JP2004529954A - 無水カルボン酸からのケトンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】カルボン酸から調製される比較的非反応的なカルボン酸誘導体を、ホウ酸誘導体と反応させてケトンを得る。
【解決手段】本発明は、遷移金属触媒の存在のもとにホウ酸誘導体とカルボン酸無水物とを反応させてケトンを製造する方法に関する。カルボン酸無水物は分離型を用いても良く、又は反応混合物中で製造しても良い。本方法では、多数の感応性ケトンを一回の反応工程で簡単に実現できる。
【解決手段】本発明は、遷移金属触媒の存在のもとにホウ酸誘導体とカルボン酸無水物とを反応させてケトンを製造する方法に関する。カルボン酸無水物は分離型を用いても良く、又は反応混合物中で製造しても良い。本方法では、多数の感応性ケトンを一回の反応工程で簡単に実現できる。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、遷移金属触媒の存在のもとにカルボン酸無水物をホウ酸誘導体と反応させてケトンを調整する方法に関する。カルボン酸無水物は、分離型で用いても良く、又はカルボン酸の反応混合物中に生成しても良い。この方法では、多種の官能性ケトンを1回の反応工程で簡単に調整することが可能である。
【0002】
ケト基は、例えばエタクリン酸(ethacrynic acid)、セリオプロロル(celioprolol)、トルペリゾン(tolperisone)、アセペロン(aceperone)、その他多種のように、一連の薬理学的に重要な化合物中で重要な官能基である。ケト基を感受性官能性分子に導入する緩やかかつ効果的な方法について、従って非常に関心が高い。
【0003】
アリルアルキルケトンは、一般的にフリーデル−クラフツ反応のアシル化により得られる、しかしこの方法では、ただ芳香環上のある置換パターンや分離が難しい異性体混合物が得られるのみである。(例えば、以下を参照。J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 3rd Edition, 1985, 484-487, 496-497)。
【0004】
これとは別に、カーボン求核試薬をカルボン酸誘導体に添加する方法がケトンの合成に有効であることがわかった。しかしながら、カルボン酸のケトンへの直接変換は、例えば、アルキルリチウム化合物のような、いくつかの高反応性カーボン求核試薬についてのみしか知られていない。適正な反応条件を選択すれば、反応は第三アルコールを生成しないケトンの段階に留まる。代表的な方法は、例えば、以下に記載されている。M. J. Jorgenson, Org. React. 1970, 18, 1-97; G. M. Rubottom, C. Kim, J. Org. Chem. 1983, 48, 1550; または、Y. Ahn, T. Cohen, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 203-206。不利な点は、この条件ではほんの少しの官能基しか受容できないことである。
【0005】
もっと代表的な改良型は、カーボン求核試薬と、例えばニトリル、酸塩化物またはバインレブアミド(Weinreb amides)のような、反応性カルボン酸誘導体との反応である。ある場合には、これらは別途の反応工程でまずカルボン酸から調製しなければならない。この反応のためには、例えば、グリナール試薬、有機リチウム化合物、銅塩または有機亜鉛化合物のような、多量のカーボン求核試薬が使用される。これについては、以下に記載がある。F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie, VCH, Weinheim, 1995, 1105-1248。この反応例のいくつかを図1に示した。図1には、カルボン酸誘導体からケトンを得る従来の合成法を示した。
【0006】
(図1)
【0007】
グリニヤール試薬および有機リチウム化合物を用いることの不利な点は、有機金属またはカルボニル成分に感受性官能基がないことである。C=Cの二重結合、アルコキシまたはアセタール基のみ受容できるが、例えば、OH、NH、C=O、NO2およびCN基、そしてまた酸性C−H基、では副反応が生じる。
【0008】
実質的に官能基をより受容できるのは有機亜鉛化合物であり、例えば以下の例に記載されている。P. Knochel, R. D. Singer, Chem. Rev. 1993, 93, 2117またはF. A. Carey, R. J. Sundberg, Organishe Chemie, VCH, Weinheim, 1995, 1128-1132。しかしながら、不利な点は、例えばグリニヤール化合物を用いる場合のように間接的にのみしか得られないことであり、また、酸素や湿気に対して感受性が高いことから、取扱いが簡単ではない。この点にについては下記に記載がある。J. Boersma, Comprehensive Organic Chemistry, G. Wilkinson (Ed.), Pergamon Press, Oxford, 1982, 1974またはP. T. Li, T. P. Burns, S.T. Uhm, J. Org. Chem. 1981, 46, 4323。
【0009】
銅塩については、例えば、J. F. Normant. Synthesis, 1972, 63-80: G. H. Posner, An Introduction to Synthesis using Organnocopper Reagents, Wiley, New York, 1980, 68-81; O. P. Vig, S. D. Sharma, J. C. Kapur, J. Ind. Chem Soc. 1969, 46, 167; A. E. Jukes, S. S. Dua, H. Gilman, J. Organomet. Chem. 1970, 21, 241,に記載されており、同様に多くの官能基に適合するが、一般的に最初により反応性の化合物から調製しなければならない。
【0010】
錫およびカドミウム化合物はまた、選択的にカルボン酸誘導体と反応させることができる。例えば、P. R. Jones, P. J. Desio, Chem. Rev. 1978, 78, 491; E. R. Burkhardt, R. D. Rieke, J. Org. Chem. 1985, 50, 416; J. Carson, F. S. Prout, Org. Synth. III 1955, 601,に記載がある。ところが、これらを用いると、毒性のためにかなり限定される。
【0011】
触媒を用いないカップリング反応を除いて、遷移金属触媒の交差カップリング反応は、例えば金属Cu、Ni、Pd、Ptがまた重要である。
【0012】
交差カップリングの出発原料としては、ホウ酸誘導体が有利であることがわかっている。
というのは、例えば、前記したグリニヤール化合物または亜鉛化合物と違って、毒性が少ないこと、および空気や湿気に対して否感受性であり、高純度品で貯蔵でき取扱いも容易であるからである。ホウ酸ピナコールエステルは蒸留またはクロマトグラフ分離できる。
【0013】
例えば、他の有機金属化合物をホウ酸エステルと反応させるか、または、例えば、ビスピナコルジボロンまたはピナコルボランとビニル、アリルまたはヘテロアリルハロゲン化物またはトリフレートとのパラジウム触媒カップリング反応により、ルイス酸の存在のもとで芳香族をホウ酸エステルに置換することで、多数のアルキル−、ビニル−、アリル−、またはヘテロアリルホウ酸誘導体を簡単な方法で得ることができる。後者の反応では、広範囲の官能基を受容できる。
【0014】
ホウ酸を用いた各種パラジウム触媒によるケトン合成は文献に記載されている。これら合成では、反応性カルボン酸誘導体は、パラジウム錯体の存在のもとでホウ酸と反応してケトンを生成する。特に、カルボニル塩化物、カルボン酸チオエステルおよびパーフルオロフェノールカルボン酸塩の交差カップリングが知られている。
【0015】
カルボニル塩化物を用いることの不利な点は、まずカルボン酸、および、猛烈な塩素化試薬である通常塩化チオニルから、別の反応工程により調整しなければならないことである(R. K. Dieter, Tetrahedron 1999, 55, 4177-4236; M. P. Sibi, Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25, 15-40; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott in Organic Reactions, Wiley, New York, 1997, Vol. 50, 1-652)。従って、また前述の反応条件のもとで安定な誘導体のみを調整することが可能となる。カルボニル塩化物の交差カップリングには化学量論的量の基剤の添加が必要であり、大量の無機塩の副生成物が必然的に生成するので、これらを除去したり処理するにはコスト高となる。さらに不利なことは、カルボニル塩化物の加水分解感受性が高いので、反応中に水を厳しく排除することが必要である。
【0016】
L.Liebeskindその他は、パラジウム触媒のもとでチオエステルとホウ酸を反応させてケトンを得た例を報告している(L. Liebenskind, J. Srogl, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11260-11261)。この方法では、感受性ケトンを高効率で調製することができる。欠点は、化学量論的量の銅を高価なチオフェンカルボン酸塩の形で用いなければならないことである。反応の間、多量の銅排出物が発生するので、その処理のためコスト高となる。さらに不利なことは、別の反応段階で高臭気で毒性のチオールからチオエステルを予備調製することがこの方法には必要なことである。
【0017】
山本その他は、フェノールパーフルオロアルキルカルボン酸塩をパラジウム触媒のもとでホウ酸と反応させて、パーフルオロアルキルケトンを得る方法を報告している(R. Kakino, I. Shimizu, A. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. JP. 2001, 74, 371-376)。しかしながら、反応は高反応性のパーフルオロカルボキシルエステルに限定され、他のカルボキシル酸誘導体には適用できない。さらに他の不利なことは、フェノールエステルがインサイツで生成できないことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0018】
それゆえ、比較的簡単な方法でカルボン酸から調製される比較的非反応的なカルボン酸誘導体を、ホウ酸誘導体と反応させてケトンを得る方法であって、いわゆる、操作が簡単であり、反応が穏やかであり、排出物が少なく、健康に害を与えることなく格安の試薬が用い得るような一般的な方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0019】
前記課題を解決するために、本発明の第1の態様は、ホウ酸誘導体をカルボン酸無水物と反応させてケトンを調整する方法であって、前記反応が遷移金属触媒の存在のもとに行われ、前記用いる遷移金属がPd,Ni,Pt,Cuの群のいずれか一つであることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0020】
本発明の第2の態様は、前記用いる遷移金属は、Pdであることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0021】
本発明の第3の態様は、前記反応は、水の存在のもとで行われることを特徴とするケトンの調製方法。
【0022】
本発明の第4の態様は、前記無水物は、対応するカルボン酸からインサイツ法により調整されることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0023】
本発明の第5の態様は、前記無水物は、カルボン酸を無水物と反応させてインサイツ法により生成されることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0024】
本発明の第6の態様は、前記反応は、下記の化学式1のカルボン酸無水物を用いて行われることを特徴とするケトンの調製方法である。
【化1】
ここで、置換基R1およびR2は、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニル、またはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリル、からそれぞれ別々に選択され、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、フォルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基を生ぜしめる。
【0025】
本発明の第7の態様は、前記カルボン酸は、下記の化学式2で示されるものであることを特徴とするケトンの調製方法である。
【化2】
ここで置換式R1は、下記の各基、すなわち、水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルから選択され、そしてそれ自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基を生ぜしめる。
【0026】
本発明の第8の態様は、前記カルボン酸は、化学式3のカルボン酸無水物とインサイツ法により反応させることを特徴とするケトンの調製方法である。
【化3】
ここで置換基R4およびR5は、以下の各基、すなわち、水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルからそれぞれ別々に選択され、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基を生ぜしめる。
【0027】
本発明の第9の態様は、化学式4で示されるホウ酸誘導体が用いられることを特徴とするケトンの調製方法である。
【化4】
ここで、Z1およびZ2は、ヒドロキシル、ジアルキルアミノ、C1−C8−アルキルオキシ、アリルオキシ、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素の各基の置換基であり、Z1およびZ2ラジカルは、またC−C結合または直鎖または分枝鎖アルキル架橋、ビニル基またはアリル基により連結され、R3は、アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フランの各基のヘテロラジカルアリルの各基であり、そして、それ自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、ビニル、またはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、C1−C8−アリルカルボニル、直鎖およびおよび分枝鎖C1−C8−アリル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、フォルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲンからさらなる置換基を生ぜしめる。
【0028】
本発明の第10の態様は、パラジウム触媒は、パラディウム(II)塩およびフォスフィン試薬PR1R2R3から生成させることを特徴とするケトンの調製方法である。
ここで、R1、R2、およびR3は、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルの置換基であり、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基に置換される。
【0029】
本発明の第11の態様は、用いるフォスフィン試薬は、トリフェニルフォスフィン、トリ−(4−メトキシフェニル)フォスフィン、トリシクロヘキシルフォスインまたはジフェニルフォスフィノフェロセンであることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0030】
本発明の第12の態様は、遷移金属の量に基づき1から20等量のフォスフィンを用いることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0031】
本発明の第13の態様は、ホウ酸誘導体に基づき0.001から20mol%の遷移金属触媒を用いることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0032】
本発明の第14の態様は、前記反応は、ホウ酸誘導体に基づき1から20等量の水の存在のもとに進めることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0033】
本発明の第15の態様は、前記反応は、溶剤としてのエーテル中で進めることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0034】
本発明の第16の態様は、前記反応は、0℃から80℃の温度範囲で進めることを特徴とするケトンの調製方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0035】
カルボン酸無水物1およびホウ酸誘導体2からケトン3を調製する方法を発明したが、驚くべきことに、反応はパラジウム触媒(図2参照)の存在のもとで行われることに特徴がある。Pdを除いて、他の交差カップリング反応に適すと知られている有用金属には、例えば、Ni、Pt、Cuがある。なお、図2は、カルボン酸無水物のケトンへの変換を示した。
【0036】
(図2)
【0037】
カルボニル塩化物又はカルボキシルチオエステルを用いる前述の方法と対照的に、本発明の方法では、驚くべきことに基剤を必要としない。材料コストが下がり、生成物の分離が簡単になるので有利である。
【0038】
カルボニル塩化物に比較して、カルボン酸無水物はより際立って反応性が低いことが特徴であり、カルボニル塩化物と違って、基剤がなくても、例えば、OH基のような官能基と、とにかく、ゆっくり反応する。基剤がない状態でカルボン酸無水物が交差カップリングすることは驚くべき発見であった、というのは、パラジウム触媒に添加しても同様の反応挙動が期待できるからである。
【0039】
本発明方法により生成される副生成物は、カルボン酸とホウ酸またはこれらの誘導体である。カルボン酸は蒸留または抽出により除去し、多数の公知の方法により対応する無水物に変換され、再使用される。本発明の方法によれば、前述の標準的な方法に比べて排出物の量を相当に下げることができる。この方法は、従来法に比べさらなる有利な点を構成している。
【0040】
望むならば、無水物は、大量を容易に入手できるカルボン酸4、およびカルボン酸無水物5とから、本発明のインサイツ法により生成することができる。図3を参照。図3は、カルボン酸のケトンへの変換を示した。ケトン3とケトン7の2種のどちらが形成されるかは、R1ラジカルの大きさによって決定され、R2はR1に比べより立体的に厳しく(sterically demanding)、ケトン3は相当に選択性をもって生成される。本発明によるこの改良法の副生成物はカルボン酸であり、公知の方法により対応する無水物に再使用される。この改良法は、変換させるカルボン酸4が高価なときには特に有利である。
【0041】
(図3)
【0042】
この後に述べた改良法は、他のカルボン酸からケトンへの直接変換に比較して、特に実質的に簡単な反応状態であること、および極めて広い基質スペクトル(substrate spectrum)に特徴がある。初めて、この方法は、例えばフェノールエステルのような基剤感受性基を持たせたカルボン酸を、一段反応工程のみでケトンに変換することを可能にする。既存のホウ酸誘導体からケトンへのパラジウム触媒を用いる変換に比べ、一つ工程が少ないので有利である。
【0043】
驚くべきことに、反応混合物中の水分含有量が少ないことは、カルボニル塩化物の類似の変換のようには不利ではなく、むしろ変換、および反応の選択性を実質的に支えていることがわかった。特に驚くべきことには、無水物はまた水によりゆっくりと加水分解するので、生成ロスは水を添加する場合に実際に予想されるものであった。この事実はまた、カルボニル塩化物法に比較して、本発明による方法がより優位であるという結果をもたらす。というのは、含水溶剤は実質的に無水溶剤に比べて安いからである。
【0044】
本発明の方法では、一般化学式1のカルボン酸無水物が用いられるか、一般化学式2のカルボン酸および一般化学式3の無水カルボン酸からインサイツ法により生成される。
【0045】
【化1】
【0046】
【化2】
【0047】
【化3】
【0048】
置換基R1およびR2は、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニル、またはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルからそれぞれ別々に選択され、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、フォルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン、のさらなる置換基を生ぜしめる。
【0049】
図2に示した本発明の改良法においては、孤立型無水物が用いられているが、好ましくは、一般化学式1のカルボン酸無水物を用い、置換基R1およびR2の両方を同じくする。
【0050】
図3の本発明による改良法において、一般式2のカルボン酸のR1は、下記の各基、すなわち、水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルから選択され、そしてそれ自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン、のさらなる置換基を生ぜしめ、そして、一般化学式3の無水物とともに活性化されるが、ここで置換基R4およびR5は、以下の各基、すなわち、水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルからそれぞれ別々に選択され、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン、のさらなる置換基を生ぜしめる。
【0051】
図3の改良法において、それ自身、遷移金属触媒に比べて、図1の反応に対して低い反応性のみを示すことができるように、カルボン酸は一般式3の無水物を用いて活性化されていることが好ましい。一般化学式3のカルボン酸無水物を用い、置換基R4およびR5の両方がカルボキシル基のα位置に分枝されていることが特に好ましい。
ピバリン酸無水物を用いることが、最も好ましい。
【0052】
用いる反応パートナーは一般化学式4のホウ酸およびこれらの誘導体であり、Z1およびZ2はヒドロキシル、ジアルキルアミノ、C1−C8−アルキルオキシ、アリルオキシ、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素の各基の置換基である。Z1およびZ2ラジカルは、またC−C結合または直鎖または分枝鎖アルキルまたはアリル架橋により連結される。R3置換基は、アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フランの各基のヘテロラジカルアリルの各基であり、そして、それ自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、ビニル、またはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、C1−C8−アリルカルボニル、直鎖およびおよび分枝鎖C1−C8−アリル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、フォルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲン、の各基からさらなる置換基を生ぜしめる。
【0053】
【化4】
【0054】
希望であれば、ホウ酸は、適当なハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリルまたはハロゲン化ヘテロアリル、またはビニル、アリルまたは擬ハロゲン化ヘテロアリルと、ジボロン化合物またはボランのどちらとでも先行技術にあるパラジウム触媒の存在のもとで反応させインサイツ法により生成させることができる。
【0055】
本発明による方法に用いる触媒は、好ましくは、例えば、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトネートのような一般的なパラジウム(II)塩であり、選択的に更なる試薬、例えば、フォスフィン、アルキルニトリル、ケトン、またはPd(0)種、例えば、パラジウム賦活活性炭(palladium on activated carbon)またはトリ(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(tris(dibenzylidene-acetone)dipalladium))により安定化される。
【0056】
特に好ましいのは、例えば、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトネートのような一般的なパラジウム(II)塩、
または、Pd(0)種、例えば、パラジウム賦活活性炭またはトリ(ジベンジルideneアセトン)−ジパラジウムに、フォスフィン試薬PR1R2R3を加えてインサイツ法によりパラジウム触媒を生成させることである。ここで、Riは、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルの置換基であり、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン、のさらなる置換基によって置換される。選択的には、前述の試薬を用いて1又は2工程であらかじめ生成させた特定のパラジウム錯体を用いても良い。
【0057】
本発明による方法では、用いる遷移金属の量によって1〜20等量、好ましくは1〜4等量のフォスフィンを用いる。
【0058】
本発明の方法によれば、酢酸誘導体により0.001mol%から20mol%の触媒を用いる。好ましくは、0.01mol%から3mol%の触媒を用いる。
【0059】
本発明の方法では、温度が−20℃から150℃で、好ましくは20℃から100℃で、より好ましくは40℃から70℃で行われる。
【0060】
本発明の方法は溶剤が存在する、または存在しない状態で行われる。溶剤の存在する状態で行うことが好ましい。好ましい溶剤は水、飽和炭化水素、脂環炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、アミド、スルフォキシド、スルフォン酸、ニトリル、エステルまたはエーテルである。
【0061】
例えば、用いる溶剤はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、ベンジン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメイルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸t−ブチル、ジメチルフォルムアミド、ジエチルフォルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフォキシド、スルフォラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、または水である。
【0062】
好ましいのは、芳香族炭化水素、アミド、エステルおよびエーテルである。特に好ましいのはエーテルである。
【0063】
好ましいのは、本発明は水の存在のもとで行うことである。特に好ましいのは、ホウ酸誘導体に基づき0.1から100等量の水を存在させて行うことである。溶剤および試薬中に存在する水は考慮しなければならない。特段好ましいのは、水2〜20等量を加えることである。
【0064】
本発明の方法では、固形分と溶剤の一部を最初に入れ、液状の開始剤を更なる溶剤の一部とともに量り入れることが好ましい。
【0065】
本発明に対応して調整されたケトンを分離するには、反応混合物は反応の完了次第、好ましくは蒸留および/または抽出または晶出によって仕上げる。
【0066】
(実施例1)
3−フェニルプロピルフェニルケトンの調製
隔壁キャップおよびマグネッチクスタラーを備えた100ml容量のフラスコに、酢酸パラジウム(67.3mg、0.30mmol)、ジフェニルフェロセニルフォスフィン(194mg、0.35mmol)、3−フェニルプロピオン酸(1.50g、10mmol)およびホウ酸ベンゼン(1.46g、12mmol)を最初に入れた。THT(40ml)、水(45mg、2.5mmol)およびピバリン酸無水物(2.79g、15mmol)を注射器を用いて次々添加した。反応容器は不活性ガスで置換し、反応混合物は数時間で60℃に加熱した。反応の進み具合は、ガスクロマトグラフィーにて確認した。
完全な変換が得られてから、触媒をシリカゲルを用いてろ過して除き、溶剤は蒸留除去し、残物はヘキサンで再結晶させた。ピバリン酸は母液中に残し、回収された。このようにして、無色結晶の1.73g(83%)の3−フェニルプロピルフェニルケトンが得られた。
【0067】
1H NMR(200MHz、CDCl3、25℃、TMS):δ=7.95(m、2H)、7.61−7.19(m、8H)、3.32(t、3J(H、H)=6Hz、2H)、3.13(t、3J(H、H)=6Hz,2H)ppm;13C NMR(50MHz、CDCl3、25℃、TMS):δ=198.8、141.8、141.0、136.5、132.7、128.3、128.2、128.1、127.7、125.8、40.1、29.8ppm;MS(70eV):m/z(%):210(53)[M+]、105(100)、77(46)、51(17)、HRMS:C15H14O計算値[M+]:210.104465;実測値:210.10447;C15H14O解析、計算値(210.3):C 85.68%;H 6.71%;N 0.00%;実測値:C 85.37; H 6.67; N 0.00%。
【0068】
(比較例2−16)
各例において、1mmolのヘキサノン無水物を、1.2mmolのホウ酸ベンゼン、0.03mmolの酢酸パラジウム、0.07mmolの試薬(キレート試薬の場合には0.035mmol)および適量の水、とともに60℃で16時間加熱した。生成物はガスクロマログラフィーによって確定した。結果は、表1にまとめた。表1の例9は20℃におけるデータである。
【0069】
【表1】
【0070】
(例17から28)
カルボン酸無水物R1−COOCO−R1およびホウ酸R3B(OH)2からアリルケトンR1−CO−R3の調整
【0071】
各例において、1mmolのカルボン酸を、1.2mmolのホウ酸、0.03mmolの酢酸パラジウム、0.07mmolのトリ(p−メトキシフェニル)フォスフィンおよび2.5mmolの水とともに4mlのTHT中で60℃に16時間加熱した。生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO2または塩基性Al2O3、ヘキサン/酢酸エチル)により仕上げ、1H および13C NMR、GC−MSおよびHRMSによって確定した。結果は表2にまとめた。表2の例19は、試薬は0.07mmolのPCy3であり、26、27は試薬がPPh3である。引用した収率は、分離生成物に係る。
【0072】
【表2】
【0073】
例29−46
ピバリン酸無水物の存在のもとでのカルボン酸R1−COOHとホウ酸R3B(OH)2からアリルケトンR1−CO−R3の調整
【0074】
各例において、1mmolのカルボン酸を、1.5mmolのピバリン酸無水物、1.2mmolのホウ酸。0.03mmolの酢酸パラジウム、0.07mmolの試薬(フォスフィンキレートの場合0.035mmol)および2.5mmolの水とともに、THF4ml中で60℃で16時間加熱した。生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO2または塩基性Al2O3、ヘキサン/酢酸エチル)により仕上げ、1Hおよび13C NMR、GC−MSおよびHRMSによって確定した。結果は表3にまとめた。表3の、生成物について、ホウ酸のR3ラジカルをケト基の左手側に設けた。試薬について、AはP(p−MeOPh)であり、BはPPh3であり、CはDPPFであり、DはPCy3である。例30は溶剤がDMEである。引用した収率は分離生成物に係る。
【0075】
【表3】
【0076】
例47および48
無水炭酸の存在のもとでのカルボン酸R1−COOHおよびホウ酸R3B(OH)2からのアリルケトンR1−CO−R3の調製。
【0077】
1mmolの安息香酸を、2mmolのジメチルジカーボネート(例47)またはジ−t−ブチルジカーボネート(例48)、1.2mmolのホウ酸ベンゼン、0.03mmolの酢酸パラジウム、0.07mmolのトリ(p−メトキシフェニル)フォスフィンおよび2.5mmolの水とともに、4mlのTHF中で60℃に16時間加熱した。分離された生成物はベンゾフェノンであり、91%収率(例47)であり、24%収率(例48)であった。生成物の分光データは、例33のそれに同じであった。副生成した炭酸誘導体(炭酸モノメチルまたは炭酸t−ブチル)は反応条件で分解してCO2およびメチルアルコールまたはt−ブタノールを発生させる。
【0001】
本発明は、遷移金属触媒の存在のもとにカルボン酸無水物をホウ酸誘導体と反応させてケトンを調整する方法に関する。カルボン酸無水物は、分離型で用いても良く、又はカルボン酸の反応混合物中に生成しても良い。この方法では、多種の官能性ケトンを1回の反応工程で簡単に調整することが可能である。
【0002】
ケト基は、例えばエタクリン酸(ethacrynic acid)、セリオプロロル(celioprolol)、トルペリゾン(tolperisone)、アセペロン(aceperone)、その他多種のように、一連の薬理学的に重要な化合物中で重要な官能基である。ケト基を感受性官能性分子に導入する緩やかかつ効果的な方法について、従って非常に関心が高い。
【0003】
アリルアルキルケトンは、一般的にフリーデル−クラフツ反応のアシル化により得られる、しかしこの方法では、ただ芳香環上のある置換パターンや分離が難しい異性体混合物が得られるのみである。(例えば、以下を参照。J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 3rd Edition, 1985, 484-487, 496-497)。
【0004】
これとは別に、カーボン求核試薬をカルボン酸誘導体に添加する方法がケトンの合成に有効であることがわかった。しかしながら、カルボン酸のケトンへの直接変換は、例えば、アルキルリチウム化合物のような、いくつかの高反応性カーボン求核試薬についてのみしか知られていない。適正な反応条件を選択すれば、反応は第三アルコールを生成しないケトンの段階に留まる。代表的な方法は、例えば、以下に記載されている。M. J. Jorgenson, Org. React. 1970, 18, 1-97; G. M. Rubottom, C. Kim, J. Org. Chem. 1983, 48, 1550; または、Y. Ahn, T. Cohen, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 203-206。不利な点は、この条件ではほんの少しの官能基しか受容できないことである。
【0005】
もっと代表的な改良型は、カーボン求核試薬と、例えばニトリル、酸塩化物またはバインレブアミド(Weinreb amides)のような、反応性カルボン酸誘導体との反応である。ある場合には、これらは別途の反応工程でまずカルボン酸から調製しなければならない。この反応のためには、例えば、グリナール試薬、有機リチウム化合物、銅塩または有機亜鉛化合物のような、多量のカーボン求核試薬が使用される。これについては、以下に記載がある。F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie, VCH, Weinheim, 1995, 1105-1248。この反応例のいくつかを図1に示した。図1には、カルボン酸誘導体からケトンを得る従来の合成法を示した。
【0006】
(図1)
【0007】
グリニヤール試薬および有機リチウム化合物を用いることの不利な点は、有機金属またはカルボニル成分に感受性官能基がないことである。C=Cの二重結合、アルコキシまたはアセタール基のみ受容できるが、例えば、OH、NH、C=O、NO2およびCN基、そしてまた酸性C−H基、では副反応が生じる。
【0008】
実質的に官能基をより受容できるのは有機亜鉛化合物であり、例えば以下の例に記載されている。P. Knochel, R. D. Singer, Chem. Rev. 1993, 93, 2117またはF. A. Carey, R. J. Sundberg, Organishe Chemie, VCH, Weinheim, 1995, 1128-1132。しかしながら、不利な点は、例えばグリニヤール化合物を用いる場合のように間接的にのみしか得られないことであり、また、酸素や湿気に対して感受性が高いことから、取扱いが簡単ではない。この点にについては下記に記載がある。J. Boersma, Comprehensive Organic Chemistry, G. Wilkinson (Ed.), Pergamon Press, Oxford, 1982, 1974またはP. T. Li, T. P. Burns, S.T. Uhm, J. Org. Chem. 1981, 46, 4323。
【0009】
銅塩については、例えば、J. F. Normant. Synthesis, 1972, 63-80: G. H. Posner, An Introduction to Synthesis using Organnocopper Reagents, Wiley, New York, 1980, 68-81; O. P. Vig, S. D. Sharma, J. C. Kapur, J. Ind. Chem Soc. 1969, 46, 167; A. E. Jukes, S. S. Dua, H. Gilman, J. Organomet. Chem. 1970, 21, 241,に記載されており、同様に多くの官能基に適合するが、一般的に最初により反応性の化合物から調製しなければならない。
【0010】
錫およびカドミウム化合物はまた、選択的にカルボン酸誘導体と反応させることができる。例えば、P. R. Jones, P. J. Desio, Chem. Rev. 1978, 78, 491; E. R. Burkhardt, R. D. Rieke, J. Org. Chem. 1985, 50, 416; J. Carson, F. S. Prout, Org. Synth. III 1955, 601,に記載がある。ところが、これらを用いると、毒性のためにかなり限定される。
【0011】
触媒を用いないカップリング反応を除いて、遷移金属触媒の交差カップリング反応は、例えば金属Cu、Ni、Pd、Ptがまた重要である。
【0012】
交差カップリングの出発原料としては、ホウ酸誘導体が有利であることがわかっている。
というのは、例えば、前記したグリニヤール化合物または亜鉛化合物と違って、毒性が少ないこと、および空気や湿気に対して否感受性であり、高純度品で貯蔵でき取扱いも容易であるからである。ホウ酸ピナコールエステルは蒸留またはクロマトグラフ分離できる。
【0013】
例えば、他の有機金属化合物をホウ酸エステルと反応させるか、または、例えば、ビスピナコルジボロンまたはピナコルボランとビニル、アリルまたはヘテロアリルハロゲン化物またはトリフレートとのパラジウム触媒カップリング反応により、ルイス酸の存在のもとで芳香族をホウ酸エステルに置換することで、多数のアルキル−、ビニル−、アリル−、またはヘテロアリルホウ酸誘導体を簡単な方法で得ることができる。後者の反応では、広範囲の官能基を受容できる。
【0014】
ホウ酸を用いた各種パラジウム触媒によるケトン合成は文献に記載されている。これら合成では、反応性カルボン酸誘導体は、パラジウム錯体の存在のもとでホウ酸と反応してケトンを生成する。特に、カルボニル塩化物、カルボン酸チオエステルおよびパーフルオロフェノールカルボン酸塩の交差カップリングが知られている。
【0015】
カルボニル塩化物を用いることの不利な点は、まずカルボン酸、および、猛烈な塩素化試薬である通常塩化チオニルから、別の反応工程により調整しなければならないことである(R. K. Dieter, Tetrahedron 1999, 55, 4177-4236; M. P. Sibi, Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25, 15-40; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott in Organic Reactions, Wiley, New York, 1997, Vol. 50, 1-652)。従って、また前述の反応条件のもとで安定な誘導体のみを調整することが可能となる。カルボニル塩化物の交差カップリングには化学量論的量の基剤の添加が必要であり、大量の無機塩の副生成物が必然的に生成するので、これらを除去したり処理するにはコスト高となる。さらに不利なことは、カルボニル塩化物の加水分解感受性が高いので、反応中に水を厳しく排除することが必要である。
【0016】
L.Liebeskindその他は、パラジウム触媒のもとでチオエステルとホウ酸を反応させてケトンを得た例を報告している(L. Liebenskind, J. Srogl, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11260-11261)。この方法では、感受性ケトンを高効率で調製することができる。欠点は、化学量論的量の銅を高価なチオフェンカルボン酸塩の形で用いなければならないことである。反応の間、多量の銅排出物が発生するので、その処理のためコスト高となる。さらに不利なことは、別の反応段階で高臭気で毒性のチオールからチオエステルを予備調製することがこの方法には必要なことである。
【0017】
山本その他は、フェノールパーフルオロアルキルカルボン酸塩をパラジウム触媒のもとでホウ酸と反応させて、パーフルオロアルキルケトンを得る方法を報告している(R. Kakino, I. Shimizu, A. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. JP. 2001, 74, 371-376)。しかしながら、反応は高反応性のパーフルオロカルボキシルエステルに限定され、他のカルボキシル酸誘導体には適用できない。さらに他の不利なことは、フェノールエステルがインサイツで生成できないことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0018】
それゆえ、比較的簡単な方法でカルボン酸から調製される比較的非反応的なカルボン酸誘導体を、ホウ酸誘導体と反応させてケトンを得る方法であって、いわゆる、操作が簡単であり、反応が穏やかであり、排出物が少なく、健康に害を与えることなく格安の試薬が用い得るような一般的な方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0019】
前記課題を解決するために、本発明の第1の態様は、ホウ酸誘導体をカルボン酸無水物と反応させてケトンを調整する方法であって、前記反応が遷移金属触媒の存在のもとに行われ、前記用いる遷移金属がPd,Ni,Pt,Cuの群のいずれか一つであることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0020】
本発明の第2の態様は、前記用いる遷移金属は、Pdであることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0021】
本発明の第3の態様は、前記反応は、水の存在のもとで行われることを特徴とするケトンの調製方法。
【0022】
本発明の第4の態様は、前記無水物は、対応するカルボン酸からインサイツ法により調整されることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0023】
本発明の第5の態様は、前記無水物は、カルボン酸を無水物と反応させてインサイツ法により生成されることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0024】
本発明の第6の態様は、前記反応は、下記の化学式1のカルボン酸無水物を用いて行われることを特徴とするケトンの調製方法である。
【化1】
ここで、置換基R1およびR2は、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニル、またはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリル、からそれぞれ別々に選択され、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、フォルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基を生ぜしめる。
【0025】
本発明の第7の態様は、前記カルボン酸は、下記の化学式2で示されるものであることを特徴とするケトンの調製方法である。
【化2】
ここで置換式R1は、下記の各基、すなわち、水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルから選択され、そしてそれ自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基を生ぜしめる。
【0026】
本発明の第8の態様は、前記カルボン酸は、化学式3のカルボン酸無水物とインサイツ法により反応させることを特徴とするケトンの調製方法である。
【化3】
ここで置換基R4およびR5は、以下の各基、すなわち、水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルからそれぞれ別々に選択され、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基を生ぜしめる。
【0027】
本発明の第9の態様は、化学式4で示されるホウ酸誘導体が用いられることを特徴とするケトンの調製方法である。
【化4】
ここで、Z1およびZ2は、ヒドロキシル、ジアルキルアミノ、C1−C8−アルキルオキシ、アリルオキシ、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素の各基の置換基であり、Z1およびZ2ラジカルは、またC−C結合または直鎖または分枝鎖アルキル架橋、ビニル基またはアリル基により連結され、R3は、アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フランの各基のヘテロラジカルアリルの各基であり、そして、それ自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、ビニル、またはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、C1−C8−アリルカルボニル、直鎖およびおよび分枝鎖C1−C8−アリル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、フォルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲンからさらなる置換基を生ぜしめる。
【0028】
本発明の第10の態様は、パラジウム触媒は、パラディウム(II)塩およびフォスフィン試薬PR1R2R3から生成させることを特徴とするケトンの調製方法である。
ここで、R1、R2、およびR3は、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルの置換基であり、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基に置換される。
【0029】
本発明の第11の態様は、用いるフォスフィン試薬は、トリフェニルフォスフィン、トリ−(4−メトキシフェニル)フォスフィン、トリシクロヘキシルフォスインまたはジフェニルフォスフィノフェロセンであることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0030】
本発明の第12の態様は、遷移金属の量に基づき1から20等量のフォスフィンを用いることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0031】
本発明の第13の態様は、ホウ酸誘導体に基づき0.001から20mol%の遷移金属触媒を用いることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0032】
本発明の第14の態様は、前記反応は、ホウ酸誘導体に基づき1から20等量の水の存在のもとに進めることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0033】
本発明の第15の態様は、前記反応は、溶剤としてのエーテル中で進めることを特徴とするケトンの調製方法である。
【0034】
本発明の第16の態様は、前記反応は、0℃から80℃の温度範囲で進めることを特徴とするケトンの調製方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0035】
カルボン酸無水物1およびホウ酸誘導体2からケトン3を調製する方法を発明したが、驚くべきことに、反応はパラジウム触媒(図2参照)の存在のもとで行われることに特徴がある。Pdを除いて、他の交差カップリング反応に適すと知られている有用金属には、例えば、Ni、Pt、Cuがある。なお、図2は、カルボン酸無水物のケトンへの変換を示した。
【0036】
(図2)
【0037】
カルボニル塩化物又はカルボキシルチオエステルを用いる前述の方法と対照的に、本発明の方法では、驚くべきことに基剤を必要としない。材料コストが下がり、生成物の分離が簡単になるので有利である。
【0038】
カルボニル塩化物に比較して、カルボン酸無水物はより際立って反応性が低いことが特徴であり、カルボニル塩化物と違って、基剤がなくても、例えば、OH基のような官能基と、とにかく、ゆっくり反応する。基剤がない状態でカルボン酸無水物が交差カップリングすることは驚くべき発見であった、というのは、パラジウム触媒に添加しても同様の反応挙動が期待できるからである。
【0039】
本発明方法により生成される副生成物は、カルボン酸とホウ酸またはこれらの誘導体である。カルボン酸は蒸留または抽出により除去し、多数の公知の方法により対応する無水物に変換され、再使用される。本発明の方法によれば、前述の標準的な方法に比べて排出物の量を相当に下げることができる。この方法は、従来法に比べさらなる有利な点を構成している。
【0040】
望むならば、無水物は、大量を容易に入手できるカルボン酸4、およびカルボン酸無水物5とから、本発明のインサイツ法により生成することができる。図3を参照。図3は、カルボン酸のケトンへの変換を示した。ケトン3とケトン7の2種のどちらが形成されるかは、R1ラジカルの大きさによって決定され、R2はR1に比べより立体的に厳しく(sterically demanding)、ケトン3は相当に選択性をもって生成される。本発明によるこの改良法の副生成物はカルボン酸であり、公知の方法により対応する無水物に再使用される。この改良法は、変換させるカルボン酸4が高価なときには特に有利である。
【0041】
(図3)
【0042】
この後に述べた改良法は、他のカルボン酸からケトンへの直接変換に比較して、特に実質的に簡単な反応状態であること、および極めて広い基質スペクトル(substrate spectrum)に特徴がある。初めて、この方法は、例えばフェノールエステルのような基剤感受性基を持たせたカルボン酸を、一段反応工程のみでケトンに変換することを可能にする。既存のホウ酸誘導体からケトンへのパラジウム触媒を用いる変換に比べ、一つ工程が少ないので有利である。
【0043】
驚くべきことに、反応混合物中の水分含有量が少ないことは、カルボニル塩化物の類似の変換のようには不利ではなく、むしろ変換、および反応の選択性を実質的に支えていることがわかった。特に驚くべきことには、無水物はまた水によりゆっくりと加水分解するので、生成ロスは水を添加する場合に実際に予想されるものであった。この事実はまた、カルボニル塩化物法に比較して、本発明による方法がより優位であるという結果をもたらす。というのは、含水溶剤は実質的に無水溶剤に比べて安いからである。
【0044】
本発明の方法では、一般化学式1のカルボン酸無水物が用いられるか、一般化学式2のカルボン酸および一般化学式3の無水カルボン酸からインサイツ法により生成される。
【0045】
【化1】
【0046】
【化2】
【0047】
【化3】
【0048】
置換基R1およびR2は、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニル、またはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルからそれぞれ別々に選択され、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、フォルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン、のさらなる置換基を生ぜしめる。
【0049】
図2に示した本発明の改良法においては、孤立型無水物が用いられているが、好ましくは、一般化学式1のカルボン酸無水物を用い、置換基R1およびR2の両方を同じくする。
【0050】
図3の本発明による改良法において、一般式2のカルボン酸のR1は、下記の各基、すなわち、水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルから選択され、そしてそれ自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン、のさらなる置換基を生ぜしめ、そして、一般化学式3の無水物とともに活性化されるが、ここで置換基R4およびR5は、以下の各基、すなわち、水素、直鎖および分枝鎖C1−C14−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルからそれぞれ別々に選択され、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C10−アリルまたはヘテロアリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルアミニカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン、のさらなる置換基を生ぜしめる。
【0051】
図3の改良法において、それ自身、遷移金属触媒に比べて、図1の反応に対して低い反応性のみを示すことができるように、カルボン酸は一般式3の無水物を用いて活性化されていることが好ましい。一般化学式3のカルボン酸無水物を用い、置換基R4およびR5の両方がカルボキシル基のα位置に分枝されていることが特に好ましい。
ピバリン酸無水物を用いることが、最も好ましい。
【0052】
用いる反応パートナーは一般化学式4のホウ酸およびこれらの誘導体であり、Z1およびZ2はヒドロキシル、ジアルキルアミノ、C1−C8−アルキルオキシ、アリルオキシ、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素の各基の置換基である。Z1およびZ2ラジカルは、またC−C結合または直鎖または分枝鎖アルキルまたはアリル架橋により連結される。R3置換基は、アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フランの各基のヘテロラジカルアリルの各基であり、そして、それ自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、ビニル、またはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、C1−C8−アリルカルボニル、直鎖およびおよび分枝鎖C1−C8−アリル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、フォルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲン、の各基からさらなる置換基を生ぜしめる。
【0053】
【化4】
【0054】
希望であれば、ホウ酸は、適当なハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリルまたはハロゲン化ヘテロアリル、またはビニル、アリルまたは擬ハロゲン化ヘテロアリルと、ジボロン化合物またはボランのどちらとでも先行技術にあるパラジウム触媒の存在のもとで反応させインサイツ法により生成させることができる。
【0055】
本発明による方法に用いる触媒は、好ましくは、例えば、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトネートのような一般的なパラジウム(II)塩であり、選択的に更なる試薬、例えば、フォスフィン、アルキルニトリル、ケトン、またはPd(0)種、例えば、パラジウム賦活活性炭(palladium on activated carbon)またはトリ(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(tris(dibenzylidene-acetone)dipalladium))により安定化される。
【0056】
特に好ましいのは、例えば、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトネートのような一般的なパラジウム(II)塩、
または、Pd(0)種、例えば、パラジウム賦活活性炭またはトリ(ジベンジルideneアセトン)−ジパラジウムに、フォスフィン試薬PR1R2R3を加えてインサイツ法によりパラジウム触媒を生成させることである。ここで、Riは、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルの置換基であり、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン、のさらなる置換基によって置換される。選択的には、前述の試薬を用いて1又は2工程であらかじめ生成させた特定のパラジウム錯体を用いても良い。
【0057】
本発明による方法では、用いる遷移金属の量によって1〜20等量、好ましくは1〜4等量のフォスフィンを用いる。
【0058】
本発明の方法によれば、酢酸誘導体により0.001mol%から20mol%の触媒を用いる。好ましくは、0.01mol%から3mol%の触媒を用いる。
【0059】
本発明の方法では、温度が−20℃から150℃で、好ましくは20℃から100℃で、より好ましくは40℃から70℃で行われる。
【0060】
本発明の方法は溶剤が存在する、または存在しない状態で行われる。溶剤の存在する状態で行うことが好ましい。好ましい溶剤は水、飽和炭化水素、脂環炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、アミド、スルフォキシド、スルフォン酸、ニトリル、エステルまたはエーテルである。
【0061】
例えば、用いる溶剤はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、ベンジン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメイルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸t−ブチル、ジメチルフォルムアミド、ジエチルフォルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフォキシド、スルフォラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、または水である。
【0062】
好ましいのは、芳香族炭化水素、アミド、エステルおよびエーテルである。特に好ましいのはエーテルである。
【0063】
好ましいのは、本発明は水の存在のもとで行うことである。特に好ましいのは、ホウ酸誘導体に基づき0.1から100等量の水を存在させて行うことである。溶剤および試薬中に存在する水は考慮しなければならない。特段好ましいのは、水2〜20等量を加えることである。
【0064】
本発明の方法では、固形分と溶剤の一部を最初に入れ、液状の開始剤を更なる溶剤の一部とともに量り入れることが好ましい。
【0065】
本発明に対応して調整されたケトンを分離するには、反応混合物は反応の完了次第、好ましくは蒸留および/または抽出または晶出によって仕上げる。
【0066】
(実施例1)
3−フェニルプロピルフェニルケトンの調製
隔壁キャップおよびマグネッチクスタラーを備えた100ml容量のフラスコに、酢酸パラジウム(67.3mg、0.30mmol)、ジフェニルフェロセニルフォスフィン(194mg、0.35mmol)、3−フェニルプロピオン酸(1.50g、10mmol)およびホウ酸ベンゼン(1.46g、12mmol)を最初に入れた。THT(40ml)、水(45mg、2.5mmol)およびピバリン酸無水物(2.79g、15mmol)を注射器を用いて次々添加した。反応容器は不活性ガスで置換し、反応混合物は数時間で60℃に加熱した。反応の進み具合は、ガスクロマトグラフィーにて確認した。
完全な変換が得られてから、触媒をシリカゲルを用いてろ過して除き、溶剤は蒸留除去し、残物はヘキサンで再結晶させた。ピバリン酸は母液中に残し、回収された。このようにして、無色結晶の1.73g(83%)の3−フェニルプロピルフェニルケトンが得られた。
【0067】
1H NMR(200MHz、CDCl3、25℃、TMS):δ=7.95(m、2H)、7.61−7.19(m、8H)、3.32(t、3J(H、H)=6Hz、2H)、3.13(t、3J(H、H)=6Hz,2H)ppm;13C NMR(50MHz、CDCl3、25℃、TMS):δ=198.8、141.8、141.0、136.5、132.7、128.3、128.2、128.1、127.7、125.8、40.1、29.8ppm;MS(70eV):m/z(%):210(53)[M+]、105(100)、77(46)、51(17)、HRMS:C15H14O計算値[M+]:210.104465;実測値:210.10447;C15H14O解析、計算値(210.3):C 85.68%;H 6.71%;N 0.00%;実測値:C 85.37; H 6.67; N 0.00%。
【0068】
(比較例2−16)
各例において、1mmolのヘキサノン無水物を、1.2mmolのホウ酸ベンゼン、0.03mmolの酢酸パラジウム、0.07mmolの試薬(キレート試薬の場合には0.035mmol)および適量の水、とともに60℃で16時間加熱した。生成物はガスクロマログラフィーによって確定した。結果は、表1にまとめた。表1の例9は20℃におけるデータである。
【0069】
【表1】
【0070】
(例17から28)
カルボン酸無水物R1−COOCO−R1およびホウ酸R3B(OH)2からアリルケトンR1−CO−R3の調整
【0071】
各例において、1mmolのカルボン酸を、1.2mmolのホウ酸、0.03mmolの酢酸パラジウム、0.07mmolのトリ(p−メトキシフェニル)フォスフィンおよび2.5mmolの水とともに4mlのTHT中で60℃に16時間加熱した。生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO2または塩基性Al2O3、ヘキサン/酢酸エチル)により仕上げ、1H および13C NMR、GC−MSおよびHRMSによって確定した。結果は表2にまとめた。表2の例19は、試薬は0.07mmolのPCy3であり、26、27は試薬がPPh3である。引用した収率は、分離生成物に係る。
【0072】
【表2】
【0073】
例29−46
ピバリン酸無水物の存在のもとでのカルボン酸R1−COOHとホウ酸R3B(OH)2からアリルケトンR1−CO−R3の調整
【0074】
各例において、1mmolのカルボン酸を、1.5mmolのピバリン酸無水物、1.2mmolのホウ酸。0.03mmolの酢酸パラジウム、0.07mmolの試薬(フォスフィンキレートの場合0.035mmol)および2.5mmolの水とともに、THF4ml中で60℃で16時間加熱した。生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO2または塩基性Al2O3、ヘキサン/酢酸エチル)により仕上げ、1Hおよび13C NMR、GC−MSおよびHRMSによって確定した。結果は表3にまとめた。表3の、生成物について、ホウ酸のR3ラジカルをケト基の左手側に設けた。試薬について、AはP(p−MeOPh)であり、BはPPh3であり、CはDPPFであり、DはPCy3である。例30は溶剤がDMEである。引用した収率は分離生成物に係る。
【0075】
【表3】
【0076】
例47および48
無水炭酸の存在のもとでのカルボン酸R1−COOHおよびホウ酸R3B(OH)2からのアリルケトンR1−CO−R3の調製。
【0077】
1mmolの安息香酸を、2mmolのジメチルジカーボネート(例47)またはジ−t−ブチルジカーボネート(例48)、1.2mmolのホウ酸ベンゼン、0.03mmolの酢酸パラジウム、0.07mmolのトリ(p−メトキシフェニル)フォスフィンおよび2.5mmolの水とともに、4mlのTHF中で60℃に16時間加熱した。分離された生成物はベンゾフェノンであり、91%収率(例47)であり、24%収率(例48)であった。生成物の分光データは、例33のそれに同じであった。副生成した炭酸誘導体(炭酸モノメチルまたは炭酸t−ブチル)は反応条件で分解してCO2およびメチルアルコールまたはt−ブタノールを発生させる。
Claims (16)
- ホウ酸誘導体をカルボン酸無水物と反応させてケトンを調整する方法であって、前記反応が遷移金属触媒の存在のもとに行われ、前記用いる遷移金属がPd、Ni、Pt、Cuの群のいずれか一つであることを特徴とするケトンの調製方法。
- 前記用いる遷移金属は、Pdであることを特徴とする請求項1に記載のケトンの調製方法。
- 前記反応は、水の存在のもとで行われることを特徴とする請求項1または2に記載のケトンの調製方法。
- 前記無水物は、対応するカルボン酸からインサイツ法により調整されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載のケトンの調製方法。
- 前記無水物は、カルボン酸を無水物と反応させてインサイツ法により生成されることを特徴とする請求項4に記載のケトンの調製方法。
- 前記反応は、下記の化学式1のカルボン酸無水物を用いて行われることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のケトンの調製方法。
- 前記カルボン酸は、下記の化学式2で示されるものであることを特徴とする請求項4または5に記載のケトンの調製方法。
- 前記カルボン酸は、化学式3のカルボン酸無水物とインサイツ法により反応させることを特徴とする請求項4または5に記載のケトンの調製方法。
- 化学式4で示されるホウ酸誘導体が用いられることを特徴とする請求項1〜8の何れかに記載のケトンの調製方法。
- パラジウム触媒は、パラディウム(II)塩およびフォスフィン試薬PR1R2R3から生成させることを特徴とする請求項2〜9の何れかに記載のケトンの調製方法。
ここで、R1、R2、およびR3は、以下の各基、すなわち水素、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル、アリル、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランの各基のヘテロアリルの置換基であり、そして、それら自身は、以下の各基、すなわち、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルオキシまたはC1−C8−アリルオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルまたはハロゲン化C1−C8−アリル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキル−またはC1−C8−アリルオキシカルボニル、直鎖および分枝鎖C1−C8−アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖C1−C8−ジアルキルアミノ、C1−C8−アリルアミノ、C1−C8−ジアリルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノおよび、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲンのさらなる置換基に置換される。 - 用いるフォスフィン試薬は、トリフェニルフォスフィン、トリ−(4−メトキシフェニル)フォスフィン、トリシクロヘキシルフォスインまたはジフェニルフォスフィノフェロセンであることを特徴とする請求項10に記載のケトンの調製方法。
- 遷移金属の量に基づき1から20等量のフォスフィンを用いることを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載のケトンの調製方法。
- ホウ酸誘導体に基づき0.001から20mol%の遷移金属触媒を用いることを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載のケトンの調製方法。
- 前記反応は、ホウ酸誘導体に基づき1から20等量の水の存在のもとに進めることを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載のケトンの調製方法。
- 前記反応は、溶剤としてのエーテル中で進めることを特徴とする請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法
- 前記反応は、0℃から80℃の温度範囲で進めることを特徴とする請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
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