JP2004529141A - 置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物を医薬として使用する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物及びその生理学的に許容し得る塩を一酸化窒素シンターゼのための阻害剤として使用する方法及びこれを医薬の製造に使用する方法に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物及びその生理学的に許容し得る塩を一酸化窒素シンターゼのための阻害剤として使用する方法及びこれを医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
一酸化窒素(NO)は多くの生理学的プロセス、特に平滑筋の神経伝達、弛緩及び増殖、血小板の付着及び凝集並びに組織損傷及び炎症を調節する。多数のシグナルファンクションに基づき、NOは一連の疾患と結びつく(たとえば L. J. Ignarro,Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 及び F. Murad.Angew. Chem.Int. Ed.(1999), 111, 1976-1989参照)。その際、これらの疾患の治療に影響を与えるのに、NOの生理学的形成に関与する酵素、すなわちNOシンターゼ(NOS)が重要な役割を果たす。今まで、NOシンターゼの3つの異なるイソ型、すなわち2つの構造型nNOS及びeNOS並びに誘発可能型iNOSが同定されている(A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 。
【0003】
NOシンターゼの阻害はNOと関連する種々の疾患(A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 、たとえば偏頭痛( L.L.Thomsen.J. Olesen. Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L.H.Lassen 等、The Lancet (199'9, 349, 401-402), 敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルハイマー病又はハッチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症に関する新規の治療上の手がかりを開示する。更にNOS阻害は創傷治癒に、腫瘍に及び羊膜形成(Angiogenese) に効果があり、そして微生物に対する非特異性免疫を生じせしめる(A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220)。
【0004】
今までNOシンターゼを阻害する公知の有効物質は、L−NMMA及びL−NAME────すなわち生体内でNOSの形成下にNO及びシトルリンから形成されるL−アルギニンの同族体────のほかに、特にS−メチル−L−シトルリン、アミノグアニジン、S−メチルグアニジン、S−メチルイソ尿素、7−ニトロインダゾール及び2−メルカプトエチルグアニジンである(A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって本発明の課題は一酸化窒素シンターゼに阻害剤として作用する医薬を提供することにある。特に、その医薬は偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒に適さねばならない。
【発明を解決するための手段】
【0006】
驚くべきことに本発明者は、下記の一般式Iで表される置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物が一酸化窒素シンターゼに阻害剤として作用し、そして特に偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒に適することを見出した。
【0007】
したがって本発明の対象は少なくとも1個の一般式I
【0008】
【化2】
【0009】
{式中、それぞれ
R1は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6、OH又はO R7、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル 基、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6 、OH又はOR7、特に好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換された C1 -8−アルキル基を示し、
R2は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6又はOH、好 ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又はH 、特に好ましくはHを示し、
R3は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、CH2SR8、CH2OR8又はH、好ましくは置換されて いないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又はH、特に好ましくはH を示し、
R4はH、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -7−ヘテロシクリル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくはH、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R5は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、C3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R6は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R7は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R8は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はC3 -8−シクロアルキル基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す。}
で表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用する方法である。
【0010】
好ましいC1〜C8−アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、 n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−オクチルより成る群から選ばれる。
【0011】
好ましいC2〜C8−アルケニル基はエテニル(ビニル)、プロペニル(−CH2CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、ブテニル、ヘキセニル及びオクテニルより成る群から選ばれる。
【0012】
好ましいC2〜C8−アルキニル基はエチニル、プロピニル(−CH−C≡CH、−C≡C−CH3)をブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびオクチニルより成る群から選ばれる。
【0013】
“C1〜C8−アルキル基”、“C2〜C8−アルケニル基”又は“C2〜C8−アルキニル基”が1回以上置換されている場合、1個以上の水素基を好ましくはF、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−ヘテロシクリル、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、N(アルキル−アリール)2、N(アルキル−ヘテロアリール)2、N(ヘテロサイクリル)2、N(アルキル−OH)2、NO、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、S−アルキル−アリール、S−アルキル−ヘテロアリール、S−ヘテロシクリル、S−アルキル−OH、S−アルキル−SH、OH、O−アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロシクリル、O−アルキル−OH、CHO、C(=O)C1-6−アルキル、C(=S)C1-6−アルキル、C(=O)アリール、C(=S)アリール、C(=O)C1-6−アルキル−アリール、
【0014】
【化3】
【0015】
(m=1、2または3)、C(=S)C1-6−アルキル−アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=S)ヘテロアリール、C(=O)−ヘテロシクリル、C(=S)−ヘテロサイクリル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−アルキル−アリール、C(=O)NH2、C(=O)NH−アルキル、C(=O)NH−アリール、C(=O)NH−ヘテロサイクリル、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)N(アルキル−アリール)2、C(=O)N(アルキル−ヘテロアリール)2、C(=O)N(ヘテロシクリル)2、SO−アルキル、SO2−アルキル、SO2NH2、SO3H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルより成る群から選ばれた置換基によって置換する。その際に多数回置換されたC1〜C8−アルキル基とはC1〜C8−アルキル基、C2〜C8−アルケニル基又は“C2〜C8−アルキニル基の異なる原子または同じ原子に多数回、例えば二回または三回置換されている基を意味し、例えばCF3または−CH2CF3の場合の様に同じ炭素原子にまたは−CH(OH)−CH=CH−CHCl2の場合の様に異なる原子に三回置換されている基を意味する。多数回置換は同じまたは異なる置換基で行なわれていてもよい。置換基それ自体がアルキル基である場合、これらはメチル、エチル、CH2−OHまたはCF3より成る群から選ばれるのが好ましい。
【0016】
“C3〜C8−シクロアルキル基”なる用語は、本発明の目的に関して、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも1回置換されていてもよい炭素原子数3〜8の環状炭化水素を意味する。この場合シクロアルキル基の一般式Iの基本骨格への結合はシクロアルキル基のあらゆる任意の環構成員を介して行うことができる。C3〜C8−シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む群から選択される。特に有利なC3〜C8−シクロアルキル基はシクロヘキシルである。
【0017】
“C3〜C7−ヘテロシクリル基”なる用語は、少なくとも1、場合によっては2、3、4または5個のヘテロ原子を有する3−、4−、5−、6−または7−員環有機残基を意味し、ただしヘテロ原子は互いに同じでも異なっていてもよく、環状残基は飽和または不飽和であるが芳香族でなくそして非置換であっても又は少なくとも1回置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の一般式Iの基本骨格への結合はシクロアルキル基のあらゆる任意の環構成員を介して行うことができる。ヘテロシクリル基は二−または多環式系の一部であってもよい。特に有利なヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および硫黄原子である。C3〜C7−ヘテロシクリル基はテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含む群から選択するのが好ましい。
【0018】
“アリール基" なる用語は、本発明の範囲において、芳香族炭化水素を意味し、これは別の飽和、少なくとも一部不飽和または芳香族環系とも縮合されていてもよい。但し一般式Iで表わされる骨格へのアリール基の結合はアリール基のあらゆる任意の環成員を介して行うことができる。アリール基が1個より多くの置換基を有するかぎり、これらは同一か又は異なっていてよく、アリール基のあらゆる任意の可能な位置に存在し得る。アリール基は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたフェニル、アントラセニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルより成る群から選ばれるのが好ましい。特に好ましくは、アリール基はフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル及び1- ナフチルより成る群から選ばれる。
【0019】
“ヘテロアリール基" という言葉は、少なくとも1 個、場合によっては2、3、4または5個のヘテロ原子を含む5−、6−または7−員環芳香族残基を意味し、ただしヘテロ原子は同一か又は異なっていてよく、但し一般式Iで表わされる骨格への結合はヘテロアリール基のあらゆる任意の環成員を介して行うことができる。ヘテロアリール基が1個より多くの置換基を有するかぎり、これらのヘテロアリール置換基は同一か又は異なっていてよく、ヘテロアリール基のあらゆる任意の可能な位置に存在し得る。ヘテロ環は別の飽和された、少なくとも部分的に飽和された、置換されていないか又は芳香族の環系と縮合されていてよいい。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄より成る群から選ばれる。ヘテロアリール基は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピリミジニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルより成る群から選ばれるのが好ましい。特に好ましくはヘテロアリール基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−ヒドロキシメチレン−フラン−2−イル、5−ニトロ−フラン−2−イル、5−[1.3]−ジオキソラン−フラン−2−イル、5−カルボン酸−フラン−2−イル、チエン−2−イル(2−チオフェン)、チエン−3−イル(3−チオフェン)および5−カルボン酸−2−チオフェン(5−カルボン酸−チエン−2−イル)より成る群から選ばれる。
【0020】
C3〜C8−シクロアルキル基、C3〜C7−ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基が1回以上置換されている場合、これらは環系の1個以上の水素原子がF、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−ヘテロシクリル、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、N(アルキル−アリール)2、N(アルキル−ヘテロアリール)2、N(ヘテロシクリル)2、N(アルキル−OH)2、NO、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、S−アルキル−アリール、S−アルキル−ヘテロアリール、S−ヘテロシクリル、S−アルキル−OH、S−アルキル−SH、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロシクリル、O−アルキル−OH、CHO、C(=O)C1-6−アルキル、C(=S)C1-6−アルキル、C(=O)アリール、C(=S)アリール、C(=O)C1-6−アルキル−アリール、
【0021】
【化4】
【0022】
(m=1、2または3)、C(=S)C1-6−アルキル−アリール、C(=O)−ヘテロアリール、C(=S)−ヘテロアリール、C(=O)−ヘテロシクリル、C(=S)−ヘテロシクリル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−アルキル−アリール、C(=O)NH2、C(=O)NH−アルキル、C(=O)NHアリール、C(=O)NH−ヘテロシクリル、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)N(アルキル−アリール)2、C(=O)N(アルキル−ヘテロアリール)2、C(=O)N(ヘテロシクリル)2、S(O)−アルキル、S(O)−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、CF3、=O、=S、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びより成る群から選ばれた置換基で1 回以上、たとえば2、3又は4回置換されていることを意味する(ただし置換基は場合によってはそれ自体が置換されていてもよい)。この際数回の置換は同じ置換基でまたは異なる置換基で行なわれる。この場合、“アリール基”はF、CF3、OHおよびO−CH3より成る群から選ばれる置換基が特に好ましい。“ヘテロアリール基”はOH、O−CH3、CH2OH、NO2、CO2H、CO2エチルおよび[1,3]−ジオキソランより成る群から選ばれる置換基が特に好ましい。“シクロアルキル”はCO2HおよびCO2エチルなる置換基が特に好ましい。
【0023】
2−(4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン及び
2−t−ブチル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジンより成る群から選ばれた化合物の少なくとも1個をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で、好ましくは塩酸塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用するのが好ましい。
【0024】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物又はその生理学的に許容し得る塩が少なくとも1つの不斉中心を有する場合、該化合物はラセミ化合物、その純粋の対掌体、その純粋なジアステレオマーの形で又は上記立体異性体の少なくとも2個からなる混合物の形であってもよい。同様に、一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物はその対掌体又はジアステレオマーの混合物のい形であることもできる。これらの混合物は各立体異性体のそれぞれ2個以上をあらゆる任意の混合割合でを有していてよい。一般式Iで表わされるキラル置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物を使用するのが好ましい。一般式Iで 表わされるキラル置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物の製造を通常の、当業者に公知の方法にしたがって行うことができる。
【0025】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換された化合物の製造は、一般式II
【0026】
【化5】
【0027】
(式中、R1及びR2は上記一般式Iによる意味を有する。)
で表わされる2−アミノピリジンを好ましくは溶液の形で一般式III
【0028】
【化6】
【0029】
(式中、R3及びR4は上記一般式Iによる意味を有し、Xはハロゲン、好ましくはCl、Br又はIを意味する。)
で表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物と水及びハロゲン化水素の離脱下に反応させることによって行われる。
【0030】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換された化合物の製造方法は水及び(又は)ハロゲン化水素を好ましくは連続的に反応混合物から除去する条件下で実施するのが有利である。
【0031】
ハロゲン化水素を好ましくは可溶性又は非可溶性有機又は無機塩基の添加によって結合させ、ついで反応混合物から除去することができる。
【0032】
水を好ましくは共沸蒸留によって又は乾燥剤又は吸湿性物質の添加によって反応混合物から排除することができる。
【0033】
上記方法にしたがって溶剤の添加又は無添加で100℃より高い温度での本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物の製造は、反応混合物から水を除くというもう一つの可能性を提示する。
【0034】
本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物の製造を、一般式IIで表わされる置換された2−アミノピリジンと一般式IIで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物(式中、XはBrを意味する。)の反応を沸騰する無水エタノ−ル中で行うのが特に好ましい。
【0035】
本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物の製造を、一般式IIで表わされる置換された2−アミノピリジンと一般式IIで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物(式中、XはBr又はClを意味する。)の反応を沸騰する無水ジ及び(又は)トリクロロメタン中で水分離器を付して行うのが特に好ましい。
【0036】
一般式IIで表わされる置換された2−アミノピリジンと一般式IIIで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物は市場で入手できるか又は通常の、当業者に周知の方法で製造することができる。
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物は、その製造に使用された方法によれば遊離塩基としても塩としても単離することができる。一般式Iで表わされる化合物の遊離塩基は、上述の本発明の方法に従って行なう反応、ついで場合により通常の、当業者に周知の方法による引き続きの慣用の後処理によって通常得られる。こうして得られるまたはその場で単離せずに生成される一般式Iで表わされる化合物それぞれの遊離塩基は、例えば無機または有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と反応させることによって相応する、生理学的に許容し得る塩に変えることができる。
【0037】
一般式Iで表わされる化合物それぞれの対応する塩酸塩への移行は、好ましくは適当な有機溶剤、例えばブタン−2−オン(メチルエチルケトン)に溶解された遊離塩基としての一般式Iで表わされる化合物にトリメチルシリルクロライド(TMSCI)を添加して得るこもできる。
【0038】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物は、本発明の製造処理後にそのラセミ化合物として又はその種々の対掌体及び(又は)ジアステレオマーの混合物の形で得られる場合、これらの混合物は通常の、当業者に周知の方法で分離し、ついで場合により単離することができる。たとえばクロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、特にMPLC−およびHPLC法、並びに結晶分別法がある。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のHPLCによってまたはキラルな酸、例えば(+)酒石酸、(−)酒石酸または(+)10−カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって互いに分離することができる。
【0039】
本発明の別の対象は、上記一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物少なくとも1個を一酸化窒素シンターゼに阻害剤として偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒用医薬の製造に使用することである。
【0040】
本発明の別の対象は、上記一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物(但し基R1及びR2が同一又は異なり、C1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、OH−基又はNO2−基を意味する場合、基R3及びR4の両方が4−メトキシ−フェニル−基を意味しない。)の少なくとも1個を一酸化窒素シンターゼの阻害剤として炎症の治療用医薬を製造するために使用することである。
【0041】
本発明の同様な対象は、上記一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物少なくとも1個を偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒用医薬の製造に使用することである。
【0042】
本発明の別の対象は、上記一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物(但し、基R1及びR2が同一又は異なり、C1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、OH−基又はNO2−基を意味する場合、基R3及びR4の両方が4−メトキシ−フェニル−基を意味しない。)の少なくとも1個を炎症の治療用医薬を製造するために使用することにある。
【0043】
対応する医薬は液状、半固形又は固形医薬形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、顆粒、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形にあるか又は多粒子形で、たとえばペレット又は顆粒の形にあり、そのままでも投与することができる。
【0044】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物少なくとも1個と共に、本発明の医薬はその他の通常の、当業者に周知の生理学的に許容し得る医薬助剤を含有する。これらは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれるのが好ましい。
【0045】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物を徐々に遊離することもできる。
【0046】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【0047】
一般式Iで表わされる本発明のそれぞれの化合物の患者に投与すべき量は変化し、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、一般式Iで表わされる本発明の化合物少なくとも1個を体重1kgあたり0.1〜5000mg、特に1〜500mg、好ましくは2〜250mg投与する。
【0048】
分子薬理学試験:
次に、本発明の使用される一般式Iで表わされる本発明の化合物による一酸化窒素−シンターゼ阻害の測定のために使用されるアッセイを示す:
一酸化窒素−シンターゼ(NOS)−アッセイ
このアッセイは、本発明の使用される一般式Iで表わされる本発明の化合物によるNOシンターゼの阻害率の測定を化合物の作用でNOS活性の測定によって行うことができる。この場合、NOシンターゼを放射能標識されたアルギニン及び一般式I で表わされるそれぞれ化合物と共に適当な条件下で混合する。予め決められた時点でNO形成反応を中止した後、未反応のアルギニンの量を直接的又は間接的に測定する。この量を一般式I で表わされる化合物の無添加の及びさもなければ同一の条件下でNOSとアルギニンの混合物から残存するアルギニンの量と比較して、テストされる化合物によるNOシンターゼの阻害率が明らかとなる。このアッセイを次のように実施することができる:
(a)反応容器中でNOシンターゼを基質としての標識されたアルギニンと共にインキュベートする。
(b)標識されたアルギニンを場合により酵素反応の生成物として生じる標識されたシト ルリンから、シトルリン濃度が増加する時点で分離する。
(c)それぞれ分離されたアルギニンの量を測定する。
【0049】
この分離はフィルタープレート−膜を介して行われる。
【0050】
このNOS−アッセイは、特にマイクロタイタープレート(MTP)で"High Throughput Screening" (HTS)に適する。
【0051】
HTS−NOS−アッセイ:一般的処理法
このHTS−NOS−アッセイで、放射性アルギニンを基質として使用する。アッセイ容量を25μL〜250μLの範囲でマイクロタイタープレート(MTP)の種類に応じて選択することができる。使用される酵素源にしたがって、補因子及び補酵素を添加する。工程(a)によるこのマイクロタイタープレート中での仕込物のインキュベーション(アッセイ−MTP)を室温で実施し、ついで使用された酵素活性(ユニット)に応じて5〜60分に達する。インキュベーション(工程(a))の終了までプレートを細胞収集器中に置く。この収集器はフィルター床としてカチオン交換体膜を有するMTPを備える(フィルターMTP)。アッセイMTPのすべての仕込物をこのフィルターMTPに移動させ、カチオン交換体−フィルター−プレート、すなわちホスフェート基を負荷したペーパーフィルターを介して吸引濾過する。ついでフィルターMTPを緩衝液又は水で洗浄する。この前処理によって残存する基質アルギニンをカチオン交換体に結合させ、一方酵素により形成された放射性シトルリンは定量的に洗浄される。フィルターMTPの乾燥及びシンチレーション液の添加後、結合したアルギニンをシンチレーション計数器で数える。阻害されなかったNOS反応は、僅かな放射能で再度光る。阻害された酵素反応は放射性アルギニンを変換しないことを意味する。すなわちフィルター上に高い放射能が見出される。
【0052】
使用される材料
・アルギニン、L−[2,3,43−H]−一塩酸塩:Best.-No. NET-1123, NEN 社
・無水CaCl2:Best.-No.2388.1000: メルク社
・1,4−ジチオスレイトール(DTT)。Best.-No.708984:ロッシュ社
・Na2EDTA−二水和物:Best.-No.03680: FLUKA社
・HEPES、Best.-No. H-3375: シグマ社
・NADPH、テトラナトリウム塩;Best.-No.1585363: ロッシュ社
・TRIS;BEST.-No.93349: FLUKA社
酵素−調製緩衝液:EDTA1mMを有するトリス−HCl50mM:緩衝液のpH値を4℃で7.4に調整する。
インキュベーション緩衝液(培地):EDTA1mM、CaCl21.25mM及びジチオスレイトール1mMを有するHEPES50mM。
【0053】
緩衝液のpH値を25℃で7.4に調整する。
洗浄培地: H2O
酵素調製物
出発組織としてラット脳を使用する。動物を麻酔し、殺し、脳組織、すなわち小脳を採取し、ラット小脳1個あたり1mLの酵素調製緩衝液(4℃)を添加し、ポリトロン(Polytron) ホモジナイザーを用いて1分間6000U/分で崩壊させる。その後4℃で15分間20000gで遠心分離し、ついで上澄みをデカンテーションし、いくつかに分けて−80℃で凍結させる(沈殿の除去)。
【0054】
インキュベーション仕込物
≦250μLの”Well”容量を有する96−well MTPを使用した場合、ピペットによる添加の順序は次の通りである:表1参照:
表1:
*蛋白質測定は、O.H.Lowry 等;J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)に従う。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【0055】
ピペットによる添加操作の終了後、蓋をこのMTP(アッセイ−MTP)上に置く。使用される酵素の量及び活性に応じて5〜60分間25℃(室温(RT))でインキュベートする。
【0056】
ついでアッセイ−MTPの内容物を96−well細胞収集器を用いて96−wellカチオン交換体MTP(フィルターMTP)中に移し、吸引濾取する。ついで(タンクから)H2O200mlを用いて1回洗浄する。
【0057】
ついでプレートを1時間60℃で乾燥棚中で乾燥させる。ついでフィルターMTPの底面を下から正確に“バックシール”を用いて封印する。その後、well1個あたり35μLのシンチレターをピペットで添加する。更にプレートの上面を“トップシール”を用いて封印する。1時間の放置した後、プレートをβ−カウンターで計量する。
【0058】
HTS操作で、インキュベーション培地、NADPH溶液及び酵素溶液をピペット添加操作前に一緒にし、これによって時間のかかる3つの別個のピペット操作を行う必要がない。
【0059】
シトルリン−アッセイ
このアッセイをたとえばD.S. Bredt及び S.H.Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. 米国(1990), 87, 682-685)に記載されているように実施する。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【0060】
以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明する。この説明は単に例示するだけであって、本発明全体の思想を減縮させるものでない。
【実施例】
【0061】
例1:
2−(4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−4−メチルピリジン1.50gを分析用エタノ−ル30mlに溶解させ、2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノン3.18gを添加し、反応混合物を2時間還流加熱し、一晩20〜25℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び2モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。強く濁った有機相に、2つの澄明な相が得られるまで、5%苛性ソーダ溶液を添加する。これらを分離し、水相を1回ジクロロメタンで抽出し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物(2.90g)を2−ブタノン23ml中に溶解させ、水120μl、ついでクロロトリメチルシラン1.69mlを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。2−(4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の収量は2.63gである。(理論上の計算量の69%に相当する。)
例2:
2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−4−メチルピリジン1.50gを分析用エタノ−ル50mlに溶解させ、1−クロロ−プロパン−2−オン2.57gを添加し、反応混合物を2時間還流加熱し、一晩20〜25℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び2モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。水相を5%苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、2回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物(1.44g)を2−ブタノン12ml中に溶解させ、水97μl、ついでクロロトリメチルシラン1.37mlを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の収量は1.68gである。(理論上の計算量の66%に相当する。)
例3:
7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−4−メチルピリジン1.50gをジクロロメタン50mlに溶解させ、45質量%クロロアセトアルデヒド水溶液4.84gを添加し、反応混合物を一晩水分離器で還流加熱する。後処理のために、反応混合物に2モル塩酸及びジクロロメタンを添加し、相分離し、水相を5%苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、2回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物(1.42g)を2−ブタノン12ml中に溶解させ、水106μl、ついでクロロトリメチルシラン1.50mlを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の収量は1.59gである。(理論上の計算量の67%に相当する。)
例4:
2−t−ブチル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−4−メチルピリジン1.50gを分析用エタノ−ル30mlに溶解させ、1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン2.48gを添加し、反応混合物を2時間還流加熱し、一晩20〜25℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び2モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。水相を5%苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、2回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物(1.84g)を2−ブタノン14ml中に溶解させ、水89μl、ついでクロロトリメチルシラン1.26mlを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。2−t−ブチル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の収量は2.12gである。(理論上の計算量の69%に相当する。)
分子薬理学試験:
例1〜4にしたがって製造された化合物を上記のようにHTS−NOS−アッセイでテストする。例示化合物による一酸化窒素−シンターゼ阻害(10μM)を下記表2に示す:
表2:
【0001】
本発明は、置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物及びその生理学的に許容し得る塩を一酸化窒素シンターゼのための阻害剤として使用する方法及びこれを医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
一酸化窒素(NO)は多くの生理学的プロセス、特に平滑筋の神経伝達、弛緩及び増殖、血小板の付着及び凝集並びに組織損傷及び炎症を調節する。多数のシグナルファンクションに基づき、NOは一連の疾患と結びつく(たとえば L. J. Ignarro,Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 及び F. Murad.Angew. Chem.Int. Ed.(1999), 111, 1976-1989参照)。その際、これらの疾患の治療に影響を与えるのに、NOの生理学的形成に関与する酵素、すなわちNOシンターゼ(NOS)が重要な役割を果たす。今まで、NOシンターゼの3つの異なるイソ型、すなわち2つの構造型nNOS及びeNOS並びに誘発可能型iNOSが同定されている(A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 。
【0003】
NOシンターゼの阻害はNOと関連する種々の疾患(A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 、たとえば偏頭痛( L.L.Thomsen.J. Olesen. Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L.H.Lassen 等、The Lancet (199'9, 349, 401-402), 敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルハイマー病又はハッチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症に関する新規の治療上の手がかりを開示する。更にNOS阻害は創傷治癒に、腫瘍に及び羊膜形成(Angiogenese) に効果があり、そして微生物に対する非特異性免疫を生じせしめる(A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220)。
【0004】
今までNOシンターゼを阻害する公知の有効物質は、L−NMMA及びL−NAME────すなわち生体内でNOSの形成下にNO及びシトルリンから形成されるL−アルギニンの同族体────のほかに、特にS−メチル−L−シトルリン、アミノグアニジン、S−メチルグアニジン、S−メチルイソ尿素、7−ニトロインダゾール及び2−メルカプトエチルグアニジンである(A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって本発明の課題は一酸化窒素シンターゼに阻害剤として作用する医薬を提供することにある。特に、その医薬は偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒に適さねばならない。
【発明を解決するための手段】
【0006】
驚くべきことに本発明者は、下記の一般式Iで表される置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物が一酸化窒素シンターゼに阻害剤として作用し、そして特に偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒に適することを見出した。
【0007】
したがって本発明の対象は少なくとも1個の一般式I
【0008】
【化2】
【0009】
{式中、それぞれ
R1は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6、OH又はO R7、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル 基、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6 、OH又はOR7、特に好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換された C1 -8−アルキル基を示し、
R2は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6又はOH、好 ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又はH 、特に好ましくはHを示し、
R3は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、CH2SR8、CH2OR8又はH、好ましくは置換されて いないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又はH、特に好ましくはH を示し、
R4はH、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -7−ヘテロシクリル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくはH、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R5は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、C3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R6は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R7は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R8は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はC3 -8−シクロアルキル基、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す。}
で表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用する方法である。
【0010】
好ましいC1〜C8−アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、 n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−オクチルより成る群から選ばれる。
【0011】
好ましいC2〜C8−アルケニル基はエテニル(ビニル)、プロペニル(−CH2CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、ブテニル、ヘキセニル及びオクテニルより成る群から選ばれる。
【0012】
好ましいC2〜C8−アルキニル基はエチニル、プロピニル(−CH−C≡CH、−C≡C−CH3)をブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびオクチニルより成る群から選ばれる。
【0013】
“C1〜C8−アルキル基”、“C2〜C8−アルケニル基”又は“C2〜C8−アルキニル基”が1回以上置換されている場合、1個以上の水素基を好ましくはF、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−ヘテロシクリル、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、N(アルキル−アリール)2、N(アルキル−ヘテロアリール)2、N(ヘテロサイクリル)2、N(アルキル−OH)2、NO、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、S−アルキル−アリール、S−アルキル−ヘテロアリール、S−ヘテロシクリル、S−アルキル−OH、S−アルキル−SH、OH、O−アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロシクリル、O−アルキル−OH、CHO、C(=O)C1-6−アルキル、C(=S)C1-6−アルキル、C(=O)アリール、C(=S)アリール、C(=O)C1-6−アルキル−アリール、
【0014】
【化3】
【0015】
(m=1、2または3)、C(=S)C1-6−アルキル−アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=S)ヘテロアリール、C(=O)−ヘテロシクリル、C(=S)−ヘテロサイクリル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−アルキル−アリール、C(=O)NH2、C(=O)NH−アルキル、C(=O)NH−アリール、C(=O)NH−ヘテロサイクリル、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)N(アルキル−アリール)2、C(=O)N(アルキル−ヘテロアリール)2、C(=O)N(ヘテロシクリル)2、SO−アルキル、SO2−アルキル、SO2NH2、SO3H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルより成る群から選ばれた置換基によって置換する。その際に多数回置換されたC1〜C8−アルキル基とはC1〜C8−アルキル基、C2〜C8−アルケニル基又は“C2〜C8−アルキニル基の異なる原子または同じ原子に多数回、例えば二回または三回置換されている基を意味し、例えばCF3または−CH2CF3の場合の様に同じ炭素原子にまたは−CH(OH)−CH=CH−CHCl2の場合の様に異なる原子に三回置換されている基を意味する。多数回置換は同じまたは異なる置換基で行なわれていてもよい。置換基それ自体がアルキル基である場合、これらはメチル、エチル、CH2−OHまたはCF3より成る群から選ばれるのが好ましい。
【0016】
“C3〜C8−シクロアルキル基”なる用語は、本発明の目的に関して、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも1回置換されていてもよい炭素原子数3〜8の環状炭化水素を意味する。この場合シクロアルキル基の一般式Iの基本骨格への結合はシクロアルキル基のあらゆる任意の環構成員を介して行うことができる。C3〜C8−シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む群から選択される。特に有利なC3〜C8−シクロアルキル基はシクロヘキシルである。
【0017】
“C3〜C7−ヘテロシクリル基”なる用語は、少なくとも1、場合によっては2、3、4または5個のヘテロ原子を有する3−、4−、5−、6−または7−員環有機残基を意味し、ただしヘテロ原子は互いに同じでも異なっていてもよく、環状残基は飽和または不飽和であるが芳香族でなくそして非置換であっても又は少なくとも1回置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の一般式Iの基本骨格への結合はシクロアルキル基のあらゆる任意の環構成員を介して行うことができる。ヘテロシクリル基は二−または多環式系の一部であってもよい。特に有利なヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および硫黄原子である。C3〜C7−ヘテロシクリル基はテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含む群から選択するのが好ましい。
【0018】
“アリール基" なる用語は、本発明の範囲において、芳香族炭化水素を意味し、これは別の飽和、少なくとも一部不飽和または芳香族環系とも縮合されていてもよい。但し一般式Iで表わされる骨格へのアリール基の結合はアリール基のあらゆる任意の環成員を介して行うことができる。アリール基が1個より多くの置換基を有するかぎり、これらは同一か又は異なっていてよく、アリール基のあらゆる任意の可能な位置に存在し得る。アリール基は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたフェニル、アントラセニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルより成る群から選ばれるのが好ましい。特に好ましくは、アリール基はフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル及び1- ナフチルより成る群から選ばれる。
【0019】
“ヘテロアリール基" という言葉は、少なくとも1 個、場合によっては2、3、4または5個のヘテロ原子を含む5−、6−または7−員環芳香族残基を意味し、ただしヘテロ原子は同一か又は異なっていてよく、但し一般式Iで表わされる骨格への結合はヘテロアリール基のあらゆる任意の環成員を介して行うことができる。ヘテロアリール基が1個より多くの置換基を有するかぎり、これらのヘテロアリール置換基は同一か又は異なっていてよく、ヘテロアリール基のあらゆる任意の可能な位置に存在し得る。ヘテロ環は別の飽和された、少なくとも部分的に飽和された、置換されていないか又は芳香族の環系と縮合されていてよいい。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄より成る群から選ばれる。ヘテロアリール基は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピリミジニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルより成る群から選ばれるのが好ましい。特に好ましくはヘテロアリール基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−ヒドロキシメチレン−フラン−2−イル、5−ニトロ−フラン−2−イル、5−[1.3]−ジオキソラン−フラン−2−イル、5−カルボン酸−フラン−2−イル、チエン−2−イル(2−チオフェン)、チエン−3−イル(3−チオフェン)および5−カルボン酸−2−チオフェン(5−カルボン酸−チエン−2−イル)より成る群から選ばれる。
【0020】
C3〜C8−シクロアルキル基、C3〜C7−ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基が1回以上置換されている場合、これらは環系の1個以上の水素原子がF、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−ヘテロシクリル、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、N(アルキル−アリール)2、N(アルキル−ヘテロアリール)2、N(ヘテロシクリル)2、N(アルキル−OH)2、NO、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、S−アルキル−アリール、S−アルキル−ヘテロアリール、S−ヘテロシクリル、S−アルキル−OH、S−アルキル−SH、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロシクリル、O−アルキル−OH、CHO、C(=O)C1-6−アルキル、C(=S)C1-6−アルキル、C(=O)アリール、C(=S)アリール、C(=O)C1-6−アルキル−アリール、
【0021】
【化4】
【0022】
(m=1、2または3)、C(=S)C1-6−アルキル−アリール、C(=O)−ヘテロアリール、C(=S)−ヘテロアリール、C(=O)−ヘテロシクリル、C(=S)−ヘテロシクリル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−アルキル−アリール、C(=O)NH2、C(=O)NH−アルキル、C(=O)NHアリール、C(=O)NH−ヘテロシクリル、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)N(アルキル−アリール)2、C(=O)N(アルキル−ヘテロアリール)2、C(=O)N(ヘテロシクリル)2、S(O)−アルキル、S(O)−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、CF3、=O、=S、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びより成る群から選ばれた置換基で1 回以上、たとえば2、3又は4回置換されていることを意味する(ただし置換基は場合によってはそれ自体が置換されていてもよい)。この際数回の置換は同じ置換基でまたは異なる置換基で行なわれる。この場合、“アリール基”はF、CF3、OHおよびO−CH3より成る群から選ばれる置換基が特に好ましい。“ヘテロアリール基”はOH、O−CH3、CH2OH、NO2、CO2H、CO2エチルおよび[1,3]−ジオキソランより成る群から選ばれる置換基が特に好ましい。“シクロアルキル”はCO2HおよびCO2エチルなる置換基が特に好ましい。
【0023】
2−(4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン及び
2−t−ブチル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジンより成る群から選ばれた化合物の少なくとも1個をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で、好ましくは塩酸塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用するのが好ましい。
【0024】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物又はその生理学的に許容し得る塩が少なくとも1つの不斉中心を有する場合、該化合物はラセミ化合物、その純粋の対掌体、その純粋なジアステレオマーの形で又は上記立体異性体の少なくとも2個からなる混合物の形であってもよい。同様に、一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物はその対掌体又はジアステレオマーの混合物のい形であることもできる。これらの混合物は各立体異性体のそれぞれ2個以上をあらゆる任意の混合割合でを有していてよい。一般式Iで表わされるキラル置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物を使用するのが好ましい。一般式Iで 表わされるキラル置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物の製造を通常の、当業者に公知の方法にしたがって行うことができる。
【0025】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換された化合物の製造は、一般式II
【0026】
【化5】
【0027】
(式中、R1及びR2は上記一般式Iによる意味を有する。)
で表わされる2−アミノピリジンを好ましくは溶液の形で一般式III
【0028】
【化6】
【0029】
(式中、R3及びR4は上記一般式Iによる意味を有し、Xはハロゲン、好ましくはCl、Br又はIを意味する。)
で表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物と水及びハロゲン化水素の離脱下に反応させることによって行われる。
【0030】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換された化合物の製造方法は水及び(又は)ハロゲン化水素を好ましくは連続的に反応混合物から除去する条件下で実施するのが有利である。
【0031】
ハロゲン化水素を好ましくは可溶性又は非可溶性有機又は無機塩基の添加によって結合させ、ついで反応混合物から除去することができる。
【0032】
水を好ましくは共沸蒸留によって又は乾燥剤又は吸湿性物質の添加によって反応混合物から排除することができる。
【0033】
上記方法にしたがって溶剤の添加又は無添加で100℃より高い温度での本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物の製造は、反応混合物から水を除くというもう一つの可能性を提示する。
【0034】
本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物の製造を、一般式IIで表わされる置換された2−アミノピリジンと一般式IIで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物(式中、XはBrを意味する。)の反応を沸騰する無水エタノ−ル中で行うのが特に好ましい。
【0035】
本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物の製造を、一般式IIで表わされる置換された2−アミノピリジンと一般式IIで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物(式中、XはBr又はClを意味する。)の反応を沸騰する無水ジ及び(又は)トリクロロメタン中で水分離器を付して行うのが特に好ましい。
【0036】
一般式IIで表わされる置換された2−アミノピリジンと一般式IIIで表わされるα−ハロゲンカルボニル化合物は市場で入手できるか又は通常の、当業者に周知の方法で製造することができる。
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物は、その製造に使用された方法によれば遊離塩基としても塩としても単離することができる。一般式Iで表わされる化合物の遊離塩基は、上述の本発明の方法に従って行なう反応、ついで場合により通常の、当業者に周知の方法による引き続きの慣用の後処理によって通常得られる。こうして得られるまたはその場で単離せずに生成される一般式Iで表わされる化合物それぞれの遊離塩基は、例えば無機または有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と反応させることによって相応する、生理学的に許容し得る塩に変えることができる。
【0037】
一般式Iで表わされる化合物それぞれの対応する塩酸塩への移行は、好ましくは適当な有機溶剤、例えばブタン−2−オン(メチルエチルケトン)に溶解された遊離塩基としての一般式Iで表わされる化合物にトリメチルシリルクロライド(TMSCI)を添加して得るこもできる。
【0038】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物は、本発明の製造処理後にそのラセミ化合物として又はその種々の対掌体及び(又は)ジアステレオマーの混合物の形で得られる場合、これらの混合物は通常の、当業者に周知の方法で分離し、ついで場合により単離することができる。たとえばクロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、特にMPLC−およびHPLC法、並びに結晶分別法がある。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のHPLCによってまたはキラルな酸、例えば(+)酒石酸、(−)酒石酸または(+)10−カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって互いに分離することができる。
【0039】
本発明の別の対象は、上記一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物少なくとも1個を一酸化窒素シンターゼに阻害剤として偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒用医薬の製造に使用することである。
【0040】
本発明の別の対象は、上記一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物(但し基R1及びR2が同一又は異なり、C1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、OH−基又はNO2−基を意味する場合、基R3及びR4の両方が4−メトキシ−フェニル−基を意味しない。)の少なくとも1個を一酸化窒素シンターゼの阻害剤として炎症の治療用医薬を製造するために使用することである。
【0041】
本発明の同様な対象は、上記一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2−a]−ピリジン化合物少なくとも1個を偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒用医薬の製造に使用することである。
【0042】
本発明の別の対象は、上記一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物(但し、基R1及びR2が同一又は異なり、C1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、OH−基又はNO2−基を意味する場合、基R3及びR4の両方が4−メトキシ−フェニル−基を意味しない。)の少なくとも1個を炎症の治療用医薬を製造するために使用することにある。
【0043】
対応する医薬は液状、半固形又は固形医薬形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、顆粒、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形にあるか又は多粒子形で、たとえばペレット又は顆粒の形にあり、そのままでも投与することができる。
【0044】
本発明の使用される一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物少なくとも1個と共に、本発明の医薬はその他の通常の、当業者に周知の生理学的に許容し得る医薬助剤を含有する。これらは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれるのが好ましい。
【0045】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の使用される一般式Iで表わされる化合物を徐々に遊離することもできる。
【0046】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【0047】
一般式Iで表わされる本発明のそれぞれの化合物の患者に投与すべき量は変化し、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、一般式Iで表わされる本発明の化合物少なくとも1個を体重1kgあたり0.1〜5000mg、特に1〜500mg、好ましくは2〜250mg投与する。
【0048】
分子薬理学試験:
次に、本発明の使用される一般式Iで表わされる本発明の化合物による一酸化窒素−シンターゼ阻害の測定のために使用されるアッセイを示す:
一酸化窒素−シンターゼ(NOS)−アッセイ
このアッセイは、本発明の使用される一般式Iで表わされる本発明の化合物によるNOシンターゼの阻害率の測定を化合物の作用でNOS活性の測定によって行うことができる。この場合、NOシンターゼを放射能標識されたアルギニン及び一般式I で表わされるそれぞれ化合物と共に適当な条件下で混合する。予め決められた時点でNO形成反応を中止した後、未反応のアルギニンの量を直接的又は間接的に測定する。この量を一般式I で表わされる化合物の無添加の及びさもなければ同一の条件下でNOSとアルギニンの混合物から残存するアルギニンの量と比較して、テストされる化合物によるNOシンターゼの阻害率が明らかとなる。このアッセイを次のように実施することができる:
(a)反応容器中でNOシンターゼを基質としての標識されたアルギニンと共にインキュベートする。
(b)標識されたアルギニンを場合により酵素反応の生成物として生じる標識されたシト ルリンから、シトルリン濃度が増加する時点で分離する。
(c)それぞれ分離されたアルギニンの量を測定する。
【0049】
この分離はフィルタープレート−膜を介して行われる。
【0050】
このNOS−アッセイは、特にマイクロタイタープレート(MTP)で"High Throughput Screening" (HTS)に適する。
【0051】
HTS−NOS−アッセイ:一般的処理法
このHTS−NOS−アッセイで、放射性アルギニンを基質として使用する。アッセイ容量を25μL〜250μLの範囲でマイクロタイタープレート(MTP)の種類に応じて選択することができる。使用される酵素源にしたがって、補因子及び補酵素を添加する。工程(a)によるこのマイクロタイタープレート中での仕込物のインキュベーション(アッセイ−MTP)を室温で実施し、ついで使用された酵素活性(ユニット)に応じて5〜60分に達する。インキュベーション(工程(a))の終了までプレートを細胞収集器中に置く。この収集器はフィルター床としてカチオン交換体膜を有するMTPを備える(フィルターMTP)。アッセイMTPのすべての仕込物をこのフィルターMTPに移動させ、カチオン交換体−フィルター−プレート、すなわちホスフェート基を負荷したペーパーフィルターを介して吸引濾過する。ついでフィルターMTPを緩衝液又は水で洗浄する。この前処理によって残存する基質アルギニンをカチオン交換体に結合させ、一方酵素により形成された放射性シトルリンは定量的に洗浄される。フィルターMTPの乾燥及びシンチレーション液の添加後、結合したアルギニンをシンチレーション計数器で数える。阻害されなかったNOS反応は、僅かな放射能で再度光る。阻害された酵素反応は放射性アルギニンを変換しないことを意味する。すなわちフィルター上に高い放射能が見出される。
【0052】
使用される材料
・アルギニン、L−[2,3,43−H]−一塩酸塩:Best.-No. NET-1123, NEN 社
・無水CaCl2:Best.-No.2388.1000: メルク社
・1,4−ジチオスレイトール(DTT)。Best.-No.708984:ロッシュ社
・Na2EDTA−二水和物:Best.-No.03680: FLUKA社
・HEPES、Best.-No. H-3375: シグマ社
・NADPH、テトラナトリウム塩;Best.-No.1585363: ロッシュ社
・TRIS;BEST.-No.93349: FLUKA社
酵素−調製緩衝液:EDTA1mMを有するトリス−HCl50mM:緩衝液のpH値を4℃で7.4に調整する。
インキュベーション緩衝液(培地):EDTA1mM、CaCl21.25mM及びジチオスレイトール1mMを有するHEPES50mM。
【0053】
緩衝液のpH値を25℃で7.4に調整する。
洗浄培地: H2O
酵素調製物
出発組織としてラット脳を使用する。動物を麻酔し、殺し、脳組織、すなわち小脳を採取し、ラット小脳1個あたり1mLの酵素調製緩衝液(4℃)を添加し、ポリトロン(Polytron) ホモジナイザーを用いて1分間6000U/分で崩壊させる。その後4℃で15分間20000gで遠心分離し、ついで上澄みをデカンテーションし、いくつかに分けて−80℃で凍結させる(沈殿の除去)。
【0054】
インキュベーション仕込物
≦250μLの”Well”容量を有する96−well MTPを使用した場合、ピペットによる添加の順序は次の通りである:表1参照:
表1:
*蛋白質測定は、O.H.Lowry 等;J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)に従う。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【0055】
ピペットによる添加操作の終了後、蓋をこのMTP(アッセイ−MTP)上に置く。使用される酵素の量及び活性に応じて5〜60分間25℃(室温(RT))でインキュベートする。
【0056】
ついでアッセイ−MTPの内容物を96−well細胞収集器を用いて96−wellカチオン交換体MTP(フィルターMTP)中に移し、吸引濾取する。ついで(タンクから)H2O200mlを用いて1回洗浄する。
【0057】
ついでプレートを1時間60℃で乾燥棚中で乾燥させる。ついでフィルターMTPの底面を下から正確に“バックシール”を用いて封印する。その後、well1個あたり35μLのシンチレターをピペットで添加する。更にプレートの上面を“トップシール”を用いて封印する。1時間の放置した後、プレートをβ−カウンターで計量する。
【0058】
HTS操作で、インキュベーション培地、NADPH溶液及び酵素溶液をピペット添加操作前に一緒にし、これによって時間のかかる3つの別個のピペット操作を行う必要がない。
【0059】
シトルリン−アッセイ
このアッセイをたとえばD.S. Bredt及び S.H.Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. 米国(1990), 87, 682-685)に記載されているように実施する。対応する文献を参考のためにこの明細書に示し、それによって構成要素を明示したとみなす。
【0060】
以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明する。この説明は単に例示するだけであって、本発明全体の思想を減縮させるものでない。
【実施例】
【0061】
例1:
2−(4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−4−メチルピリジン1.50gを分析用エタノ−ル30mlに溶解させ、2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノン3.18gを添加し、反応混合物を2時間還流加熱し、一晩20〜25℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び2モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。強く濁った有機相に、2つの澄明な相が得られるまで、5%苛性ソーダ溶液を添加する。これらを分離し、水相を1回ジクロロメタンで抽出し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物(2.90g)を2−ブタノン23ml中に溶解させ、水120μl、ついでクロロトリメチルシラン1.69mlを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。2−(4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の収量は2.63gである。(理論上の計算量の69%に相当する。)
例2:
2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−4−メチルピリジン1.50gを分析用エタノ−ル50mlに溶解させ、1−クロロ−プロパン−2−オン2.57gを添加し、反応混合物を2時間還流加熱し、一晩20〜25℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び2モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。水相を5%苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、2回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物(1.44g)を2−ブタノン12ml中に溶解させ、水97μl、ついでクロロトリメチルシラン1.37mlを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の収量は1.68gである。(理論上の計算量の66%に相当する。)
例3:
7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−4−メチルピリジン1.50gをジクロロメタン50mlに溶解させ、45質量%クロロアセトアルデヒド水溶液4.84gを添加し、反応混合物を一晩水分離器で還流加熱する。後処理のために、反応混合物に2モル塩酸及びジクロロメタンを添加し、相分離し、水相を5%苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、2回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物(1.42g)を2−ブタノン12ml中に溶解させ、水106μl、ついでクロロトリメチルシラン1.50mlを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の収量は1.59gである。(理論上の計算量の67%に相当する。)
例4:
2−t−ブチル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−4−メチルピリジン1.50gを分析用エタノ−ル30mlに溶解させ、1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン2.48gを添加し、反応混合物を2時間還流加熱し、一晩20〜25℃の温度で後攪拌する。後処理のために、反応混合物を減圧で完全に蒸発させて、残留物をジクロロメタン及び2モル塩酸水溶液中に取り、相分離する。水相を5%苛性ソーダ溶液で塩基性に調整し、2回エーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物(1.84g)を2−ブタノン14ml中に溶解させ、水89μl、ついでクロロトリメチルシラン1.26mlを添加し、ついで一晩攪拌することによって塩酸塩を沈殿させる。2−t−ブチル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の収量は2.12gである。(理論上の計算量の69%に相当する。)
分子薬理学試験:
例1〜4にしたがって製造された化合物を上記のようにHTS−NOS−アッセイでテストする。例示化合物による一酸化窒素−シンターゼ阻害(10μM)を下記表2に示す:
表2:
Claims (26)
- 少なくとも1個の一般式(I)
R1は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6、OH又はO R7を示し、
R2は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6又はOHを示 し、
R3は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、CH2SR8、CH2OR8又はHを示し、
R4はH、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -7−ヘテロシクリル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R5は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、C3 -7−ヘテロシクリル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R6は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R7は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、C3 -8−シクロアルキル基、C1 -8−アルキレン基を介して結合されるC3 -8−シクロアルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示し、
R8は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルケニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC2 -8−アルキニル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基、C1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はC3 -8−シクロアルキル基を示す。}
で表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物をその塩基又はその生理学的に許容し得る塩の形で一酸化窒素−シンターゼの阻害剤として使用する方法。 - R1が置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、C(=O)R5、CO2H、CO2R6、OH又はOR7、好ましくは置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基を示す、請求項1記載の使用する方法。
- R2が置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又はH、好ましくはHを示す、請求項1又は2に記載の使用する方法。
- R3が置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又はH、好ましくはHを示す、請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用する方法。
- R4がH、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基又はC1 -8−アルキレン基を介して結合される、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用する方法。
- R5は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用する方法。
- R6は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール基を示す、請求項1〜6のいずれか1つに記載の使用する方法。
- R7は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール基を示す、請求項1〜7のいずれか1つに記載の使用する方法。
- R8は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたC1 -8−アルキル基又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール−又はヘテロアリール基を示す、請求項1〜8のいずれか1つに記載の使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる化合物として、
2−(4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2a]−ピリジン,
2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2a]−ピリジン,
7−メチル−イミダゾ[1,2a]−ピリジン及び
2−t−ブチル−7−メチル−イミダゾ[1,2a]−ピリジンより成る群から選ばれた化合物少なくとも1個がその塩基又は生理学的に許容し得る塩の形である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の使用する方法。 - 偏頭痛、敗血症ショック、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療のための又は創傷治癒のための医薬を製造するために、請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用する方法。
- 基R1及びR2が同一又は異なり、C1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、OH−基又はNO2−基を意味する場合、基R3及びR4の両方が4−メトキシ−フェニル−基を意味する、一般式Iで表わされる化合物は除かれる、炎症の治療用医薬の製造に、請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を偏頭痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を敗血症ショックの治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を神経変性疾患の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 多発性硬化症の治療用医薬を製造するために使用する、請求項15記載の使用する方法。
- パーキンソン病の治療用医薬を製造するために使用する、請求項15記載の使用する方法。
- アルツハイマー病の治療用医薬を製造するために使用する、請求項15記載の使用する方法。
- ハンチングトン病の治療用医薬を製造するために使用する、請求項15記載の使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物(但し、基R1及びR2が同一又は異なり、C1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、OH−基又はNO2−基を意味する場合、基R3及びR4の両方が4−メトキシ−フェニル−基を意味しない。)の少なくとも1個を炎症の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を炎症性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を脳性虚血の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を糖尿病の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を髄膜炎の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を動脈硬化症の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる置換されたイミダゾ[1,2a]−ピリジン化合物の少なくとも1個を創傷治癒の治療用医薬の製造に使用する方法。
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