JP2004525959A5

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Publication number: JP2004525959A5
Application number: JP2002580929A
Authority: JP
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2022-04-10

Claims

対象における接着形成を阻害するための医薬組成物であって、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１はＲ^７であるか、あるいは１個またはそれ以上のＲ^１０またはＲ^７のアクセス可能ないずれかの組み合わせにより置換されていてもよいＡ−Ｃ_０−４アルキル、Ａ−Ｃ_２−４アルケニル、Ａ−Ｃ_２−４アルキニル、Ａ−Ｃ_３−４オキソアルケニル、Ａ−Ｃ_３−４オキソアルキニル、Ａ−Ｃ_１−４アミノアルキル、Ａ−Ｃ_３−４アミノアルケニル、Ａ−Ｃ_３−４アミノアルキニルであり；
ＡはＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ^７は−ＣＯＲ^８、−ＣＯＣＲ’_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ’Ｒ’’、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、−ＮＯ_２またはテトラゾリルであり；
各Ｒ^８は独立して−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’、または−ＯＣＲ’_２ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ^９は−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ’_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、または−ＣＯ_２Ｒ’であり；
Ｒ^１０はＨ、ハロ、−ＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ^１１、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’_２、Ａ−Ｃ_０−６アルキル−、Ａ−Ｃ_１−６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ_２−６アルケニル−、Ａ−Ｃ_２−６アルキニル−、Ａ−Ｃ_０−６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ_０−６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ_０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｒ−であり；
Ｒ^１１はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、または−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ’_２であり；
Ｒ^２は

であり；
Ｗは−（ＣＨＲ^ｇ）_ａ−Ｕ−（ＣＨＲ^ｇ）_ｂ−であり；
Ｕは不存在であるか、あるいはＣＯ、ＣＲ^ｇ _２、Ｃ（＝ＣＲ^ｇ _２）、Ｓ（Ｏ）_ｋ、Ｏ、ＮＲ^ｇ、ＣＲ^ｇＯＲ^ｇ、ＣＲ^ｇ（ＯＲ^ｋ）ＣＲ^ｇ _２、ＣＲ^ｇ _２ＣＲ^ｇ（ＯＲ^ｋ）、Ｃ（Ｏ）ＣＲ^ｇ _２、ＣＲ^ｇ _２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ^ｉ、ＮＲ^ｉＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｇ、ＮＲ^ｇＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｇ、ＮＲ^ｇＳ（Ｏ）_２Ｎ＝Ｎ、ＮＲ^ｇＮＲ^ｇ、ＮＲ^ｇＣＲ^ｇ _２、ＣＲ^ｇ _２ＮＲ^ｇ、ＣＲ^ｇ _２Ｏ、ＯＣＲ^ｇ _２、Ｃ≡ＣまたはＣＲ^ｇ＝ＣＲ^ｇであり；
ＧはＮＲ^ｅ、ＳまたはＯであり；
Ｒ^ｇはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ^ｋはＲ^ｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｉはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、あるいはハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｇ _２、ＯＲ^ｇ、ＳＲ^ｇ、ＣＯ_２Ｒ^ｇおよびＣＯＮ（Ｒ^ｇ）_２から選択される１個ないし３個の基により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｆはＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ^ｅはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、または（ＣＨ_２）_ｋＣＯ_２Ｒ^ｇであり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｆ、ＣＯＲ^ｆ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、ＣＯ（ＮＲ^ｆ）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ｆ）_２から選択されるか、あるいはＲ^ｂおよびＲ^ｃは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、ＯＲ_ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｆ、ＣＯＲ^ｆ、ＣＯ_２Ｒ^ｆ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、ＣＯ（ＮＲ^ｆ）_２、およびＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ｆ）_２から選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員または６員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素環式の環；またはメチレンジオキシを形成し；
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４は独立してＮまたはＣ−Ｒ^ｙであり、ただし、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４のうち１個よりも多くがＮでなく；
Ｒ’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ’’はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｆ、ＣＯＲ^ｆ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、ＣＯ（ＮＲ^ｆ）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ｆ）_２であり；
Ｒ^ｙはＨ、ハロ、−ＯＲ^ｇ、−ＳＲ^ｇ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｋ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＣＯ_２Ｒ^ｇ、−ＣＯＲ^ｇまたは−ＣＯＮＲ^ｇ _２であるか、あるいはハロ、−ＯＲ^ｇ、−ＳＲ^ｇ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ’’、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、Ｒ’Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＣＯ_２Ｒ^ｇ、−ＣＯＲ^ｇまたは−ＣＯＮＲ^ｇ _２により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
ａは０、１または２であり；
ｂは０、１または２であり；
ｋは０、１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｕは０または１であり；
ｖは０または１である］で示される有効量の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
化合物が（Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の医薬組成物。
化合物が（Ｓ）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の医薬組成物。
対象における接着形成を阻害するための医薬組成物であって、有効量の（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−エトキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
接着形成の阻害のための医薬の製造における、式（Ｉ）：

(I)

［式中、Ｒ^１はＲ^７であるか、あるいは１個またはそれ以上のＲ^１０またはＲ^７のアクセス可能ないずれかの組み合わせにより置換されていてもよいＡ−Ｃ_０−４アルキル、Ａ−Ｃ_２−４アルケニル、Ａ−Ｃ_２−４アルキニル、Ａ−Ｃ_３−４オキソアルケニル、Ａ−Ｃ_３−４オキソアルキニル、Ａ−Ｃ_１−４アミノアルキル、Ａ−Ｃ_３−４アミノアルケニル、Ａ−Ｃ_３−４アミノアルキニルであり；
ＡはＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ^７は−ＣＯＲ^８、−ＣＯＣＲ’_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ’Ｒ’’、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、−ＮＯ_２またはテトラゾリルであり；
各Ｒ^８は独立して−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’、または−ＯＣＲ’_２ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ^９は−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ’_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、または−ＣＯ_２Ｒ’であり；
Ｒ^１０はＨ、ハロ、−ＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ^１１、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’_２、Ａ−Ｃ_０−６アルキル−、Ａ−Ｃ_１−６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ_２−６アルケニル−、Ａ−Ｃ_２−６アルキニル−、Ａ−Ｃ_０−６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ_０−６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ_０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｒ−であり；
Ｒ^１１はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、または−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ’_２であり；
Ｒ^２は

であり；
Ｗは−（ＣＨＲ^ｇ）_ａ−Ｕ−（ＣＨＲ^ｇ）_ｂ−であり；
Ｕは不存在であるか、あるいはＣＯ、ＣＲ^ｇ _２、Ｃ（＝ＣＲ^ｇ _２）、Ｓ（Ｏ）_ｋ、Ｏ、ＮＲ^ｇ、ＣＲ^ｇＯＲ^ｇ、ＣＲ^ｇ（ＯＲ^ｋ）ＣＲ^ｇ _２、ＣＲ^ｇ _２ＣＲ^ｇ（ＯＲ^ｋ）、Ｃ（Ｏ）ＣＲ^ｇ _２、ＣＲ^ｇ _２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ^ｉ、ＮＲ^ｉＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｇ、ＮＲ^ｇＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｇ、ＮＲ^ｇＳ（Ｏ）_２Ｎ＝Ｎ、ＮＲ^ｇＮＲ^ｇ、ＮＲ^ｇＣＲ^ｇ _２、ＣＲ^ｇ _２ＮＲ^ｇ、ＣＲ^ｇ _２Ｏ、ＯＣＲ^ｇ _２、Ｃ≡ＣまたはＣＲ^ｇ＝ＣＲ^ｇであり；
ＧはＮＲ^ｅ、ＳまたはＯであり；
Ｒ^ｇはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ^ｋはＲ^ｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｉはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、あるいはハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｇ _２、ＯＲ^ｇ、ＳＲ^ｇ、ＣＯ_２Ｒ^ｇおよびＣＯＮ（Ｒ^ｇ）_２から選択される１個ないし３個の基により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｆはＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ^ｅはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、または（ＣＨ_２）_ｋＣＯ_２Ｒ^ｇであり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｆ、ＣＯＲ^ｆ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、ＣＯ（ＮＲ^ｆ）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ｆ）_２から選択されるか、あるいはＲ^ｂおよびＲ^ｃは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、ＯＲ_ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｆ、ＣＯＲ^ｆ、ＣＯ_２Ｒ^ｆ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、ＣＯ（ＮＲ^ｆ）_２、およびＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ｆ）_２から選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員または６員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素環式の環；またはメチレンジオキシを形成し；
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４は独立してＮまたはＣ−Ｒ^ｙであり、ただし、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４のうち１個よりも多くがＮでなく；
Ｒ’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ’’はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｆ、ＣＯＲ^ｆ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、ＣＯ（ＮＲ^ｆ）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ｆ）_２であり；
Ｒ^ｙはＨ、ハロ、−ＯＲ^ｇ、−ＳＲ^ｇ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｋ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＣＯ_２Ｒ^ｇ、−ＣＯＲ^ｇまたは−ＣＯＮＲ^ｇ _２であるか、あるいはハロ、−ＯＲ^ｇ、−ＳＲ^ｇ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ’’、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、Ｒ’Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＣＯ_２Ｒ^ｇ、−ＣＯＲ^ｇまたは−ＣＯＮＲ^ｇ _２により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
ａは０、１または２であり；
ｂは０、１または２であり；
ｋは０、１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｕは０または１であり；
ｖは０または１である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
化合物が（Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の使用。
化合物が（Ｓ）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の使用。
接着形成の阻害のための医薬の製造における、（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−エトキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸またはその医薬上許容される塩の使用。