的差异。在一些实施方案中,本发明包括含有Captex 300EP/NF、Captex 8000、Acconon MC8-2、吐温85、四甘醇、和/或丙二醇的SNEDD制剂,如表8中所列。
除了制剂1和6之外,所有制剂在3小时内是稳定的。由于纳米液滴尺寸的增加和减小,这两种制剂被鉴定为相对不稳定,导致更快的药物释放。
再造制剂(re-formulation)的开发
此外,如表9中所示,开发了含有更高可行量药物的SNEDD制剂。在这些SNEDDS中,在制剂4和5的情况下,拉索昔芬可以以400μg/ml的浓度一步掺入,并且可以以500μg/ml溶解在制剂6中。
表9:三种再造制剂的组成。PEG 200–聚乙二醇200;Cap 907P–Capmul907P;CremEL–克列莫佛EL;TG–四甘醇;PG–丙二醇;DMSO–二甲基亚砜
此外,通过筛选各种溶剂、表面活性剂和辅助表面活性剂来研究制剂的干扰组分。因此,三种赋形剂Captex 8000,Captex 300EP/NF和AccononMC8-2可以定义为不合适的组分。作为进一步的步骤,这三种赋形剂被不同的溶剂和表面活性剂如四甘醇、三乙酸甘油酯和吐温85替代。这些组分是基于定向溶解研究的结果选择的。新开发的制剂的特征在于相分离、乳液形成、纳米乳液的相分离和最可行量的掺入的API。
在制剂4和5中立即掺入浓度为400μg/ml的API,且在制剂6中立即掺入500μg/ml的API。所有制剂在用人工阴道液以1:2的比例稀释后形成乳液,所述人造阴道液用pH 5.0的乙酸盐缓冲液缓冲。但是,制剂6被确定为相对不稳定(例如物理不稳定)的制剂。
实施例3:SNEDDS的体外表征
如上所述,用人工阴道液1:2稀释载药的SNEDD制剂,并在37℃温育3小时,同时不时摇动(300rpm)。使用颗粒分析仪(Nicomp 380ZLS粒度和Zeta电位分析仪)分析所得乳液的液滴尺寸分布和任选的ζ电位。在37℃温育3小时后,再次测量液滴尺寸分布和ζ电位以确定稳定性。结果如表10和表11所示。
表10:在37℃下时间点0和3小时后,稀释后的SNEDDS 1、2和3的液滴尺寸和ζ电位。指示值是至少三次实验的平均值±SD。
表11:在37℃下时间点0和3小时后,稀释后的SNEDDS 4、5和6的液滴尺寸。指示值是至少三次实验的平均值±SD。
在37℃温育3小时后,每种制剂显示液滴尺寸和ζ电位几乎没有变化,除了制剂1和6。由于液滴尺寸从37.6±1.2nm增加到241.3±127.3nm,1号制剂被鉴定为相对不稳定的SNEDD制剂。此外,制剂6是较不稳定的SNEDD制剂,因为其在3小时的温育期后其液滴尺寸的减少。
在用人造阴道流体以1:2的比例稀释后,分析所得乳液的液滴尺寸分布和ζ电位。结果显示在表12中。多分散指数是液滴尺寸分布的量度。由于大液滴尺寸或宽范围的液滴尺寸分布,如高多分散指数所示,制剂14、20、33、40和42仅测量一次。另外,ζ电位仅针对某些液滴尺寸分布确定。
表12:在用人造阴道液1:2稀释后产生单相的SNEDDS的液滴尺寸、多分散指数和ζ电位。
此外,在37℃下3小时后研究了表12中突出显示的四种最有希望的SNEDD制剂的液滴稳定性。结果如表13所示。
表13:在37℃下在时间点0和3小时后,稀释后的SNEDDS 34、1、2和3的液滴尺寸和ζ电位。指示值是至少三次实验的平均值±SD。
在37℃在3小时后,每种制剂都显示液滴尺寸和ζ电位几乎没有变化,除了制剂1。由于液滴尺寸从37.6±1.2nm增加到241.3±127.3nm,制剂1被鉴定为相对不稳定的SNEDD制剂。
如图7所示,SNEDD制剂1、2和3在用人造阴道流体1:2稀释后产生纳米乳液,其特征在于乳状或乳白色外观。基于液滴尺寸和ζ电位测量的结果以及纳米乳液的形成质量,这三种SNEDD制剂被确定为三种最有希望的SNEDDS。
再造制剂的体外表征
为了获得关于乳液类型和所形成的纳米乳液的稳定性的印象,在用人造阴道流体以1:2的比例稀释三种再造制剂后测量液滴尺寸。结果如表14所示。
表14:在37℃下在时间点0和3小时后,稀释后的再造制剂4、5和6的液滴尺寸。指示值是至少三次实验的平均值±SD。
在37℃温育3小时后,制剂4和5显示液滴尺寸几乎没有变化。由于液滴尺寸从128.6±6.8nm减少到107.8±34.2nm,制剂6被鉴定为相对不稳定的SNEDD制剂。
中量对SNEDDS液滴尺寸的影响
测试两种不同浓度(2%和30%)的四种不同介质(水、模拟唾液、模拟泪液和模拟阴道液)对SNEDD制剂的液滴尺寸的影响。结果显示在图9A至9D中。表15中显示了不同介质中六种SNEDDS制剂的多分散指数(PDI)和标准偏差(SD)。
表15-不同介质中六种制剂的PDI和SD
介质对SNEDDS稳定性的影响
在0、2和4小时测试四种不同介质(水、模拟唾液、模拟泪液和模拟阴道液)对SNEDDS稳定性的影响。结果显示在图12A至12D中。表13中显示了在3个时间点在不同介质中六种SNEDDS制剂的多分散指数(PDI)和标准偏差(SD)。
实施例4:三种最有希望的SNEDDS的药物释放研究
此外,利用HPLC分析在7个时间点在人造阴道液中进行药物释放研究。如上所述,SNEDD制剂用人造阴道液1:2稀释。将得到的纳米乳液填充到透析管(截留14kDa)中,该透析管放入含有20ml人造阴道液的试管中。还使用溶解在含有2%或5%DMSO的人造阴道液中的拉索昔芬作为对照进行药物释放研究。药物释放研究在37℃下进行,同时摇动。在1、2、3、4、5、6和24小时后,从外相取出200μl样品,并用在37℃下平衡的缓冲液替换此体积。通过HPLC分析释放的药物量。
图3中显示了拉索昔芬在24小时期间穿过透析膜的药物释放。如所预期的,与对照A和B相比,所有三种制剂表明在24小时内药物释放更慢且持续。制剂1显示最快和最完整的API释放,然后是制剂2。
实施例5:评价SNEDDS与明胶胶囊的相容性
研究了三种最有希望的SNEDD制剂与明胶胶囊的相容性。对于所有三种SNEDDS,确认了对胶囊壳的稳定性。
将SNEDD制剂填充到明胶胶囊中并在室温下温育至少一周。然后,研究明胶胶囊并确认对胶囊壳的稳定性。
实施例6:SNEDDS在新鲜切除的阴道粘膜上的渗透研究
为了研究SNEDDS对拉索昔芬的渗透行为的影响,使用SNEDD制剂在pH 5.0的新鲜切除的牛阴道粘膜上进行渗透研究。因此,使用表面积为0.64cm2的Ussing型扩散室,并将新鲜获得的牛阴道粘膜安装在室中。在开始渗透研究之前,如上所述,在该室的供体和受体隔室中填充1.2mL的人造阴道液。然后,用人造阴道液1:2稀释的SNEDD制剂代替供体室中的溶液。在37℃下温育24小时进行渗透研究。另外作为对照,研究了溶解在含有2%或5%DMSO的人造阴道液中的拉索昔芬的转运。在预定的时间点,从受体室取出等分试样(200μl),并用在37℃下平衡的相同介质替换该体积。用冰冷的乙腈以1:1的比例处理样品以除去粘液残留物。离心后,通过HPLC分析药物浓度。对先前移除的样品进行累积校正以确定渗透的总量。此外,在24小时渗透研究后,量化供体室中可用的药物量。
这些渗透研究的结果显示在图4和图5中。在渗透研究的4小时内,未观察到对照和制剂之间的显著差异,而渗透行为在24小时的时间段内显著改变(p<0.01)。因此,所有三种制剂都阻止API渗透穿过组织。24小时后,对照溶液显示计算的Papp值为1.033*10-6cm/s,而制剂显示计算的Papp值在3.137*10-7至3.617*10-7cm/s的范围内,强调了其组织穿过组织的渗透。
此外,在24小时的渗透研究后,确定供体室中的可用药物量。图6显示了在温育24小时后,拉索昔芬在供体室与受体室溶液中的分布。该数据表明,通过将药物掺入SNEDDS中,供体隔室中浓度的降低可以被显著(至少p<0.01)抑制。
计算的Papp值在表16中提供。
表16:穿过牛阴道粘膜的渗透研究的计算的Papp值.
实施例7:在现有技术的o/w乳膏中进行的溶解和掺入研究
另外,将拉索昔芬掺入三种不同的现有技术的o/w乳膏中,如表17中所列。出于比较原因和作为备用制剂,拉索昔芬被掺入三种现有技术的o/w乳膏中:ExcipialHydrocreme,非离子亲水乳膏DAB和非离子亲水乳膏SRDAC。每种o/w乳膏用两种不同浓度的166μg/g和500μg/g API制备。由此,制备具有两种不同浓度的o/w乳膏。一方面,将拉索昔芬以500μg/g的浓度添加到现有技术的乳膏中。另一方面,以165μg/g的浓度掺入API,导致施用3g的o/w乳膏时拉索昔芬的施用量为500μg。
表17:不同的现有技术o/w乳膏
所有o/w乳膏都被均匀制备并且没有可触知或可观察到的颗粒。
为了评价载药的乳膏与人造阴道液的稳定性,将它们与阴道缓冲液在37℃下温育3小时。在三小时内,所有制备的o/w乳膏均显示稠度(consistence)没有变化,表明与人造阴道液充分相容。
此外,在加速条件(40℃/75%RH)下研究含有拉索昔芬的o/w乳膏的稳定性。一个月后,现有技术乳膏没有破裂,也没有显示任何其他改变。因此,可以观察到在40℃和75%至少一个月内的足够稳定性。
实施例8:稳定性研究:冻融循环
另外,对所有SNEDD制剂(1、2、3、4、5和6)进行冻融循环,以评估它们在应激条件下的稳定性。因此,制备含有最高可行量的拉索昔芬的SNEDDS。如表18所示,通过每4至14小时改变温度进行5次冻融循环。在每次冻融循环后,将制剂离心并目视检查沉淀物。此外,SNEDDS用预先在37℃平衡的人造阴道液以1:2的比例稀释,以评估纳米乳液的形成。
表18:冻融循环顺序。温度每4至14小时改变一次。
对制剂进行两次冷冻/加热循环。每个循环由以下组成:在-22℃下在冷冻机中冷冻24小时和在65℃下在水浴中加热24小时。在每个循环后,确定液滴尺寸和PDI。结果显示在图10A至10B和11中。在表19中给出了在0、2和4小时后六种制剂的多分散指数和标准偏差。
表19:六种制剂的PDI和SD
离心后所有制剂均未显示任何沉淀。另外,冻融循环不会导致纳米乳液形成的任何改变。因此,可以得出结论,所有制剂在应激条件下都表现出足够的稳定性。
其它材料和方法
HPLC定量方法
对于拉索昔芬的定量,ThioMatrix开发了合适的HPLC方法。使用HPLC系统(Merck),其带有HitachiTM的具有DAD-检测器(Merck)和HPLC软件(Merck),流动相0.1%TFA:ACN(30:70v/v)pH=3.0,将其用于HPLC。拉索昔芬分析的设置如下:Macherey-NagelC18,5μm,4x 125mm柱,0.6ml/min流速,自动进样器设定为10℃,柱温箱设定为40℃,检测设定为230nm,注射体积为20μl,保留时间为2.8min,运行时间为6min。
有机溶剂和表面活性剂中的溶解研究
首先,将1mg拉索昔芬称入Eppendorf容器中,并加入500μl表20中列出的有机溶剂和表面活性剂。在API溶解不充分的情况下,将样品用超声处理30分钟,并且如果需要,在摇动(300rpm)的同时加热至50℃。然后,目测检查样品的药物溶解情况。在完全溶解的情况下,以增加的药物浓度重复实验直至达到最大溶解。此外,还测试了其他有机溶剂和表面活性剂。
表20:用于溶解拉索昔芬的有机溶剂/表面活性剂
SNEDDS的体外表征
由于阴道中仅持续存在0.5-0.75ml阴道液[4],将所制备的SNEDD制剂用人造阴道液1:2稀释,所述人造阴道液含有2.6mM MgSO4、10.0mM KCl、50mM乙酸盐缓冲液pH 5.0缓冲的40.0mM葡萄糖,并在37℃下温育3小时,同时不时摇动(300rpm)。目视检查所得乳液的相分离。使用产生单相的乳液,将750μg/ml的拉索昔芬掺入相应的SNEDD制剂中并目视检查溶解。将得到的含有API的SNEDDS在环境温度下平衡并温育至少48小时。离心后,再次目测检查SNEDD制剂的药物溶出情况。
统计数据分析
使用拉索昔芬的校准曲线计算量。拉索昔芬的Papp(表观渗透系数)使用以下等式计算:
Papp=Q/A*c*t
其中Papp是表观渗透系数(cm/s),Q是在整个培养时间内渗透的总量(μg),A是Ussing室的扩散面积(cm2),c是供体室中的测试化合物的初始浓度(μg/cm3),t是实验的总时间(s)。
除非另有说明,否则所有研究和测试至少一式四份进行。使用Student t检验进行统计学数据分析,p<0.05作为最小显著性水平。
实施例9:化合物对切除卵巢的幼年大鼠阴道上皮的影响-给药频率研究
在该初步研究中使用总共96只幼年、约6-8周龄的雌性Sprague Dawley大鼠。通过体重将大鼠随机分成每组六(6)只和十六(16)只的组。将90只(N=90)动物切除卵巢(OVX),并且6只(N=6)动物进行假OVX手术。在OVX手术后第14天,一组六(6)只动物与假手术组一起终止。在OVX手术后第14天、第17天或第21天,分别将三组十八(18)只动物与载体组一起终止。OVX后第14天开始给药方案,其通过在短暂全身麻醉下将含有所需的拉索昔芬制剂(例如,测试制品F-1-L、F-1-H、F-2-L、F-2-H)的胶囊插入阴道。
实验步骤
测试制品
使用以下测试制品:
动物
从合格的本地供应商订购总共106只SD雌性大鼠,将96只大鼠放置在研究中,并将10只大鼠用作备用物。将这些约6周龄的大鼠在PharmaLegacy中饲养约1周,以达到实验所需的年龄。
在该方案中应用于动物的程序已经由PharmaLegacy Laboratories IACUC批准。有关详细信息,请参阅下面的表21。
表21:动物
接收、健康评估和适应环境
收到后,将动物打开包装并放入笼中。对每只动物进行健康检查,包括对皮毛、四肢和孔口的评估。还检查每只动物的姿势或运动的任何异常迹象。
环境
将动物圈养在透明的聚碳酸酯塑料笼(400mm×240mm×200mm)中的PharmaLegacyLaboratories动物饲养箱中;每笼2只动物。垫底材料为高压灭菌的玉米芯垫底(ShanghaiMaoSheng Biologic Science&Technology Development Co.,Ltd.中国),每周更换两次。在整个研究期间饲养动物的房间号在研究记录中详细说明。饲养动物的房间是jigou内的区域,其以每小时10-20次换气的速率过滤空气通风。温度保持在(19-26℃)(66-79°F),相对湿度为40-70%。连续监测和记录温度和湿度。照明为12小时荧光灯光照(08:00-20:00)和12小时黑暗。
食物和水
动物自由获得啮齿动物食物(辐射灭菌,上海SLAC实验动物有限公司,中国)。制造商已经为PharmaLegacy Laboratories收到的每批饮食提供了分析证书。分析证书保留在PharmaLegacy Laboratories档案中。
在整个研究期间,动物可随意获得来自PharmaLegacy Laboratories的室内生产的水。来自市政供水的水经过水净化系统过滤和灭菌。水分析每年进行两次,包括重金属、硝酸盐、溶解矿物质、总平板计数和大肠菌群的分析。分析证书保留在PharmaLegacyLaboratories档案中。
饲料和水中已知污染物的水平不会干扰本研究的目的或实施。
笼养和动物识别
为每只动物分配了唯一的编号。在将动物分配到治疗组之前,用标识研究编号、种类/品系、性别、笼编号和动物编号的卡片标记笼子。在分配给治疗组后,笼子用颜色编码的卡片标记,并识别治疗组以及上面概述的信息。随机化记录中记录了组分配。笼子在架子内分层,以减少任何环境影响对研究的作用。
手术
用1.5-3.0%异氟烷麻醉动物至起效,在手术期间氧气流速为0.8-1.5升。当动物麻醉时,分别给予阿托品(0.05mg/kg,s.c.)、庆大霉素(20mg/kg,i.m.)和丁丙诺啡(0.05mg/kg,i.m.)以分别预防唾液分泌、抗感染和疼痛缓解。由下腹途径进行双侧卵巢切除术。手术清洁皮肤,剃毛并切开下腹中线。切开腹部肌肉进入腹腔。含有右卵巢和子宫角的可自由移动的卵巢周围脂肪用镊子抓住并外露。子宫角用双结缝线封闭,尾部距输卵管有几毫米。在用止血钳压住卵巢血管后,用解剖剪刀切割子宫角的结扎部分和具有封闭的卵巢的卵巢周围脂肪并取出。剩余的组织从止血钳和肌肉中释放出来。用单缝合线封闭切口。在左侧重复整个过程。用三或四个伤口夹闭合下腹中线皮肤切口。
手术后处理
动物在手术后接受止痛药,包括但不限于丁丙诺啡盐酸盐(0.05mg/kg)和庆大霉素(20mg/kg,i.m.)。监测所有动物直至它们恢复意识。除了一般健康之外,每天监测动物。如果疼痛症状持续存在,所有动物继续接受止痛药;并且,研究记录中记录了临床情况。
分组和处理
基于体重通过BioBook系统(IDBS)中的随机化将大鼠分配到治疗组。根据下表1进行分组。每只大鼠用注射器将100μL即用型溶液加入阴道。表22显示了大鼠分组和随后的处理。
表22.分组和处理
注释:
组1(N=6):第0天载体;在OVX 14天后的第0天以100μL给药一次,且在OVX后第14天终止。
组2(N=6):第3天载体;在OVX 14天后的第0天以100μL给药一次,且在OVX后第17天终止。
组3(N=6):Day-7载体;在OVX 14天后的第0天以100μL给药一次,且在OVX后第21天终止。
组4(N=6):第0天假手术:在假手术后第14天终止。
组5(N=6):F-1-L;在OVX 14天后的第0天以0.3μg/kg(100μL)给药一次,且在给药后第3天终止。
组6(N=6):F-1-H;在OVX 14天后的第0天以3.0μg/kg(100μL)给药一次,且在给药后第3天终止。
组7(N=6):F-2-L;在OVX 14天后的第0天以0.3μg/kg(100μL)给药一次,且在给药后第3天终止。
组8(N=6):F-2-H;在OVX 14天后的第0天以3.0μg/kg(100μL)给药一次,且在给药后第3天终止。
组9(N=6):F-1-L;在OVX 14天后的第0天以0.3μg/kg(100μL)给药一次,且在给药后第7天终止。
组10(N=6):F-1-H;在OVX 14天后的第0天以3.0μg/kg(100μL)给药一次,且在给药后第7天终止。
组11(N=6):F-2-L;在OVX 14天后的第0天以0.3μg/kg(100μL)给药一次,且在给药后第7天终止。
组12(N=6):F-2-H;在OVX 14天后的第0天以3.0μg/kg(100μL)给药一次,且在给药后第7天终止。
组13(N=6):F-1-L;以0.3μg/kg(100μL)分别在OVX后14天和18天的第0天和第4天给药两次,且在给药后第7天终止。
组14(N=6):F-1-H;以3.0μg/kg(100μL)分别在OVX后14天和18天后的第0天和第4天给药两次,且在给药后第7天终止。
组15(N=6):F-2-L;以0.3μg/kg(100μL)分别在OVX后14天和18天的第0天和第4天给药两次,且在给药后第7天终止。
组16(N=6):F-2-H;以3.0μg/kg(100μL)分别在OVX后14天和18天的第0天和第4天给药两次,且在给药后第7天终止。
体重
在到达时对动物进行称重并且在治疗持续时间内每周称重至少一次以用于健康评估和剂量计算。
临床观察
每天观察动物的不健康迹象以及对手术和治疗的一般反应。记录正常健康外观和行为的所有例外情况,并在标准PharmaLegacy Laboratories临床观察表中详细说明。
尸体剖检
通过CO2人道地处死所有动物,并从每只动物收集阴道和子宫湿重,并收集约0.5mL血液用于分析血清胆固醇水平。分别称重每个子宫和阴道,并将其置于10%NBF中至少48小时,然后送至组织学实验室进行组织处理。将这些组织的石蜡块切片,厚度为约4-8μm,并且一个切片用H&E染色用于一般显微镜评估,且一个切片用PAS染色以评估上皮的粘液化。
半定量评估和组织形态学
PAS染色的切片用于通过0-4等级的视觉近似法来评估粘液化的量,其中4代表最高量。
H&E染色的切片用于测量阴道上皮的高度,每个载玻片最少十(10)片。载玻片的显微照片包括在附录中或在DVD盘上刻录以伴随最终报告。
统计
使用GraphPad Prism软件(Software,Inc.,La Jolla,CA,USA)分析数据,并表示为平均值±SD。使用单因素方差分析来分析组间差异,如果检测到显著性差异,则接着进行Tukey多重比较检验。P<0.05被认为是显著不同的。*代表P<0.05,**代表P<0.01。
结果
湿重
与假手术组(组4)相比,接受卵巢切除手术的所有组具有升高的体重。以低剂量(F-1-L,第5组)和高剂量(F-1-H,第6组;F-2-H,第8组)使用F-1和F-2的治疗具有比在给药后第3天终止的载体组(第2组)更高的体重增加。在给药后第7天终止的组与载体组(第3组)之间没有观察到显著差异,除了具有两次给药的F-2-L(第15组)显著不同之外。图15和表23对应于各组的体重数据。表29显示了原始湿重数据。
阴道湿重
如预期的那样,来自切除卵巢的大鼠的尸检时收集的阴道组织的湿重显著轻于假手术(第4组)。治疗组之间在第3天和第7天的同一终止日时没有显著差异,即F-1或F-2或者低剂量或高剂量或单次或多次给药方案之间没有显著差异。图16和表24对应于各组的阴道湿重数据。
子宫湿重
在尸体剖检时测量的子宫组织的湿重显示所有切除卵巢的大鼠具有较低的值。在第3天终止的组之间没有发现显著差异。在给药后第7天终止的第16组(F-2-H,两次给药)具有比载体组(第3组)显著更高的重量。图17和表25对应于各组的子宫湿重数据。
血液胆固醇水平
在各组之间胆固醇水平没有显著不同,除了第10组(F-1-H,在给药后第7天终止)与第4组(假手术)、第12组(F-2-H,在给药后第7天终止)、第15组和第16组(F-2-L&F-2-H,给药两次,在给药后第7天终止)显著不同之外。图18和表26对应于各组的血液胆固醇水平数据。表31显示了原始血液胆固醇水平数据。
阴道上皮的粘液化
通过PAS染色证实粘液化,显示在子宫中几乎没有染色。在阴道上皮中,与假手术组(第4组)相比,第13组和第14组显示出更大的粘液化得分。然而,在第3天或第7天终止的相同条件下,用各种方案中的测试物品处理的切除卵巢的大鼠与其他没有显著不同。图19和表27对应于阴道上皮的粘液化。表32显示了阴道上皮数据的原始粘液化。
阴道上皮的厚度
通过形态测定方法测量的阴道上皮的厚度在各组之间没有显著差异。图20和表28对应于各组的阴道上皮厚度数据。
讨论
湿重
对于体重,与第4组(假手术,第0天终止)相比,所有切除卵巢的大鼠都增加了重量。第2组(第3天终止的载体)对给药操作起反应并且增加得没有获得像所有其它组那么多。对于第3天终止时的体重,第5组(F-1-L,给药一次,第3天终止)、第6组(F-1-H,给药一次,第3天终止)和第8组(F-2-H,给药一次,第3天终止)比第2组(载体)获得更多的重量。此后,所有组的体重增加相似。
对于子宫重量,与第4组(假手术,第0天终止)相比,所有切除卵巢的大鼠具有较少的湿重。第5组(F-1-L,给药一次,第3天终止)、G10(F-1-H,给药一次,第7天终止)和第16组(F-2-H,第0天和第4天给药两次,第7天终止)具有比第1组(载体,第0天)更重的子宫重量。第16组(F-2-H,第0天和第4天给药两次,第7天终止)具有比第3组(载体,第0天终止)更重的子宫。
对于阴道重量,与第4组(假手术,第0天终止)相比,所有切除卵巢的大鼠具有较少的湿重,除了第16组(F-2-H,第0天和第4天给药两次,第7天终止)。
血液胆固醇水平
与假手术相比,没有观察到对血清胆固醇水平的显著作用。第10组中观察到的高血清胆固醇值是由于在该组中的两只动物中获得的2个异常值。从条形图中目视观察到,以高剂量给予和在第7天终止的F-2(第12组)、以低和高剂量两次给药且在第7天终止的F-1和F-2(第13-16组)的平均血清胆固醇水平低于那些载体组(第1-3组)。
阴道上皮的粘液化
数据表明,与给药一次(第5组和第6组)和假手术组(第4组)相比,在第0天和第4天给予两次的F-1-L(第13组)和F-1-H(第14组)具有显著大量的显示PAS阳性染色的上皮细胞(粘液化)。来自那些F-1和F-2治疗组并在第7天终止(第9至16组)的粘液化评分的平均值高于第7天终止的载体,但没有显示统计学显著性。
阴道上皮的厚度
卵巢切除的大鼠中阴道上皮的厚度显著低于假手术组(第4组)。在第3天或第7天终止的相同条件下,用各种方案中的测试物品处理的切除卵巢的大鼠与其他大鼠没有显著差异。
总体而言,测试物品的效果在第13组(F-1-L,两次给药并在给药后第7天终止)和第14组(F-1-H,两次给药且在给药后第7天终止)中显示最明显。
表23:湿体重分组
表24:阴道湿重
表25:子宫湿重
表26:血液胆固醇水平
表27:阴道上皮的粘液化
表28:阴道上皮的厚度
表29:湿重
表30:血液胆固醇水平
表31:阴道上皮的粘液化
表32:阴道上皮的厚度
实施例10:得到7和8的再造制剂
由于Capmul 907P的制造终止,将来会无法保证可得到该表面活性剂。因此,本实施例的目的是开发含有适当替代物的SNEDDS,其显示出相同的液滴形成、液滴尺寸、ζ电位以及稳定性。
在该研究中,Capmul 907P(HLB=7.5)被表现出几乎相同的HLB值的表面活性剂代替。根据原始制剂(例如,F-1)以及略微改变的比例制备新开发的SNEDD制剂。在下文中,SNEDDS的特征在于纳米乳液的形成、液滴尺寸、ζ电位和稳定性,并且将获得的结果与制剂F-1的数据进行比较。
因此,Capmul PG-8NF和Capryol 90可被鉴定为Capmul 907P的合适替代物,因为相应的SNEDDS在用人造阴道液以1:2的比例稀释后分别表现出几乎相同的液滴尺寸92.4±10.2nm和81.3±1.7nm。原始制剂F-1的乳液的液滴尺寸在81.0±6.5nm的范围内。在37℃的气氛中温育3小时后,所有三种纳米乳液均显示液滴尺寸和ζ电位几乎没有变化。无法通过改变表面活性剂和溶剂的比例改善液滴尺寸和分布。关于ζ电位,含有Capmul 907P的制剂F-1以及新开发的制剂7和8显示出约为零的ζ电位。在制剂7和8中,可以立即掺入与制剂F-1中相同浓度的400μg/ml拉索昔芬,其即使在进行五次冻融循环后也显示出足够的溶解度和稳定性。
总体而言,可以开发具有Capmul 907P的适当替代物的阴道SNEDD制剂,如表33中所示。使用Capmul PG-8NF和Capryol 90代替Capmul 907P导致形成稳定的纳米乳液。因此,制剂7(Capmul PG-8NF)和制剂8(Capryol90)是有希望的SNEDDS以用于进一步的体内研究。
表33:原始制剂F-1和新开发的制剂7和8的组成(按重量计)。
材料
乙酸铵(Lot:BCBK6717V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)
Capmul 907P(Lot:120516-TMC,Abitec,Janesville,Wisconsin)
Capmul GMO-50EP/NF(Lot:140721-6,Abitec,Janesville,Wisconsin)
Capmul MCM(Lot:080726-7,Abitec,Janesville,Wisconsin)
Capmul MCM C8(Lot:080707-8,Abitec,Janesville,Wisconsin)
Capmul PG12EP/NF(Lot:140903-P,Abitec,Janesville,Wisconsin)
Capmul PG-8NF(Lot:070322,Abitec,Janesville,Wisconsin)
Capmul PG-8-70NF(Lot:131210-8,Abitec,Janesville,Wisconsin)
Capryol 90(Lot:3254BM2,Gattefosse,Saint-Priest,France)
Capryol PGMC(Lot:3241BM2,Gattefosse,Saint-Priest,France)
克列莫佛EL(Lot:BCBP4773V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)
二甲基亚砜(Lot:SZBE2800V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)
葡萄糖(Lot:A20136101,Acros Organics,Vienna,Austria)
Labrofil M1944CS(Lot:156135,Gattefosse,Saint-Priest,France)
Labrofil M2125CS(Lot:156255,Gattefosse,Saint-Priest,France)
Labrofil M2130CS(Lot:154732,Gattefosse,Saint-Priest,France)
Lasofoxifen(Azure Biotech)
Lauroglycol 90(Lot:3244BM2,Gattefosse,Saint-Priest,France)
Lauroglycol FCC(Lot:3219JV1,Gattefosse,Saint-Priest,France)
硫酸镁(Lot:A019960201,Acros Organics,Vienna,Austria)
PEG 200(Lot:BCBM0758V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)
Plurol Oleique CC497(Lot:156007,Gattefosse,Saint-Priest,France)
氯化钾(Lot:351173748,Roth,Karlsruhe,Germany)
丙二醇(Lot:STBD3558V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)
氯化钠(Lot:295230559,Roth;Karlsruhe,Germany)
四甘醇(Lot:BCBR4816V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)
方法
用Capmul 907P替代品制备SNEDDS
随着Capmul 907P的制造停止,将来会无法保证获得该赋形剂。因此,开发了具有Capmul 907P替代品的阴道SNEDDS。如表34中所列,表面活性剂被表现出几乎相同的HLB值的赋形剂代替。为了保证可获得最合适的替代物,使用由不同供应商提供的赋形剂。
表34:用于制备SNEDDS的Capmul 907P的替代品
在第一修饰方法中,SNEDDS根据表35中提供的原始制剂F-1制备,然而,Capmul907P被如上所列的不同表面活性剂替代。目视检查所得的亲脂性混合物的相分离,并如下所述测试乳液的形成。
表15:含有Capmul 907P的原始制剂F-1的组成(按重量计)
对于第二种修饰方法,使用Capmul 907P的两种可能的替代物:CapmulPG-8NF和Capryol 90,并且通过以表36中所示的比例组合溶剂和表面活性剂来制备各种SNEED制剂。在目视检查亲脂性混合物的相分离后,研究了制剂的乳液形成、液滴尺寸和ζ电位,如下所述。
表36:含有Capmul PG-8NF或Capryol 90的修饰制剂的组成(按重量计)。
TG是指四甘醇。PG是指丙二醇。
*使用Capryol 90代替Capmul PG-8NF。
确定这些SNEDDS在人造阴道液中的液滴形成、液滴尺寸、ζ电位和稳定性
新开发的SNEDD制剂通过液滴形成、液滴尺寸、ζ电位和稳定性进行表征。因此,将亲脂性混合物用含有2.6mM MgSO4、10.0mM KCl、50mM乙酸盐缓冲液pH 5.0缓冲的40.0mM葡萄糖的人造阴道液以1:2稀释,并在37℃下温育3小时,同时不时摇动(300rpm)。目视检查所得乳液的相分离。在产生单相的乳液中,将拉索昔芬掺入相应的SNEDD制剂中并目视研究溶解。
为了利用颗粒分析仪(Nicomp 380ZLS粒径和ζ电位分析仪)分析液滴尺寸分布和ζ电位,将载药的SNEDD制剂再次如上所述用预先在37℃平衡的人造阴道液1:2稀释。在37℃的气氛下温育3小时后,再次测量液滴尺寸分布和ζ电位以获得关于其稳定性的指示。将结果与含有Capmul 907P的制剂F-1的特征进行比较。
稳定性研究–冻融循环
为了评估新开发的SNEDDS在应激条件下的稳定性和溶解度,用含有Capmul PG-8NF或Capryol 90代替Capmul 907P的两种制剂进行冻融循环。因此,制备SNEDDS并且以300μg/ml和400μg/ml的浓度掺入拉索昔芬。通过按照表37中所示的顺序每3至14小时改变温度,进行5次冻融循环。在每次冻融循环后,将制剂离心并目视检查沉淀。另外,亲脂性混合物用预先在37℃平衡的人造阴道液以1:2的比例稀释,以评价纳米乳液的形成。在37℃下温育3小时后,目视再次检查形成的纳米乳液的稳定性。
表37:冻融循环的顺序。温度每3至14小时改变一次。
统计数据分析
除非另有说明,否则所有研究和测试至少一式四份进行。
结果
用Capmul 907P替代品制备SNEDDS
为了产生不含Capmul 907P的替代制剂,通过根据原始制剂F-1以及表35和36中所示的稍微变化的比例组合表面活性剂、溶剂和合适的替代物来制备各种SNEDDS。以下研究了所得到的亲脂性混合物的相分离(↓)。此外,如上所述,将制剂以1:2的比例用人造阴道液稀释,并在3小时后目视检查相分离(↓)。
如表38中所列,可以在含有Labrafil M1944CS、Labrafil M2125CS、LabrafilM2130CS以及Plurol Oleique CC497来代替Capmul 907P的亲脂性混合物中观察到相分离。在四种替代物Capmul GMO-50EP/NF、Capmul MCM、Capmul MCM C8和Lauroglycol FCC的情况下,在用人造阴道液1:2稀释相应的SNEDD制剂后检测到相分离。在表38中,在稀释和37℃温育后没有任何相分离的SNEDD制剂的替代表面活性剂被突出显示(粗体和斜体)。
表38:检测含有替代表面活性剂的新型阴道SNEDD制剂的相分离(↓)。
对于用Capmul PG-8NF或Capryol 90以略微改变的比例制备的SNEDD制剂,亲脂性混合物和纳米乳液均未显示出相分离。
确定这些SNEDDS在人造阴道液中的液滴形成、液滴尺寸、ζ电位和稳定性
在产生单相的乳液中,使用超声浴一次立即将400μg/ml的拉索昔芬掺入相应的SNEDD制剂中。在以10000rpm离心10分钟后,目测研究亲脂性混合物的溶解情况。每种新开发的SNEDDS都表现出足够的溶解度。
另外,对所有开发的没有相分离的SNEDD制剂使用颗粒分析仪表征液滴尺寸和ζ电位。如上所述,含有浓度为400μg/ml的拉索昔芬的亲脂性混合物用预先在37℃平衡的人造阴道液以1:2的比例稀释。在37℃下短暂的温育期后进行测量。结果显示在表39和40中,而多分散指数是液滴尺寸分布的量度。此外,根据液滴尺寸和分布确定ζ电位,然而,在关于液滴尺寸以及多分散指数的结果不充分的情况下,未测量ζ电位。
表39:根据原始制剂制备并且在用人造阴道液1:2稀释后产生单相的SNEDDS的液滴尺寸、多分散指数和ζ电位。指示值是至少四次实验的平均值±SD。
与原始制剂F-1相比,含有Capmul PG-8NF而不是Capmul 907P的制剂7和含有Capryol 90而不是Capmul 907P的制剂8分别显示出几乎相同的液滴尺寸范围92.4±10.2nm和81.3±1.7nm。关于ζ电位,所有三种制剂显示出约为零的ζ电位。由于Capmul PG-8NF和Capryol 90是Capmul 907P的合适替代品,因此制备了以略改变的比例含有这些表面活性剂的SNEDD制剂。然而,如表40所示,赋形剂浓度的变化不会导致液滴尺寸和分布的任何改善。
表40:用Capmul PG-8NF或Capryol 90以略微改变的比例制备并且在用人造阴道液1:2稀释后产生单相的SNEDDS的液滴尺寸、多分散指数和ζ电位。指示值是至少四次实验的平均值±SD
此外,为了获得关于形成的纳米乳液的稳定性的印象,在37℃下温育3小时后再次测量两种在表39中突出显示的SNEDD制剂的液滴尺寸和ζ电位。制剂7和8以及原始制剂F-1在37℃温育3小时后显示出液滴尺寸和ζ电位几乎没有变化,如表41所示。因此,根据原始制剂F-1制备的含有CapmulPG-8NF而不是Capmul 907P的制剂7和含有Capryol 90而不是Capmul 907P的制剂8是制剂F-1的合适替代品。
表41:在37℃下时间点0和3小时后在稀释后SNEDDS F-1、7和8的液滴尺寸和ζ电位。指示值是至少四次实验的平均值±SD。
稳定性研究–冻融循环
为了研究在应激条件下新开发的SNEDDS的稳定性,通过每3至14小时改变温度,对含有300μg/ml和400μg/ml拉索昔芬的制剂7和8进行五次冻融循环。在每个循环后,测试稳定性以及纳米乳液的形成。因此,所有制剂在应激条件下表现出足够的稳定性,因为在离心后没有观察到沉淀,并且没有观察到纳米乳液形成的改变。
实施例11:过氧化值
表42中给出了在容器开口处测量的下列赋形剂的过氧化值。如USP药典中所述,过氧化值的单位测量为meq O2/kg(毫当量)(参见,例如,在药典的USP<401>中描述的碘值测试)。
表42:所选赋形剂的过氧化值
实施例12:关于SNEDDS中拉索昔芬的储存稳定性的定向研究
在60℃下进行关于拉索昔芬在SNEEDS中的储存稳定性的定向研究,并通过HPLC分析样品。样品的预温育时间超过1天或超过7天。新制备SNEDD制剂7(参见例如表33)。然后在使用氩气除氧后,将抗氧化剂BHT和BHA(分别为0.05%和2%的浓度)加入SNEDD制剂中。然后,第二次进行氧消除,将含有BHT或BHA的SNEDD制剂在室温下储存一天。一天后,将拉索昔芬加入SNEDD制剂中以达到100μg/ml的浓度。最终制剂用氩气处理,并使用卷曲方法封闭。在60℃下储存5天和12天后,用HPLC(高效液相色谱法)分析样品。
对于含有BHT或BHA的SNEDD制剂,在室温下一天预温育一天的12天定向稳定性研究的结果显示在图21中。结果表明在这段时间内制剂几乎没有降解。为了研究周围的氧是否对降解有影响,将小瓶(未封闭)在室温下储存过夜。再次关闭小瓶(没有消除氧气的氩气处理)后,将小瓶在60℃下再储存7天和14天。预温育一天且没有消除氧气的对制剂的19天定向稳定性研究的结果显示在图22中。再次,即使在氧气存在下也观察到很少的降解。
由于不能完全抑制降解过程,进行了另一种定向研究,包括具有抗氧化剂BHT的SNEDD制剂的较长预温育时间。在使用氩气除氧后,将抗氧化剂BHT(三种浓度0.05%、0.5%和2%)加入SNEDD制剂中。然后,第二次进行氧气消除,并将含有BHT的SNEDD制剂在60℃下储存7天。在预温育时间后,将拉索昔芬加入SNEDD制剂中以达到100μg/ml的浓度。在60℃下储存5天后,用HPLC分析样品。图23显示了预温育7天的5天定向稳定性研究的结果。对于所有三种浓度的BHT,降解非常少。
将制剂7与BHT(0.05%或2%)在室温下在没有O2的情况下预温育14天。将所得制剂在60℃下进行定向储存稳定性研究5和12天。结果如图25所示。
将制剂7与BHT(0.05%或2%)在室温下在没有O2的情况下预温育14天。将所得制剂在25℃或40℃下进行定向储存稳定性研究一个月。结果如图24所示。
在该实施例中,具有BHT的测试制剂比不含BHT的相应制剂更稳定。在该实施例中,具有BHA的测试制剂比不含BHA的相应制剂更稳定。
实施例13:拉索昔芬的无四甘醇SEDDS的开发
介绍
拉索昔芬是第三代选择性雌激素受体调节剂(SERM),其最初开发用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症[Gennari,L.,Lasofoxifene:a new type of selectiveestrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis.Drugs Today(Barc),2006.42(6):p.355-367],显示对阴道组织的积极影响[Ibe,C.和J.A.Simon,Continuing Medical Education:Vulvovaginal Atrophy:Current and FutureTherapies(CME).The Journal of Sexual Medicine,2010.7(3):p.1042-1050]。
分别储存4和12个月的SEDDS制剂中的拉索昔芬的稳定性研究表明,拉索昔芬浓度随时间降低。因此,开发了避免化学降解过程的策略。由于众所周知醚在氧和光的存在下形成过氧化物,因此将生成的SEDD制剂7AA与抗氧化剂丁基羟基甲苯(BHT)在60℃下预温育至少两周。所得的具有BHT的制剂显示出拉索昔芬的稳定性增加。然而,基于在打开四甘醇容器后测量的1.55μmol的高过氧化值,无四甘醇的制剂可进一步降低总过氧化值,从而降低拉索昔芬相关的降解过程。
预言实施例
研究设计
为了尽可能接近已经产生的SEDDS制剂7AA(表43),四甘醇被制剂中的其他组分如PEG 200代替。因此,制剂7AA的其他赋形剂的量相应增加。制剂7AA显示出液滴尺寸为92.4±10.2nm。替代的不含四甘醇的制剂应表现出类似的液滴尺寸。因此,检查在4小时的时间段内在人造阴道液中稀释后的液滴尺寸分布和ζ电位。此外,通过HPLC评估了拉索昔芬在新型SEDD制剂中的溶解度。在60℃下进行定向稳定性研究后,拉索昔芬的长期稳定性研究在25℃和40℃下进行。
表43.目前制剂7AA的组成.
材料
以下材料在本发明所述的研究中使用:乙腈(批号:1498316,Fisher,Vienna,Austria),丁基羟基甲苯(批号:012176575,Roth,Karlsruhe,Germany),Capmul PG-8NF(批号:070322,Abitec,Janesville,Wisconsin),克列莫佛EL(批号:BCBK5166V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria),二甲基亚砜(批号:SZBE2800V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria),拉索昔芬(Azure Biotech),PEG 200(批号:BCBM0758V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria),丙二醇(批号:STBD3558V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria),四甘醇(批号:BCBN1446V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)和三氟乙酸(批号:STDB9271V,Sigma-Aldrich,Vienna,Austria)。
SEDDS中拉索昔芬的HPLC分析
Thiomatrix基于先前由Pfizer描述的HPLC分析采用该方法[标准测试程序Pfizer:Assay and identification of Lasofoxifene in Lasofoxifene Tartrate drugsubstance by reversed phase liquid chromatography]。为了保持压力并分离剩余的制剂组分,使用前置柱。使用Merck HPLC系统,Hitachi的LaChrome Elite和HPLC软件Merck。使用Waters SymmetryC18、5μmC18 4.6x 250mm柱。前置柱是Symmetry C18VanGuardCart 5μ3.9x 5mm。流动相A是水:TFA(三氟乙酸):氢氧化铵(2000:5:4v/v/v/)pH=3.0,流动相B是水:ACN:TFA:氢氧化铵(200:1800:5:4v/v/v/v/)。流速为1.0毫升/分钟。自动进样器设定为4℃,柱加热器为40℃。检测设定为230nm,注射体积为10μl。运行时间为48分钟,保留时间为12.5分钟。流动相A百分比与流动相B百分比(A:B)的梯度在0、5、40、41和48分钟分别为55:45、55:45、30:70、55:45和55:45。
含有0.05%BHT的五种不含四甘醇的拉索昔芬SEDDS制剂的制备和体外表征
基于四乙二醇的高过氧化值,通过增加制剂中其他赋形剂的量来开发替代制剂,如表44中所示。此外,将0.05%BHT掺入SEDDS制剂中。
表44.当前制剂7AA和无四甘醇制剂(14AA)的代表性实施例的组成。
在4小时的时间内在人造阴道液中稀释后的粒度分布和ζ电位
新开发的SNEDD制剂通过液滴形成、液滴尺寸、ζ电位和稳定性表征。因此,将亲脂性混合物用含有2.6mM MgSO4、10.0mM KCl、50mM乙酸盐缓冲液pH 5.0缓冲的40.0mM葡萄糖的人造阴道液1:2稀释,并在37℃下温育4小时,同时不时摇动(300rpm)。目视检查所得乳液的相分离。在产生单相的乳液中,将拉索昔芬掺入相应的SNEDD制剂中并目视研究溶解。
为了利用颗粒分析仪(Nicomp 380ZLS粒径和ζ电位分析仪)分析液滴尺寸分布和ζ电位,将载药的SNEDD制剂再次如上所述用人造阴道液1:2稀释。在37℃的气氛下温育4小时后,再次测量液滴尺寸分布和ζ电位以获得关于其稳定性的指示。将结果与制剂7AA的特征进行比较。
通过HPLC分析研究拉索昔芬在SEDDS中的溶解度(待测试的最高浓度为25μg/ml)
将拉索昔芬以至多25μg/ml的增加的浓度溶解于上述新设计的SEDDS制剂中。除目视研究外,拉索昔芬的溶解度通过HPLC测定。因此,含有拉索昔芬的SEDDS制剂用甲醇1:3稀释。在12000rpm离心6分钟后,如上所述通过HPLC分析样品。
冻融循环过程中的SEDDS稳定性
为了评估新开发的SEDDS在应激条件下的稳定性和溶解度,用不含四甘醇的制剂进行冻融循环。通过每隔3至14小时将温度在20℃和-20℃之间改变,进行5次冻融循环。在每次冻融循环后,将制剂离心并目视检查沉淀、人造阴道液形成的液滴的尺寸分布和药物溶解度。
在60℃的定向储存稳定性研究
定向稳定性研究在60℃下进行。一周后,通过HPLC分析拉索昔芬。基于定向稳定性研究的结果,最稳定的配方被用于长期稳定性研究。
三种最有希望的制剂在长期(25℃)和加速储存条件(40℃)下三个月的储存稳定性研究
最有希望的制剂的储存稳定性研究在25℃和60%RH以及40℃和75%RH下进行三个月。在1、2和3个月后,通过HPLC分析拉索昔芬以确定稳定性。另外,确定形成的液滴在人造阴道液中的尺寸分布。
讨论
Capmul 907P显示HLB值为7.5。因此,使用具有类似HLB值的各种表面活性剂来修饰原始制剂F-1。基于SNEDD的纳米乳液形成、液滴尺寸、ζ电位测量和稳定性的结果,含有Capmul PG-8NF的制剂7和含有Capryol 90的制剂8可以被鉴定为合适的。实际上,CapmulPG-8NF和Capryol 90都是II型丙二醇单辛酸酯,HLB值为5。这两种表面活性剂的唯一区别是它们的供应商-在Capmul PG-8NF的情况下为Abitec和在Capryol 90的情况下为Gattefosse。尽管如此,Capryol 90的PI值为0.576而不是Capmul PG-8NF的0.606,因而表现出更好的液滴尺寸和液滴尺寸分布结果。因此,含有Capyrol 90的制剂8是适合于体内研究的阴道用的合适的替代SNEDD制剂。
参考文献
[1]L.Gennari,Lasofoxifene:a new type of selective estrogen receptormodulator for the treatment of osteoporosis,Drugs Today(Barc),42(2006)355-367.
[2]C.Ibe,J.A.Simon,Continuing Medical Education:Vulvovaginal Atrophy:Current and Future Therapies(CME),The Journal of Sexual Medicine,7(2010)1042-1050.
结论
由于拉索昔芬对绝经后妇女的阴道组织具有积极影响,因此非常需要开发用于局部应用的合适的药物递送系统。
在该研究中,成功开发了不同的SNEDD制剂,其一旦接触阴道液就自发形成纳米乳液。这些含有拉索昔芬的亲脂性混合物证明了充分形成30-130nm范围内的纳米液滴、持续的药物释放和阴道组织渗透的减少。此外,通过包封API,可以避免粘液相互作用,导致供体隔室中的药物量更高。
在该项目期间,建立了两种制备方法,导致稳定性和浓度的差异。一方面,将拉索昔芬一步加入亲脂性混合物中。另一方面,通过首先将API溶解在PEG 200和DMSO中,分两步制备SNEDDS。两步制备允许750μg/ml的更高浓度,然而,不能保证超过48小时的稳定性。稳定性不足的原因可以是形成更不稳定的溶剂化壳。在三种最有希望的SNEDD制剂(1、2和3)中,在一步中加入150μg/ml的浓度。为了增加最高可行药物量,可以通过改变干扰组分和增加DMSO的体积来改善已经开发的制剂。
除了SNEDD制剂之外,将拉索昔芬掺入三种不同的现有技术的o/w乳膏中。由于没有现有技术的用于阴道使用的o/w乳膏,因此选择乳膏是因为它们的特性(非离子和亲水性);但是,不能保证它们对阴道组织是可接受的。然而,所有赋形剂都在关于阴道使用的“FDA非活性成分指南”中进行了筛选。非离子亲水性乳膏SR DAC的每种赋形剂都在指南中找到。然而,并非所有Excipial Hydrocreme和非离子亲水性乳膏DAB的赋形剂都列在指南中。
总之,可以开发适合于体内研究的用于阴道用途的拉索昔芬的有希望的药物递送系统。
总之,开发了三种有希望的SNEDD制剂,其显示持续的药物释放概况并防止API渗透穿过阴道粘膜。
参考文献
[1]L.Gennari,Lasofoxifene:a new type of selective estrogen receptormodulator for the treatment of osteoporosis,Drugs Today(Barc),42(2006)355-367.
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[3]J.V.Pinkerton,F.Z.Stanczyk,Clinical effects of selective estrogenreceptor modulators on vulvar and vaginal atrophy,Menopause,21(2014).
[4]A.Bernkop-Schnürch,M.Hornof,Intravaginal drug delivery systems,American Journal of Drug Delivery,1(2003)241-254.
等同和范围
在权利要求中,冠词例如“一”、“一个”和“所述”可以表示一个或多于一个,除非明确指出相反含义或上下文有明确证据。权利要求或说明书中在一组的一个或多个成员之间包括“或”应当被视为存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的一个、多于一个或所有的组成员,除非明确指出相反含义或上下文有明确证据。本发明包括其中存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的恰好一个组成员的实施方式。本发明包括其中存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的多于一个或所有的组成员的实施方式。
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本发明涉及多篇授权专利、专利申请公开、期刊文章和其它出版物,所有均并入本发明作为参考。如果并入的参考文献与本说明书之间有冲突,以本说明书为准。另外,落入现有技术范围的本发明的任一具体实施方式将明确地排除在一项或多项权利要求外。因为该实施方式被认为是本领域技术人员已知的,所以它们甚至可以在本发明未明确阐明的情况下被排除。本发明的任一具体实施方式可以被排除在任一权利要求中,不论是否与存在现有技术有关。
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Claims (86)
1.药物组合物,其包含:
(i)一种或多种选择性雌激素受体调节剂(SERM);和
(ii)四种或更多种药学上可接受的赋形剂,其包含:
(a)两种或更多种(共)溶剂,其中:
所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一(共)溶剂的浓度为10重量%至25重量%,包括端点;且
所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二(共)溶剂的浓度为10重量%至15重量%,包括端点;
(b)一种或多种亲水性乳化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲水性乳化剂的浓度为15重量%至35重量%,包括端点;和
(c)一种或多种亲脂性乳化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一亲脂性乳化剂的浓度为25重量%至40重量%,包括端点;
条件是:
SERM和所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中任何两个彼此不同;和
所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合浓度为100%。
2.权利要求1所述的药物组合物,其中第一SERM为阿佐昔芬、巴多昔芬、屈洛昔芬、奥美昔芬、奥培米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、丙酸4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基酯、4,4’-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙或SH646或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的药物组合物,其中第一SERM为拉索昔芬、巴多昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、他莫昔芬或奥美昔芬或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的药物组合物,其中第一SERM为拉索昔芬或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1所述的药物组合物,其中第一SERM为酒石酸拉索昔芬。
6.权利要求1-5任一项的药物组合物,其中药物组合物中第一SERM的浓度为0.1μg/ml至3,000μg/ml,包括端点。
7.权利要求1-5任一项的药物组合物,其中药物组合物中第一SERM的浓度为0.1ng/ml至100ng/ml,包括端点。
8.权利要求6所述的药物组合物,其中药物组合物中第一SERM的浓度为约0.25mg/ml、约0.025mg/ml、约0.0025mg/ml或约0.00025mg/ml。
9.权利要求6所述的药物组合物,其中药物组合物中第一SERM的浓度为0.1μg/ml至150μg/ml,包括端点。
10.权利要求6所述的药物组合物,其中药物组合物中第一SERM的浓度为150μg/ml至750μg/ml,包括端点。
11.权利要求1-10任一项所述的药物组合物,其中一种或多种SERM的量为约0.25mg、约0.025mg、约0.0025mg或约0.00025mg。
12.权利要求1-10任一项所述的药物组合物,其中一种或多种SERM的量为1μg至100μg,包括端点。
13.权利要求1-10任一项所述的药物组合物,其中一种或多种SERM的量为10μg至1mg,包括端点。
14.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述第一(共)溶剂为聚亚烷基二醇。
15.权利要求14所述的药物组合物,其中所述聚亚烷基二醇为聚乙二醇。
16.权利要求14所述的药物组合物,其中所述聚亚烷基二醇为聚乙二醇200。
17.权利要求1-16任一项所述的药物组合物,其中所述第二(共)溶剂为多元醇。
18.权利要求17所述的药物组合物,其中所述多元醇为丙二醇。
19.权利要求1-18任一项所述的药物组合物,其中所述两种或更多种(共)溶剂还包含第三(共)溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三(共)溶剂的浓度不超过10重量%。
20.权利要求19所述的药物组合物,其中所述第三(共)溶剂为二甲基亚砜。
21.权利要求1-20任一项所述的药物组合物,其中所述两种或更多种(共)溶剂还包含第四(共)溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第四(共)溶剂的浓度不超过10重量%。
22.权利要求21所述的药物组合物,其中所述第四(共)溶剂为多元醇。
23.权利要求21所述的药物组合物,其中所述第四(共)溶剂为四甘醇。
24.权利要求1-23任一项所述的药物组合物,其中所述第一亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲水性乳化剂的HLB值为12至14,包括端点。
25.权利要求1-23任一项所述的药物组合物,其中所述第一亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。
26.权利要求1-23任一项所述的药物组合物,其中所述第一亲水性乳化剂为KOLLIPHOREL(聚乙二醇甘油蓖麻酸酯)。
27.权利要求1-26任一项所述的药物组合物,其中所述一种或多种亲水性乳化剂还包含第二亲水性乳化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二亲水性乳化剂的浓度不超过10重量%。
28.权利要求27所述的药物组合物,其中所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第二亲水性乳化剂的HLB值为约11。
29.权利要求27所述的药物组合物,其中所述第二亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第二亲水性乳化剂的HLB值为13至15,包括端点。
30.权利要求27所述的药物组合物,其中所述第二亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。
31.权利要求27所述的药物组合物,其中所述第二亲水性乳化剂为吐温85(聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)或ACCONON MC8-2(甘油的单酯、二酯和三酯和聚乙二醇的单酯和二酯的混合物,其平均相对分子量为200至400,包括端点)。
32.权利要求27所述的药物组合物,其中所述一种或多种亲水性乳化剂还包含第三亲水性乳化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第三亲水性乳化剂的浓度不超过10重量%。
33.权利要求32所述的药物组合物,其中所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第三亲水性乳化剂的HLB值为约11。
34.权利要求32所述的药物组合物,其中所述第三亲水性乳化剂为非离子型乳化剂,且第三亲水性乳化剂的HLB值为13至15,包括端点。
35.权利要求32所述的药物组合物,其中所述第三亲水性乳化剂为包含一价阳离子的离子型乳化剂。
36.权利要求32所述的药物组合物,其中:
第二亲水性乳化剂为ACCONON MC8-2(甘油的单酯、二酯和三酯和聚乙二醇的单酯和二酯的混合物,其平均相对分子量为200-400);且
第三亲水性乳化剂为吐温85(聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)。
37.权利要求1-36任一项所述的药物组合物,其中所述第一亲脂性乳化剂为非离子型乳化剂,且第一亲脂性乳化剂的HLB值为约7.5。
38.权利要求1-36任一项所述的药物组合物,其中所述第一亲脂性乳化剂为包含多价阳离子的离子型乳化剂。
39.权利要求1-36任一项所述的药物组合物,其中所述第一亲脂性乳化剂为CAPMUL907P(单庚酸丙二醇酯)。
40.权利要求1-39任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含:(d)一种或多种有机溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一有机溶剂的浓度不超过20重量%。
41.权利要求40所述的药物组合物,其中第一有机溶剂为甘油三酯。
42.权利要求40所述的药物组合物,其中第一有机溶剂为聚硅氧烷、石蜡或液体蜡。
43.权利要求40所述的药物组合物,其中第一有机溶剂为CAPTEX 300EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯)或CAPTEX 8000(甘油三辛酸酯)。
44.权利要求1-43任一项所述的药物组合物,其中所述有机溶剂还包含第二有机溶剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第二有机溶剂的浓度不超过20重量%。
45.权利要求44所述的药物组合物,其中所述第二有机溶剂为甘油三酯。
46.权利要求44所述的药物组合物,其中所述第二有机溶剂为聚硅氧烷、石蜡或液体蜡。
47.权利要求44所述的药物组合物,其中:
第一有机溶剂为CAPTEX 300EP/NF(甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯);且
第二有机溶剂为CAPTEX 8000(甘油三辛酸酯)。
48.权利要求1-47任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含:(e)一种或多种抗氧化剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度不超过5重量%。
49.权利要求48所述的药物组合物,其中第一抗氧化剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、生育酚或半胱氨酸。
50.权利要求48所述的药物组合物,其中第一抗氧化剂为丁基羟基甲苯(BHT)。
51.权利要求48-50任一项所述的药物组合物,其中所述所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一抗氧化剂的浓度为0.005重量%至0.5重量%,包括端点。
52.权利要求1-51任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂还包含:(f)一种或多种螯合剂,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂中第一螯合剂的浓度不超过5重量%。
53.权利要求52所述的药物组合物,其中第一螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA),或其药学上可接受的盐。
54.权利要求1-53任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂基本上不含四甘醇。
55.权利要求1-54任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂基本上不含二甲基亚砜。
56.权利要求1-55任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物基本上不含分子氧。
57.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
58.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
59.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
60.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
61.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
62.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
63.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
64.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
65.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
66.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
67.权利要求1-13任一项所述的药物组合物,其中所述四种或更多种药学上可接受的赋形剂由以下组成:
68.向需要的雌性受试者递送一种或多种SERM的方法,该方法包括使雌性受试者的阴道与权利要求1-67任一项的药物组合物接触。
69.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要治疗外阴阴道萎缩;且
药物组合物的量对于治疗外阴阴道萎缩是治疗有效的。
70.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要治疗性交困难;且
药物组合物的量对于治疗性交困难是治疗有效的。
71.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要治疗性功能障碍;且
药物组合物的量对于治疗性功能障碍是治疗有效的。
72.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要治疗骨质疏松;且
药物组合物的量对于治疗骨质疏松是治疗有效的。
73.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要治疗乳腺癌;且
药物组合物的量对于治疗乳腺癌是治疗有效的。
74.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要预防外阴阴道萎缩;且
药物组合物的量对于预防外阴阴道萎缩是预防有效的。
75.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要预防性交困难;且
药物组合物的量对于预防性交困难是预防有效的。
76.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要预防性功能障碍;且
药物组合物的量对于预防性功能障碍是预防有效的。
77.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要预防骨质疏松;且
药物组合物的量对于预防骨质疏松是预防有效的。
78.权利要求68所述的方法,其中:
所述雌性受试者需要预防乳腺癌;且
药物组合物的量对于预防乳腺癌是预防有效的。
79.权利要求68-78任一项所述的方法,其中所述雌性受试者为女人。
80.权利要求68-79任一项所述的方法,包括将阴道与所述药物组合物接触多于一次,其中所述接触的频率为每周一次。
81.权利要求68-79任一项所述的方法,包括将阴道与所述药物组合物接触多于一次,其中所述接触的频率为每月一次。
82.权利要求68-81任一项所述的方法,包括将阴道与所述药物组合物接触4至52次,包括端点。
83.权利要求68-81任一项所述的方法,包括将阴道与所述药物组合物接触2至12次,包括端点。
84.制备权利要求1-67任一项的药物组合物的方法,该方法包括:
将四种或更多种药学上可接受的赋形剂混合以形成药学上可接受的赋形剂的混合物;且
将SERM与药学上可接受的赋形剂的混合物混合。
85.制备权利要求1-67任一项的药物组合物的方法,该方法包括:
将SERM与一种或多种(共)溶剂混合以形成SERM和一种或多种(共)溶剂的混合物;且
将剩余的药学上可接受的赋形剂与SERM和一种或多种(共)溶剂的混合物混合。
86.试剂盒,其包含:
权利要求1-67任一项的药物组合物;和
使用该药物组合物的说明书。
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