EP1372647A2 - VERWENDUNG VON SUBSTITUIERTEN IMIDAZO 1,2-a]-PYRIDINVERBINDUNGEN ALS ARZNEIMITTEL - Google Patents

VERWENDUNG VON SUBSTITUIERTEN IMIDAZO 1,2-a]-PYRIDINVERBINDUNGEN ALS ARZNEIMITTEL

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EP1372647A2
EP1372647A2 EP02727529A EP02727529A EP1372647A2 EP 1372647 A2 EP1372647 A2 EP 1372647A2 EP 02727529 A EP02727529 A EP 02727529A EP 02727529 A EP02727529 A EP 02727529A EP 1372647 A2 EP1372647 A2 EP 1372647A2
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EP
European Patent Office
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radical
unsubstituted
monosubstituted
aryl
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02727529A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Corinna Maul
Hagen-Heinrich Hennies
Bernd Sundermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1372647A2 publication Critical patent/EP1372647A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compounds and their physiologically tolerable salts as inhibitors for nitrogen monoxide synthase and for the production of medicaments.
  • NO synthase nitrogen monoxide synthase
  • the medicinal products are said to be suitable for the treatment of migraines, septic shock, neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease, inflammation, inflammation pain, cerebral ischemia, diabetes, meningitis, arteriosclerosis or for wound healing.
  • neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease, inflammation, inflammation pain, cerebral ischemia, diabetes, meningitis, arteriosclerosis or for wound healing.
  • substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compounds of the general formula I below act as inhibitors on the nitrogen monoxide synthase and are particularly useful for the treatment of migraines, septic shock, neurodegenerative diseases, such as multiple sclerosis, Parkinson's disease , Alzheimer's disease or Huntington's disease, inflammation, inflammation pain, cerebral ischemia, diabetes, meningitis, arteriosclerosis or for wound healing.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compound of the general formula I,
  • R ⁇ is an unsubstituted or at least monosubstituted ds-alkyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C 2- 8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least mono-substituted C 2-8 alkynyl radical, a C 3-8 cycloalkyl radical, a bonded via a C ⁇ -8 -A!
  • kylen group C 3-8 cycloalkyl radical an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , NH 2)
  • C ( O) R 5 , CO 2 H, CO 2 R 6 or OH, preferably for an unsubstituted or at least monosubstituted C ⁇ . 8- alkyl radical or H, particularly preferably H,
  • R 3 for an unsubstituted or at least monosubstituted
  • Ci-s-alkyl radical an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkynyl radical, a C 3-8 cycloalkyl radical, an over a C 3-8 cycloalkyl radical bonded with a Ci-s-alkylene group, an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted aryl radical bonded via a Ci-s-alkylene group or heteroaryl radical, CH 2 SR 8 , CH 2 OR 8 or H, preferably represents an unsubstituted or at least monosubstituted Ci-s-alkyl radical or H, particularly preferably H,
  • R 4 for H, for an unsubstituted or at least monosubstituted
  • Ci-s-alkyl radical an unsubstituted or at least monosubstituted C 2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C 2-8 alkynyl radical, a C 3-8 cycloalkyl radical, a C 3- heterocycly!
  • R 5 stands for a substituted for unsubstituted or at least mono-Ci-s-alkyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C 2 - 8 alkynyl radical, a C 3-8 cycloalkyl radical, a bound via a Ci-s-alkylene group C 3-8 -cycloalkyl radical, a C.
  • R 6 for an unsubstituted or at least monosubstituted
  • Ci-s-alkyl radical an unsubstituted or at least mono-substituted C 2 -s alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C 2 _ 8 alkynyl radical, a C 3 .s cycloalkyl radical, an over a C - alkylene group bonded C 3 -s-cycloalkyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted aryl radical or for an unsubstituted or at least monosubstituted aryl radical bonded via a Ci-s-alkylene group, preferably represents an unsubstituted or at least monosubstituted Ci-s-alkyl radical or an unsubstituted or at least monosubstituted aryl radical,
  • R 7 for an unsubstituted or at least monosubstituted
  • Ci-s-alkyl radical an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C 2 - 8 alkynyl radical, a C 3-8 cycloalkyl radical, an over a C - alkylene group bonded C 3-8 cycloalkyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted aryl residue or an a Ci- ⁇ alkylene group bonded unsubstituted or at least mono-substituted aryl radical, preferably represents an unsubstituted or at least monosubstituted Ci-s-alkyl radical or an unsubstituted or at least monosubstituted aryl radical,
  • R 8 for an unsubstituted or at least monosubstituted
  • Ci-s-alkyl radical an unsubstituted or at least monosubstituted C 2 - 8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C 2 - 8 alkynyl radical, an unsubstituted or at least mono-substituted aryl radical, an over a Ci-s-alkylene group bound, unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical or for a C 3 . 8 -cycloalkyl radical, preferably for an unsubstituted or at least monosubstituted C ⁇ . 8 -alkyl radical or an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical,
  • Ci-s-alkyl radicals are selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, iso - pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and n-octyl.
  • Preferred C 2 - 8 alkynyl radicals are selected from the group consisting of ethynyl, propynyl (-CH-C ⁇ CH, -C ⁇ C-CH3), butynyl, pentynyl, hexynyl and octynyl.
  • one or more hydrogen radical (s) is (are) preferably selected by a substituent from the group F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2) N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroary
  • the multiple substitution can take place with the same or with different substituents. If the substituent itself has an alkyl group, this is preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, CH 2 -OH and CF 3 .
  • C 3 .8 cycloalkyl group includes cyclic, for the purposes of the present invention, hydrocarbons having 3 to 8 carbon atoms which may be saturated or unsaturated, unsubstituted or at least mono-substituted, wherein the binding of the cycloalkyl radical to the basic framework of the general formula I can take place via any ring member of the cycloalkyl radical.
  • the C 3 .8 cycloalkyl residue selected from the group cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl is preferred.
  • C 3 is particularly preferred.
  • 8 - Cycloalkyl residue is a cyclohexyl residue.
  • C 3-7 heterocyclyl radical includes within the meaning of the present invention, a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered cyclic organic radical which contains at least 1, optionally also 2, 3, 4 or has 5 heteroatoms in the ring system, where the heteroatoms may be the same or different and the cyclic radical may be saturated or unsaturated, but not aromatic and may be unsubstituted or at least monosubstituted.
  • the heterocyclyl radical can be bound to the basic structure of the general formula I via any ring member of the heterocyclyl radical.
  • the heterocyclyl residue can also be part of a bi- or polycyclic system.
  • Preferred heteroatoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the C 3 is preferably.
  • -Heterocyclyl radical selected from the group Te rahydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • aryl radical means aromatic hydrocarbons which can also be condensed with further saturated, at least partially unsaturated or aromatic ring systems, the bond between the aryl radical and the basic structure of the general formula I being via any ring member of the aryl residue can take place. If the aryl radical has more than one substituent, these can be the same or different and can be in any and possible position of the aryl radical.
  • the aryl radical is preferably selected from the group of unsubstituted or at least monosubstituted phenyl, anthracenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • the aryl radical is particularly preferably selected from the group of phenyl, 3-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2,3-dihydroxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl and 1-naphthyl.
  • heteroaryl radical stands for a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical which has at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, the heteroatoms being the same or can be different and the binding to the basic structure of the general formula I can take place via any and possible ring member of the heteroaryl radical. If the heteroaryl radical has more than one substituent, these heteroaryl substituents can be the same or different and can be present in any and possible position of the heteroaryl.
  • the heterocycle can also be saturated, at least partially unsaturated or aromatic Ring systems be condensed. Preferred heteroatoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the heteroaryl radical is preferably selected from the group of unsubstituted or at least monosubstituted pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indolyl, indazolyl, purinyl, pyrimidinyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinol Quinazolinyl, carbazolyl, phenazinyl and phenothiazinyl.
  • heteroaryl radicals are selected from the group pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, 5-hydroxymethylene-furan-2-yl, 5-nitro-furan 2- yl, 5- [1,3] dioxolane-furan-2-yl, 5-carboxylic acid furan-2-yl, thien-2-yl (2-thiophene), thien-3-yl (3-thiophene ) and 5-carboxylic acid-2-thiophene (5-carboxylic acid thien-2-yl).
  • the C 3 . 8- cycloalkyl, the C 3 . Heterocyclyl, the aryl or the heteroaryl radical is mono- or polysubstituted, we preferably include one or more, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system with a substituent selected from the group F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl ) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-cycloalkyl, S- Aryl,
  • aryl residues are particularly preferred substituents selected from the group F, CF 3 , OH and O-CH 3 .
  • heteroaryl radicals particularly preferred substituents are selected from the group OH, O-CH 3 , CH 2 OH, NO 2 , CO 2 H, CO 2 ethyl and [1, 3] -dioxolane.
  • cycloalkyl radicals particularly preferred substituents are CO 2 H or CO 2 ethyl.
  • substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compounds of the general formula I or their physiologically compatible salts used according to the invention have at least one center of asymmetry, they can be in the form of their racemates, their pure enantiomers, their pure diastereomers or in the form of a mixture from at least two of the aforementioned stereoisomers.
  • the substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compounds of the general formula I can also be in the form of a mixture of their enantiomers or diastereomers. These mixtures can each have two or more of the respective stereoisomers in any mixing ratio.
  • Chiral substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compounds of the general formula I are preferably used in enantiomerically pure form.
  • substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compounds of the general formula I can be prepared by customary methods known to the person skilled in the art.
  • the compounds of the general formula I used according to the invention are preferably prepared by reacting a substituted 2-aminopyridine of the general formula II, in which R 1 and R 2 are as defined in the general formula I given above,
  • radicals R 3 and R 4 have the meaning according to the general formula I and X is halogen, preferably Cl, Br or I, with the elimination of water and hydrogen halide.
  • the process for preparing the compounds of the general formula I used according to the invention is advantageously carried out under conditions in which water and / or hydrogen halide are preferably removed continuously from the reaction mixture.
  • Hydrogen halide can preferably be bound by adding soluble or insoluble organic or inorganic bases and thus removed from the reaction mixture.
  • Water can preferably be removed from the reaction mixture by azeotropic distillation or by adding drying agents or hygroscopic substances.
  • substituted 2-aminopyridines of the general formula II and the ⁇ -halocarbonyl compounds of the general formula III are generally available on the market or can be prepared by customary methods known to those skilled in the art.
  • substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compounds of the general formula I used according to the invention can be isolated both as a free base and as a salt by the process used for their preparation.
  • the free base of the particular compound of general formula I is usually after the reaction according to the invention described above Process and, if appropriate, subsequent workup are obtained by customary methods known to those skilled in the art.
  • the free base of the respective compound of general formula 1 obtained in this way or formed in-situ without isolation can then, for example by reaction with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, Formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, are converted into the corresponding, physiologically acceptable salt.
  • an inorganic or organic acid preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid,
  • the conversion of the respective compound of general formula I into the corresponding hydrochloride can preferably also be carried out by adding a suitable organic solvent, e.g. Butan-2-one (methyl ethyl ketone), dissolved compound of general formula I can be obtained as a free base with trimethylsilyl chloride (TMSCI).
  • a suitable organic solvent e.g. Butan-2-one (methyl ethyl ketone)
  • dissolved compound of general formula I can be obtained as a free base with trimethylsilyl chloride (TMSCI).
  • substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compound of the general formula I used in accordance with the invention is obtained in the form of its racemates or other mixtures of its various enantiomers and / or diastereomers by the preparation process according to the invention, these can be prepared by customary methods known to those skilled in the art Process separated and isolated if necessary. Examples include chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under normal pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and processes of fractional crystallization.
  • Another object of the present invention is the use of at least one substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compound of the general formula I given above as an inhibitor of nitrogen monoxide synthase for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine, septic shock, neurodegenerative diseases, preferably Multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's or Huntington's disease, inflammation pain, cerebral ischemia, diabetes, meningitis, arteriosclerosis or for wound healing.
  • Another object of the present invention is the use of at least one substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compound of the general formula I given above, with the proviso that the radicals R 3 and R 4 are not both for a 4-methoxyphenyl
  • the radicals R 1 and R 2 represent a C 4 alkyl radical, a C 4 alkoxy radical, an OH radical or a NO 2 radical, as an inhibitor of Nitric oxide synthase for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation.
  • the present invention also relates to the use of at least one substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compound of the general formula I given above for the manufacture of a medicament for the treatment of migraines, septic shock, neurodegenerative diseases, preferably multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's or Huntington's disease, inflammation pain, cerebral ischaemia, diabetes, meningitis, arteriosclerosis or for wound healing.
  • Another object of the present invention is the use of at least one substituted imidazo [1, 2-a] pyridine compound of the general formula I given above, with the proviso that the radicals R 3 and R 4 are not both for a 4-methoxyphenyl
  • the radical is when the radicals R 1 and R 2 , the same or different, stand for a C 4 alkyl radical, a C 1 alkoxy radical, for an OH radical or for a NO 2 radical, for the preparation of a medicament to treat inflammation.
  • the corresponding pharmaceuticals can be in the form of liquid, semi-solid or solid pharmaceutical forms, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, granules, tablets, patches, capsules, plasters, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, Aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, are present and can also be administered as such.
  • the medicaments according to the invention usually contain further conventional, physiologically compatible pharmaceutical auxiliaries known to the person skilled in the art, which are preferably selected from the group consisting of carrier materials, fillers , Solvents, thinners, surfactants, colorants, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • auxiliaries known to the person skilled in the art, which are preferably selected from the group consisting of carrier materials, fillers , Solvents, thinners, surfactants, colorants, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically compatible excipients and the amounts to be used depends on whether the medicinal product is oral, subcutaneous, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example on infections on the skin or mucous membranes and to be applied to the eyes.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferably suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • the amount of the particular compound of general formula I to be administered to the patient can vary and is dependent, for example, on the weight or age of the patient and on the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.1 to 5000 mg / kg, preferably 1 to 500 mg / kg, particularly preferably 2 to 250 mg, per kg of body weight of the patient are administered to at least one compound of the general formula I.
  • This assay allows the percentage inhibition of NO synthase to be determined by a compound of the general formula I used according to the invention by measuring the NOS activity when the compound acts. NO synthase is mixed together with radioactively labeled arginine and the respective compound of general formula I under suitable conditions. After stopping the NO formation reaction at a predetermined point in time, the amount of unreacted arginine is determined directly or indirectly. The comparison of this amount with the amount of arginine remaining in a mixture of NOS and arginine without addition of a compound of the general formula I and under otherwise identical conditions shows the percentage inhibition of NO- Synthase through the tested compound.
  • This assay can be carried out as follows:
  • the separation takes place via a filter plate membrane.
  • This NOS assay is particularly suitable for high throughput screening (HTS) on microtiter plates (MTP).
  • HTS high throughput screening
  • MTP microtiter plates
  • Radioactive arginine is used as the substrate in this HTS-NOS assay.
  • the assay volume can be selected between 25 ⁇ l and 250 ⁇ l depending on the type of microtiter plate (MTP).
  • MTP microtiter plate
  • cofactors and coenzymes are added.
  • the batches are incubated in this microtiter plate (assay MTP) according to step (a) at room temperature and, depending on the enzyme activity (units) used, is between 5 and 60 minutes.
  • the plate is placed in a cell harvester, which is equipped with an MTP that has a cation exchange membrane as a filter base (filter MTP).
  • NADPH tetrasodium salt
  • Order No. 1585363 R ⁇ CHE company
  • Enzyme preparation buffer 50 mM Tris-HCl with 1 mM EDTA: The pH of the
  • Buffer was set to 7.4 at 4 ° C.
  • Incubation buffer 50 mM HEPES with 1 mM EDTA; 1, 25 mM CaCl 2 and 1 mM dithiothreitol.
  • the pH of the buffer was adjusted to 7.4 at 25 ° C.
  • Rat cerebelli were used as the starting tissue. The animals were anesthetized and sacrificed, the brain tissue, the cerebellum, was dissected out, 1 ml of enzyme preparation buffer (4 ° C.) was added per rat cerebellum, and the mixture was digested with a Polytron homogenizer for 1 min at 6000 rpm. This was followed by centrifugation at 4 ° C for 15 min at 20,000 g and then decanting off the supernatant and portioned freezing at -80 ° C (discarding the precipitate). incubation:
  • the plate was then dried in a drying cabinet at 60 ° C. for 1 h. Then the bottom side of the filter MTP was sealed exactly from below with a "back seal”. Then 35 ⁇ l scintillator were pipetted in per well. Furthermore, the top of the plate was sealed with a "top seal”. After a waiting time of 1 hour, the plate was measured on the ß counter.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen sowie ihrer physiologisch verträgliche Salze als Inhibitoren für die Stickstoffmonoxid-Synthase und zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Verwendung von substituierten lmidazof1,2-a1-pyridinverbindungen als
Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter lmidazo[1 ,2-a]- pyridinverbindungen sowie ihrer physiologisch verträgliche Salze als Inhibitoren für die Stickstoffmonoxid-Synthase und zur Herstellung von Arzneimitteln.
Stickstoffmonoxid (NO) reguliert zahlreiche physiologische Prozesse, unter anderem die Neurotransmission, die Relaxation und Proliferation von glatter Muskulatur, die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sowie die Gewebeverletzung und Entzündung. Aufgrund der Vielzahl von Signalfunktionen wird Stickstoffmonoxid mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, beispielsweise in L. J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111 , Seiten 2002-2013 und in F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111 , Seiten 1976-1989. Eine wichtige Rolle bei der therapeutischen Beeinflussung dieser Krankheiten spielt dabei das für die physiologische Bildung von Stickstoffmonoxid verantwortliche Enzym, die Stickstoffmonoxid-Synthase (NO- Synthase). Bislang wurden drei verschiedene Isoformen der NO-Synthase identifiziert, nämlich die beiden konstitutiven Formen nNO-Synthase und eNO- Synthase sowie die induzierbare Form iNO-Synthase (A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, Seiten 47-49; P.-E. Chabrier et al., Gell. Mol. Life Sei. (1999), 55, Seiten 1029-1035).
Die Hemmung der NO-Synthase eröffnet neue Therapieansätze für verschiedene Krankheiten, die mit Stickstoffmonoxid in Zusammenhang stehen (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, Seiten 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol. Life Sei. (1999), 55, Seiten 1029-1035), wie beispielsweise Migräne (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5, Seiten 28-33; L. H. Lassen et al., The Lancet (1997), 349, 401-402), septischer Schock, neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebrale Ischämie, Diabetes, Meningitis und Arteriosklerose. Darüber hinaus kann die Inhibierung der NO- Synthase einen Effekt auf die Wundheilung, auf Tumoren und auf die Angiogenese haben sowie eine unspezifische Immunität gegen Mikroorganismen bewirken (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220).
Bislang bekannte Wirkstoffe, die die NO-Synthase hemmen, sind neben L-NMMA und L-NAME- d.h. Analoga des L-Arginins, aus dem in-vivo unter Beteiligung von NO-Synthase Stickstoffmonoxid und Citrullin gebildet werden - u.a. S-Methyl-L- citrullin, Aminoguanidin, S-Methylisohamstoff, 7-Nitroindazol und 2- Mercaptoethylguanidin (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitor auf die Stickstoffmonoxid-Synthase wirken. Insbesondere sollen sich die Arzneimittel zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativer Krankheiten, wie Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose oder zur Wundheilung eignen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß substituierte lmidazo[1 ,2-a]- pyridinverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I als Inhibitoren auf die Stickstoffmonoxid-Synthase wirken und sich insbesondere zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose oder zur Wundheilung eignen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I,
worin jeweils
R für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C-i-a-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C-i-s-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, besonders bevorzugt für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest steht,
R~ für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten d-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι-8-A!kylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2) C(=O)R5, CO2H, CO2R6 oder OH, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι.8-Alkyl-Rest oder H, besonders bevorzugt für H steht,
R3 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, CH2SR8, CH2OR8 oder H, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl-Rest oder H, besonders bevorzugt für H steht,
R4 für H, für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3- -Heterocycly!-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für H, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι.8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, R5 für einen für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3.7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C -β-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι_8-Alkyl-Rest oder unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R6 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-s-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2_8-Alkinyl-Rest, einen C3.s-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C - -Alkylen-Gruppe gebundenen C3-s-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest oder für einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest steht,
R7 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C - -Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest oder für einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest steht,
R8 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen C3.8-Cycloalkyl-Rest, vorzugsweise für einen unsubsituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι.8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
Bevorzugte Ci-s-Alkyl-Reste sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und n-Octyl.
Bevorzugte C2-8-Alkenyl-Reste sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethenyl (Vinyl), Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Octenyl.
Bevorzugte C2-8-Alkinyl-Reste sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethinyl, Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und Octinyl.
Sofern der Ci-s-Alkyl-Rest, der C2.8-Alkenyl-Rest oder der C2-s-Alkinyl-Rest einfach oder mehrfach substituiert vorliegt, ist (sind) ein oder mehrere Wasserstoffrest(e) bevorzugt durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2) N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl- Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)Cι-6-Alkyl, C(=S)Cι.6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)Cι-6-Alkyl-Aryl,
mit n = 1 , 2 oder 3, C(=S)Cι.6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)- Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl- Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2NH2, SO3H, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ersetzt, wobei unter mehrfach substituierten C _8-Alky]-Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen Atomen oder an demselben Atom des Cι_8-Alkyl-, C2-β- Alkenyl- oder des C2.8-Alkinyl -Restes mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen Kohlenstoff-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Atomen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Sofern der Substituent selbst eine Alkylgruppe aufweist, ist diese bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, CH2-OH und CF3.
Der Ausdruck "C3.8-Cycloalkyl-Rest" umfaßt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein können, wobei die Bindung des Cycloalkyl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel l über jedes beliebige Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen kann. Bevorzugt ist der C3.8-Cycloalkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Besonders bevorzugt ist der C3.8- Cycloalkyl-Rest ein Cyclohexyl-Rest. Der Ausdruck "C3-7-Heterocyclyl-Rest" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen organischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome im Ringsystem aufweist, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein kann. Die Bindung des Heterocyclyl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I kann über jedes beliebige Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Der Heterocyclyl-Rest kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Vorzugsweise ist der C3. -Heterocyclyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe Te rahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Der Ausdruck "Aryl-Rest" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, die auch mit weiteren gesättigten, zumindest teilweise ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein können, wobei die Bindung des Aryl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige Ringglied des Aryl-Restes erfolgen kann. Sofern der Aryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryl-Restes vorliegen. Vorzugsweise ist der Aryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe von unsubstituierten oder wenigstens einfach substituiertem Phenyl, Anthracenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Besonders bevorzugt ist der Aryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3- Methoxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl und 1-Naphthyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl-Rest" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, aufweist, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und wobei die Bindung an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Sofern der Heteroaryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese Heteroarylsubstituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls vorhanden sein. Der Heterocyclus kann auch mit weiteren gesättigten, zumindest teilweise ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Vorzugsweise ist der Heteroaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe von unsubstituiertem oder wenigstens einfach substituiertem Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrimidinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl und Phenothiazinyl. Besonders bevorzugte Heteroaryl-Reste sind ausgewählt aus der Gruppe Pyridin-2- yl, Pyridin-3-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, 5-Hydroxymethylen-furan-2-yl, 5-Nitro-furan-2- yl, 5-[1 ,3]-dioxolan-furan-2-yl, 5-Carbonsäure-furan-2-yl, Thien-2-yl (2-Thiophen), Thien-3-yl (3-Thiophen) und 5-Carbonsäure-2-thiophen (5-Carbonsäure-thien-2-yl).
Sofern der C3.8-Cycloalkyl, der C3. -Heterocyclyl-, der Aryl- oder der Heteroaryl-Rest einfach oder mehrfach substituiert ist, wir darunter bevorzugt die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH- Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl- Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S- Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S- Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl- Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1.6-Alkyl, C(=S)Cι.6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)-Cι.6-Alkyl-Aryl,
mit n = 1 , 2 oder 3, C(=S)C .6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)- Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl- Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2- Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl verstanden, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit gleichen oder unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl-Reste" sind besonders bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CF3, OH und O-CH3. Für "Heteroaryl-Reste" sind besonders bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe OH, O-CH3, CH2OH, NO2, CO2H, CO2Ethyl und [1 ,3]-Dioxolan. Für "Cycloalkyl-Reste" sind besonders bevorzugte Substituenten CO2H oder CO2Ethyl.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer der Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin,
2,7-Dimethyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin,
7-Methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin und
2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin, in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes, vorzugsweise in Form des Hydrochlorids als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
Sofern die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden substituierten lmidazo[1 ,2-a]- pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze wenigstens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren, ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren vorliegen. Ebenso können die substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I auch in Form eines Gemisches ihrer Enantiomeren oder Diastereomeren vorliegen. Diese Gemische können jeweils zwei oder mehr der jeweiligen Stereoisomeren in jedem beliebigen Mischungsverhältnis aufweisen. Bevorzugt werden chirale substituierte lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindungen der allgemeinen Formel l in enantiomerenreiner Form verwendet.
Die Herstellung der substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines substituierten 2- Aminopyridins der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 die Bedeutung gemäß der oben angegebenen allgemeinen Formel I haben,
vorzugsweise in Lösung mit einer α-Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel III,
worin die Reste R3 und R4 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben und X für Halogen, vorzugsweise für Cl, Br oder I steht, unter Abspaltung von Wasser und Halogenwasserstoff.
Vorteilhafterweise wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Bedingungen durchgeführt, bei denen Wasser und/oder Halogenwasserstoff vorzugsweise kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Halogenwasserstoff kann bevorzugt durch Zugabe löslicher oder unlöslicher organischer oder anorganischer Basen gebunden und so aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.
Wasser kann bevorzugt durch azeotrope Destillation oder durch Zusatz von Trockenmitteln oder hygroskopischen Substanzen aus dem Reaktionsgemisch entzogen werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem obenstehenden Verfahren, mit oder ohne Lösungsmittel, bei Temperaturen von mehr als 100 °C stellt eine weitere Möglichkeit dar, Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung substituierter 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel II mit α-Halogencarbonylverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X für Br steht, in siedendem, wasserfreien Ethanol.
Ebenfalls bevorzugt ist die Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung substituierter 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel II mit α-Halogencarbonylverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X für Br oder Cl steht, in siedendem, wasserfreien Di- und/oder Trichlormethan am Wasserabscheider.
Die substituierten 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel II sowie die α- Halogencarbonylverbindungen der allgemeinen Formel III sind allgemein am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen zum Einsatz kommenden substituierten lmidazo[1 ,2-a]- pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem zu ihrer Herstellung eingesetzten Verfahren sowohl als freie Base wie auch als Salz isoliert werden. Die freie Base der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I wird üblicherweise nach erfolgter Umsetzung gemäß dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren und ggf. anschließender Aufarbeitung nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erhalten. Die so erhaltene oder in-situ ohne Isolierung gebildete freie Base der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel 1 kann dann, beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in das entsprechende, physiologisch verträgliche Salz übergeführt werden.
Die Überführung der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I in das entsprechende Hydrochlorid kann bevorzugt auch durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten Verbindung der allgemeinen Formel I als freie Base mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäß zum Einsatz kommende substituierte lmidazo[1 ,2-a]- pyridinverbindung der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten wird, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der oben angebenen allgemeinen Formel I als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose oder zur Wundheilung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der oben angebenen allgemeinen Formel I mit der Maßgabe, daß die Reste R3 und R4 nicht beide für einen 4-Methoxy-phenyl-Rest stehen, wenn die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Cι_4-Alkyl-Rest, einen Cι_4-Alkoxy-Rest, für einen OH-Rest oder für einen NO2-Rest stehen, als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose oder zur Wundheilung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der oben angebenen allgemeinen Formel I mit der Maßgabe, daß die Reste R3 und R4 nicht beide für einen 4-Methoxy-phenyl-Rest stehen, wenn die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Cι_4-Alkyl-Rest, einen Cι_ -Alkoxy-Rest, für einen OH-Rest oder für einen NO2-Rest stehen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen. Die entsprechenden Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere übliche, dem Fachmann bekannten physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäß zum Einsatz kommende Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I auch verzögert freisetzen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder dem Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 500 mg/kg, besonders bevorzugt 2 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I appliziert.
Molekularpharmakologische Untersuchungen:
Im folgenden werden die zur Bestimmung der Stickstoffmonoxid-Synthase Inhibierung durch die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Assays beschrieben:
Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)-Assay
Dieser Assay erlaubt die Bestimmung der prozentualen Hemmung von NO-Synthase durch eine erfindungsgemäß zum Einsatz kommende Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Messung der NOS-Aktivität bei Einwirken der Verbindung. Dabei wird NO-Synthase zusammen mit radioaktiv markiertem Arginin und der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I unter geeigneten Bedingungen gemischt. Nach Abbruch der NO-Bildungsreaktion zu einem vorgegebenen Zeitpunkt wird die Menge an nicht umgesetztem Arginin direkt oder indirekt bestimmt. Der Vergleich dieser Menge mit der in einem ohne Zusatz einer Verbindung der allgemeinen Formel I und unter sonst gleichen Bedingungen aus der Mischung von NOS und Arginin zurückbleibenden Menge an Arginin ergibt die prozentuale Hemmung von NO- Synthase durch die getetstete Verbindung. Dieser Assay läßt sich wie folgt durchführen:
(a) Inkubation der NO-Synthase mit markiertem Arginin als Substrat in einem Reaktionsgefäß,
(b) Trennung des markierten Arginins von dem gegebenenfalls als Produkt der enzymatischen Reaktion entstandenen, markierten Citrullin zu einem Zeitpunkt, zu dem die Konzentration an Citrullin ansteigt,
(c) Messung der Menge an jeweils abgetrenntem Arginin.
Die Trennung erfolgt über eine Filterplatten-Membran.
Dieser NOS-Assay eignet sich insbesondere für ein "High Throughput Screening" (HTS) auf Mikrotiterplatten (MTP).
HTS-NOS-Assay: Allgemeine Verfahrensweise
In diesem HTS-NOS-Assay wird radioaktives Arginin als Substrat benutzt. Das Assayvolumen kann je nach Art der Mikrotiterplatte (MTP) im Bereich zwischen 25 μl und 250 μl gewählt werden. In Abhängigkeit von der benutzten Enzymquelle werden Cofaktoren und Coenzyme zugefügt. Die Inkubation der Ansätze in dieser Mikrotiterplatte (Assay-MTP) gemäß Schritt (a) wird bei Raumtemperatur vorgenommen und beträgt je nach verwendeter Enzymaktivität (units) zwischen 5 und 60 Minuten. Zum Ende der Inkubation (Schritt (a)) wird die Platte in einen Zellharvester plaziert, der mit einer MTP bestückt ist, die eine Kationenaustauschermembran als Filterboden besitzt (Filter-MTP). Alle Ansätze der Assay-MTP werden in diese Filter-MTP überführt und über eine Kationenaustauscher-Filter-Platte, einen mit Phosphatgruppen beladenen Papierfilter, abgesaugt. Die Filter-MTP wird anschließend mit Puffer oder Wasser gewaschen. Mit Hilfe dieser Vorgehensweise wird das verbliebene Substrat Arginin auf dem Kationenaustauscher gebunden, während das enzymatisch gebildete radioaktive Citrullin quantitativ ausgewaschen wird. Nach Trocknen der Filter-MTP und Zugabe von Szintillationsflüssigkeit kann das gebundene Arginin am Szintillationszähler ausgezählt werden. Eine nicht gehemmte NOS-Reaktion spiegelt sich in einer geringen Radioaktivität wieder. Eine gehemmte Enzymreaktion bedeutet, daß das radioaktive Arginin nicht umgesetzt worden ist. Das heißt, auf dem Filter befindet sich eine hohe Radioaktivität.
Verwendete Materialien
Arginin, L-[2, 3, 4-3H]-monohydrochlorid; Best.-Nr. NET-1123, Fa. NEN CaCI2 wasserfrei; Best.- Nr. 2388.1000; Fa. Merck KGaA
1.4-Dithiothreitol (DTT), Best.-Nr. 708984; Fa. RÖCHE Na2EDTA-Dihydrat; Best.-Nr. 03680; Fa. FLUKA
HEPES, Best-Nr. H-3375; Fa. SIGMA
NADPH, Tetranatriumsalz; Best.-Nr. 1585363; Fa. RÖCHE
TRIS; BEST.-Nr. 93349; Fa. FLUKA
Enzym-Präparationspuffer: 50 mM Tris-HCI mit 1 mM EDTA: Der pH-Wert des
Puffers wurde bei 4 °C auf 7,4 eingestellt.
Inkubationspuffer (-medium): 50 mM HEPES mit 1 mM EDTA; 1 ,25 mM CaCI2 und 1 mM Dithiothreitol.
Der pH-Wert des Puffers wurde bei 25 °C auf 7,4 eingestellt.
Waschmedium: H2O
Enzvmpräparation
Als Ausgangsgewebe wurden Ratten-Cerebelli benutzt. Die Tiere wurden betäubt und getötet, das Gehirngewebe, das Cerebellum, wurde herauspräpariert, pro Rattenkleinhirn wurde 1 ml Enzympräparationspuffer (4 °C) hinzugegeben, und es wurde mit einem Polytron-Homogenisierer für 1 min bei 6000 U/min aufgeschlossen. Danach erfolgte Zentrifugation bei 4 °C für 15 min bei 20 000 g und anschließend Abdekantieren des Überstand und portioniertes Einfrieren bei -80 °C (Verwerfen des Niederschlags). Inkubationsansatz:
Verwendet wurden 96-well MTP mit einer „Well"-Kapazität von < 250 μl
Pipettierreihenfolge: siehe Tabelle 1 :
Tabelle 1 :
Die Proteinbestimmung erfolgte nach O.H. Lowry et al; J. Biol.Chem. 193, 265 (1951). Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
i.A. = im Ansatz
Nach beendetem Pipettiervorgang wurde ein Deckel auf diese MTP (Assay-MTP) gelegt. Inkubation bei 25 °C (Raumtemperatur (RT)) für 5-60 min, je nach Menge und Aktivität des eingesetzten Enzyms. Anschließend wurde der Inhalt der Assay-MTP mit Hilfe eines 96-well Cell- Harvesters in eine 96-well Kationenaustauscher MTP (Filter-MTP) transferiert und abgesaugt. Es schloß sich eine einmalige Wäsche mit 200 ml H2O (aus einer
Wanne) an.
Dann wurde die Platte für 1 h bei 60°C im Trockenschrank getrocknet. Dann wurde die Bodenseite der Filter-MTP von unten her exakt mit einem „back seal" versiegelt. Danach wurden pro well 35 μl Szintillator hinzupipettiert. Ferner wurde die Plattenoberseite mit einem „top seal" versiegelt. Nach 1 h Wartezeit wurde die Platte am ß-Counter ausgemessen.
Im HTS-Betrieb wurden das Inkubationsmedium, NADPH- und Enzymiösung vor Beginn des Pipettierschrittes vereint, um nicht zeitaufwendig drei separate Pipettierungen vornehmen zu müssen.
Citrullin-Assay
Dieser Assay wurde wie von D. S. Bredt und S. H. Snyder (Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1990), 87, 682-685) beschrieben durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Beispiel 1 :
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin
1 ,50 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 30 ml Ethanol p.a. gelöst, 3,18 g 2-Brom- 4'-Methoxyacetophenon zugegeben, das Reaktionsgemisch zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan und zweimolarer wäßriger Salzsäure aufgenommen und die Phasen getrennt. Zur stark getrübten organischen Phase wurde fünfprozentige Natronlauge gegeben, bis zwei klare Phasen erhalten wurden. Diese wurden getrennt, die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (2,90 g) wurde in 23 ml 2-Butanon gelöst und durch Zugabe von 120 μl Wasser gefolgt von 1 ,69 ml Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht das Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute an 2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl- imidazo[1 ,2-a]pyridinhydrochlorid betrug 2,63 g (entsprechend 69 % der theoretischen berechneten Menge).
Beispiel 2:
2,7-Dimethyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin
1 ,50 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 50 ml Ethanol p.a. gelöst, 2,57 g 1-Chor- propan-2-on zugegeben, das Reaktionsgemisch zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan und zweimolarer wäßriger Salzsäure aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit fünfprozentiger Natronlauge basisch gestellt, zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (1 ,44 g) wurde in 12 ml 2- Butanon gelöst und durch Zugabe von 97 μl Wasser gefolgt von 1 ,37 ml Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht das Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute an 2,7-Dimethyl-imidazo[1 ,2-a]pyridinhydrochlorid betrug 1 ,68 g (entsprechend 66 % der theoretischen berechneten Menge).
Beispiel 3:
7-Methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin
1 ,50 g 2-Amino-4-methyIpyridin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, 4,84 g einer 45 massen-%igen wäßrigen Chloracetaldehydlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit zweinormaler Salzsäure und Dichlormethan versetzt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit fünfprozentiger Natronlauge basisch gestellt, zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (1 ,42 g) wurde in 12 ml 2-Butanon gelöst und durch Zugabe von 106 μl Wasser gefolgt von 1 ,50 ml Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht das Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute an 7-Methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridinhydrochlorid betrug 1 ,59 g (entsprechend 67 % der theoretischen berechneten Menge).
Beispiel 4:
2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin
1 ,50 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 30 ml Ethanol p.a. gelöst, 2,48 g 1-Brom- 3,3-dimethyl-butan-2-on zugegeben, das Reaktionsgemisch zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan und zweimolarer wäßriger Salzsäure aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit fünfprozentiger Natronlauge basisch gestellt, zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (1 ,84 g) wurde in 14 ml 2-Butanon gelöst und durch Zugabe von 89 μl Wasser gefolgt von 1 ,26 ml Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht das Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute an 2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridinhydrochlorid betrug 2,12 g (entsprechend 69 % der theoretischen berechneten Menge).
Molekularpharmakologische Untersuchung:
Die gemäß den Beispielen 1 bis 4 hergestellten Verbindungen wurden, wie obenstehend beschrieben, im HTS-NOS-Assay getestet. Die Hemmung der Stickstoffmonoxid-Synthase (10 μM) durch die beispielgemäßen Verbindungen ist in der nachfolgenden Tabelle 2 widergegeben:
Tabelle 2:

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I,
worin jeweils
R1 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2_8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι_8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3_8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R' für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3.8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι.8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=0)R5, CO2H, CO2R6 oder OH steht, R3 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-s-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkinyl-Rest, einen C3.8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen C3_8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Cι.8-Alkylen Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, CH2SR8, CH2OR8 oder H steht,
R4 für H, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Cι_8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkinyl-Rest, einen C3_8-Cycloalkyl-Rest, einen C3_7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-s-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι_8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3. -Heterocyclyl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen- Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R5 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2_8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι_8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3.8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R6 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2_s-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι_8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3_8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Cι_8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-s-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-s-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Ci-s-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Cι.8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, R8 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Ci-s-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkinyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Cι_8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen C3.8-Cycloalkyl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl-Rest steht.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι_s-Alkyl-Rest oder für H, vorzugsweise für H steht.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R R33 ffüürr eeiinneenn uunnssuubbssttiittuuiieertrteenn ooddeerr wweenniiggssttens einfach substituierten Cι_8-Alkyl- Rest oder für H, vorzugsweise für H steht.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R4 für H, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Cι.8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R5 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- Rest steht.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R7 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-s-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- Rest steht.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R8 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin,
2,7-Dimethyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin,
7-Methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin und
2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes vorliegt.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose oder zur Wundheilung.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Reste R3 und R4 beide für einen 4-Methoxy- phenyl-Rest stehen, wenn die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Cι.4-Alkyl-Rest, einen Cι.4-Alkoxy-Rest, für einen OH-Rest oder für einen NO2-Rest stehen, ausgenommen sind.
13. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
14. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von septischem Schock.
15. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Multipler Sklerose.
17. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Parkinson.
18. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
19. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Huntington.
20. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R3 und R4 für einen 4-Methoxy-phenyl-Rest stehen, wenn die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Cι_4-Alkyl-Rest, einen Cι_ -Alkoxy-Rest, für einen OH-Rest oder für einen NO2-Rest stehen.
21. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungsschmerz.
22. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cerebraler Ischämie.
23. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
24. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Meningitis.
25. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arteriosklerose.
26. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Wundheilung.
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