JP2004527513A - ケモカインレセプター調節ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

ケモカインレセプター調節ベンゾイミダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式(Ｉ)(式中のＡ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、Ｎ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ１６は明細書に定義したとおりである)で示される化合物、それら化合物の製造方法、それら化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの治療使用法を提供する。

Description

【０００１】
本発明は新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療用途に関する。
【０００２】
ケモカインは喘息、アレルギー疾患などの様々な疾患および障害、ならびに関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病状における免疫応答および炎症性応答に重要な役割を果たしている。これらの小型分泌分子は、保存された４個のシステインモチーフを特徴とする８−１４ｋＤａタンパク質の増殖性スーパーファミリーに属する。ケモカイン・スーパーファミリーは特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)ファミリーを有する２つの主要群に分類し得る。これらはＮＨ−近位対のシステイン残基間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づいて識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインはインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの数種の強い誘引物質および好中球活性化因子である。
【０００４】
Ｃ−Ｃケモカインは単球、リンパ球などの強力な誘引物質であるが、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted；発現分泌された正常Ｔ細胞活性化により調節)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などの好中球は含まない。
【０００５】
研究によると、ケモカインの作用にはＧタンパク質結合性レセプターのサブファミリー、取分けＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されるレセプターが介在するとされる。これらのレセプターは医薬品開発の好適な標的であるが、その理由はこれらのレセプターを調節する薬物がすでに記載した障害や疾患の治療に有用となり得るからである。
【０００６】
従って、本発明によると、一般式(Ｉ)：
【化１】
Figure 2004527513
ただし、式中
Ａは酸素原子または基ＮＨを表す；
Ｘはそれぞれ独立して窒素原子または基ＣＨを表す；
ｍは０、１、２、３または４である；
Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す；
ｎは０、１または２である；
Ｒ２はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシル基を表す；
Ｚ１は結合または基(ＣＨ２)ｑを表し、ｑは１または２である；
Ｚ２は結合または基ＣＨ２を表すが、Ｚ１とＺ２が共に同時に結合を表すことはない；
Ｑは酸素もしくはイオウ原子または基ＣＨ２もしくはＮＨを表す；
Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨ−Ｒ１５ａまたは−Ｏ−Ｒ１５ｂを表すか、または
Ｒ３はそれが結合する６員環と一緒になって、式：
【化２】
Figure 2004527513
で示される基を形成する；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、それらが結合して４員ないし７員の飽和炭素環を形成する２個の炭素原子に結合するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表すか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ４およびＲ８がそれらの結合する炭素原子と一緒になって５員ないし６員の飽和炭素環を形成する；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または上記定義のようにＲ４に結合する；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和ヘテロ環を形成する；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ１３は基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環系を表し、それらにはそれぞれにニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１７から独立に選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
【０００７】
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して(ｉ)水素原子、(ii)窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を任意に含んでなる３員ないし６員の飽和もしくは不飽和環(該環はヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい)、または(iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよび窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を任意に含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし６員の環(該環はハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい)から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；または
Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和へテロ環を形成する；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはそれぞれ独立して窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環を表し、該環はハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい；
ｔは０、１、２または３である；
Ｒ１６はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)(ＮＨ)ｖＲ２３、フェニル、またはカルボキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)またはフェニル基を表す；
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、またはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和へテロ環を形成する；
Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ｖは０または１である；
Ｒ２２は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
Ｒ２３は水素原子、またはカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００８】
本明細書文面において、アルキルもしくはアルケニル置換基または置換基中のアルキル部分は鎖状または分枝状のものである。ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基は少なくとも１個のハロゲン原子、例えば、１、２、３または４個のハロゲン原子を含有してなる。Ｒ９およびＲ１０(またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１８およびＲ１９)が４員ないし７員の飽和へテロ環を表す場合、唯一存在するヘテロ原子はＲ９およびＲ１０(またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１８およびＲ１９)が結合する窒素原子であると理解すべきである。Ｒ１３の定義においては、飽和または不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環系は脂環式または芳香族の性質を有し得ると銘記すべきである。同様に、Ｒ１４およびＲ１５の定義において、少なくとも１個の環へテロ原子を任意に含んでなる５員ないし６員の飽和または不飽和環は、脂環式または芳香族の性質を有し得る。同様の見方はＲ１５ａおよびＲ１５ｂについても当てはまる。Ｒ３がそれの結合する６員環と一緒になって、式：
【化３】
Figure 2004527513
で示される基を形成する場合、該６員環は(Ｒ１６)ｔ部分(ただし、ｔおよびＲ１６は上記定義のとおり)により置換され得ることが理解されよう。
整数ｍは、好ましくは０または１である。
【０００９】
Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロへキシルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えば、メチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルまたはｎ−ヘキシルスルホニル)または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す。
【００１０】
本発明の一態様において、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表す。
Ｒ２はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシル基を表す。本発明の一態様において、ｎは１であり、Ｒ２はメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシル基を表す。
【００１１】
本発明の一態様において、Ｚ１およびＺ２は共に同時にＣＨ２を表す。
本発明の一態様において、Ｑは酸素原子を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、それらが結合して４員ないし７員の飽和炭素環(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を形成する２個の炭素原子に結合するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表すか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ４およびＲ８がそれらの結合する炭素原子と一緒になって５員ないし６員の飽和炭素環(取り分け、シクロペンチル)を形成する。
【００１２】
Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、または上記定義のようにＲ４に結合する。
【００１３】
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和ヘテロ環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００１４】
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００１５】
Ｒ１３は基Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１、２、３または４個の環へテロ原子)を含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環を表し、それぞれの基(すなわち、それぞれの列挙した基および環系)はニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えば、メチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１７から独立して選択される１個以上(例えば、１、２、３または４個)の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００１６】
飽和または不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環系は単環または多環(例えば、二環系)であり、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される４個までの環へテロ原子を含んでなる。使用し得る環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルである。
【００１７】
本発明の一態様において、Ｒ１３は基Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個または２個の独立した環ヘテロ原子)を含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環系を表し、それらはそれぞれにニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１７から独立に選択される１、２、３または４個の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００１８】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１３は基Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個または２個の独立した環ヘテロ原子)を含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環系を表し、それらにはそれぞれにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して(ｉ)水素原子、
(ii)窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１、２または３個の独立した環ヘテロ原子)を任意に含んでなる３員ないし６員の飽和もしくは不飽和環(例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニルおよびフラニルを包含する)(該環はヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１、２または３個の独立した置換基)により任意に置換されていてもよい)、または
(iii)ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルおよび窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１、２または３個の独立した環ヘテロ原子)を任意に含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし６員の環(例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニルおよびフラニルを包含する)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１、２または３個の独立した置換基)により任意に置換されているＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)(該環はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１、２または３個の独立した置換基)により任意に置換されていてもよい)を表すか；または
Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和へテロ環を形成する(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)。
【００２０】
本発明の一態様において、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して(ｉ)水素原子、(ii)窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を任意に含んでなる３員ないし６員の飽和もしくは不飽和環(該環はハロゲン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい)、または(iii)Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００２１】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して(ｉ)水素原子、(ii)シクロプロピルまたはピリジニル(それぞれがハロゲン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい)、または(iii)Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００２２】
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはそれぞれ独立して窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１、２、３または４個の独立した環ヘテロ原子)を含んでなる５員ないし６員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環を表し、該環にはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１、２または３個の独立した置換基)により任意に置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ１６はそれぞれ独立してハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ(シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えば、メチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルまたはｎ−ヘキシルスルホニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)(ＮＨ)ｖＲ２３、フェニル、またはカルボキシおよびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１、２または３個の置換基)により任意に置換されているＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２４】
本発明の一態様において、Ｒ１６はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００２５】
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、アミノまたはフェニル基を表す。
【００２６】
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和へテロ環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２７】
Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル置換基により任意に置換されているＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２８】
Ｒ２２は水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
Ｒ２３は水素原子、またはカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１、２または３個の独立した置換基)により任意に置換されているＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２９】
本発明の一態様において、
Ａは酸素原子または基ＮＨを表す；
Ｘはそれぞれ基ＣＨを表す；
ｍは０または１である；
Ｒ１はハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表す；
ｎは０である；
Ｚ１はＣＨ２を表す；
Ｚ２はＣＨ２を表す；
Ｑは酸素原子を表す；
Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５を表すか、またはＲ３はそれが結合する６員環と一緒になって、式：
【化４】
Figure 2004527513
で示される基を形成する；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子を表す；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
Ｒ１３は基Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、または窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる不飽和の５員ないし６員のヘテロ環系を表し、それらにはそれぞれにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して(ｉ)水素原子、(ii)シクロプロピルまたはピリジニル(それぞれがハロゲン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい)、または(iii)Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す；
ｔは０、１または２である；また
Ｒ１６はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシを表す。
【００３０】
本発明化合物の例は以下のとおりである：
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド塩酸塩、
２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩、
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド、
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩、
【００３１】
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、
４−クロロ−Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド、
【００３２】
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩、
４−クロロ−Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド、
２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−[４−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、
【００３３】
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド、
２−[３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−(３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−ベンズアミド、
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド(トリフルオロ酢酸塩)、
２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(トリフルオロ酢酸)、
Ｎ−２−{３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−４−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(５−クロロ−２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(６−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、
【００３４】
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(６−ヒドロキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−[５−ブロモ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩、または
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[５−ブロモ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[４,５−ジフルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、および
Ｎ−[５−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド。
【００３５】
本発明はさらに上記に定義した式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するが、該方法は以下の工程を含んでなる。
(ａ)一般式(II)：
【化５】
Figure 2004527513
(式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は式(Ｉ)の定義のとおりである)
で示される化合物と一般式(III)：
【化６】
Figure 2004527513
(式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ１６は式(Ｉ)の定義のとおりである)
で示される化合物とを反応させるか、または
【００３６】
(ｂ)一般式(IV)：
【化７】
Figure 2004527513
(式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式(Ｉ)の定義のとおりである)
で示される化合物と一般式(Ｖ)：
【化８】
Figure 2004527513
(式中、Ｌ１は水素原子または活性化基(例えば、ＱがＣＨ２の場合、Ｌｉ)を表し、Ｑ、Ｒ３、ｔおよびＲ１６は式(Ｉ)の定義のとおりである)
で示される化合物とを反応させるか、または
【００３７】
(ｃ)Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３を表す場合、一般式(VI)：
【化９】
Figure 2004527513
(式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ、ｔおよびＲ１６は式(Ｉ)の定義のとおりである)
で示される化合物と一般式(VII)：
【化１０】
Figure 2004527513
(式中、Ｌ２は脱離基(例えば、ヒドロキシル基または塩素などのハロゲン原子)を表し、Ｒ１３は式(Ｉ)の定義のとおりである)
で示される化合物とを反応させるか、または
【００３８】
(ｄ)Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５を表す場合、一般式(VIII)：
【化１１】
Figure 2004527513
(式中、Ｌ３は脱離基(例えば、ヒドロキシル基または塩素などのハロゲン原子)を表し、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ、ｔおよびＲ１６は式(Ｉ)の定義のとおりである)
で示される化合物と一般式(ＩＸ)：ＮＨＲ１４Ｒ１５(式中、Ｒ１４およびＲ１５は式(Ｉ)の定義のとおりである)で示される化合物とを反応させ、式(Ｉ)で示される化合物とし、
任意工程として(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)の後に、得られた式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する。
【００３９】
本発明方法は溶媒中、例えば、アルコール(例えば、メタノールまたはエタノール)、炭化水素(例えば、トルエン)またはテトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、例えば、０℃以上の温度、例えば、０、５、１０、１５または２０℃ないし１００、１１０または１２０℃の範囲の温度で簡便に実施し得る。
【００４０】
式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)および(ＩＸ)で示される化合物は、市販品として入手し得るか、文献上周知であるか、または既知技法により容易に調製し得るものである。
【００４１】
本発明方法において、原料試薬類あるいは中間化合物における特定の官能基、例えば、水酸基またはアミノ基などは、場合により保護基により保護する必要がある。従って、式(Ｉ)で示される化合物の製造には、適切な段階で１つ以上の保護基の除去工程が関わり得る。
【００４２】
官能基の保護および脱保護に関しては、「有機化学における保護基」(Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973))および「有機合成における保護基」(Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley Interscience (1991))に記載がある。
【００４３】
上記式(Ｉ)で示される化合物は医薬的に許容し得るその塩または溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などに変換することができる。
【００４４】
式(Ｉ)で示される化合物は立体異性体の形状で存在することができる。本発明は式(Ｉ)で示される化合物のすべての幾何学的および光学的異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含する。互変異性体およびその混合物の使用もまた本発明の一側面を形成する。エナンチオマーとして純粋な形状が特に望ましい。
【００４５】
式(Ｉ)で示される化合物は医薬としての活性、特にケモカインレセプター(取分け、ＭＩＰ−１αケモカインレセプター)活性の調節因子としての活性を有し、自己免疫疾患、抗炎症性疾患、増殖性疾患および高増殖性疾患、並びに免疫系が介在する疾患、例えば、移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の治療に使用し得る。
【００４６】
これらの症状の例は以下のとおりである：
(１)気道
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、例えば、不可逆性ＣＯＰＤなどの気道疾患；喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息など、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏症)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎などの慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、偽膜性鼻炎などの膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)、血管運動神経性鼻炎などの季節性鼻炎；類肉腫症、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎。
【００４７】
(２)骨および関節
慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症。
【００４８】
(３)皮膚
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎。
【００４９】
(４)胃腸管
セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管遠位に影響する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００５０】
(５)その他の組織および全身性疾患
多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、ＩｇＥ過多症候群、らい腫性らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病。
【００５１】
(６)異種移植拒絶反応
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性の拒絶；および慢性移植片対宿主病。
【００５２】
(７)癌、とりわけ非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)および扁平上皮肉腫。
(８)血管形成がケモカインレベル上昇と関連する疾患。
(９)心臓、脳、末梢四肢および敗血症における嚢胞性線維症、発作、再灌流傷害。
【００５３】
従って、本発明は治療用として上記に定義したように、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
さらなる側面において、本発明は治療用医薬の製造において上記に定義したように、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００５４】
本明細書の文面において、「治療」という用語は、特に断りのない限り、「予防」の意味も含む。従って、「治療上」および「治療的に」という用語もそのように解釈する。
【００５５】
本発明はまた上記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする炎症性疾患の治療法を提供する。
【００５６】
本発明はさらにまた上記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする気道疾患の治療法を提供する。
【００５７】
上記の治療上の使用に際して、その投与用量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の治療、および必要とする障害により変わり得る。式(Ｉ)で示される化合物の日用量は０.００１mg／ｋｇないし３０mg／ｋｇの範囲である。
【００５８】
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物は、それ自体でも使用し得るが、一般には医薬組成物の形状で投与する；該医薬組成物では式(Ｉ)で示される化合物／塩／溶媒和物(有効成分)と医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを組合わせる。投与様式に基づいて、該医薬組成物は、好ましくは、０.０５ないし９９％ｗ(対１重量パーセント)、より好ましくは０.０５ないし８０％ｗ、なおより好ましくは０.１０ないし７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０ないし５０％ｗの有効成分を含有してなる；重量パーセントはすべて総組成物に基づく。
【００５９】
本発明はまた医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組合わせた、上記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含有してなる医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明はさらに、上記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物と医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを含有してなる医薬組成物の製造法を提供する。
【００６１】
該医薬組成物は、例えば、クリーム、溶液、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン・エーロゾル、乾燥粉末製剤の形状で局所的に、または全身投与として、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末剤または顆粒剤の形状で経口投与により、または溶液または懸濁液の形状で非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤の形状で直腸投与により、または経皮的に投与することができる。
【００６２】
本発明について以下の実施例を参照してさらに説明するが、本実施例において１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン・ユニティ・イノバ(Varian Unity Inova)４００により記録した。内部基準として、クロロホルム−ｄ(δＨ７.２７ｐｐｍ)の中心溶媒ピークを使用した。低分解能マススペクトルおよび高精度マス測定は、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えたヒューレット・パッカード(Hewlett-Packard)１１００ＬＣ−ＭＳシステムにより記録した。
溶媒および市販の試薬類はすべて実験室等級のものとし、納入品をそのまま使用した。化合物についての命名法はＡＣＤ／ＩＵＰＡＣの名称プログラムに従った。
【実施例】
【００６３】
実施例１
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩
(ｉ)３−(４−ピペリジニル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
２−アミノフェノール(０.１０９ｇ、１.０mmol)、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(０.１９９mg、１.０mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.３１８ｇ、１.５mmol)をＴＨＦ−ＨＯＡｃ(２０：１、３.１５ml)中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液(１０％)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をトルエン−ＴＨＦと共蒸発し、ＴＨＦ(１０ml)に溶解し、次いでカルボニルジイミダゾール(０.１７８ｇ、１.１mmol)を添加した。室温で０.５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ(０.５Ｍ)および重炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をジクロロメタン(１０ml)中、トリフルオロ酢酸−水(９５：５、３ml)と室温で１５分間反応させた。該溶液をＮａＯＨ(１Ｍ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して上掲化合物を得た。この化合物はさらに精製することなく次工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ７．２２−７．０７(ｍ、４Ｈ)４．２４(ｍ、１Ｈ)、３．２４ (ｍ、２Ｈ)、２．７４(ｍ、２Ｈ)、２．２４(ｍ、２Ｈ)、１．８８(ｂｓ、１Ｈ)１．８６(ｍ、２Ｈ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１９[ＭＨ＋]
【００６４】
(ii) Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩
３−(４−ピペリジニル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン(０.０２２ｇ、０.１０mmol)およびＮ−[２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド(０.０２１ｇ、０.１０mmol)のＥｔＯＨ(９５％、２ml)溶液を７７℃にて２時間、次いで封鎖バイアル中室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカ上精製した(ジクロロメタン−メタノール、１２：１、ＮＨ４ＯＨ(２５％)１％含有)。精製産物のジクロロメタン(２ml)溶液をＨＣｌ(２Ｍ／エーテル)で酸性として濃縮し、残渣をメタノール−トルエンにより３回共蒸発し、標題化合物(３７mg)を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ)：δ７．８１(ｄ、１Ｈ)、７．４０(ｄ、１Ｈ)、７．３０−７．２４(ｍ、２Ｈ)、７．２１−７．１３(ｍ、２Ｈ)、７．０７(ｄ、１Ｈ)、６．９８(ｂｔ、１Ｈ)、４．５９−４．４９(ｍ、２Ｈ)、４．１１(ｄ、２Ｈ)、３．８８(ｂｄ、２Ｈ)、３．４４−３．３０(ｍ、４Ｈ)、２．９２−２．７６(ｍ、２Ｈ)、２．２５−２．１４(ｍ、２Ｈ)、２．２１(ｓ、３Ｈ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２６[ＭＨ＋]
【００６５】
実施例２
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−２−ピリジンカルボキサミド
(ｉ) ２−[(２-メチル−２−プロペニル)オキシ]アニリン
３−クロロ−２−メチル−１−プロペン(５.４３ｇ、６０mmol)、２−ニトロフェノール(５.５６ｇ、４０mmol)、炭酸カリウム(１１.０５ｇ、８０mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(０.２７１ｇ、０.８９mmol)およびアセトニトリル(１２０ml)からなる混合物を還流下に１６時間加熱した。混合物をトルエンと炭酸カリウム水溶液(５％)間に分配し、有機相を乾燥、濃縮した。残渣と亜ジチオン酸ナトリウム(１３.９ｇ、８０mmol)とをＥｔＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(２：１：１、１００ml)中、還流下に３時間加熱し、冷蔵庫中に週末放置した。次いで、追加の亜ジチオン酸ナトリウム(７ｇ、４０mmol)を加え、その混合物を２時間沸騰させた。反応混合物をジクロロメタンと炭酸カリウム水溶液(１０％)間に分配し、有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。該溶液を濃縮し、上掲の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ)：δ６．８２−６．６５(ｍ、４Ｈ)、５．０５(ｄ、２Ｈ)、４．４７(ｓ、２Ｈ)、３．８３(ｂｓ、２Ｈ)、１．８６(ｓ、３Ｈ)
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６４[ＭＨ＋]
【００６６】
(ii) ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−{２−[(２−メチル−２−オキシラニル)メトキシ]フェニル}アセトアミド
ジクロロメタン(１ml)中無水トリフルオロ酢酸(１.７ml、１２.３mmol)の溶液をジクロロメタン−ピリジン(４：１、１０ml)中２−[(２−メチル−２−プロペニル)オキシ]アニリン(１.０ｇ、６.１３mmol)の溶液に０℃で滴下し、ゆっくり室温とした。１６時間後に反応混合物を０℃に冷却し、水(１ml)を加えた。室温１時間後、反応混合物を炭酸カリウム水溶液(１０％)で洗浄し、乾燥(Ｋ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣および３−クロロ過安息香酸(７５％、２ｇ、９mmol)をジクロロメタン(３５ml)中、還流下に３時間沸騰させた。反応混合物を炭酸カリウム水溶液(１０％)で洗浄し、乾燥(Ｋ２ＳＯ４)、濃縮し、上掲の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ)：δ９．７２(ｂｓ、１Ｈ)、８．２９(ｄｄ、１Ｈ)、７．１６(ｄｔ、１Ｈ)、７．０７(ｄｔ、１Ｈ)、６．９２(ｄｄ、１Ｈ)、４．１７(ｄ、１Ｈ)、４．０８(ｄ、１Ｈ)、２．９２(ｄ、１Ｈ)、２．８０(ｄ、１Ｈ)、１．５０(ｓ、３Ｈ)
【００６７】
(iii) １−{１−[３−(２−アミノフェノキシ)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−４−ピペリジニル}−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１.１０ｇ、５.０５mmol)と２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−{２−[(２−メチル−２−オキシラニル)メトキシ]フェニル}アセトアミド(１.３９ｇ、５.０５mmol)とのＥｔＯＨ(９５％、２０ml)溶液を７８℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム(２５％、７.５ml)を反応混合物に加え、さらに５時間加熱を続けた。室温に一夜放置した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカ上で精製(ジクロロメタン−メタノール、１２：１、１％のＮＨ４ＯＨ(２５％)含有)し、上掲の化合物(１.５４ｇ)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ)：δ９．８８(ｓ、１Ｈ)、７．２１(ｄｄ、１Ｈ)、７．１２−７．０４(ｍ、３Ｈ)、６．８５−６．７９(ｍ、２Ｈ)、６．７６−６．７０(ｍ、２Ｈ)、４．３１(ｍ、１Ｈ)、３．９１−３．８３(ｍ、３Ｈ)、３．１０(ｄ、１Ｈ)、３．０１(ｄ、１Ｈ)、２．８１(ｄ、１Ｈ)、２．６２−２．４６(ｍ、５Ｈ)、１．７７(ｂｔ、２Ｈ)、１．５５(ｂｓ、２Ｈ)、１．３５(ｓ、３Ｈ) ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９７[ＭＨ＋]
【００６８】
(iv) Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−２−ピリジンカルボキサミド
ＨＡＴＵアセトニトリル溶液(０.２Ｍ、０.３７５ml、０.０７５mmol)を、１−{１−[３−(２−アミノフェノキシ)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−４−ピペリジニル}−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン(０.０２０ｇ、０.０５mmol)、２−ピリジンカルボン酸(０.００６ｇ、０.０５mmol)およびヒューニッヒズ(Huenigs)塩基(０.０１３ml、０.０７５mmol)のＴＨＦ(０.５ml)溶液に添加した。４０℃で０.５時間、室温で２時間放置した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカ上で精製(ジクロロメタン−メタノール、１２：１、１％のＮＨ４ＯＨ(２５％)含有)した。標題化合物の収量２０mg。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ)：δ８．６９(ｂｄ、１Ｈ)、８．３９(ｂｄ、１Ｈ)、８．２１(ｄ、１Ｈ)、８．０１(ｄｔ、１Ｈ)、７．６２−７．５８(ｍ、１Ｈ)、７．２４(ｍ、１Ｈ)、７．１６−７．１２(ｍ、２Ｈ)、７．０４−６．９８(ｍ、４Ｈ)、４．２５(ｍ、１Ｈ)、４．１７(ｄ、１Ｈ)、４．０１(ｄ、１Ｈ)、３．３２(ｂｓ、１Ｈ)、３．１７(ｂｄ、１Ｈ)、２．９６(ｂｄ、１Ｈ)、２．８５(ｂｓ、１Ｈ)、２．６３−２．４８(ｍ、４Ｈ)、１．６７(ｂｔ、２Ｈ)、１．４８(ｓ、３Ｈ)
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２[ＭＨ＋]
【００６９】
実施例３
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
(ｉ)１−１−[３−(２−アミノフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル]−４−ピペリジニル}−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン(０.４３４ｇ、２.０mmol)および２−[(２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.３９０ｇ、２.０mmol)のＥｔＯＨ(９５％、３ml)溶液を７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｐｄ−Ｃ(５％、０.２０ｇ)を加えた。次いで、ギ酸アンモニウム(１.２６ｇ、２０mmol)を５分間で分割して加えた。９０分後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮、ジクロロメタンと水酸化アンモニウム(２５％)間に分配し、シリカ上で精製(ジクロロメタン−メタノール、１２：１、１％のＮＨ４ＯＨ(２５％)含有)して上掲の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ)：δ７．４１−７．３７(ｍ、１Ｈ)、７．０８−７．０２(ｍ、３Ｈ)、６．８６(ｄｄ、１Ｈ)、６．７７−６．７２(ｍ、２Ｈ)、６．７０−６．６５(ｍ、１Ｈ)、４．３６−４．２７(ｍ、１Ｈ)、４．２１−４．１５(ｍ、１Ｈ)、４．０６(ｄｄ、１Ｈ)、３．９６(ｄｄ、１Ｈ)、３．２０(ｂｔ、２Ｈ)、２．７１−２．４９(ｍ、４Ｈ)、２．３２(ｂｑ、２Ｈ)、１．７５５(ｂｄ、２Ｈ)
【００７０】
(ii) Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド塩酸塩−２−オン
１−１−[３−(２−アミノフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル]−４−ピペリジニル}−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン(０.０２０ｇ、０.０５２mmol)およびヒューニッヒズ(Huenigs)塩基(０.０１８ml、０.１０５mmol)のＴＨＦ(１.５ml)溶液に、塩化ベンゾイル(０.００６ml、０.０５２mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で一夜放置し、次いで濃縮、シリカ上で精製(ジクロロメタン−メタノール、１２：１、１％のＮＨ４ＯＨ(２５％)含有)した。精製産物のメタノール(２ml)溶液をＨＣｌ(１Ｍ)でｐＨ３に酸性とし、濃縮してその残渣を３回エタノール−トルエンと共蒸発し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ)：δ８．００(ｂｄ、２Ｈ)、７．７７(ｂｄ、１Ｈ)、７．６４−７．５３(ｍ、３Ｈ)、７．３１−７．２０(ｍ、３Ｈ)、７．１８−７．０６(ｍ、４Ｈ)、４．５４−４．４７(ｍ、１Ｈ)、４．４６−４．４１(ｍ、１Ｈ)、４．１９−４．１４(ｍ、２Ｈ)、３．７７−３．６１(ｍ、２Ｈ)、３．２９−３．０４(ｍ、４Ｈ)、２．８７−２．７４(ｍ、２Ｈ)、２．０４−１．９５(ｂｓ、２Ｈ)
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８７[ＭＨ＋]
【００７１】
以下の実施例４〜２９の化合物は上記の実施例と同様の経路で製造した。
実施例４
２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル}プロポキシ}−Ｎ−メチルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２５[ＭＨ＋]
【００７２】
実施例５
Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３[ＭＨ＋]
【００７３】
実施例６
Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３５[ＭＨ＋]
【００７４】
実施例７
４−クロロ−Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８９[ＭＨ＋]
【００７５】
実施例８
Ｎ−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３[ＭＨ＋]
【００７６】
実施例９
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０５[ＭＨ＋]
【００７７】
実施例１０
Ｎ−[２({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３[ＭＨ＋]
【００７８】
実施例１１
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３ [ＭＨ＋]
【００７９】
実施例１２
Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９[ＭＨ＋]
【００８０】
実施例１３
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メトキシベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３５[ＭＨ＋]
【００８１】
実施例１４
Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５５[ＭＨ＋]
【００８２】
実施例１５
４−クロロ−Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５５[ＭＨ＋]
【００８３】
実施例１６
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２[ＭＨ＋]
【００８４】
実施例１７
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３９[ＭＨ＋]
【００８５】
実施例１８
４−クロロ−Ｎ−(２−[３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３９[ＭＨ＋]
【００８６】
実施例１９
Ｎ−(２−[２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８[ＭＨ＋]
【００８７】
実施例２０
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１９[ＭＨ＋]
【００８８】
実施例２１
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２５[ＭＨ＋]
【００８９】
実施例２２
４−クロロ−Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２２[ＭＨ＋]
【００９０】
実施例２３
４−クロロ−Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２２[ＭＨ＋]
【００９１】
実施例２４
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１[ＭＨ＋]
【００９２】
実施例２５
Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−５−イソオキサゾールカルボキサミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９６[ＭＨ＋]
【００９３】
実施例２６
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２６１[ＭＨ＋]
【００９４】
実施例２７
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２５[ＭＨ＋]
【００９５】
実施例２８
Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１[ＭＨ＋]
【００９６】
実施例２９
２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−Ｎ−メチルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３[ＭＨ＋]
【００９７】
実施例３０
Ｎ−[４−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
ｉ)(２Ｓ)−２−[(５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン
フラスコ中に、(Ｒ)−グリシドール(０.９９４ｇ、１３.４mmol)、トリフェニルホスフィン(３.５２ｇ、１３.４mmol)、ＴＨＦ(２０ml、モレキュラーシーブにて乾燥)および５−フルオロ−２−ニトロフェノール(２.１０ｇ、１３.４mmol)を容れた。この混合物を均一な溶液となるまで撹拌した。この溶液を氷浴にて冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ、２.１１ml、１３.４mmol)を２〜３分で滴下した。完全に添加した後、フラスコを室温とし、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルム(５〜１０ml)を加えた。沈殿物(ＰＰｈ３Ｏ)を濾去し、固形分を追加のクロロホルム(５〜１０ml)で洗った。濾液をフラッシュカラム(ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１)にて精製し、精製フラクションを濃縮して、上掲の化合物２.０２ｇ(７１％)を結晶性物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)δ：７．９７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．０Ｈｚ)；６．８６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．５Ｈｚ)；６．８０−６．７４(１Ｈ、ｍ)；４．４４(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．６Ｈｚ)；４．１２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２、５．１Ｈｚ)；３．４４−３．３８(１Ｈ、ｍ)；２．９５(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ)；２．９０(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．６)
【００９８】
ii) Ｎ−{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド
(２Ｓ)−２−[(５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.３２ｇ、１.５mmol)を酢酸エチル(４０ml)に溶解した。白金−炭素(０.１５ｇ)を加え、その混合物を水素気流中、室温、大気圧下に３時間撹拌した。触媒を濾過し、フィルター上を酢酸エチル(１０ml)で洗浄した。無水酢酸(０.３１ｇ、０.２８ml、３mmol)およびエチルジ(ｉ−プロピル)アミン(０.３９ｇ、０.５２ml、３mmol)を該溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)(３０ml)および食塩水(３０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥した。溶媒留去およびシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、２５％から７５％)により上掲の化合物(０.２１ｇ、０.９２mmol、６１％)を無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２６[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ８．３０(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、Ｊ＝５．２)、７．７１(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、６．６−６．８(ｍ、２Ｈ)、４．３７(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．３、Ｊ＝２．３)、３．９０(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．３、Ｊ＝６．３)、３．４０(ｍ、１Ｈ)、２．９７(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４)、２．７８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、Ｊ＝２．７)、２．２１(ｓ、３Ｈ)
【００９９】
iii) Ｎ−[４−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１００mg、０.４２mmol、実施例１−ｉ)同様に調製)およびＮ−{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド(９６mg、０.４２mmol)をエタノール(５ml、９９.５％)に溶かした溶液を３時間灌流した。溶媒を減圧下に留去した。残渣を調製用ＨＰＬＣ(クロマジル(Kromasil)カラム；溶出液：[アセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)／水＋０.１％ＴＦＡ])により精製し、無色固形物(２２９mg、０.４０mmol、９５％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ１１．１６(ｓ、１Ｈ)、９．８３(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、９．１０(ｓ、１Ｈ)、７．８３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４)、７．３７(ｍ、１Ｈ)、６．７−７．０(ｍ、４Ｈ)、４．５６(ｍ、１Ｈ)、４．４０(ｍ、１Ｈ)、４．００(ｍ、２Ｈ)、３．７３(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．２)、３．０−３．４(ｍ、４Ｈ)、２．６−２．８(ｍ、２Ｈ)、２．０９(ｓ、３Ｈ)、１．９２(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．０)
【０１００】
実施例３１
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
ｉ) ２−メチル−４−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]−１,３−ベンゾオキサゾール
２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−オール(０.１４６ｇ、０.９８mmol)(P. Crabbe, A. Villarino and J. M. Muchowski, J. Chem. Soc. Perk. I, 1973, 2220-2222)、(２Ｓ)−２−[(３−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.１９２ｇ、１.０８mmol)および炭酸セシウム(０.４７８ｇ、１.４７mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(４ml)懸濁液を室温で４時間撹拌した。追加のオキシラン(０.０４ｇ、０.２mmol)を添加し、さらに１時間反応を続けた。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を水で３回洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル、１０：１)により精製し、上掲の化合物(０.１４ｇ、６９.６％)を無色油として得た。このものは乾燥により固化した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０６[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ７．１８(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ)、７．０９(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０および８．２Ｈｚ)、６．７９(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８および８．０Ｈｚ)、４．４５(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７および１１．２Ｈｚ)、４．２９(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６および１１．２Ｈｚ)、３．４４(ｍ、１Ｈ)、２．９１(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ)、２．７６(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６および５．０Ｈｚ)および２．６０(ｓ、３Ｈ)
【０１０１】
ii) ５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は実施例３０の手法に従い、５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび２−メチル−４−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]−１,３−ベンゾオキサゾールから調製した。収率：７２％。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４１[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ１１．１４(ｓ、１Ｈ)、９．５８(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、９．１０(ｓ、１Ｈ)、７．２−７．４(ｍ、３Ｈ)、６．７−７．０(ｍ、３Ｈ)、４．５４(ｍ、１Ｈ)、４．３９(ｍ、１Ｈ)、４．２６(ｍ、２Ｈ)、３．７１(ｍ、２Ｈ)、３．０−３．４(ｍ、４Ｈ)、２．５−２．８(ｍ、２Ｈ)、２．５７(ｓ、３Ｈ)、１．９１(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．０)
【０１０２】
実施例３２
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド
ｉ) Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド
２−ニトロ−５−メトキシフェノール(R. J. Maleski, Synthetic Communications, 23(3), 343-348 (1993))(４８.５ｇ、０.２８７mol)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(１.５Ｌ)に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ(１０ｇ)により外気温にて一夜、２０.３Ｌの水素が消費されるまで水素化した。濾過、蒸発した後、残渣を脱気水(１.７Ｌ)に懸濁し、撹拌下に無水酢酸(４２.５ml)を加えた。混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで冷却した。分離した固形物を水で十分に洗い、真空乾燥してレンガ色の結晶(４１.７ｇ、８０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ８．９８(ｓ、１Ｈ)、７．３４(ｂｓ、１Ｈ)、６．８１(ｄ、１Ｈ)、６．５８(ｄ、１Ｈ)、６．４４(ｄｄ、１Ｈ)、３．７８(ｓ、３Ｈ)、２．２６(ｓ、３Ｈ)
【０１０３】
ii) Ｎ−{４−メトキシ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド(１８.１２ｇ、０.１mol)とＳ−(＋)−グリシジルトシル酸エステル(２５.９２ｇ、０.１mol)を乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(７５ml)に溶解し、氷浴上、Ｎ２下に撹拌した。炭酸セシウム(３５.８ｇ、０.１１mol)を加え、Ｎ２下の撹拌を外気温にて一夜続けた。混合物を酢酸エチル(１Ｌ)および水(２５０ml)に注入した。有機相を水(３ｘ２５０ml)で洗い、乾燥、蒸発させて橙色の固形粗製産物(２９ｇ)を得た；これをエタノール(１００ml)から再結晶し、エーテルで洗浄して白色結晶を得た。母液の蒸発と２−プロパノールからの再結晶により、さらに白色結晶を得た。総収量：１５ｇ(６３％)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ１３)：δ８．２２(ｄ、１Ｈ)、７．６４(ｂｓ、１Ｈ)、６．５３(ｄｄ、１Ｈ)、６．５０(ｄ、１Ｈ)、４．３４(ｄｄ、１Ｈ)、３．９２(ｄｄ、１Ｈ)、３．７９(ｓ、３Ｈ)、３．３８(ｍ、１Ｈ)、２．９６(ｔ、１Ｈ)、２．７８(ｄｄ、１Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)
【０１０４】
iii) Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド
上記実施例３０の手法に従い、５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびＮ−{４−メトキシ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミドから標題化合物を調製した。生成物を調製用ＨＰＬＣ(クロマジル(Kromasil)カラム；溶出液：アセトニトリル／水)により精製し、無色固形物(８４％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７３[ＭＨ＋]．
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ１０．９９(ｓ、１Ｈ)、８．９２(ｓ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９)、７．１９(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、Ｊ＝４．５)、６．７−６．９(ｍ、２Ｈ)、６．６４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５)、６．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９、Ｊ＝２．５)、５．０５(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、４．０−４．２(ｍ、３Ｈ)、３．９(ｍ、１Ｈ)、３．７３(ｓ、３Ｈ)、３．０８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．９)、３．０１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．９)、２．５４(ｓ、２Ｈ)、２．１−２．５(ｍ、５Ｈ)、２．０６(ｓ、３Ｈ)、１．６２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．０)
【０１０５】
実施例３３
２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダソール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
ｉ)(Ｓ)−２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダソール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸・tert−ブチルエステル
５−フルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダソール−２−オン(２３５mg、０.５mmol)および２−オキシラニルメトキシ−安息香酸・tert−ブチルエステル(２５０mg、１.０mmol)をイソプロパノール(ｉＰｒＯＨ)(１０ml)に溶かした溶液を７０℃で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル上、勾配フラッシュ・クロマトグラフィーにより(ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＨ)精製し、わずかに灰色がかった固形物(２４０mg、９９％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８６[ＭＨ＋]
【０１０６】
ii) ２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダソール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
(Ｓ)−２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダソール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸・tert−ブチルエステル(２４０mg、０.５mmol)および濃ＨＣｌ(０.５ml)をＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)に溶かした溶液を室温で１７時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をＨ２Ｏ／アセトニトリルに溶解した。凍結乾燥により、赤色固体としてカルボン酸中間体(２１０mg；９９％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０[ＭＨ＋]
【０１０７】
２０％ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中、ポリマー担持カルボジイミドの懸濁液に、シクロプロピルアミン(７.０mg、０.１２mmol)および上に得たカルボン酸中間体(５０mg、０.１２mmol)を順次加えた。反応混合物を１７時間振盪した後、濾過した。ビーズをＣＨ２Ｃｌ２で洗い、併合した有機相を減圧留去した。残渣をＨＰＬＣ(クロマジル(Kromasil)カラム；溶出液：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)により精製し、白色固形物(４mg、６％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９[ＭＨ＋]
【０１０８】
実施例３４
２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダソール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−Ｎ−(３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−ベンズアミド
実施例３３にて使用した方法と同様に標題化合物を調製した。ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物(１２mg、１５％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２２[ＭＨ＋]
【０１０９】
実施例３５
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド(トリフルオロ酢酸塩)
ｉ) ４−(４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ(２.００ｇ、１０.０mmol)、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(１.７５ｇ、１０.０mmol)および炭酸セシウム(６.５０ｇ、２０.０mmol)のＴＨＦ(２０ml)中懸濁液を７５℃で３６時間撹拌した。濾過後、溶媒を減圧除去し、透明な橙色の油(３.２３ｇ、９.１mmol、９０％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５６[ＭＨ＋−ＢＯＣ]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ８．１７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６)、８．０６−８．０３(ｍ、１Ｈ)、７．３８−７．３４(ｍ、１Ｈ)、６．８３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４)、４．０４−４．００(ｍ、２Ｈ)、３．６５−３．６３(ｍ、１Ｈ)、３．０８−３．００(ｍ、２Ｈ)、２．０７−２．０１(ｍ、２Ｈ)、１．６４−１．４９(ｍ、２Ｈ)、１．４６(ｓ、９Ｈ)
【０１１０】
ii) ４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル
４−(４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル(３.２３ｇ、９.０mmol)、白金−炭素(５％、１.０ｇ)およびＴＨＦ(１２０ml)からなる懸濁液を、室温、５０ｐｓｉで１時間水素化した。濾過後、溶媒を減圧除去し、深紅色油(２.７２ｇ、８.４mmol、８４％)(ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２６[ＭＨ＋ＢＯＣ])を得た。これをＴＨＦ(５０ml)に溶解し、１,１−カルボニルジイミダゾール(１.６３ｇ、１０.０mmol)を加え、その反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル上、勾配フラッシュ・クロマトグラフィーにより(ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＨ)精製し、わずかに灰色がかった固形物(１.８５ｇ、６３％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５２[ＭＨ＋ＢＯＣ]
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ１０．１９(ｓ、１Ｈ)、７．１３(ｓ、１Ｈ)、７．０３(ｓ、２Ｈ)、４．４９−４．３１(ｍ、３Ｈ)、２．９１−２．８３(ｍ、２Ｈ)、２．３３−２．２２(ｍ、２Ｈ)、２．８４(ｍ、２Ｈ)、１．５０(ｓ、９Ｈ)
【０１１１】
iii) ５−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル(１.５０ｇ、４.３mmol)および５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ(１５ml)をＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)に溶かした溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上、勾配フラッシュ・クロマトグラフィーにより(ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＨ)精製し、わずかに灰色〜ピンクの固形物(０.９７ｇ、９０％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５２[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ１１．１２(ｓ、１Ｈ)、７．３０−７．２８(ｍ、１Ｈ)、７．０８−７．０２(ｍ、２Ｈ)、４．５３−４．４５(ｍ、１Ｈ)、３．１０−３．０４(ｍ、２Ｈ)、２．５５−２．４４(ｍ、２Ｈ)、１．８９−１．７４(ｍ、２Ｈ)
【０１１２】
iv) Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド(トリフルオロ酢酸塩)
Ｎ−{２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド(８５mg、０.４１mmol)、５−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩(１５０mg、０.４１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(６２mg、０.４５mmol)およびエタノール(３ml)からなる混合物を撹拌しながら８０℃に２.５時間保持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物(４７mg)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ)：δ１１．２２(ｓ、１Ｈ)、９．５０(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、９．００(ｓ、１Ｈ)、７．９０(ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．４１(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．０５(ｍ、４Ｈ)、６．９３(ｍ、１Ｈ)；６．０８(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、４．５６(ｍ、１Ｈ)、４．３８(ｍ、１Ｈ)、４．００(ｍ、２Ｈ)、３．６５(ｍ、２Ｈ)、３．２８(ｍ、２Ｈ)、３．１９(ｍ、２Ｈ)、２．７５(ｍ、１Ｈ)、２．６３(ｍ、１Ｈ)、２．１０(ｓ、３Ｈ)、１．９０(ｍ、２Ｈ)
【０１１３】
実施例３６
２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(トリフルオロ酢酸塩)
Ｎ−シクロプロピル−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]ベンズアミド(９６mg、０.４１mmol)、５−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩(実施例３５：ｉ〜iv参照)(１５０mg、０.４１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(６２mg、０.４５mmol)およびエタノール(３ml)からなる混合物を撹拌しながら８０℃に２.５時間保持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物(７７mg)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８５[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ)：δ１１．１８(ｓ、１Ｈ)、９．５０(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、８．２８(ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ)、７．６５(ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ)、７．４６(ｍ、１Ｈ)、７．４０(ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．１０(ｍ、４Ｈ)、６．１８(ｂｒ.ｓ、１Ｈ)、４．６０(ｍ、１Ｈ)、４．３９(ｍ、１Ｈ)、４．１８(ｍ、２Ｈ)、３．７５(ｍ、２Ｈ)、３．３０(ｍ、４Ｈ)、２．９５(ｍ、１Ｈ)、２．７０(ｍ、２Ｈ)、１．９８(ｍ、１Ｈ)、０．７１(ｍ、２Ｈ)、０．５５(ｍ、２Ｈ)
【０１１４】
実施例３７
Ｎ−２−{３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−４−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
５−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１２５mg、０.５mmol)およびＮ−(４−フルオロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド(１２０mg、０.５mmol)をイソプロパノール(ｉ−ＰｒＯＨ)(５ml)に溶かした溶液を７０℃で１７時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をＨＰＬＣ(クロマジル(Kromasil)カラム；アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)により精製し、白色固形物(７１mg、２４％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７[ＭＨ＋]
【０１１５】
実施例３８
Ｎ−(５−クロロ−２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
５−フルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(４８０mg、２.０mmol)およびＮ−(５−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド(４９０mg、２.０mmol)をイソプロパノール(ｉ−ＰｒＯＨ)(１０ml)およびＥｔＯＨ(１０ml)に溶かした溶液を８０℃で１７時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣を勾配フラッシュ・クロマトグラフィーにより(ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ)精製し、所望の産物を白色固体(９６０mg、９９％)として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７[ＭＨ＋]
【０１１６】
実施例３９
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
(ｉ) １−(ベンズヒドリルオキシ)−２−ニトロベンゼン
ｏ−ニトロフェノール(２.０８ｇ、１５.０mmol)、１−[ブロモ(フェニル)メチル]ベンゼン(３.７０ｇ、１５.０mmol)、炭酸カリウム(Ｋ２ＣＯ３)(４.１４ｇ、３０.０mmol)およびアセトン(６０ml)からなる混合物を５時間還流温度で保持した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)と水(Ｈ２Ｏ)に分配し、有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、上掲の化合物(１.８１ｇ)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ)：７．８７(ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ)、７．５１(ｂｒ．ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、５Ｈ)、７．３５(ｍ、５Ｈ)、７．２６(ｍ、２Ｈ)、７．０５(ｍ、１Ｈ)、６．８４(ｓ、１Ｈ)
【０１１７】
(ii) ベンズヒドリル−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル−エーテル
テトラヒドロフラン(５ml)に溶解した１−(ベンズヒドリルオキシ)−２−ニトロベンゼン(５００mg、１.６３mmol)の溶液に、臭化イソプロペニルマグネシウムの０.５Ｍ−ＴＨＦ溶液を−４５℃でゆっくりと加えた。添加終了後、反応混合物を撹拌しながら−４５℃に４０分間保持し、次いで塩化アンモニウム(ＮＨ４Ｃｌ)水溶液に注入し、ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)で抽出した。有機層を水(Ｈ２Ｏ)で洗い、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、濾過、濃縮して、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、上掲の化合物(８５mg)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１４[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ)：δ８．１８(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、７．５０−７．２５(ｍ、１０Ｈ)、７．１２(ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、６．８６(ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、６．５２(ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、６．３９(ｓ、１Ｈ)、６．２０(ｓ、１Ｈ)、２．４３(ｓ、３Ｈ)
【０１１８】
(iii) ２−メチル−１Ｈ−インドール−７−オール
メタノール(ＭｅＯＨ)(３ml)とトルエン(３ml)中、ベンズヒドリル−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル−エーテル(８５mg、０.２７１mmol)を、２０％水酸化パラジウム(Ｐｄ(ＯＨ)２)(４０mg)の存在下、４０ｐｓｉ、室温で７０分間水素化した。触媒を濾去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、上掲の化合物(２０mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ１３、４００ＭＨｚ)：δ８．１８(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、７．１４(ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、６．９０(ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、６．５２(ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ)、６．２１(ｓ、１Ｈ)、２．４４(ｓ、３Ｈ)
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４８[ＭＨ＋]
【０１１９】
(iv) ２−メチル−７−[(２Ｓ)−オキシラニルメトキシ]−１Ｈ−インドール
(２Ｓ)−２−{[(３−ニトロフェニル)スルホニル]メチル}オキシラン(３９mg、０.１５mmol)、２−メチル−１Ｈ−インドール−７−オール(１５mg、０.１mmol)、炭酸セシウム(Ｃｓ２ＣＯ３)(６５mg、０.２mmol)およびＤＭＦ(１.５ml)からなる混合物を撹拌しながら室温に５時間保持した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、上掲の化合物(１２mg)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０４[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ１３、４００ＭＨｚ)：δ８．４８(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、７．１８(ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、６．９７(ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ)、６．６０(ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ)、６．２２(ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ)、４．４５(ｄｄ、Ｊ＝２．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ)、４．１０(ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．３Ｈｚ、１Ｈ)、２．９７(ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ)、２．８３(ｄｄ、Ｊ＝２．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ)、２．４３(ｓ、３Ｈ)
【０１２０】
(ｖ) ５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１３.７mg、０.０５８mmol)、２−メチル−７−[(２Ｓ)−オキシラニルメトキシ]−１Ｈ−インドール(１２mg、０.０５８mmol)およびエタノール(２ml)からなる混合物を撹拌しながら８０℃に５時間保持した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物(１８mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ)：δ７．３２(ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ)、７．０２(ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ)、６．８９−６．７４(ｍ、３Ｈ)、６．５８(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、６．００(ｓ、１Ｈ)、４．３０(ｍ、２Ｈ)、４．１６(ｄｄ、Ｊ＝４．３、９．９Ｈｚ、１Ｈ)、４．０９(ｄｄ、Ｊ＝５．７、９．９Ｈｚ、１Ｈ)、３．３５(ｓ、３Ｈ)、３．２５(ｍ、１Ｈ)、２．８０(ｍ、２Ｈ)、２．６２−２．３１(ｍ、５Ｈ)、１．７８(ｍ、２Ｈ)
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３９[ＭＨ＋]
【０１２１】
実施例４０
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(６−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
ｉ) Ｎ−(２,６−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド
２,６−ジヒドロキシ−４−メトキシニトロベンゼン(０.６０ｇ、３.２４mmol)をメタノール中、無水酢酸(０.２９ｇ、４.８６mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)の存在下に、大気圧下、室温で水素化した。触媒をセライト・パッドにより濾去し、粗製産物をフラッシュ・クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン−酢酸エチル、３：３から１：２)により精製し、上掲の化合物(０.４３ｇ、６７.９％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９８[ＭＨ＋]
【０１２２】
ii) ６−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−オール
２,６−ジヒドロキシ−４−メトキシニトロベンゼン(０.２７ｇ、１.１２mmol)を密閉バイアル中、２００℃に３０分間加熱した。暗褐色の粗製産物をフラッシュ・クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル、３：１から１：１)により精製し、上掲の化合物(１１２mg、５６％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８０[ＭＨ＋]
【０１２３】
iii) ６−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル(２Ｓ)オキシラニルメチル・エーテル
６−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−オール(０.１１ｇ、０.６０mmol)、(２Ｓ)−２−[(３−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.１６ｇ、０.７９mmol)および炭酸セシウム(０.４４ｇ、１.３７mmol)からなる乾燥ＤＭＦ(４ml)中の懸濁液を室温で５時間撹拌した。水洗処理後、粗製産物をフラッシュ・クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン−酢酸エチル、３：１)により精製し、上掲の化合物(０.１１８ｇ、８３.７％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３６[ＭＨ＋]
【０１２４】
iv) ５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(６−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
６−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル・(２Ｓ)オキシラニルメチル・エーテルおよび５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２オン(実施例１−ｉ) 同様に調製)から、実施例３９−ｖ) の一般的手法に従い、標題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ)：δ７．２６(ｍ、１Ｈ)、６．８２−６．８８(ｍ、３Ｈ)、６．５３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ)、４．４７−４．６２(ｍ、２Ｈ)、４．２１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、３．３．８７−３．９４(ｍ、２Ｈ)、３．８４(ｓ、３Ｈ)、３．４８−３．５０(ｍ、２Ｈ)、２．８４−２．９７(ｍ、２Ｈ)、２．６０(ｓ、３Ｈ)、２．０９−２．１６(ｍ、２Ｈ)
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１[ＭＨ＋]
【０１２５】
実施例４１
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(６−ヒドロキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(６−メトキシ−２――メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩(実施例１−ｉ) 同様に調製)(６６mg、０．１１mmol)を乾燥ジクロロメタン(１０ml)に溶かした冷却(０℃)撹拌溶液を１Ｍ−三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液(０．６８ml)で処理し、その懸濁液を室温に一夜放置した。メタノール(４ml)を加え、澄明な溶液を減圧下に濃縮した。標題化合物はＨＰＬＣにより精製した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１[ＭＨ＋]
【０１２６】
実施例４２
Ｎ−[５−ブロモ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド
数滴のＤＭＦを含む[２−({(２)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド(実施例３２−iii) (０.１７ｇ、０.３６mmol)とＣＨ２Ｃｌ２(５ml)との撹拌懸濁液に、三臭化ホウ素(ＢＢｒ３)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)溶液(１Ｍ、１.０８mmol、１.０８ml)を窒素中で滴下した。室温で一夜撹拌を続けた。次いで、反応混合物をメタノールで失活させ、水で希釈し、ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(２ｘ１０ml)と酢酸エチル(２ｘ１０ml)で抽出した。併合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１)により精製し、無色固形物(８９mg、０.１６mmol、４５％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５１[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ１１．０１(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、９．１８(ｓ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９)、７．２０(ｍ、１Ｈ)、６．７−６．９(ｍ、３Ｈ)、５．０５(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、４．０−４．２(ｍ、３Ｈ)、３．９(ｍ、１Ｈ)、３．７３(ｓ、３Ｈ)、３．０８(ｍ、１Ｈ)、３．０１(ｍ、１Ｈ)、２．５４(ｓ、２Ｈ)、２．１−２．５(ｍ、５Ｈ)、２．０６(ｓ、３Ｈ)、１．６２(ｍ、２Ｈ)
【０１２７】
実施例４３
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ｉ) Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]ベンズアミド
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル(０.１７ｇ、１mmol)およびシクロプロピルアミン(１ml)の混合物を室温で一夜撹拌した。シクロプロピルアミンを減圧下に除去し、残渣を乾燥ＤＭＦ(５ml)に溶かした。(２Ｓ)−２−[(３−ニトロフェノキシ)−メチル]オキシラン(０.１９５ｇ、１.０mmol)および炭酸セシウム(０.４７８ｇ、１.５mmol)を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０ml)と水(５０ml)に分配した。水層を酢酸エチル(２５ml)で抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１)により精製し、上掲化合物(０.１０４ｇ、０.４１mmol、４１％)を無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５２[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ８．２３(ｄｄ、１Ｈ)、７．８１(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、６．８０(ｍ、１Ｈ)、６．６３(ｄｄ、１Ｈ)、４．４２(ｄｄ、１Ｈ)、４．０３(ｄｄ、１Ｈ)、３．３９(ｍ、１Ｈ)、２．９８(ｍｔ、２Ｈ)、２．８２(ｄｄ、１Ｈ)、０．８５(ｍ、２Ｈ)、０．６４(ｍ、２Ｈ)
【０１２８】
ii) Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３０−iii) の手法に従い、５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびＮ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]ベンズアミドから標題化合物を調製した。収率６１％。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８７[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ１１．０８(ｓ、１Ｈ)、８．２２(ｓ、１Ｈ)、７．７９(ｍ、１Ｈ)、７．３１(ｂｒ．ｓ．、１Ｈ)、７．０９(ｍ、１Ｈ)、６．８−７．０(ｍ、３Ｈ)、４．０−４．６(ｍ、５Ｈ)、３．５−３．８(ｍ、２Ｈ)、２．４−３．３(ｍ、６Ｈ)、１．８５(ｍ、２Ｈ)、０．７１(ｍ、２Ｈ)、０．５５(Ｍ、２Ｈ)
【０１２９】
実施例４４
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド(実施例３２−iii) にて入手)(３００mg、０.６mmol)をジクロロメタン(５ml)に溶かし、窒素(Ｎ２)中、外気温(２０〜２２℃)にて撹拌した。三臭化ホウ素溶液(１Ｍ／ジクロロメタン、２ml、２mmol)を滴下した。外気温度で１７時間撹拌した後、ジクロロメタン(５ml)と水(５ml)を加えた。１時間後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上、勾配フラッシュ・クロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００／０から７０／３０)により精製し、凍結乾燥して標題化合物を白色固形物(１３４mg、４９％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４)δ：７．４２(ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６、Ｊ＝２．６)、６．８−６．９(ｍ、２Ｈ)、６．５２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４)、６．４０(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、Ｊ＝２．５)、４．６−４．７(ｍ、１Ｈ)、４．５−４．６(ｍ、１Ｈ)、４．０５(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．１)、３．９０(ｂｒ．ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９)、３．４−３．５(ｍ、４Ｈ)、２．８−３．０(ｍ、２Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、２．１０(ｂｒ．ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３．３)
【０１３０】
実施例４５
Ｎ−[５−ブロモ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド
Ｎ−[５−ブロモ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミドを原料として、実施例４４と同様に標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ(クロマジル(Kromasil)Ｃ１８カラム、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ)による精製により、白色固形物(１４mg、２０％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４)δ：７．７８(ｓ、１Ｈ)、７．２−７．３(ｍ、１Ｈ)、６．８−６．９(ｍ、２Ｈ)、６．６４(ｓ、１Ｈ)、４．５−４．６(ｍ、１Ｈ)、４．４−４．５(ｍ、１Ｈ)、４．０４(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．６)、３．８６(ｂｒ．ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．３)、３．２−３．４(ｍ、２Ｈ)、３．３８(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７)、２．８−３．０(ｍ、２Ｈ)、２．１６(ｓ、３Ｈ)、２．１２(ｂｒ．ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．６)
【０１３１】
実施例４６
Ｎ−[４,５−ジフルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド
ｉ) ４,５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェノール
３,４−ジフルオロフェノール(３.１０ｇ、２３.７mmol)を酢酸(１５ml)に溶かした。この撹拌溶液に、発煙硝酸(ＨＮＯ３)(１.２５ｇ、２９.７mmol)の酢酸(６ml)溶液を滴下した。添加終了まで温度は５０℃に維持した。添加終了後、この混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色固形の沈殿を得た。この固形物を濾取し、乾燥した。固形物をシリカ上にて精製(ヘプタン：酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)＝５：１)し、上掲の化合物(２.０５ｇ、５０％)を黄色油として得た。これを放置すると結晶化した。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)：δ１０．６１(１Ｈ、ｓ)、８．００(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．２Ｈｚ)、７．００(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．８Ｈｚ)
【０１３２】
ii) Ｎ−(４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド
ｉ) で得られた生成物(０.５９ｇ、３．３７mmol)および酢酸(１０ml)をフラスコに容れた。溶液を９０℃に加熱撹拌し、スズ(粉末、１.６０ｇ、１３.５mmol)を加えた。フラスコを密封し、さらに１時間加熱撹拌し、熱溶液をセライトで濾過した。フィルターを１０mlの熱酢酸で洗浄した。濾液に水(２５ml)と無水酢酸(０.５ml、５.２９mmol)を加え、得られた混合物を撹拌しながら６０℃で２０分間加熱した。混合物を放冷し、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)と水の間に分配した。有機相を集め、水および食塩水にて洗浄した。有機相を蒸発させ、上掲化合物０.６３ｇ(１００％)を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：１０．２５(１Ｈ、ｓ)、９．３１(１Ｈ、ｂｓ)、７．８８(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．９Ｈｚ)、６．８３(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７．７Ｈｚ)、２．０８(３Ｈ、ｓ)
【０１３３】
iii) Ｎ−(４,５−ジフルオロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
ii) で得た生成物(１８２mg、０.９７mmol)および３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｒ)−オキシラニルメチル(２２１mg、１.１８mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(１ml)に溶かした。炭酸カリウム(２９５mg、２.１mmol)を添加した。得られた濃密溶液を窒素(Ｎ２)中、外気温度で１７時間撹拌した。水(２ml)および酢酸エチル(２ml)を加え、両層を分離させた。有機層を数回水洗し、乾燥(MgＳＯ４)し、蒸発させた。粗製産物をＨＰＬＣ(クロマジル(Kromasil)Ｃ１８−カラム、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ)にて精製した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４４[ＭＨ＋]
【０１３４】
iv) Ｎ−[４,５−ジフルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド
iii) で得た生成物(１０mg、０.０４mmol)および５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン(実施例１−ｉ) 同様に調製)(１２.３mg、０.０５mmol)を２−プロパノール(１ml)に溶かし、９０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ(クロマジル(Kromasil)Ｃ１８−カラム、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ)にて精製した。最終的に凍結乾燥し、標題化合物を白色固体(１５mg、７５％)として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４)δ：７．９−８．０(ｍ、１Ｈ)、７．３−７．４(ｍ、１Ｈ)、７．０７(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９、Ｊ＝７．３)、６．８−６．９(ｍ、２Ｈ)、４．５−４．６(ｍ、１Ｈ)、４．４−４．５(ｍ、１Ｈ)、４．０−４．１(ｍ、２Ｈ)、３．８９(ｂｒ．ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４)、３．４１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９)、３．２−３．５(ｍ、２Ｈ)、２．８−３．０(ｍ、２Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、２．１１(ｂｒ．ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３．５)
【０１３５】
実施例４７
Ｎ−[５−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド
ｉ) Ｎ−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミド
市販入手可能な５−フルオロ−２−ニトロ−フェノールを原料として、実施例４６−ii) と同様に、上掲の化合物を調製した。
【０１３６】
ii) Ｎ−{５−フルオロ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド
ｉ) で得た生成物を原料として、実施例４６−iii) と同様に、上掲の化合物を調製した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２６[ＭＨ＋]
【０１３７】
iii) Ｎ−[５−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド
ii) で得た生成物を原料として、実施例４６−iv) と同様に、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ(クロマジル(Kromasil)Ｃ１８−カラム、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ)にて精製し、標題化合物を白色固体(１０７mg、６９％)として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１[ＭＨ＋]
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４)δ：７．８８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６、Ｊ＝３．２)、７．２−７．３(ｍ、１Ｈ)、７．０−７．１(ｍ、１Ｈ)、６．８−６．９(ｍ、３Ｈ)、４．５−４．６(ｍ、１Ｈ)、４．４−４．５(ｍ、１Ｈ)、４．０８(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．１)、３．８８(ｂｒ．ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９．９)、３．４２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６)、３．２−３．５(ｍ、２Ｈ)、２．８−３．０(ｍ、２Ｈ)、２．２１(ｓ、３Ｈ)、２．１１(ｂｒ．ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９)
【０１３８】
ＴＨＰ−１化学走性アッセイ
はじめに
本アッセイではヒト単球細胞株ＴＨＰ−１においてＭＩＰ−１αケモカインが引き出す化学走性応答を測定した。実施例の化合物はＭＩＰ−１αの標準濃度まで化学走性応答を抑制する能力により評価した。
【０１３９】
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞は凍結アリコートから３７℃で急速融解し、グルタマックス(Glutamax)および１０％熱不活化ウシ胎児血清を補足した、抗生物質不含有のＲＰＭＩ−１６４０(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ)５mlを容れた２５ｃｍフラスコに再懸濁した。３日目に培地を廃棄し、新しい培地に置き換える。
【０１４０】
抗生物質を含まず、１０％熱不活化ウシ胎児血清およびグルタマックスを補足したＲＰＭＩ−１６４０培地にて、ＴＨＰ−１細胞を常法どおりに培養する。細胞の最適増殖には細胞を３日ごとに継代し、最少継代培養密度を４×１０＋５細胞／mlとすることが必要である。
【０１４１】
化学走性アッセイ
細胞をフラスコから取り出し、ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋グルタマックス中、遠心分離により洗浄した。次いで、カルセイン−ＡＭを添加した(原液５μｌを１mlに添加し、最終濃度５×１０−６Ｍとする)新たな培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋グルタマックス)に、２×１０＋７細胞／mlの割合で細胞を再懸濁した。ゆるやかに混合した後、細胞をＣＯ２インキュベーター中３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を培地により５０mlに希釈し、４００ｘｇの遠心分離により２回洗浄した。次いで、標識した細胞を１×１０＋７細胞／mlの細胞濃度に再懸濁し、湿潤ＣＯ２インキュベーター中、等容量のＭＩＰ−１αアンタゴニスト(１０−１０Ｍないし１０−６Ｍの最終濃度)と共に３０分間インキュベートした。
【０１４２】
化学走性は８μｍフィルターを備えるニューロプローブ(Neuroprobe)９６穴化学走性プレートにより実施した(カタログｎｏ．１０１−８)。種々濃度のアンタゴニストまたは媒体を補足した誘引物質３０μｌをプレート下部のウエルに３ウエル１群として加えた。次いで、フィルターを注意深く上部に配置し、対応する濃度のアンタゴニストまたは媒体と予培養した細胞２５μｌをフィルター表面に加えた。次いで、プレートを湿潤ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２時間インキュベートした。次いで、表面上に残っている細胞を吸着して除去し、全プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心した。次いで、フィルターを除き、下のウエルに移動した細胞を、細胞に結合したカルセイン−ＡＭの蛍光により定量した。次いで、細胞の移動を試薬ブランクを引いた蛍光単位で表し、その値は蛍光値と既知数の標識細胞の値と比較することにより％移動率に標準化した。アンタゴニストの作用は、移動した細胞数を媒体と比較して、％阻害率として計算した。

Claims (19)

  1. 一般式：
    Figure 2004527513
    ただし、式中
    Ａは酸素原子または基ＮＨを表す；
    Ｘはそれぞれ独立して窒素原子または基ＣＨを表す；
    ｍは０、１、２、３または４である；
    Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す；
    ｎは０、１または２である；
    Ｒ２はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシル基を表す；
    Ｚ１は結合または基(ＣＨ２)ｑを表し、ｑは１または２である；
    Ｚ２は結合または基ＣＨ２を表すが、Ｚ１とＺ２が共に同時に結合を表すことはない；
    Ｑは酸素もしくはイオウ原子または基ＣＨ２もしくはＮＨを表す；
    Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨ−Ｒ１５ａまたは−Ｏ−Ｒ１５ｂを表すか、または
    Ｒ３はそれが結合する６員環と一緒になって、式：
    Figure 2004527513
    で示される基を形成する；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、それらが結合して４員ないし７員の飽和炭素環を形成する２個の炭素原子に結合するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表すか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ４およびＲ８がそれらの結合する炭素原子と一緒になって５員ないし６員の飽和炭素環を形成する；
    Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または上記定義のようにＲ４に結合する；
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和ヘテロ環を形成する；
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
    Ｒ１３は基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環系を表し、それらはそれぞれにニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１７から独立に選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して(ｉ)水素原子、(ii)窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を任意に含んでなる３員ないし６員の飽和もしくは不飽和環(該環はヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい)、または(iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよび窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を任意に含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし６員の環(該環はハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい)から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；または
    Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和へテロ環を形成する；
    Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはそれぞれ独立して窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環を表し、該環にはハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい；
    ｔは０、１、２または３である；
    Ｒ１６はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)(ＮＨ)ｖＲ２３、フェニル、またはカルボキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
    Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、アミノまたはフェニル基を表す；
    Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、またはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４員ないし７員の飽和へテロ環を形成する；
    Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
    ｖは０または１である；
    Ｒ２２は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；また
    Ｒ２３は水素原子、またはカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を表す；
    で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  2. ＡがＮＨを表す請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表す請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｚ１およびＺ２が共にＣＨ２を表す請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。
  5. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す請求項１ないし４のいずれか一つに記載の化合物。
  6. Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３(ただし、Ｒ１３は基Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環系を表し、それぞれの基にはニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１７から独立に選択される１、２、３または４個の置換基により任意に置換されていてもよい)を表すか、またはＲ３は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５(ただし、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ独立して(ｉ)水素原子、(ii)窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を任意に含んでなる３員ないし６員の飽和もしくは不飽和環(該環はハロゲン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよい)、または(iii)Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す)を表す請求項１ないし５のいずれか一つに記載の化合物。
  7. 以下の化合物である請求項１記載の化合物：
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−２−ピリジンカルボキサミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド塩酸塩、または
    ２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}−Ｎ−メチルベンズアミド、または
    Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]アセトアミド、または
    Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド、または
    ４−クロロ−Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]ベンズアミド、または
    Ｎ−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩、または
    Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド、または
    Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩、または
    Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、または
    Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、または
    Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メトキシベンズアミド、または
    Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{４−[２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル}プロポキシ)フェニル]ベンズアミド、または
    ４−クロロ−Ｎ−(２−{３−[４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、または
    ４−クロロ−Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ベンズアミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド、または
    Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩、または
    ４−クロロ−Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド、または
    ４−クロロ−Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)ベンズアミド、または
    Ｎ−(２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−５−イソオキサゾールカルボキサミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、または
    Ｎ−(２−{２−ヒドロキシ−３−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−４−メチルベンズアミド、または
    ２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−Ｎ−メチルベンズアミド、または
    Ｎ−[４−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、または
    ５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、または
    Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド、または
    ２−[３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ}−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、または
    ２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−(３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−ベンズアミド、または
    Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド(トリフルオロ酢酸塩)、または
    ２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(トリフルオロ酢酸塩)、または
    Ｎ−２−{３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−４−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、または
    Ｎ−(５−クロロ−２−{３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、または
    ５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、または
    ５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(６−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、または
    ５−フルオロ−１−(１−{(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(６−ヒドロキシ−２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]プロピル}−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、または
    Ｎ−[５−ブロモ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド、または
    Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩、または
    Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、または
    Ｎ−[５−ブロモ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、または
    Ｎ−[４,５−ジフルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、または
    Ｎ−[５−フルオロ−２−({(２Ｓ)−３−[４−(５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド。
  8. 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造法であって、
    (ａ)一般式(II)：
    Figure 2004527513
    (式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は式(Ｉ)の定義のとおりである)
    で示される化合物と一般式(III)：
    Figure 2004527513
    (式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ１６は式(Ｉ)の定義のとおりである)
    で示される化合物とを反応させるか、または
    (ｂ)一般式(IV)：
    Figure 2004527513
    (式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式(Ｉ)の定義のとおりである)
    で示される化合物と一般式(Ｖ)：
    Figure 2004527513
    (式中、Ｌ１は水素原子または活性化基を表し、Ｑ、Ｒ３、ｔおよびＲ１６は式(Ｉ)の定義のとおりである)
    で示される化合物とを反応させるか、または
    (ｃ)Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３を表す場合、一般式(VI)：
    Figure 2004527513
    (式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ、ｔおよびＲ１６は式(Ｉ)の定義のとおりである)
    で示される化合物と一般式(VII)：
    Figure 2004527513
    (式中、Ｌ２は脱離基を表し、Ｒ１３は式(Ｉ)の定義のとおりである)
    で示される化合物とを反応させるか、または
    (ｄ)Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５を表す場合、一般式(VIII)：
    Figure 2004527513
    (式中、Ｌ３は脱離基を表し、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ、ｔおよびＲ１６は式(Ｉ)の定義のとおりである)
    で示される化合物と一般式(ＩＸ)：ＮＨＲ１４Ｒ１５(式中、Ｒ１４およびＲ１５は式(Ｉ)の定義のとおりである)で示される化合物とを反応させ、
    任意工程として(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)の後に、得られた式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成することを含む方法。
  9. 請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。
  10. 請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物の製造法。
  11. 治療に使用するための請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  12. 治療用医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  13. ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または症状の治療用医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  14. 関節リウマチ治療用医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  15. 慢性閉塞性肺疾患治療用医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  16. 喘息治療用医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  17. 多発性硬化症治療用医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. 請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、必要とする患者に投与することを特徴とする炎症性疾患の治療方法。
  19. 請求項１ないし７のいずれか一つに記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、必要とする患者に投与することを特徴とする気道疾患の治療方法。
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