JP2004531311A - 疾病状態または分析物の濃度を判定するために組織を光学的に測定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、疾病状態の非侵襲性診断または生体内分析物の濃度の非侵襲性判定のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、グルコースの代謝を調節するインスリンホルモンを生体が生成しなくなる、またはインスリンホルモンに反応しなくなる慢性の器官系疾病である。米国では1600万人の糖尿病患者がおり、全世界では1億人の糖尿病患者がいると見積もられる。糖尿病患者数の増加率は、毎年11.5%であると見積もられる。糖尿病患者数は、2000年に全世界で1億5400万人(H.King、R.E.AubertおよびW.H.Herman、「Global burden of diabetes,1995−2025 prevalence,numerical estimates and projections」、Diabetes Care 1998年、第21巻、1414頁)ほどに上り、2010年に全世界で2億人を超えると見積もられる。多数の糖尿病患者が未診断のままである。糖尿病をスクリーニングするための方法は、早期診断および合併症が発症するかなり前に治療と管理を開始することにとって有益であろう。
【0003】
糖尿病はしばしば細小血管障害を伴う。細小血管障害は、毛細管、小静脈、小動脈、およびシャントといった小血管を含む、細小循環系に及ぼす糖尿病の作用に起因する。細小血管障害は、神経障害(神経の損傷)、網膜障害(眼の損傷)、および腎障害(腎不全)といった細小血管の合併症につながる可能性がある。「糖尿病性細小血管障害」という表現は、動脈ならびに小静脈、静脈、およびリンパの部分系といった血管系のその他の要素に及ぼす糖尿病の影響を扱う。糖尿病と障害を生じた循環系との間の関係は、過去20年間、医療技術の中で知られてきた。糖尿病患者の抹消血管疾病および血管の合併症を診断するために、レーザドップラーフローメトリが使用されてきた。障害を生じた循環系は、皮下血流量の減少、および温度変化すなわち皮膚の冷却または加温に対する反応の低下によって明らかになる。
【0004】
細小循環系の欠陥を絶食時高血糖症、すなわち絶食時の被検者の高い血中グルコースレベルの検出よりもかなり前に検出可能であることが証明されつつある(N.Wiernsperger、Diabetologia 2003年、第43巻、1439〜1449頁)。レーザドップラーフローメトリおよび毛細管顕微鏡法の研究は、糖尿病に起因する細小循環系の阻害を示し、かつ糖尿病検体と非糖尿病検体の間の皮下血流量の差異を示した(S.B.Wilson、「Detection of microvascular impairment in type 1 diabetes by laser Doppler flowmetry」,Clinical Physiology、1992年、第12巻、195頁)。糖尿病被検者では、レーザドップラーフローメトリによって測定すると、身体の一部の加温、または身体の一部の反対側冷却が、血流障害を引き起こした(M.Rendellら、「Microvascular blood flow,volume and velocity measurements by laser Doppler techniques in IDDM」、Diabetes、1989年、819〜824頁)。しかしながら、毛細管血流量とレーザドップラーフローメトリのこれらの研究は、進行した段階の糖尿病について報告された(M Rendellら、「Diabetic cutaneous microangiopathy」、American Journal of Medicine 1992年、第93巻、611頁)。さらに、X線結晶学の研究が、グリケーション(glycation)の結果から生じるコラーゲン繊維の架橋に起因する、糖尿病被検者の組織構造の違いを示した(V.J.Jamesら、「Use of X−ray Diffraction in Study of Human Diabetic and Aging Collagen」、Diabetes、第40巻(1991年)、391〜394頁)。
【0005】
糖尿病およびある種の他の疾病は、皮膚に構造的変化を引き起こし、その光学的特性、グルコースもしくは他の分析物の濃度変化に対するこれら光学的特性の応答、および皮膚温度変化に対するこれら光学的特性の応答に影響を与える可能性がある。R.G.Sibbaldら、「Skin and Diabetes」、Endocrinology and Metabolism Clinics of North America、第25巻、No.2(1996年)、463〜472頁は、糖尿病に伴う皮膚の一連の構造的作用を要約している。これらの作用の中に含まれるものは、厚くなった皮膚であり、それはコラーゲン繊維のグリコシル化から結果的に生じる弾力性繊維の摩滅および架橋の増加を伴う、コラーゲン老化の加速と病態生理学的に関係する可能性がある。糖尿病のまた別の影響は、「黄色皮膚」であり、それもやはり皮膚コラーゲンのグリコシル化から結果的に生じる。糖尿病患者の皮膚コラーゲン構造の変化は、V.M.Monnierら、「Skin Collagen Glycation,Glycoxidation,and Crosslinking Are Lower in Subjects With Long−Term Intensive Versus Conventional Therapy of Type 1 Diabetes」、Diabetes、第48巻(1999年)、870〜880頁によってもやはり報告された。さらに、V.J.Jamesら、「Use of X−ray Diffraction in Study of Human Diabetic and Aging Collagen」、Diabetes、第40巻(1991年)、391〜394頁は、糖尿病の結果として、コラーゲン皮膚繊維が構造的変化を受けることを示している。これらの知見の最終的な影響は、非糖尿病被検者の皮膚に比較すると、糖尿病被検者の皮膚で構造的な違い、すなわち架橋のサイズ、程度、およびコラーゲン繊維の分布の違いが存在することである。これらの違いは、糖尿病患者の皮膚の散乱特性の違いを生じる。
【0006】
測定された光学信号での糖尿病の皮膚と非糖尿病の皮膚との間の構造的差異の作用を理解するために、ヒトの組織の光散乱を試験することが有用である。
【0007】
ヒトの組織による光散乱は、組織もしくは濁った媒質について散乱係数μs’の減少を表わす式、
【数1】
によって近似することが可能であり、ここで「a」は平均の細胞直径を表わし、ρは細胞の数濃度を表わし、「nmedium」は間質液の屈折率を表わし、λは波長を表わし、mは間質液の屈折率に対する細胞の屈折率の比(m=ncells/nmedium)を表わす。細胞のサイズ「a」または屈折率「nmedium」が変化すると、散乱係数が変化する。温度は、細胞直径「a」を変えること、細胞の数密度ρを変えること、または屈折率の不整合「m」を変えることによって、散乱係数に影響を与える。糖尿病の状態は、グルコース濃度と無関係、すなわち糖尿病患者は、血中グルコースレベルが高いかまたは低いので、糖尿病の状態が「m」と無関係であると想定することが可能である。しかしながら、糖尿病に関するコラーゲンの架橋の違いは、糖尿病と非糖尿病グループの間の寸法パラメータ「a」の範囲の違いにつながる可能性がある。散乱係数が、式(1)の項「a」に影響を与えるので、変数「a」の違いは、糖尿病被験者の皮膚の散乱特性の違いにつながるであろう。こうして、グルコース濃度もしくは他の分析物の濃度の変化に対する散乱係数の応答、および皮膚温度変化に対する散乱係数の応答は、非糖尿病被検者について判定した同じパラメータのそれらの応答に比べると、糖尿病被検者で異なると予期される。
【0008】
組織の散乱特性は、以下の変化のうちの1つまたは複数の結果として温度に伴って変わるであろう。すなわち、
(a)温度の上昇が、間質液の屈折率を下げ、かつ組織の散乱係数を上げる可能性があり、
(b)温度の上昇が、細胞膜の屈折率を変える可能性があり、
(c)温度の上昇が、細胞サイズを大きくする可能性があり、それにより、散乱係数を上げる可能性があり、
(a)または(b)のケースでは、温度に伴って上昇する式(1)の屈折率不整合「m」の上昇がやはり散乱係数を上げる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
糖尿病を診断する方法は、通常、例えば患者が絶食状態である間の連続的な血中グルコースレベルの測定、血清のグリケート化したヘモグロビンHbA1cの判定、および経口グルコース負荷(または食事負荷)試験といった多数の実験室試験を必要とする。これらの試験は、普通では、糖尿病の臨床的兆候の観察後に実施される。これらの兆候は、喉の渇き、倦怠感、および頻尿を含む(Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus、Diabetes Care、1997年、第20巻、117〜135頁)。時間を消費してかつ血液の引き抜きを必要とするにもかかわらず、グリケート化したヘモグロビンの試験を使用することは、糖尿病の診断に不正確であった。C.L.Rohlfingらの「Use of HbA1c in screening for undiagnosed diabetes in US population」、Diabetes Care、2000年、第23巻、187〜191頁を参照されたい。
【0010】
糖尿病をスクリーニングするための非侵襲性の試験は、膨大な数の実験室試験を節約し、かつたとえ糖尿病の臨床的兆候が明確でなくても、さらに多くの人口をスクリーニングすることを可能にするであろう。非侵襲性の試験はまた、糖尿病の早期診断とそれに続く制御を可能にし、それが今度は逆に糖尿病の合併症の始まりを遅らせるであろう。もしも制御されない場合、糖尿病は、網膜障害、アテローム性動脈硬化、細小血管障害、腎障害、および神経障害を含む、様々な有害な臨床的徴候に結果的につながる可能性がある。進行した局面では、糖尿病は、失明、昏睡、および最終的に死亡の原因となる可能性がある。
【0011】
グルコースの非侵襲性の判定は、いくつかの特許の主題であった。米国特許第5,082,787号、第5,068,536号、第5,077,476号、第5,086,229号、第5,204,532号、第5,237,178号、第5,362,966号は、指を通り抜ける透過の測定を述べている。米国特許第5,321,265号、および第5,434,412号は、グルコースの判定のためのKromoscopic法を述べている。米国特許第5,492,118号および第5,551,422号は、光散乱に基づいた測定を述べている。米国特許第4,655,225号、第4,882,492号、第5,460,177号、第4,975,581号は、おそらくグルコースが一層強い吸収帯を有する長波長(>1100nm)の光で、グルコースを検出するための方法を述べている。米国特許第5,009,230号、第4,975,581号、第5,379,764号、第4,655,225号、第5,893,364号、第5,497,769号、第5,209,231号、および第5,348,003号は、ヒトの身体で血中グルコースレベルを非侵襲で判定するための様々な光学的方法を述べている。
【0012】
米国特許第5,362,966号は、光学的測定領域から離れた指温度の測定を述べている。WO95/04924号は、近赤外の非侵襲性測定装置を述べており、そこでは指先のような先端部に光が導入されて測定され、その間に同じ先端部の温度が、光学測定領域の場所から離れた別の場所で測定される。測定された温度値が、光学的データと共に計算アルゴリズムに使用されることで、分析物の濃度が判定される。測定部位の温度が、プリセットプログラムによって制御もしくは変更されることはない。米国特許第5,551,422号は、特定の温度、好ましくは身体の定常温度よりもある程度高い温度に供される、サーモスタット制御の加熱システムを備えたグルコースセンサを述べている。米国特許第5,666,956号は、鼓膜の赤外放射からグルコースを判定するための方法を述べている。米国特許第5,978,691号は、血中の生理学的パラメータの測定を容易にするために、熱エネルギーの変化によって導入される分子挙動の変化を測定する方法を述べている。
【0013】
米国特許第5,844,239号は、組織の浅い深度で光学特性を判定するための光ファイバに基づいた光学装置を述べている。センサは、いくつかのユニットのファイバ束を有する。各々のファイバ束ユニットは、光導入用ファイバおよび同軸の環に配列されたいくつかの光収集用ファイバを有する。信号対ノイズ比を強めるために、同じ距離でファイバの各グループから出る信号が検出される。さらに、複数の束ユニットから出る信号は、信号対ノイズ比をさらに向上させるために合算または平均化される。束ユニットが皮膚に接触する位置で、温度が制御されることはない。プリセットプログラムに従って温度が変えられることはない。
【0014】
1998年5月18日に出願され、本出願の譲受人に与えられる米国特許出願番号第09/080,470号は、血中グルコースレベルの非侵襲の判定のための温度制御を使用するセンサを述べている。1998年11月23日に出願され、本出願の譲受人に与えられる米国特許出願番号第09/098,049号は、複数の層を有する組織の光学特性を非侵襲で判定するための方法を述べている。両方の出願が、皮膚に接触する温度制御可能な光学素子の使用を開示している。
【0015】
皮膚の細小循環は、皮膚の上皮表面の1〜2mm下の深さで生じる(I.M.Braverman、「The Cutaneous Microcirculation:Ultrastructure and Microanatomical Organization」、Microcirculation(1997年)、第4巻、No.3、329〜340頁)。こうして、皮膚表面近くの皮膚の光学特性の測定は、皮膚表面近くの組織内の代謝物質の濃度に与える血液循環の影響に関する有用な情報を提供することができる。また、レーザドップラーフローメトリ(これ以降LDFと称する)による皮膚表面近くの血液循環の研究は、末梢循環系疾病の診断にとって、レーザドップラーフローメトリが優れた道具であることを示した。レーザドップラーフローメトリ(LDF)測定は、皮膚の最上層(約200ミクロン)に制限されるが、その理由は、散乱のせいでビームがそのコヒーレンスを失うからである。レーザドップラーフローメトリ研究の温度依存性は、糖尿病に起因する皮膚の構造的変化を取り入れていない。その結果、先行技術のLDFの欠陥は、糖尿病の合併症の分類と診断において、散乱の温度依存性を含めることを欠いていることである。
【0016】
当該技術の中で様々な検出技術が開示されてきたけれども、血中グルコースレベルの信頼性のある非侵襲性測定を提供する市販入手可能な装置は未だ存在しない。結果として、グルコースのモニタといった非侵襲の代謝物質試験に対する現在の方法は、広く受容されるまでに至っていない。
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明は、ヒト組織の表面上で形態的に類似し、実質的にオーバーラップせず、かつ好ましくは隣接する2つの領域で、光学データを収集し、その間に各々の領域の温度が、温度プログラムによって維持もしくは変更される方法を提供する。得られた光学データは、(糖尿病の疾病状態のような)疾病状態、または物理的条件を示すための(血中グルコースレベルのような)分析物の濃度を予測するのに使用することのできる、数学関係式、例えばアルゴリズムに挿入される。
【0018】
本発明は、例えば糖尿病のような疾病状態と非糖尿病の間で区別を行うのに使用することができる。本発明の方法の基礎を成す知見は、ヒト組織のある光学特性が、組織の温度変化に応答して変化することである。この方法は、異なる温度刺激の下で皮膚から発する光学信号と、臨床的に確定された疾病状態、例えば糖尿病の状態との間の関係を利用する、校正用(またはトレーニング用)セットの作成を含む。この校正用セットは、他の被検者の疾病状態を予測するのに使用することができる。熱的刺激は、毛細管ループ内の細小循環系の作用に影響を与えるので、この方法は、最大で2ミリメートルの深さまで組織の表面の異なる領域で組織の光学特性を、熱的刺激の関数として測定することに応ずる。疾病状態に起因する構造的変化、ならびに循環系変化は、ヒト組織の表面の、例えば前腕の皮膚上の形態的に類似して実質的にオーバーラップしない2つの領域で判定され、各々の領域は異なる温度変更プログラムに支配される。疾病状態の判定に加えて、本発明はまた、ヒト組織中の分析物の濃度判定に使用されることができる。本発明はまた、本発明の方法による、糖尿病のような疾病状態の判定、あるいは血中グルコースレベルのようなヒト組織中の分析物の濃度を判定するための装置も提供する。
【0019】
一態様では、本発明は、被検者の疾病状態を判定するための方法を提供する。この方法は、
(a)ヒト組織上の第1の領域で少なくとも1つの光学特性を測定することで、データの第1のセットを得るステップを含み、第1の領域が第1の温度プログラムにかけられ、この方法がさらに、
(b)ヒト組織上の第2の領域で少なくとも1つの光学特性を測定することで、データの第2のセットを得るステップを含み、第2の領域が第2の温度プログラムにかけられ、第2の温度プログラムが第1の温度プログラムと異なっており、第2の領域が、第1の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、この方法がさらに、
(c)データの第1のセットおよびデータの第2のセットを数学関係式に挿入することで、数学出力を計算するステップ、および
(d)数学出力を部類セレクタと比較することで、ヒトの疾病状態を判定するステップを含む。
【0020】
数学関係式は、通常、パラメータを非侵襲性の方法によって判定される疾病状態と相関付けることによって確立される。本明細書で使用する「疾病状態」という表現は、異常な心臓血管状態、腫瘍状態、または組織に影響を与える他の疾病を有する被検者の状態を意味する。疾病状態の代表的な範例が糖尿病である。こうして確立された数学関係式は、被検者の疾病状態を判定するのに使用することができる。
【0021】
また別の態様では、本発明は、被検者の組織中の分析物の濃度を判定するための方法を提供する。この方法は、
(a)組織上の第1の領域で少なくとも1つの光学特性を測定することで、データの第1のセットを得るステップを含み、第1の領域が第1の温度プログラムにかけられ、この方法はさらに、
(b)組織上の第2の領域で少なくとも1つの光学特性を測定することで、データの第2のセットを得るステップを含み、第2の領域が第2の温度プログラムにかけられ、第2の温度プログラムが第1の温度プログラムと異なっており、第2の領域が、第1の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップしておらず、この方法はさらに、
(c)データの第1のセットおよびデータの第2のセットを数学関係式に挿入することで、分析物の濃度を計算するステップを含む。
【0022】
数学関係式は、通常、パラメータを非侵襲性の方法によって判定される分析物の濃度と相関付けることによって確立される。こうして得られた数学関係式は、被検者の組織中の分析物の濃度を判定するのに使用することができる。
【0023】
また別の態様では、本発明は、本発明の方法を実行するための装置を提供する。この装置は、
(a)組織の少なくとも2つの領域を光で照明するための手段、
(b)組織の少なくとも2つの領域から再放射される光を収集するための手段、
(c)組織の2つの領域で収集された再放射光の強度を測定するための手段、および
(d)温度プログラムによって組織の少なくとも2つの領域の温度を同時に制御するための手段を含む。
【0024】
本発明の一実施形態は、例えば糖尿病のような疾病状態、あるいは、例えば血中グルコースレベルのような分析物の濃度の非侵襲の診断のための方法を含む。
【0025】
第1の領域と第2の領域の測定は、同時になされることが可能である。場合によっては、第1の領域と第2の領域の測定は、順次なされることも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0026】
本明細書で使用する「光学特性」という表現は、生物学的組織の吸収、散乱、放射、反射、および偏光解消特性を称する。「光学パラメータ」という表現は、媒質とその成分の光学特性を説明および定義するパラメータを称する。光学パラメータの範例には、限定はされないが、分析物の吸収係数、散乱係数、および吸光係数が含まれる。「散乱媒質」という表現は、光の散乱と光の吸収の両方を行う媒質を称する。「吸収係数」(すなわちμa)という表現は、単位経路長当たりに光を吸収する確率を称し、2.303εC/cmに等しく、ここでεはモル吸光係数であり、Cはモル濃度である。「減衰散乱係数」(すなわちμs’)という表現は、単位経路長当たりの同等に等方性(全方位で均一)の散乱の確率を称し、σρ/cmに等しく、ここでσは散乱断面であり、ρは散乱中心の数密度である。「光浸透深さ」(すなわちδ)という表現は、入射光と同じ方向で光がたどる経路に関する散乱媒質中の光強度の減衰率を称する。光浸透深さは、組織中で光強度がその元の値の1/eまで減衰される深さを表わし、δ=1/√(3μa(μa+μ’s))として吸収係数および散乱係数と関係する。
【0027】
「拡散反射率」(特に規定しない限り反射率)という表現は、入射光の方向と異なるすべての角度で、かつ入射光がサンプルに導入される面積よりも広い面積にわたって、サンプルから再放射される光の測定に関する。「空間分解散乱」もしくは「空間分解拡散反射率」および「局部的反射」という表現は、サンプルから再放射され、光導入部位から特定の距離にあるいくつかの光収集部位で収集される光の測定に関する。場合によっては、これらの表現は、光収集部位から規定の距離のセットで、サンプル境界部上に位置する個別の光導入部位に光を導入する結果として、サンプル境界部上の所定の光収集部位で収集される光に関することがある。両方の例で、μaとμ’sは、距離に関する再放射光の強度分布、すなわち多様なサンプリング距離における再放射光の強度から算出される。「再放射光」および「反射光」という表現は、本明細書では、他に示さない限り「反射率」および「再放射光の強度」の表現と同義的に使用される。
【0028】
「光導入部位」という表現は、例えば光ファイバによって光がサンプルに注入もしくは導入される、サンプル、例えば身体部分、組織などの表面上の場所を意味する。光源は、光導入部位に配置されることも可能であり、あるいは光導入部位から離れた場所に配置されることも可能である。もしも光源が光導入部位から離れた場所に配置されるならば、例えば光ファイバのような光伝送手段によって、光が光導入部位に伝送されなければならない。「光収集部位」という表現は、サンプルから再放射される光が測定のために収集される、サンプル、例えば身体部分、組織などの表面上の場所を意味する。再放射光の強度を判定する検出器は、光収集部位に配置されることも可能であり、あるいは光収集部位から離れた場所に配置されることも可能である。もしも検出器が光収集部位から離れた場所に配置されるならば、例えば光ファイバのような光伝送手段によって、光が光収集部位に伝送されなければならない。サンプルの表面に沿って測定したときの光導入部位と光収集部位の間の距離が、「サンプリング距離」として定義される。所定のサンプルについて、サンプリング距離は、サンプルの表面から、散乱と吸収の事象が測定される再放射光に寄与するサンプルの内部までの平均距離を決定する。そのような平均距離は、これ以降「サンプリング深さ」と称され、サンプリング距離の関数である。本発明では、「組織の表面上の領域」は、少なくとも1つのサンプリング距離と少なくとも1つのサンプリング深さで、多数の光導入部位、多数の光収集部位を有する可能性があり、その光学特性は、独立して動作する温度プログラムによって影響される。「温度プログラム」という表現は、時間に応じる温度レベルのシーケンスに関する。限定はされないが、温度プログラムの範例には、(1)ある時間の期間にわたって一定の温度を維持すること、(2)ある時間の期間にわたって温度を下げること、(3)ある時間の期間にわたって温度を上げること、および(4)(1)と(2)と(3)との組み合わせが含まれる。「実質的にオーバーラップしない」という表現は、温度プログラムを受ける領域が、それらの領域が受ける温度プログラムが区別可能である限り、わずかにオーバーラップする可能性があることを意味する。しかしながら、温度プログラムにかけられる領域がオーバーラップしないことが好ましい。
【0029】
「血流量」という表現は、血管内の赤血球の速度を意味する。普通では、血流量はレーザドップラーフローメトリによって測定される。「血管拡張」という用語は、神経の作用による血管またはリンパ管の直径の増大を称する。インスリンのような化学的作用物質または組織温度の上昇は、血管拡張を誘発することが可能である。「細小循環」という用語は、血管壁の収縮と弛緩の結果による、毛細管、小動脈、および小静脈内の血液の移動を称する。「動脈」という用語は、心臓から組織および器官へと血液を導く血管を意味する。動脈は、平滑で平坦な細胞(内皮細胞)で整列されており、繊維組織を含む厚い筋肉の弾力性の壁で取り巻かれる。動脈は、直径が300ミクロンよりも細くなるまで繰り返して枝分かれする。これらの細く枝分かれした動脈は「小動脈」と呼ばれる。小動脈の壁は平滑筋から形成される。小動脈の機能は、毛細管への血液供給を制御することである。「毛細管」という用語は、平坦な細胞(内皮細胞)の単層から成る壁を有する微小な毛状の管(直径で5〜20ミクロン)を称する。毛細管壁は、水、酸素、グルコース、アミノ酸、二酸化炭素、および無機イオンに対して透過性である。毛細管は、すべての組織内でネットワークを形成する。それらは、酸素付加された血液を小動脈によって供給され、脱酸素血液を小静脈へと送る。
【0030】
「静脈」は、組織および器官から心臓へと戻して血液を導く血管である。静脈は、平滑で平坦な細胞(内皮細胞)で整列され、筋肉状で繊維状の組織によって取り巻かれる。静脈の壁は薄く、かつ静脈の直径は、動脈の直径と比較して大きい。静脈は、心臓に向かう血液の一方向の流れを可能にする弁を有する。「小静脈」は、毛細管から血液を集め、他の小静脈と結合して静脈を形成する細い静脈である。小静脈は、毛細管以上の結合組織であるが、しかし毛細管と同様の小分子透過性を有する。小動脈と小静脈は、毛細管ループまたはシャントを通じて接続される。「シャント」という用語は、2本の血管の間の通路もしくは接続(吻合)を称する。動静脈シャントは、毛細管ループを経由しない動脈(もしくは小動脈)から静脈(もしくは小静脈)への血液通路である。「叢」という用語は、血管の編み紐を称する。皮膚では、「上部叢」または「浅叢」は、真皮の上層で見受けられる小動脈と小静脈の編み紐を称する。「下部叢」または「深叢」は、真皮の下層で見受けられる小動脈と小静脈の編み紐を称する。編み紐の各々は、「脈管脈叢」と称され、双方は相互接続される。小動脈、小静脈、毛細管ループ、上部叢、および下部叢は、微小血管系を有し、皮膚温度の制御、および皮膚への血液と栄養の流入、および皮膚からの代謝産物の廃棄を担っている。
【0031】
図1は、ヒトの前腕「F」を示しており、形態的に類似し、実質的にオーバーラップしない2つの領域「A1」と「A2」の印が、組織の表面上に付けられている。2つの領域は、(毛、骨の存在、静脈の外観といった)類似した形態を有するように選択される。必要条件ではないが、これらの領域は隣接することが好ましい。各々の領域は、温度プログラムにかけられることで光学的変化を誘発し、光学的変化は、組織の吸収と散乱の特性の変化から結果的に生じる。温度プログラムは同一ではない。組織の吸収特性の変化は、細小循環の変化によって誘発されることが可能であり、それに対して組織の散乱特性の変化は、組織中の散乱中心とこれら散乱中心を取り巻く流体媒質の間の屈折率不整合の変化によって誘発されることが可能である。この不整合は、温度の変化によって引き起こされる。
【0032】
図2は、本発明で使用するのに適した装置の一実施形態を例示している。この装置は、ヒトの皮膚表面上の形態的に類似し、オーバーラップしない2つの領域を、異なる温度プログラムにかけ、その間にヒトの皮膚表面上の形態的に類似し、オーバーラップしないこれら2つの領域で、光学的測定を行うように使用されることが可能である。本装置は、本明細書に参照によって組み込まれるWO99/59464に記述されている装置に類似している。図2に図式的に示したように、装置10は、光源モジュール12、ヒトとのインターフェースモジュール14、および信号検出モジュール16を含む。ヒトとのインターフェースモジュール14は、単一の光学ヘッドを有する。後述するように、異なる実施形態が複数の光学ヘッドを有することも可能である。これら3つのモジュールは、枝分かれした光ファイバ束18を通じて相互接続される。光源モジュール12は、4個の発光ダイオード(LED)20、22、24、および26を含み、それによって光の出力を変更することができる。LEDは、円形のホルダ28内に装着され、LEDから出る光は集められ、その後、レンズアセンブリ34、例えば焦点距離28mmのRKE精密接眼レンズ(Edmund Scientific、部品番号30787)によって、照明素子32の端部30に伝送される。各LEDは、異なる周波数で変調される。光の一部が、ビームスプリッタ36によって分けられ、シリコンフォトダイオード38(型名S−2386−44K 6C、Hamamatsu、浜松市、日本)とプリアンプ40上に焦点集束されることで、基準信号を発生し、基準信号が光源の強度の変動を補正するのに使用される。残りの光ビームは、ファイバ束44の光源先端42に収納された照明素子32の端部30に進み続ける。
【0033】
照明素子32の端部45と光収集素子46、48、50、および52の端部は、温度制御されたディスク56(直径2cm)の中央に位置する共通の先端54に装着される。共通の先端54および温度制御されたディスク56は、ヒトとのインターフェース14の部品である。素子32、46、48、50、および52のすべてが、低OHシリカで作製されたファイバであり、各々が400μmの直径を有する(Fiberguide Industries、Stirling、NJ)。皮膚から再放射された光は、光収集素子46、48、50、および52によって収集され、信号検出モジュール16へと伝送される。信号検出モジュール16内に配置された検出器60、例えばクォッドラントシリコンフォトダイオード検出器(Advanced Photonics、P/N SD225−2321−040)は、4個の光収集素子46、48、50、および52から伝送された光の強度を測定する。各光収集素子の遠位端は、検出先端62内に配置される。
【0034】
装置10の身体とのインターフェースモジュール14は、クレードル(図示せず)に装着されることが可能であり、クレードルが、今度は標準的な臨床用リクライニングチェア(図示せず)のアームに装着される。被検者は、被検者の前腕がクレードルの上に乗るようにチェアに腰掛ける。身体とのインターフェースモジュール14に配置される装置の光学ヘッドが、被検者の前腕の背面に向けて一定の力、例えば160グラム(約45グラム/cm2)で押し付けられる。被検者の前腕を、装置の光学ヘッドと接触させて配置する他の手段もやはり使用可能である。熱電冷却/加熱素子64(Model SP1507−01AC、Marlow Industries、Dallas、TX)、および制御器/電源ユニット66(Marlow Industries、SE−5000−02)が、ディスク56の温度の制御を行い、ディスク56が前腕の皮膚と接触して配置される。熱電対(またはサーミスタ)68は、アルミニウムのディスク56の温度を感知し、温度制御器66にフィードバックを供給する機能を有する。LabView(商標)(バージョン5.1、National instruments、Austin、TX)ソフトウェアプログラムを使用するパーソナルコンピュータが、制御器66によってディスク56の温度を設定する。パーソナルコンピュータとそれに付随するソフトウェアはまた、データの取得も管理する。
【0035】
照明素子32から出る光は、リクライニング臨床チェアのアームに取り付けられた身体とのインターフェースモジュール58を通じて皮膚に入る。4個の光収集素子46、48、50、および52からの信号は、検出器60(Advanced Photonics、P/N SD225−2321−040)へと伝送され、検出器60の各々のクォッドラントに1つの信号が伝送される。検出器60の各クォッドラントからの信号は、増幅器70によって別々に増幅され、マルチメータ(Model No.3458A、Hewlett−Packard、Palo Alto、CA)によって測定される。マルチメータとパーソナルコンピュータとの間のデータ転送速度の制限が理由で、光学信号は、30秒毎に収集されて積分される。
【0036】
LEDの強度とスペクトル、検出器のスペクトル応答、照明素子と各光収集素子の相対的な光スループット、および検出システムの暗電流(すなわち光源がオフであるときの検出システムの電流)の変動を補正するために、校正アルゴリズムが使用される。したがって、こうして得られた反射率信号の大きさは、素子、検出器、およびランプのタイプの各セットで唯一である公倍数因子だけ、その真の値と異なる。
【0037】
図2の装置は、単一の光学ヘッドを有しており、この装置は、その間で光学測定がなされている規定の温度プログラムを提供することができる。本発明の方法を実行するために、この装置の光学ヘッドは、組織(例えばヒトの皮膚)に、その第1の領域で接触することになる。光学測定がなされている間に、第1の規定の温度プログラムが実行される。装置が組織の第2の領域に接触することが可能となるようにアームが動かされ、そこで、光学測定がなされている間に、第2の規定の温度プログラムが実行される。言い換えると、2つの領域は順々に接触され、2つの光学測定が順々になされる。
【0038】
図3は、2つの光学ヘッドを有する装置を例示しており、各々の光学ヘッドは、光学測定がなされている間に規定の温度プログラムを提供することができる。この装置の2つの光学ヘッドは、共通のブラケット(図示せず)に装着される。2つの光学ヘッドは、前述した単一光学ヘッドを有する装置と同じ方式で、被検者の前腕の皮膚に当てられる。光学ヘッドを前腕と接触させ続けるために、一定の力のバネが使用される。加えられるバネの力は、通常、200グラムであるが、力の正確な大きさは本発明の操作に対して重要ではない。
【0039】
ここで図3を参照すると、装置100は、身体部分102上の2つの検査領域104、106で、身体部分102と接触させられることが可能である。本装置は、2つの光学ヘッドを有し、2つの光学ヘッドが、今度は温度が制御されることが可能なアルミニウムのディスク108、110、および熱電冷却/加熱素子112,114を有する。各々のヘッドの各々のディスク108、110の温度は、熱電冷却/加熱素子112,114によって制御される。熱電冷却/加熱素子112,114(Model SP1507−01AC、Marlow Industries、Dallas、TX)および制御器/電源ユニット116、118(Marlow Industries、SE−5000−02)は、温度制御器116、118からの電力入力を通じて、皮膚と接触して配置されたディスク108、110の温度を制御する。熱電対(またはサーミスタ)120、122は、各アルミニウムディスク108、110の温度を感知し、特定のディスクに結合された温度制御器にフィードバックを供給する機能を有する。
【0040】
光学ヘッドはまた、照明用ファイバ124、126も有する。皮膚から放射された光は、ファイバグループ128、130によって収集され、第1の領域から集められた信号を増幅するための電子装置をやはり含む検出器132、および第2の領域から集められた信号を増幅するための電子装置をやはり含む検出器134に供給される。光源電子装置140は、第1の領域と接触している光学ヘッドの光源を動作させるための電力を供給する。同じ方式で、光源電子装置142が、第2の領域と接触している光学ヘッドの光源を動作させるための電力を供給する。マイクロプロセッサ/コンピュータ150は、ケーブル/コネクタ152、154、156、158、160、および162を通じて、温度制御器116、118、光源電子装置140、142、および信号増幅電子装置132、134を制御する。本装置が組織と接触することになるとき、2つの光学ヘッドが、2つの領域で同時に組織に接触する。2つの温度プログラムおよびそれらに伴う測定は、同時に実行されることが可能である。
【0041】
こうして、本発明の方法は、形態的に類似しているがオーバーラップせず、好ましくは隣接する2つの領域で、光学信号が収集され、そのときの各領域の温度が、温度プログラムによって維持もしくは変更される方法として特徴付けることが可能である。得られた光学信号から導き出された測定値は、(糖尿病の疾病状態といった)疾病状態を予測するのに使用することが可能なアルゴリズム、または血中グルコースレベルといった体内の物質の濃度を判定するのに使用することが可能なアルゴリズムに挿入される。
【0042】
光学測定装置が、皮膚もしくは他の組織と接触することになるとき、光学信号に関していくつかの現象が観察される。皮膚のケースで、皮膚と接触した光学測定装置によって光が皮膚に導入され、かつ皮膚から伝送されるまたは反射される光の強度が測定されるとき、測定される光学信号が、経時的に規定の経過をたどることが見出された。最初に、約1秒から約30秒の時間的期間にわたって、信号に急峻な変化が観察される。この変化は、時間に応じる反射率の減少として明確化される。この減少は信号変化の最大成分である。減少の大きさは、光学測定装置の幾何学形状、皮膚に加えられる圧力、および個々の皮膚の性質で変わる。時間に応じる光学信号の変化は、皮膚、特に角質層の整合性、測定装置の形状に帰する可能性がある。
【0043】
2番目に、反射光または散乱光の減少が時間に応じて現れる。この減少は、さらに長い時間的期間、数分間以上に延びる時間にわたって生じ、初期の減少よりもなだらかな勾配を示す。皮膚のグルコース濃度の増大は、散乱測定における反射信号の減少につながる。グルコース濃度の増大はまた、皮膚の散乱係数の低下にもつながる。散乱係数の変化は、グルコースのmM当たり1×10−4と見積もられる。装置の初期相互作用または組織の機械的圧縮に起因する光学信号の変化は、グルコース濃度の増大の影響と同じ方向であるが、グルコース濃度の変化に帰することが可能な増大よりも少なくとも10倍大きい。
【0044】
3番目に、測定装置の温度と皮膚の温度の間の差異が、経時的に光学信号のドリフトを引き起こす。もしも測定装置が皮膚の温度よりも高い温度であるならば、装置から皮膚へと熱が流れ、それによって皮膚の温度の上昇につながり、したがって、1999年10月15日出願の米国特許出願番号第09/419,461号に述べられているように、散乱係数と反射光強度の増大につながるであろう。他方で、もしも測定装置が皮膚の温度よりも低い温度であるならば、熱は皮膚から装置へと流れるであろう。この熱の流れは一時的な皮膚の温度の低下、散乱係数の低下、および付随する反射光強度の低下につながるであろう。
【0045】
最後に、時間に応じる組織の表面と下部表面の構造の変化が、やはり光学信号に影響を与える。その結果、動静脈シャントの開閉、間質液の移動などが、測定光学信号の緩やかな変化につながるであろう。
【0046】
本発明の方法は、皮膚の血管床の制御された温度変化と一緒になった光学測定を提供し、それにより、微小血管の不具合および皮膚構造の違いの追跡を可能にする。この追跡は、毛細管ビデオ顕微鏡法のように、前腕の反対側の冷却または44℃への加温される可能性があるといった、被検者に不自由をかけることなく達成される。本発明の方法はまた、測定の間の着座および起立といった、物理的な動作の必要性も除外することが可能である。
【0047】
温度プログラミングに伴う2領域測定は、測定中のプローブと皮膚の間の相互作用から結果的に生じる光学信号の自然発生的な変化(ドリフト)を補正する。
【0048】
本発明で必要とされる光学測定は、拡散反射率または空間分解された拡散反射率である可能性がある。光ビームによって調べられる容積にわたって温度が制御され、かつ変えられることが可能な薄い身体部分に対して、光学装置が適用されるとき、透過測定は、本発明の方法で使用されることが可能である。耳たぶまたは指の間の皮膜は、透過測定の可能性のある部位である。
【0049】
本発明の一態様は、被検者の疾病状態、例えば糖尿病の状態の判定である。数学関数は、組織(例えば皮膚)の2つの領域で光学信号から導き出され、各々の領域で、温度プログラムによって温度が制御される。温度プログラムは、一定の温度値、降下する温度値のセット、上昇する温度値のセット、または所定の時間的期間にわたって上昇と降下をする温度値のセットを指定することが可能である。そのような関数の1つは、次の式(2)によって表わされ、
【数2】
ここで、
RA1T1は皮膚の第1の領域で温度T1で測定された光の強度を表わし、
RA1T2は皮膚の同じ第1の領域で温度T2で測定された光の強度を表わし、
RA2T3は皮膚の第2の領域で温度T3で測定された光の強度を表わし、
RA2T4は皮膚の同じ第2の領域で温度T4で測定された光の強度を表わす。
【0050】
T1とT2は、第1の温度プログラムの限界を表わす。T3とT4は、第2の温度プログラムの限界を表わす。第1の領域の温度プログラムは、第2の領域の温度プログラムと異なるべきである。そうでなければ、これらの測定は単なる繰り返しである。
【0051】
複数のサンプリング距離および複数の波長と、被検者のセット(すなわち校正用セット)の各々の判っている疾病状態、例えば糖尿病および非糖尿病とで判定されて導き出された関数(群)f(RA1T1,RA1T2,RA2T3,RA2T4)は、判別関数Dを生じるように処理されることが可能である。判別関数は、パターン識別の技術で使用される。例えばDudaとHartの「Pattern Classification and Scene Analysis」、John Wiley&Sons(1973年)、17〜20頁および130〜138頁を参照されたい。それらの頁は、本明細書に参照によって組み込まれる。判別関数は、対象を分類するための、このケースでは糖尿病の被検者と非糖尿病の被検者をそれらのそれぞれの部類に配置するための決定基準である。被検者は、D>0である場合に糖尿病であると類別され、D<0の場合に非糖尿病であると類別される。本明細書で使用するとき、対象を分類するための決定基準を、「部類セレクタ」と称する。
【0052】
もちろん、校正用セットについて光学測定を利用するために、真の疾病状態が知られるべきである。通常では、Dは、f(RA1T1,RA1T2,RA2T3,RA2T4)のタイプの複数の関数を含むクォッドラントの表現である。
【0053】
判別関数の範例は、次の形式のクォッドラント表現であり、
【数3】
ここで、
【数4】
aij、ai、およびa0は、校正用セットから決定される定数であり、下付き文字iまたはjは、波長とサンプリング距離の特定の組み合わせに対する指数である。数Kは、判別関数に使用される個々の波長とサンプリング距離との組み合わせの合計数を制限する。同様の分類を達成するために、当業者は、他の形式の判別関数を導き出すことおよび使用すること、あるいはニューラルネットワークを使用することが可能である。当業者は、上述した2種類分類が、多種類分類のうちの単なる特定のケースであること、および多種類の状況のための判別関数を生じることが可能であることを認識するであろう。
【0054】
被検者の糖尿病の状態はSiで表わされ、ここで
糖尿病の被検者については、Si=+1
非糖尿病の被検者については、Si=−1
である。
【0055】
関数Dの値が、各々の被検者iについて算出され、Diとして表わされることは可能である。DiとSiが同じ符号を有する場合、被検者は合致していると類別される(すなわち被検者は正しく分類されている)。DiとSiが異なる符号を有する場合、被検者は合致していないと類別される(すなわち被検者は正しく分類されていない)。各々の部類で被検者の数(合致または非合致)が判定される。
【0056】
校正用(トレーニング用)セットの二次関数Dの係数は、予測セットのための関数Diの値を算出するのに使用される。予測セットの所定の被検者に関して算出されたDiの値が、正(Di>0)であるならば、被検者は糖尿病であると類別される。予測セットの所定の被検者に関して算出されたDiの値が、負(Di<0)であるならば、被検者は非糖尿病であると類別される。その後、表1に示したタイプの2×2予測マトリックスが、各々の領域で試験された各々の実験条件(例えば初期温度、最終温度、および冷却速度)について確立される。糖尿病であると識別された真の糖尿病被検者の数は、「a」で示され、非糖尿病であると識別された真の非糖尿病被検者の数は、「d」で示され、非糖尿病であると識別された糖尿病被検者(誤りの陰性)の数は、「c」で示され、糖尿病であると識別された非糖尿病被検者(誤りの陽性の分類)の数は、「b」で示される。合致した被検者(aとd)の数は、糖尿病および非糖尿病の合致を表わす対角線に沿って配置される。合致しなかったの被検者(bとc)の数は、表1に示したように、他方の対角線に沿って配置される。上述した分類法は、被検者で糖尿病をスクリーニングするのに使用されることが可能である。
【表1】
【0057】
糖尿病と非糖尿病の被検者の区別の質は、感度、特異度、陽性予測値(PPV)、および陰性予測値(NPV)によって判定される。「感度」という用語は、真に陽性の個体を識別する検査の性能を称する。感度の指標は、試験対象の方法によって陽性と識別された被検者の数を、基準方法によって判定された(すなわち真の状態)真の陽性のサンプルの合計数で除した比率である。「特異度」という用語は、真に陰性の個体を識別する検査の性能を称する。特異度の指標は、試験対象の方法によって陰性と識別された被検者の数を、基準方法によって判定された真の陰性の被検者の合計数で除した比率である。「陽性予測値」すなわち「PPV」という表現は、与えられた陽性の試験結果が真に陽性である確率である。それは、試験対象の方法によって陽性と識別された真に陽性の被検者の数を、試験対象の方法(本発明の光学的方法)によって判定された陽性の被検者の合計数で除した比率である。「陰性予測値」すなわち「NPV」という表現は、与えられた陰性の試験結果が真に陰性である確率である。それは、試験対象の方法によって識別された真に陰性の被検者の数を、試験対象の方法によって判定された陰性の被検者の合計数で除した比率である。「p値」という表現は、χ2テストを使用して、2つの部分的にオーバーラップする母集団を分離する性能に関するパラメータである。pの値が小さくなるほど、2つの母集団間の分離が優れたものになる。
【0058】
方法の性能パラメータ、すなわち感度、特異度、陽性予測値(PPV)、および陰性予測値(NPV)は、母集団の数a、b、c、およびdから算出され、ここで
感度=a/(a+c)、
特異度=d/(d+b)、
陽性予測値(PPV)=a/(a+b)、および
陰性予測値(NPV)=d/(c+d)
である。
【0059】
本発明の方法の別の適切な用途は、ヒト組織中の分析物、例えばグルコースの濃度の非侵襲の判定のための方法である。この方法は、2つの領域で皮膚を光学ヘッドと接触させるステップを含み、これらの領域は、形態的に類似しているがオーバーラップせず、これらの領域は、異なる温度プログラムにかけられる。
【0060】
例えば2つの領域の光学測定値の差異を使用する直線回帰の関係式が、各被検者について導き出されることで、組織中のグルコース濃度を、第1と第2の領域でこれらの領域が異なる温度プログラムにかけられている間に観察された光学信号と関係付ける校正用関係式が発生する。分析物、例えばグルコースの濃度は、以下のような式から決定することが可能であり、
【数5】
ここで[G]は、分析物(例えばグルコース)の濃度を表わし、R(λi,rj,t1,A1)は、λi、rj、t1、A1における反射光の量を表わし、R(λi,rj,t1,A2)は、λi、rj、t1、A2における反射光の量を表わし、R(λi,rj,t2,A1)は、λi、rj、t2、A1における反射光の量を表わし、R(λi,rj,t2,A2)は、λi、rj、t2、A2における反射光の量を表わし、λiは光の波長を表わし、rjはサンプリング距離を表わし、t1は、光学装置と組織、例えば皮膚の接触時点から経過した第1の時間点を表わし、t2は、光学装置と組織、例えば皮膚の接触時点から経過した第2の時間点を表わし、A1は第1の領域に関し、A2は第2の領域に関する。量b0、cij、dijは、校正によって決定される一定の係数である。
【0061】
温度プログラムおよび光学ヘッドを組織に当てている間の時間経過が、皮膚の温度を決定するので、式(5)は実際には、式(6)によって示されるように、各々の測定領域の温度の関数として分析物の濃度値を表わしており、
【数6】
ここで[G]は、分析物(例えばグルコース)の濃度を表わし、R(λi,rj,T1,A1)は、λi、rj、T1、A1における反射光の量を表わし、R(λi,rj,T2,A2)は、λi、rj、T2、A2における反射光の量を表わし、R(λi,rj,T3,A1)は、λi、rj、T3、A1における反射光の量を表わし、R(λi,rj,T4,A2)は、λi、rj、T4、A2における反射光の量を表わし、λiは光の波長を表わし、rjはサンプリング距離を表わし、T1は時間t1の第1の領域の温度を表わし、T2は時間t2の第1の領域の温度を表わし、T3は時間t1の第2の領域の温度を表わし、T4は時間t2の第2の領域の温度を表わす。温度プログラムの他の範例が、当業者によって開発され、本発明の範囲と精神から逸脱することなく、分析物の濃度を表わすために式(5)と(6)に類似した式が展開されることは可能である。第1の領域に適用される温度プログラムは、第2の領域に適用される温度プログラムと異なるべきである。量b0、cij、dijは、校正によって決定される一定の係数である。
【0062】
本発明の方法は、約0℃から約45℃の温度範囲にわたって使用されることが可能である。好ましい温度範囲は、約10℃から約42℃であり、さらに好ましい温度範囲は、約20℃から約40℃である。概して、この温度範囲は、組織に対して温度に関係したいかなる傷害も生じないで、あるいは被検者に対するいかなる不快感も与えずに、組織中の光浸透深さの検出可能な変化を供給するのに充分である。
【0063】
本発明の実施形態の1つは、糖尿病および糖尿病の合併症の診断時に、皮膚の循環系の温度依存性と皮膚の構造パラメータの温度依存性との両方を含む。皮膚の境界を横切るヒト皮膚の光学特性の測定は、皮膚の様々な層の不均一性によって悪影響を受ける。毛細管内の血液中のホルモン、薬剤、および代謝物質は、測定される光学信号の変化に寄与する。光学測定装置と皮膚の相互作用は、皮膚の灌流の状態に応じて様々な光学的影響を有する可能性がある。したがって、毛細管中に高い血液含有量を有して高度に灌流された皮膚は、毛細管中に低い血液含有量を有する軽度に還流された皮膚と異なる方式で、装置と皮膚の相互作用および装置と皮膚との間の温度平衡によって影響されるであろう。これらの影響は先行技術で記述されなかった。本発明の様々な実施形態は、これらの影響に対処し、光学信号に対するそれらの寄与を補償する。そのような補償は、さらに優れた糖尿病状態の評価、および例えばヒト皮膚といったヒト組織中のグルコースのような分析物の濃度の判定につながるであろう。
【0064】
先行技術で開示された非侵襲性の光学測定は、身体部分の表面上の単一の領域で光を照明および収集することを含む。複数の測定領域にわたる信号の空間的平均化でいくつかの試みが、LDFに使用され、かつビリルビンの判定に適用される。空間的平均化のケースでは、身体部分の表面上のいくつかの領域で測定が繰り返され、各々の領域で光学パラメータが判定され、光学パラメータの平均値が算出される。場合によっては、身体部分の表面上のいくつかの領域で信号が測定され、平均化され、個々の測定信号の平均から分析物の濃度が算出されることも可能である。複数の領域を使用することは事実上、組織の異質性および組織中の分析物の分布を平均化する。しかしながら、複数の領域の測定では、温度が制御されないか、または温度プログラムに従って温度が変えられないかのいずれかである。信号の空間的平均化を使用する当該技術の装置の範例は、BiliCheck(登録商標)の商標を有してSpectRX Inc,(Norcross Georgia)によって製造されているビリルビン測定装置である。空間的平均化を使用するまた別の市販入手可能な装置は、Perimid AB(Jarfalla,Sweden)によって製造されている、Peri Flux4041測定装置である。先行技術の装置はいずれも、複数の検出領域で規定の温度プログラムの条件下で光学信号の測定を使用することを開示していない。
【0065】
先行技術は、光学測定装置と皮膚の間の相互作用の影響に関して述べていない。先行技術はまた、試験取付け具もしくは身体部分ホルダと身体部分の間の相互作用が、測定される光学信号に与える影響、およびそれによって分析物に関する判定された濃度値に与える影響についても述べていない。
【0066】
本発明は、例えば身体部分のような生物学的サンプルの少なくとも1つの臨床的診断パラメータを、非侵襲で測定するための方法と装置を提供する。パラメータは、例えば、疾病状態の存在、疾病状態の進行といったものから選択されることが可能である。
【0067】
本発明は、以下の影響、すなわち
(a)光学測定装置と組織の間の相互作用の影響、
(b)身体部分と身体部分のホルダの間の相互作用、すなわち組織の機械的圧縮が測定される光学信号に与える影響、
(c)身体部分と測定装置の間の熱平衡が皮膚内の光の伝播および測定される光学信号に与える影響、および
(d)組織の表面および下部表面の構造的差異が測定される光学信号に与える影響、
を補償もしくは軽減する方法を提供することによって、先行技術の欠陥を解決する。
【0068】
米国特許第5,057,695号、第5,551,422号、第5,676,143号、第5,492,118号、第5,419,321号、第5,632,273号、第5,513,642号、および第5,935,062号は、皮膚上の複数の領域で、各々の領域で温度を独立して変えながら光学信号測定することに関して述べていない。当該技術で知られている他の方法は、頭部、太腿部、または太い腕の筋肉といった大きな身体の塊で動作する。先行技術の方法でサンプリングされる皮膚の容積は、これらの大きな塊にわたって、効果的な温度制御または効果的な温度変更を可能にするには大き過ぎる。
【0069】
本発明の方法は、レーザドップラー流量測定単独に利点を提供するが、その理由は、レーザドップラー流量測定が、皮膚の上部200ミクロンの皮膚血流量を扱うからである。レーザドップラー流量測定は、いかなる構造パラメータもしくはスペクトルの影響の原因にもならないが、その理由は、レーザドップラー流量測定が、単一波長でドップラー変移を測定するに過ぎないからである。
【0070】
本発明の方法を使用して診断することが可能な疾病状態には、限定はされないが、糖尿病の状態、末梢血管の疾病、皮膚疾病状態、および腫瘍性疾病状態が含まれる。
【0071】
本発明の方法は、光が組織の境界に導入され、かつ再放射された光の強度が、同じかもしくは別の組織境界を横切って測定され、その間で同時に組織中の光の浸透深さの変化に影響を与えるように温度が変更され得る、いかなる組織の表面でも使用されることが可能である。したがって、温度制御された内視鏡プローブが、食道の表面あるいは子宮頸部の表面の障害、潰瘍を診断するのに使用されることが可能である。
【0072】
例
以下の、限定されない例は、本発明をさらに具体的に示す。
例1
図2に示したタイプの装置を作製した。この装置は、所定の時間に皮膚表面上の単一の領域で、光学測定を実施することができる。したがってこの装置は、形態的に類似して隣接し、実質的にオーバーラップしない皮膚上の2つの領域で皮膚表面に2回適用されることが必要であった。
【0073】
LEDの波長および各LEDを変調した周波数は、表2に示される。
【表2】
【0074】
各光収集素子46、48、50、および52の中心から照明素子32の中心までの距離が、この装置のサンプリング距離r1、r3、r4、およびr5を規定した。それらは表3に記述されている。
【表3】
【0075】
例2
例1で説明した装置をこの例で使用した。プログラムした温度変更および光学測定が、図1に例示したような前腕の表面上の2つの領域の各々で実行された。装置10の身体とのインターフェースモジュール14が、クレードル(図示せず)上に装着され、クレードルが、今度は標準的な臨床用リクライニングチェア(図示せず)の左のアーム上に装着された。被検者の前腕がクレードル上に置かれるように、被検者はチェアに腰掛けた。身体とのインターフェースモジュール14内に配置された光学装置のヘッドが、被検者の前腕の背面側に向かって押し当てられ、光学装置のヘッドが皮膚に接触した時間からデータが収集された。各々の領域が異なる温度プログラムにかけられている間に、データが2つの領域で順々に収集された。2つの領域からのデータは、校正関係式を作成するために使用された。皮膚の一方の領域で、温度は30秒間、34℃に維持された。その後、温度は、毎分4℃の速度で22℃に下げられた。4分間にわたって5秒毎に光学読み取り値が収集された。前腕の表面上の第2の領域は、4.5分間、34℃に維持された。4分間にわたって5秒毎に光学読み取り値が収集された。
【0076】
光学データは、2つの部類、すなわち糖尿病の部類と非糖尿病の部類とに分割された。被検者の疾病状態を光学信号と関係付ける2×2表が作成された。被検者の疾病状態は、被検者が前もって糖尿病または非糖尿病のいずれかに判定された基準の方法によって判定された。4人の糖尿病と4人の非糖尿病が6回試験されて、48のデータポイントが作成され、それらは校正関係式を作成するために使用された。この校正関係式は、新たなグループである予測グループの一部となる被検者の糖尿病状態を予測するのに使用された。このグループは、6人の糖尿病と6人の非糖尿病を有した。予測グループの各メンバーは2回試験された。糖尿病状態の120秒の予測を表4に示す。
【表4】
【0077】
様々な温度の組み合わせで、感度、特異度、陽性予測値(PPV)、および陰性予測値(NPV)によって判定したときの糖尿病被検者と非糖尿病被検者の間の区別の質は、表5に示される。
【表5】
【0078】
表5に例示した温度プログラムは、2つの領域の温度差に応じて、85%から100%の感度、および75%から92%の特異度で、糖尿病を予測するのに使用されることが可能であった。PPVは80%よりも高く、NPVは85%よりも高かった。
【0079】
例3
例2で説明した方法がこの例で繰り返された。この例では、前腕の表面上の一方の領域が、30秒間、38℃の温度に維持された。その後、この領域の温度は、毎分5.33℃の速度で22℃の温度に下げられた。4分間にわたって5秒毎に光学読み取り値が収集された。前腕の表面上の第2の領域、は30秒間、22℃の温度に維持された。その後、この領域の温度は、毎分5.33℃の速度で38℃の温度に上げられた。4分間にわたって5秒毎に光学読み取り値が収集された。
【0080】
光学データは、2つの部類、すなわち糖尿病の部類と非糖尿病の部類とに分割された。被検者の疾病状態を光学信号と関係付ける2×2表が作成された。被検者の疾病状態は、被検者が前もって糖尿病または非糖尿病のいずれかに判定された基準の方法によって判定された。4人の糖尿病と4人の非糖尿病が、6回試験されて48のデータポイントが作成され、それらは校正関係式を作成するために使用された。この校正関係式は、新たなグループである予測グループの一部となる被検者の糖尿病状態を予測するのに使用された。このグループは、6人の糖尿病と6人の非糖尿病を有した。予測グループの各メンバーは2回試験された。糖尿病状態の120秒の予測を表6に示す。
【表6】
【0081】
やはり、2つの領域の様々な温度の組み合わせで、感度、特異度、陽性予測値(PPV)、および陰性予測値(NPV)によって判定したときの糖尿病被検者と非糖尿病被検者の間の区別の質は表7に示される。
【表7】
【0082】
表7の温度プログラムは、2つの領域の温度差に応じて、73%から92%の感度、および90%から100%の特異度で糖尿病を予測するのに使用されることが可能であった。PPVは90%よりも高く、NPVは77%よりも高かった。
【0083】
例4
例2で説明した方法がこの例で繰り返された。この例では、前腕の表面上の一方の領域が、30秒間、30℃の温度に維持された。その後、この領域の温度は、毎分2.67℃の速度で22℃の温度に下げられた。最長で4分間にわたって5秒毎に光学読み取り値が収集された。前腕の表面上の第2の領域は、30秒間、30℃の温度に維持された。その後、この領域の温度は、毎分2.67℃の速度で38℃の温度に上げられた。最長で4分間にわたって5秒毎に光学読み取り値が収集された。
【0084】
光学データは、2つの部類、すなわち糖尿病の部類と非糖尿病の部類とに分割された。被検者の疾病状態を光学信号と関係付ける2×2表が作成された。被検者の疾病状態は、被検者が前もって糖尿病または非糖尿病のいずれかに判定された基準の方法によって判定された。4人の糖尿病と4人の非糖尿病が、6回試験されて48のデータポイントが作成され、それらは校正関係式を作成するために使用された。この校正関係式は、新たなグループである予測グループの一部となる被検者の糖尿病状態を予測するのに使用された。このグループは、6人の糖尿病と6人の非糖尿病を有した。予測グループの各メンバーは2回試験された。糖尿病状態の120秒の予測を表8に示す。
【表8】
【0085】
2つの領域の様々な温度の組み合わせで、感度、特異度、陽性予測値(PPV)、および陰性予測値(NPV)によって判定したときの糖尿病被検者と非糖尿病被検者の間の区別の質が評価された。その結果は表9に示される。
【表9】
【0086】
表9の温度プログラムは、2つの領域の温度差に応じて、75%から100%の感度、および83%から100%の特異度で糖尿病を予測するのに使用されることが可能であった。PPVは85%よりも高く、NPVは80%よりも高かった。
【0087】
例5
例1で説明したものと類似した装置を使用した。この装置は、図4に具体的に示される。図4に示した装置は、以下の変更点を除いて図2に示した装置と同様である。レンズアセンブリ34(図2参照)が、Fiberguide Industriesによって製造された4本1束のファイバ束200で置き換えられた。ファイバ束200には、参照符号202、204、206、208で示される4本のファイバが含まれた。4本のファイバ202、204、206、208の各々は、400マイクロメートルの直径を有し、前に述べた照明素子32および光収集素子46、48、50、および52と同じ材料で作製された。LED20、22、24、および26の各々からの光はL端部がフェルール(図示せず)内に束ねられた4本のファイバ202、204、206、208の各々にそれぞれ供給され、照明素子32へ導くビームスプリッタ36でレンズグループ210によって集束された。4本のファイバ46、48、50、および52からの光をそれぞれ検出するために、クォッドラント検出器60(図2参照)の代わりに4個の個別のフォトダイオード212、214、216、および218が使用された。電子装置と光学装置は、アルミニウム製のブリーフケースに詰められ、ファイバ束44は、身体とのインターフェースモジュール14へと向けられた。図4に示した装置では、図2の参照符号と一致する参照符号は、同じ参照符号を使用する図2の部品と一致する図2の部品と同じかまたは実質的に同じ部品を表わす。身体とのインターフェースモジュール14は、テーブル(図示せず)上に設置した。被検者は、身体とのインターフェースモジュール14の前のチェアに腰掛け、被検者の腕は、テーブル上に設置されたクレードル(図示せず)の上に置かれた。被検者の前腕がクレードルの上に静止するように、被検者はチェアに腰掛けた。身体とのインターフェースモジュール14内に配置された光学装置のヘッドが、被検者の前腕の背面に向かって押し当てられ、光学装置のヘッドが皮膚に接触した時間からデータが収集された。温度プログラムは、例4で使用したものと同じであった(第1の領域で30℃から22℃へ、および第2の領域で30℃から38℃へ)。2つの領域で順々に、データが3分間にわたって収集された。
【0088】
試験は地方病院で実行され、病院の院内審議会で認可されたプロトコルが使用された。被検者は、試験の前夜に病院に入ることを許可され、2日間閉じ込められた。各々の日に、10回の非侵襲性試験、および非侵襲性測定と同時に行われる10回のフィンガースティック測定が実施された。被検者は標準食を与えられ、医師によって定められた糖尿病の投薬療法を使用された。2つの領域から得られたデータは、校正関係式を作成するのに使用された。1つ抜き出しの相互検証法を使用して、予測の標準誤差および係数の相関を評価した。
【0089】
式(5)と(6)によって各々の被検者に関して、光学測定値の微分を使用する直線回帰の関係式を導き出すことができる。この例では、使用した測定値は、光学ヘッドが皮膚の一領域に最初に接触して30秒後と180秒後にとられた。
【0090】
データの概要は表10に示されている。この表で、1つ抜き出しの相互検証法を使用して、2乗平均平方根で算出された予測誤差である予測の標準誤差は、「SEP」である。1つ抜き出しの相互検証法は、本明細書に参照によって組み込まれる、Wuらの「Noninvasive Determination of Hemoglobin and Hematocrit Using a Temperature−Controlled Localized Reflectance Tissue Photometer」、Analytical Biochemistry、2000年、第287巻、284〜293頁に述べられている。相互検証予測の相関係数は「r」であり、2日間にわたって非侵襲で判定された20個のグルコース値の標準偏差は「SDP」である。性能指数は、(SEP/SDP)の値に対する相関係数「r」の比として定義される。性能指数が高いほど相関が良い。
【0091】
(SEP/SDP)の値は、校正セットの血中グルコースレベルのある標準偏差に関する予測された血中グルコースレベルの指標である。成功した相互検証は、(SEP/SDP)比が1.0よりも小さいことを必要とする。この例では、血中グルコースレベルの成功した相互検証に関するカットオフ値は、0.9の(SEP/SDP)比に設定された。SEP、r、およびSEP/SDPの値は、表10にまとめられている。下線付きのSEP/SDPは、血中グルコースレベルの成功予測を表わす。
【表10】
【0092】
「r」の値は、性能指数を算出することによって成功率の判定に含まれることが可能であり、性能指数は、r/(SEP/SDP)に等しい。成功予測は、0.70の性能指数のカットオフ値に任意に固定される。この性能指数のカットオフ値は、(SEP/SDP)が0.90に等しく、かつrが0.63に等しいときの限界と同等である。下線付きの性能指数値は、調査した20件の糖尿病被検者の血中グルコースレベルのさらに厳密な予測を表わす。このさらに厳密な予測の性能指数のカットオフ値を使用したとき、20例の被検者のうちの9例が、血中グルコースレベルの成功予測を示した。こうして、この例で述べた単一の光学ヘッドと温度プログラムを使用した順次の方法は、血中グルコースレベルの成功予測につながった。
【0093】
例6
図3に記載した装置がこの例で使用された。プログラムされた温度変更と光学測定は、図1に例示したように前腕の表面上の2つの領域の各々で実行された。身体とのインターフェースモジュール14は、テーブル(図示せず)の上に設置された。被検者は、身体とのインターフェースモジュールの前に腰掛け、被検者の腕は、テーブル上に設置されたクレードル(図示せず)の上に置かれた。光学装置の2つのヘッドが、被検者の他方の手によって引き込まれた。その後、光学装置の2つのヘッドが、皮膚に接触した状態に置かれ、ヘッドが皮膚に接触したときからデータが収集された。2つの領域で同時にデータが収集された。各々の領域は、別々の温度プログラムにかけられた。2つの領域から得られたデータは、校正関係式を導き出すために使用された。第1の領域(肘に最も近い領域)の温度プログラムは、30℃で開始され、その温度に30秒間保たれた。その後、温度は、毎分2.67℃の速度で22℃に下げられた。第2の領域(肘から最も遠い領域)の温度プログラムは、30℃で開始され、その温度に30秒間保たれた。その後、温度は、毎分2.67℃の速度で38℃に上げられた。データ(4つの波長および4つの距離での反射率)は、210秒にわたって収集された。2つの領域における各反射率の自然対数が判定された。LnR(λi,rj,t)の値が、フィンガースティック法によって判定された毛細管の血中グルコースレベル値に当てはめられて、各被検者に関する校正関係式を生じた。線形適合に使用される値は、2つの光学ヘッドが皮膚の2つの領域に接触して30秒後と210秒後に測定された。各被検者について4項線形モデルが算出された。データの概要は、表11に示されている。この例で試験された20例の被検者のうちの19例は、表10にデータが示されている20例の被検者と異なっていた。表11の被検者番号40は、表10の被検者番号1と同じである。表11で、1つ抜き出しの相互検証法を使用して、2乗平均平方根で算出された予測誤差である予測の標準誤差は、「SEP」である。1つ抜き出しの相互検証法は、本明細書に参照によって組み込まれる、Wuらの「Noninvasive Determination of Hemoglobin and Hematocrit Using a Temperature−Controlled Localized Reflectance Tissue Photometer」、Analytical Biochemistry、2000年、第287巻、284〜293頁に述べられている。相互検証予測の相関係数は「r」であり、2日間にわたって非侵襲で判定された20個のグルコース値の標準偏差は「SDP」である。例5で定義したように、性能指数は、r/(SEP/SDP)に等しい。
【表11】
【0094】
非侵襲性測定の成功率の判定に関して、例5で使用したものと同じ判定基準を使用することが可能である。0.9の(SEP/SDP)比を使用することで、20例の被検者から17例の血中グルコースレベルの成功予測を生じた。成功予測は、下線で表わされている。さらに厳密な性能指数のカットオフ値、すなわち性能指数のカットオフ値0.7を使用することで、20例の被検者から13例の血中グルコースレベルの成功予測が達成された。
【0095】
当業者にとって、本発明の範囲と精神から逸脱することなく、本発明の様々な修正および変形は明白であり、本発明が、本明細書に述べた具体的説明のための実施形態に不当に限定されるものでないことは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0096】
【図1】ヒトの前腕上で測定領域を例示する図である。
【図2】本発明で使用するのに適した装置を例示する概略図である。この装置は、1つの光学ヘッドを使用し、順次の測定に適している。身体部分に接触する装置部分が断面で示されている。
【図3】本発明で使用するのに適した装置を例示する概略図である。この装置は、2つの光学ヘッドを使用し、同時の測定に適している。身体部分に接触する装置部分が、断面で示されている。
【図4】本発明で使用するのに適した装置を例示する概略図である。この装置は、1つの光学ヘッドを使用し、順次の測定に適している。身体部分に接触する装置部分が、断面で示されている。図4の装置は図2に示した装置の変形例である。
Claims (18)
- ヒトの組織内の疾病状態を判定するための方法であって、
(a)前記組織上の第1の領域で少なくとも1つの光学特性を測定し、データの第1のセットを得るステップを含み、前記第1の領域が第1の温度プログラムにかけられ、前記方法がさらに、
(b)前記組織上の第2の領域で少なくとも1つの光学特性を測定し、データの第2のセットを得るステップを含み、前記第2の領域が第2の温度プログラムにかけられ、前記第2の温度プログラムが前記第1の温度プログラムと異なっており、前記第2の領域が、前記第1の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、前記方法がさらに、
(c)前記データの第1のセットおよび前記データの第2のセットを数学関係式に挿入し、数学出力を計算するステップと、
(d)前記数学出力を部類セレクタと比較し、前記ヒトの前記疾病状態を判定するステップとを含む方法。 - 前記光学特性が、約400nmから約2000nmの範囲の波長を有する光で測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記光学特性が拡散反射率技術によって測定される、請求項1に記載の方法。
- 測定ステップ(a)と(b)が同時に実行される、請求項1に記載の方法。
- 測定ステップ(a)と(b)が順次に実行される、請求項1に記載の方法。
- 前記温度プログラムが約10℃から約45℃の範囲の温度を使用する、請求項1に記載の方法。
- 前記疾病状態が、糖尿病の状態、皮膚病の状態、腫瘍性疾病状態、および血管の疾病状態で構成されるグループから選択される、請求項1の方法。
- ステップ(c)の前記数学関係式が、
(a)部類セレクタを確立するために充分に多数の被検者を有する母集団を提供するステップと、
(b)前記母集団の中の前記多数の被検者数の各々について、
(1)第1の温度プログラムにかけられる前記組織上の第1の領域で少なくとも1つの光学特性を測定し、データの第1のセットを得るステップと、
(2)前記組織上の第2の領域で少なくとも1つの光学特性を測定し、データの第2のセットを得るステップとを含み、前記第2の領域が第2の温度プログラムにかけられ、前記第2の温度プログラムが前記第1の温度プログラムと異なり、前記第2の領域が、前記第1の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、さらに、
(c)(i)前記データの第1のセットおよび前記データの第2のセットの光学特性と(ii)前記疾病状態との間の数学関係式を確立するステップを含む、方法によって導き出される、請求項1に記載の方法。 - ヒトの組織中の分析物の濃度を判定するための方法であって、
(a)第1の温度プログラムにかけられる前記組織上の第1の領域で少なくとも1つの光学特性を測定し、データの第1のセットを得るステップと、
(b)前記組織上の第2の領域で少なくとも1つの光学特性を測定し、データの第2のセットを得るステップとを含み、前記第2の領域が第2の温度プログラムにかけられ、前記第2の温度プログラムが前記第1の温度プログラムと異なっており、前記第2の領域が、前記第1の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、さらに、
(c)前記データの第1のセットおよび前記データの第2のセットを数学関係式に挿入し、前記分析物の前記濃度を算出するするステップを含む方法。 - 前記光学特性が、約400nmから約2000nmの範囲の波長を有する光で測定される、請求項9に記載の方法。
- 前記光学特性が拡散反射率技術によって測定される、請求項9に記載の方法。
- 測定ステップ(a)と(b)が同時に実行される、請求項9に記載の方法。
- 測定ステップ(a)と(b)が順次に実行される、請求項9に記載の方法。
- 前記温度プログラムが約10℃から約45℃の範囲の温度を使用する、請求項9に記載の方法。
- ステップ(c)の前記数学関係式が、
(a)統計学的に意味のある数学関係式を確立するために充分に多数の被検者を有する母集団を提供するステップと、
(b)前記母集団の中の前記多数の被検者数の各々について、
(1)第1の温度プログラムにかけられる前記組織上の第1の領域で少なくとも1つの光学特性を測定し、データの第1のセットを得るステップと、
(2)前記組織上の第2の領域で少なくとも1つの光学特性を測定し、データの第2のセットを得るステップとを含み、前記第2の領域が第2の温度プログラムにかけられ、前記第2の温度プログラムが前記第1の温度プログラムと異なり、前記第2の領域が、前記第1の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、さらに、
(c)(i)前記データの第1のセットおよび前記データの第2のセットの光学特性と(ii)前記分析物の濃度の間との数学関係式を確立するステップとを含む、方法によって導き出される、請求項9に記載の方法。 - 前記分析物が、グルコース、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、組織の水分含有量、尿素、およびビリルビンで構成されるグループから選択される、請求項9に記載の方法。
- 被検者の疾病状態、またはヒトの組織中の分析物の濃度を判定するための装置であって、
(a)組織の少なくとも2つの領域を光で照明するための手段と、
(b)前記組織の少なくとも2つの領域から再放射される光を収集するための手段と、
(c)前記組織の2つの領域で収集された前記再放射光の強度を測定するための手段と、
(d)温度プログラムによって前記組織の前記少なくとも2つの領域の温度を同時に制御するための手段とを含む装置。 - 前記少なくとも2つの領域が、形態的に類似していてかつ実質的にオーバーラップしないという条件で、さらに(e)前記組織の前記少なくとも2つの領域で収集された前記再放射光の前記強度を、前記分析物濃度または前記疾病状態と相関付ける手段を含む、請求項17に記載の装置。
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