JP2011515488A - 線維性障害を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
病理学的線維症は、組織の異常な増大、硬化および/もしくは瘢痕化により説明される。これは、コラーゲンなどの細胞外基質成分の過剰な沈着により特徴付けられる。線維症は、代表的には、炎症、組織再構築および修復プロセスが同時に起こる慢性炎症の状態から生じる。別の病原学的および臨床的兆候を有するにもかかわらず、ほとんどの慢性線維性障害は、共通して、持続性の感染、自己免疫反応、アレルギー応答、化学的発作、放射および組織傷害などの持続性の刺激物もしくは刺激を有する。刺激物もしくは刺激は、増殖因子、タンパク質分解酵素、血管新生因子および線維形成性サイトカインの産生を持続させ、このことは、正常な組織構築を徐々に再構築および破壊する結合組織要素の沈着を刺激する。特発性肺線維症、肝硬変、心血管線維症、全身性硬化症および腎炎などのいくつかの疾患では、広範な組織再構築および線維症は、最終的に臓器不全および死につながり得る。
本発明は、線維性障害を処置するための組成物および方法に関する。本発明は、線維症を含む疾患において治療上の利点を実証するベンゾ[c]クロメン−6−オン化合物およびその医薬組成物に部分的に関する。
ほとんどの慢性線維性障害は、共通して、持続性の感染、自己免疫反応、アレルギー応答、化学的発作、放射および組織傷害などの持続性の刺激物もしくは刺激を有する。刺激物もしくは刺激は、増殖因子、タンパク質分解酵素、血管新生因子および線維形成性サイトカインの産生を持続させ、このことは、正常な実質性組織に置き換わる結合組織要素の沈着を刺激する。特発性肺線維症、肝硬変、心血管線維症、全身性硬化症および腎炎などのいくつかの疾患では、広範な組織再構築および線維症は、最終的に臓器不全および死につながり得る(表1)。Wynn,TA,“Cellular and Molecular Mechanisms of Fibrosis”,J Pathol,214:199−210(2008)。
R1=Hもしくはアルキル;
R2=H、OH、O−アルキル、アミノ、O−ヘテロシク(heterocyc)、O−アリール、O−置換アルキル(該置換は、例えば、ハロ、アリールもしくはヘテロアリールである)、O−Ac、O−PO3、O−SO3もしくはOSO2NH2;
R3=H、OH、O−アルキル、O−CH2アリール、O−CH2ヘテロアリール、O−アルキルアリール、O−アシルもしくはニトロ;
R4=H、アルキル、CH2アリール、置換アルキル、OH、O−アルキル、O−アリール、OCH2アリール、OCH2ヘテロアリール、O−アシル、OPO3、OSO3もしくはOSO2NH2;
R5=H、オキソ、アリール、ヒドロキシル、アルキルもしくはO−アルキル;
R6=H;
R7=H、アシル、置換アルキル(該置換は、例えば、ヒドロキシルもしくはスルファモイルである)、アルキル、O−アルキルもしくはO−置換アルキル(該置換は、O−PO3もしくはOSO3である);
R8=H;かつ
X=O、NもしくはS]
を含む医薬組成物が提供される。
R1=Hもしくはアルキル;
R2=H、O−アルキル、OH、アミノ、O−ヘテロシク、O−アリール、O−置換アルキル(該置換は、例えば、ハロ、アリールもしくはヘテロアリール)、O−Ac、O−PO3、O−SO3もしくはOSO2NH2;
R3=H、O−アルキル、O−置換アルキル(該置換は、アリールもしくはヘテロアリール)、OH、O−アシルもしくはニトロ;
R4=H、アルキル、CH2アリール、置換アルキル、O)、O−アルキル、O−アリール、OCH2アリール、OCH2ヘテロアリール、O−アシル、OPO3、OSO3もしくはOSO2NH2;
R5=H、アリール、ヘテロアリールもしくは置換アルキル;かつ
R6=H、アルキルもしくはアリール]
を含む医薬組成物が提供される。
R1=アルキルもしくはH;
R2=アルキルもしくはH;
R3=アセチル;かつ
R4=Hもしくはアルキル]
を含む医薬組成物が提供される。
R1=HもしくはF;
R2=Hもしくはニトロ;
R3=H;
R4=H;かつ
R5=アルキル、置換アルキルもしくはアリール]
を含む医薬組成物が提供される。
組織の調製
成体のニュージーランド赤色有色ウサギにおいて、Eiblら(Eibl KHら、The effect of alkylphosphocholines on intraretinal proliferation initiated by experimental retinal detachment.Invest Ophthalmol Vis Sci.2007;48:1305−11)に記載されるように網膜剥離を作製した。簡単に述べると、併用薬のキシラジン(3mg/kg)およびケタミン(15mg/kg)の筋肉内注射を、麻酔および鎮痛に用いた。さらなる鎮痛は、プロパラカインの局所的点眼により提供された。平衡塩類溶液(BSS;Alcon,Ft.Worth,TX)中のヒアルロン酸ナトリウム(Healon;Pharmacia,Piscataway,NJ)の0.25%溶液を、神経網膜とRPEとの間に、ガラスピペットにより注入した。Healonは網膜の自発的な再付着を防ぐために必要であり、長期にわたって剥離を維持する最も希薄な溶液は0.25%である。約100μmの外径を有するピペットを、毛様体扁平部の数mm下に作製した切開から眼に挿入して、ピペットが水晶体に触れるのを防いだ。約半分の下部網膜を右眼から剥離し、上部の付着領域を内部標準とした。左眼は未注射コントロールとしての役目を果たした。剥離を作製した直後、50μlの平衡塩類溶液(BSS)中の600μgのPalomid529を硝子体内注射した。剥離の3日後、実験的(右)眼に、50μlのBSS中の10μgのBrdU(Sigma、St Louis、MI)を硝子体内注射した。BrdUを、3日間および7日間の剥離実験の両方について、第3日目に硝子体内投与したが、これは、この時点で増殖応答がその最大値であることが以前に示されたからである。剥離を有する眼内での付着網膜領域は、BrdUで標識されたコントロール網膜の役目を果たした。第3日目のもしくは第7日目のいずれかにBrdU注射の4時間後、ナトリウムペントバルビタール(120mg/ml、IV)を用いて、動物を安楽死させた。3日間および7日間の実験の両方において、3匹の動物を用いた。摘出後、眼を4%パラホルムアルデヒド中で少なくとも24時間固定した(0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液中、pH7.4;Electron Microscopy Sciences,Fort Washington,PA)。薬物の可能性のある毒性の影響を決定するため、6匹の追加の動物に、ビヒクル(BSS、n=3)もしくは薬物(n=3)を正常な眼に注射した。これらの動物を第15日目に安楽死させ、眼を4%パラホルムアルデヒド中で固定し、光学顕微鏡での評価のため、全眼をパラフィン中に包埋した。全ての実験手順は、Use of Animals in Ophthalmic and Vision ResearchのためのARVO声明およびAnimal Resource Center of the University of California,Santa Barbaraの指針に従った。
免疫細胞化学を、少しの改変を加えて、Eiblらに記載されるように実施した。約3mm四方の網膜組織の断片を、各眼内からの3つの剥離領域から切除した。組織をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中ですすぎ、低融点アガロース(5%;Sigma,St.Louis,MI)に包埋し、ビブラトーム(Technical Products International,Polysciences,Warrington,PA)を用いて100μmに切り出した。切片を、PBS中の正常なロバ血清(1:20)、0.5%ウシ血清アルブミン、0.1%トリトンX−100および0.1%アジド(=PBTA)中で一晩、4℃にて、回転装置上でインキュベートした。翌日、BrdUの抗原回収工程として、切片を2N HCLで1時間前処理した。PBTA中ですすいだ後、一次抗体およびレクチンを加え、一晩、4℃にて、回転装置上で、PBTA中でインキュベートした。抗BrdU(1:200、Accurate Chemical and Scientific Corp.,Westbury,NY)は、分裂細胞を検出するのに用い、抗ビメンチン(1:500;Dako,Carpinteria,CA)は、Muller細胞を同定するのに用い、イソレクチンB4、グリフォニア・シンプリシフォリア(1:50;Vector Labs,Burlingame,CA)は、ミクログリアおよびマクロファージを標識するのに用いた。一次抗体をPBTA中ですすいだ後、二次抗体(ストレプトアビジンCY5、ロバ抗ラットCY3およびロバ抗マウスCY2;Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)を共に、PBTA中それぞれ1:200で、4℃にて、回転装置上で一晩添加した。翌日、切片をPBTA中ですすぎ、グリセリン中の5%n−プロピル没食子酸を用いて、核染色剤Hoescht(1:5000;Invitrogen,Carlsbad,CA)と共にスライドガラス上に載せ、Olympus Fluoview 500レーザー走査共焦点顕微鏡上で観察した。全眼のパラフィン切片を4μmに切断し、ヘマトキシリン(Hemotoxylin)&エオシン(H&E)を用いて対比染色し、Olympus BX60顕微鏡上でデジタルカメラを用いて写真撮影した。各群内の異なる3匹の動物からの全眼を包埋および切断したので、網膜の全長の検査は単一の切片で行われ、かつ、コントロールおよび実験動物からの同様の網膜領域が写真撮影のために選択された。
実験群(ビヒクルおよび薬物処置した)のそれぞれの中の3匹の動物から、1024×1024画素解像度で少なくとも60の単平面共焦点画像を取り込んだ。同様の網膜の位置を、全ての動物で検討した。薬物処置の増殖への効果を定量するため、抗BrdU標識Muller細胞核の数を、第3日目および第7日目の時点の両方からの共焦点画像を用いて、網膜1mm当たりで決定した。薬物処置の網膜下神経膠瘢痕の形成への効果を定量するため、瘢痕を、OLM(これもまた抗ビメンチンで標識された)に対する、連続的な細胞成長が位置する強膜の面積であると定義した。瘢痕の数を計数し、それらの長さを7日間の動物の網膜1mm当たりで測定したが、これは、第3日目には瘢痕が観察されなかったからである。ONLの幅を決定するため、切片を蛍光性核色素(Hoescht)で染色し、かつ、ONLを、統計に基づくクラスター形成法(Byun J,Ph.D.学位論文、“Quantitative analysis and modeling of confocal retinal images”.Univ.Calif.Santa Barbara、2007年6月)により自動的に分割した。次いで、コントロール網膜のONL幅を、ビヒクルを注射した眼および薬物を注射した眼における幅と比較した。第7日目の時点のみを検討したが、これは、このときに第3日目と比べてより多くの光受容細胞の死が起こったからである。同じ切片を用いて、上記応答の全てを定量した。
パラフィン包埋した正常網膜の光学顕微法および剥離した眼内からの多様な抗体で標識した付着網膜領域の共焦点顕微法を検査し、薬物の可能性のある有害な影響を決定した(図1)。ビヒクルで処置した正常網膜と薬物で処置した正常網膜との間には、網膜の組織化における差はパラフィン切片中で観察されなかった(図1A、B)。加えて、抗ビメンチンおよびイソレクチンB4標識は、第3日目および第7日目の時点の両方で、ビヒクルで処置した付着網膜および薬物で処置した付着網膜の間で同様であるように見えた;また、抗ビメンチン標識(緑色)は、Muller細胞内で神経節細胞層(GCL)から外顆粒層(ONL)に増大し、ミクログリア(青色)は、全ての群において網膜の内側部分にのみ存在した(図1C〜F)。標識パターンは、未処置の正常な眼において観察されたものと同様であり、唯一の違いは、ビヒクルを注射した眼および薬物を注射した眼の両方における硝子体内のマクロファージの存在である。最終的に、ビヒクルで処置した網膜もしくは薬物で処置した網膜のいずれにおいても抗BrdU標識は観察されなかった。これらのデータは、薬物が、網膜の形態に甚だしく有害な影響を引き起こさなかったこと、またMuller細胞もしくはミクログリアを活性化しなかったことを示す。
図1A〜1Fは、コントロールの付着網膜の写真である。A、B。ビヒクル(A)および薬物(B)を注射した正常な眼の両方における正常な網膜の形態を図示するH&E染色パラフィン切片の光学顕微鏡写真。C−D。3日もしくは7日間剥離させ、かつビヒクル(C、D)もしくは薬物(E、F)のいずれかの眼内注射を受けた動物の眼内からの付着網膜領域のレーザー走査共焦点画像。切片を、抗ビメンチン(Muller細胞、緑色)、抗BrdU(分裂細胞、赤色)およびイソレクチンB4(ミクログリアおよびマクロファージ、青色)で標識した。抗ビメンチン標識は、GCLからONL内へと増大し、抗BrdU標識は観察されず、かつ、イソレクチンB4は、内側網膜中のミクログリアおよび硝子体内のマクロファージの微細なプロセスを標識した(OSの青色標識は非特異的である)。OS、外節;ONL、外顆粒層;INL、内顆粒層;GCL、神経節細胞層。バー、20μm。
第3日目の剥離時点では、抗BrdUで標識したMuller細胞核の平均数は、ビヒクル処置したコントロールの眼において、網膜の10.79/mmから薬物処置後の1.19まで有意に減少した(図3)。第7日目の時点では、数は、コントロールにおける網膜の9.83/mmから薬物処置後の1.49まで減少した(図3)。網膜下瘢痕の平均数は、コントロールにおける網膜の2.03/mmから、薬物処置における網膜の0.39まで減少した(図4)。コントロールもしくは薬物処置した動物のいずれにおいても、3日間では瘢痕が存在しなかったので、第7日目の時点のみを定量した。コントロールの眼における第7日目の網膜下瘢痕の平均長は131.28μmであり、これは、薬物処置した眼において11.01μmまで減少した(図5)。
トランスフォーミング増殖因子−ベータ1(TGF−β1)およびアルファ−トロンビン(α−トロンビン)は、線維性疾患の病変形成に関与することが知られている。肺線維症のインビトロモデルにおいて、TGF−β1は、SM−アルファアクチン(SM−α−アクチン)などの収縮性平滑筋(SM)特異的タンパク質の発現により特徴付けられるヒト肺線維芽細胞の筋線維芽細胞分化を刺激する。TGF−β1はまた、ヒト肺線維芽細胞におけるSM−α−アクチンの発現を刺激し、これは血清応答因子(SRF)の発現および活性の著明な誘発と並行する。マーカーとしてのSM−αアクチンによる増加した収縮性遺伝子の発現、増加したSRF、増加した結合組織成長因子(CTGF)および増加したマトリックス遺伝子(例えば、フィブロネクチン)は、筋線維芽細胞分化の間に観察される効果の例である。筋線維芽細胞分化は、TGF−β1での刺激により誘発され、それによって分化のマーカーを増加する。
Claims (10)
- 望まれない細胞外基質形成により特徴付けられる疾患を予防もしくは処置する方法であって、治療的量の式I、式II、式IIIおよび式IVからなる群から選択される1つ以上の組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記組成物が、式I
R1は、Hもしくはアルキルであり;
R2は、H、OH、O−アルキル、アミノ、O−ヘテロシク、O−アリール、O−Ac、O−PO3、O−SO3、OSO2NH2もしくはO−置換アルキル(該置換は、ハロ、アリールもしくはヘテロアリールである)であり;
R3は、H、OH、O−アルキル、O−CH2アリール、O−CH2ヘテロアリール、O−アルキルアリール、O−アシルもしくはニトロであり;
R4は、H、アルキル、CH2アリール、置換アルキル、OH、O−アルキル、O−アリール、OCH2アリール、OCH2ヘテロアリール、O−アシル、OPO3、OSO3もしくはOSO2NH2であり;
R5は、H、オキソ、アリール、ヒドロキシル、アルキルもしくはO−アルキルであり;
R6は、Hであり;
R7は、H、アシル、アルキル、O−アルキル、置換アルキル(該置換は、ヒドロキシルもしくはスルファモイルである)もしくはO−置換アルキル(該置換は、O−PO3もしくはOSO3である)であり;
R8は、Hであり;かつ
Xは、O、NもしくはSである、請求項1の方法。 - 前記組成物が、
- 前記組成物が、許容され得る送達ビヒクルをさらに含む、請求項1の方法。
- 前記疾患が、線維性障害である、請求項1の方法。
- 前記線維性障害が、肺線維症、全身性硬化症、強皮症、増殖性硝子体網膜症、肝硬変、膵臓および肺の嚢胞性線維症、心内膜心筋線維症、肺の特発性肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、注射線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶、糸球体症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、結核、鎌状赤血球貧血により引き起こされる脾臓線維症および関節リウマチからなる群から選択される、請求項5の方法。
- 前記糸球体間質性障害が、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶および糸球体症からなる群から選択される、請求項6の方法。
- 前記投与が、前記1つ以上の組成物の局所、経口、経鼻、経直腸および非経口投与を含む、請求項1の方法。
- 前記1つ以上の組成物が、移植物に付随する、請求項1の方法。
- 前記1つ以上の組成物が、装置に付随する、請求項1の方法。
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