JP2004517758A - 生体吸収性移植片の形成方法 - Google Patents

Abstract

生体吸収性ポリマー材料のロッドを形成する方法において、材料はその融点よりも高い温度において４フィート／分から２０フィート／分の範囲内の制御された押出し率で押出され、連続ロッド（１２）を形成する。連続ロッド（１２）は冷却槽を通過することによって冷却され、この冷却によって、材料の核生成がなされる。連続ロッド（１２）は少なくとも押出機と同一の速度で走行する第１引抜装置（２８）に通される。第１引抜装置（２８）よりも高い速度で走行される第２引抜装置（３０）に通され、連続ロッドは２倍から１２倍の範囲内の比率で伸長される。この伸長がなされている間、ロッド（１２）は、第１および第２引抜装置の間に位置するオーブン内において５５℃から１４０℃の範囲内の温度に加熱される。伸長された後で第２引抜装置（３０）を出る前に、ロッド（１２）は７０℃から１１０℃の範囲内の温度においてアニールされる。第２引抜装置（３０）を出ると、ロッド（１２）に付加されていた張力が開放され、次いで、連続ロッドは冷却される。切断装置（５０）によって、連続ロッドは所定の長さに切断される。

Description

【０００１】
［発明の背景］
本発明は、ポリラクチドやポリグリコリドのような再吸収性ポリマー材料から生体再吸収性ロッド、ピン、またはネジを形成する方法に関する。さらに詳細には、ロッド、帯片、テープまたはバーを連続的に形成し、このロッド、帯片、テープまたはバーを、再吸収性メッシュ、プレート、ピン、髄内ロッド、またはネジを製造する断片に切断する方法に関する。
【０００２】
生体再吸収性または生体吸収性熱可塑性プラスチックからなる整形外科に用いられるロッド、ピン、ネジまたはプレートを形成する種々の方法が提案されている。これらの方法は一括式方法かまたは連続式方法のいずれかである。一括式方法は予め成形された成形体を延伸する方法であり、連続式方法は、材料を連続的に帯片、テープまたはロッド状に延伸する方法である。連続式方法は、最初に再吸収性縫合糸を製造するのに用いられた。このような方法は、例えば、溶融法または溶融紡糸法は米国特許第３、６３６、９５６号または３、７９７、４９９号に開示されている。溶融法は押出機内で材料を溶融し、その材料をフィラメントとして押出し、ポリマー鎖を配向させるためにフィラメントを延伸する工程からなる。溶融紡糸法とも呼ばれるこの方法は、具体的には、Ｌラクチドおよび／またはグリコリドのコポリマーからなる吸収性縫合糸用材料を連続的に押出して縫合フィラメントを形成し、次いで、その縫合フィラメントを５０℃から１４０℃の範囲内の温度において延伸率１１で延伸し、その後、アニール（焼鈍）処理を施す。
【０００３】
米国特許第３、４６３、１５８号および第３、７３９、７７３号は、ポリグリコール酸からなる吸収性移植片を形成する連続的方法が開示されている。また、前述の米国特許第３、６３６、９５６号および第３、７９７、４９９号においては、フィラメントを形成し、次いで、約５５℃において、初期の長さの５倍に延伸する溶融紡糸法が記載されているが、これらのフィラメントの径を大きくすることは容易であり、従って、縫合糸のみならず自立部材またはロッドを形成することも可能である。
【０００４】
ロッドを成形する連続式方法がヨーロッパ特許出願第０３２１１７６Ａ２号に記載されている。この特許出願の図４に示される連続式方法は、ポリ乳酸からなるロッドを連続的に押出す工程と、そのロッドを冷却する工程と、冷却中に、ガラス転移温度よりも高い温度において、ロッドに一定の張力を付加して延伸する工程からなる。
【０００５】
ロッドまたはバーを射出成形のような成形プロセスによって成形し、そのロッドまたはバーを延伸してポリマー鎖を配列させ、それによって製品を強化する一括式方法に関しても、多くの特許が開示されている。例えば、ポリ−Ｌ−ラクチドからなる材料を鋳型内において成形し、その成形体を７０℃から約１２０℃の範囲の温度で軸方向に沿って約２倍ないし１０倍に延伸する方法がイカダ氏らによる特許第４、８９８、１８６号に開示されている。また、イカダ氏らによる米国特許第５、２２７、４１２号には、成形後に成形体のポリマー鎖を配向させる一括式方法が開示されている。同様の方法がトーマラ氏らによる米国特許第４、９６８、３１７号に開示されている。この方法は、ポリ−Ｌ−ラクチドからなるロッドを射出成形によって形成する工程と、ポリマーの融点よりも低い４０℃においてロッドを延伸率７で延伸する工程からなる。しかし、これらの特許によって開示される一括式方法では、いずれも成形ロッドの加熱と分子鎖を配向させるための延伸を個々に行うので、生産率が低いという欠点がある。
【０００６】
連続的方法を実施して、生体吸収性ロッド、帯片、またはテープを成形する方法よりも高い生産性で形成するのは、押出材の断面を制御するのが困難であるという理由から、容易ではないことが知られている。押出材の断面の制御が困難な理由は、粒状のポリマーをホッパーから押出機に投入し、加熱によって溶融し、次いで、スクリューなどによって押出す押出プロセスそのものによる。すなわち、ホッパーから押出機の溶融区域、次いで、材料を押出すスクリュ−に至る材料の流動量は、ホッパー内の材料の重量の供給による変動など、種々の理由によって一定にはならない。その結果、不均一な断面を有する押出材が押出機から押出され、その押出材を成形する金型を用いる場合、金型を出る押出材は不均一な断面を有することになる。
【０００７】
後述するように、延伸または配向処理の間、押出材には大きな張力が付加されるので、断面が不均一な場合には、押出されたロッドまたは帯片内に大きな応力が付加される領域が生じ、その結果、ロッドまたは帯片が破断するおそれがある。帯片またはロッド状の押出材が破断すると、プロセス全体を停止しなければならず、数フィートの高価な押出材と時間が浪費され、また、破断された押出材を生産ラインから除去しなければならない。
【０００８】
本発明の方法は、押出機の下流側で、かつ金型領域の前に定量ポンプを配置することによって上記の問題を解決する。定量ポンプは、ポンプ内の圧力と金型領域の圧力を所定の圧力に維持するように設定する圧力変換器を有している。押出機のスクリューの速度を制御することによって、十分な材料が押出機から定量ポンプおよび金型に供給される。金型の下流側に配置されたレーザマイクロメータ装置は、断面が一定であることを確認するのに用いられる。定量ポンプは、ポンプの入力側の圧力を所定の圧力に維持するために、押出機の速度を制御する。圧力変換器は、ポンプの制御ユニットに電気信号を送り、ポンプに押出機の速度を制御させるとともに、圧力が一定に維持される。レーザマイクロメータ装置はロッドまたはプレートの断面を一定に制御するフィードバックループ内に配置されてもよい。
【０００９】
［発明の要約］
本発明の目的は、一定の断面と高い強度を有し、かつ生体の目的とする個所に移植された後も、その強度を十分な時間維持することができる生体吸収性プレート、ロッド、またはバーを形成する連続的方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、再吸収性整形外科用移植装置として用いられるネジ、ピン、またはプレートとして機械加工をすることが可能な断片に切断することが可能な、一定の断面を有する配向された熱可塑性プラスチックからなる押出材を形成する連続的押出法を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、連続的に延伸することによって配向されるポリマー鎖を有する熱可塑性プラスチックの押出材を形成する連続的な方法を提供することにある。
【００１２】
本発明のさらに他の目的は、Ｌ−ラクチド、Ｄ―ラクチド、およびグリコリドからなる新規のターポリマからなる生体吸収性ロッド、帯片、テープ、またはバーを連続的に形成する方法を提供することにある。
【００１３】
本発明のこれらの目的および他の目的は、生体吸収性ポリマー材料からなるロッドまたは帯片状の押出材を形成する本発明の方法によって達成される。本発明の方法は、熱可塑材をその融点よりも高い温度（通常、１２５℃から２５０℃の範囲内の温度）において連続的に押出し、厳密に制御された断面を有する連続的なロッド、帯片、またはバーを形成する工程を備えている。ポリラクチドの場合、この温度は１８０℃から２００℃の範囲内の温度であるのが好ましい。押出率は０．４から２０．０フィート／分（０．００２〜０．１０２ｍ／ｓ）の範囲内の値に設定されるとよい。一回の押し出しにより押出された押出材は定量ポンプに入る。この定量ポンプは、押出材を整形する金型に入る材料の量を正確に制御する。金型は押出材の断面を所定の形状に縮小し、また材料を固化させる。次いで、例えば、押出材の外面の周囲に空気を吹き付けることによって、押出材の外面を冷却して、外形面を形成する。押出材はさらに冷却槽に通され、材料の核が形成される。冷却槽は１０℃から５０℃の範囲内の温度に保たれ、用いられるポリマー材料と反応しない水または他の液体によって満たされているとよい。
【００１４】
押出材は、金型の下流側に配置されて押出機と略同一の速度で走行する第１引抜装置に通される。連続的に走行する押出材は、次いで、第１引抜装置の速度よりも高い速度で走行する第２引抜装置に挟み込まれ、張力が付加される。第１および第２引抜装置の中間において、連続的に走行する押出材は配向槽またはオーブンに通され、ガラス転移温度から融点までの範囲内の温度、具体的には、ポリマーの種類に依存するが、約５５℃から約２００℃の範囲内の温度、好ましくは約７０℃から約２００℃の範囲内の温度、さらに好ましくは約７０℃から約１００℃の範囲内の温度に加熱される。ポリラクチドの融点は約２００℃であるが、上記の新規のターポリマの融点は約１４０℃である。配向処理の間、温度はガラス転移温度よりも高い温度で、かつ好ましくは融点よりもかなり低い温度に保たれる。好ましくは、槽は１００℃の沸騰水で満たされているとよい。あるいは、槽の代わりに、赤外線オーブンのような空気オーブンを用いてもよい。ポリマーは、加熱されながら、第１引抜装置と第２引抜装置間において２：１から１２：１の間の範囲内の伸び率で延伸されることによって配向される。延伸された後の押出材は、配向処理を行う上記の槽またはオーブンの端部において、または約６５℃から約１１０℃の範囲内の温度、好ましくは７０℃から１００℃の範囲内の温度に加熱される別の槽またはオーブン内においてアニールされる。アニール処理中も、アニール装置の下流側に配置された第２引抜装置によって、押出材には張力が付加されている。連続的に走行する押出材が第２引抜装置から下流側に出ると、張力が完全に開放され、その後、押出材は約２５℃の大気温度まで冷却される。次いで、押出材はネジやピンなどに加工されるのに適した所定の長さの断片に連続的に切断される。
【００１５】
原料である熱可塑性プラスチックとして、ポリオルトエステル、チロシン誘導体、ポリジオキサノン、炭酸トリメチル、または、α−ヒドロキシポリエステルを用いるとよい。なお、α−ヒドロキシポリエステルとして、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ラクチド（Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、またはＤ／Ｌ−ラクチド）とグリコリドからなるコーポリマー、またはＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチドからなるグリコリドまたは、ターポリマー、またはポリ−４−ヒドロキシ−アルカノエート（Ｐｏｌｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ ａｌｋａｎａｏｔｅｓ）が挙げられる。粒状のこれらの材料の１種以上を、窒素、ヘリウム、またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下においてホッパーに投入する。好適なラクチドは、本明細書に引例として添付されている本出願人による米国特許第４、５３９、９８１号および４、５５０、４４９号に開示されている。また、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよびグリコリドからなる新規のターポリマーは、本明細書に引例として添付されている、１９９９年３月に出願された本出願人による同時係属出願番号０９／２６３、２６８号に開示されている。他のポリマーとして、α−ヒドロキシーα−エチル酪酸、α−ヒドロキシ−β−メチル吉草酸、α−ヒドロキシ酢酸、α−ヒドロキシカポリック酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシヘプタン酸、α−ヒドロキシイソ酪酸、α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、α−ヒドロキシミリスチン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−ヒドロキシステアリン酸、α−ヒドロキシ吉草酸、β−ブチロラクトン、β−プロピオラクチド、γ−ブチロラクトン、ピバロラクトン、またはテトラメチルグリコリド、またはそれらの組み合せからなるポリマーが挙げられる。
【００１６】
配向処理の間、連続的に走行する押出材の加熱は、約１００℃の加熱空気または加熱水を含むオーブン内で行われる。延伸による配向処理の後、押出材は約６５℃から約１００℃の範囲の温度、好ましくは９０℃の近傍の温度の空気中または水槽内で所定時間アニールされる。アニールは、伸長がプロセスパラメータにも依存するが配向オーブンの最初の部分（例えば、最初の１２インチ（０．３０５ｍ）の部分）で生じるので、その延伸に用いたのと同一のオーブンまたは槽において、行うこともできる。ただし、槽の最初の１２インチ（１フート）（０．３０５ｍ）の部分で伸長が生じると、残りの部分でアニールが行われるので、アニール時間は長くなるが、表面から芯部分に至る伸びの均一性が得られない場合がある。このような場合、数フィートにわたって伸長を生じさせると、押出材の断面の全体にわたってより均一な伸びが得られる。
【００１７】
上記の製造プロセスは、第２引抜装置の下流側に配置された切断装置によって切断されるまで、押出材が単一面において水平に支持されて連続的に走行するような連続的製造ラインにおいてなされる。連続的に走行する押出材の加熱および冷却時間はその断面形状に依存するので、少なくとも押出材の断面における芯部分が必要な温度に達するまで、押出材は各工程に滞留する必要がある。０．４から２０フィート／分（０．００２〜０．１０２ｍ／ｓ）の押出率を維持するために必要な各工程の滞留時間を考慮すると、約５０フィート（１５．３ｍ）またはそれ以上の長さの製造ラインが必要である。
【００１８】
本発明のこれらの目的と利点は、添付の図面に基づく以下の説明によって明らかになるであろう。なお、図面は単なる例示に過ぎず、本発明を制限するものではない。
【００１９】
［好適な実施例の詳細な説明］
図１は本発明の製法の一実施例を示している。本発明の製法は、微粉または錠剤状のポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドとポリグリコリドからなるコーポリマー、またはＬ−ポリラクチド、Ｄ−ポリラクチド、およびグリコリドからなるターポリマーのような熱可塑性ポリマーをホッパー８から押出機１０に供給する押出工程を備えている。押出機１０として、オリンパス製の１．５インチ（０．０３８ｍ）押出機が用いられる。この押出機の押出径は１．５インチ（０．０３８ｍ）である。必要とされる押出材の最終断面によっては、１．５インチ（０．０３８ｍ）よりも大きいか、または小さい押出径の押出機が用いられてもよい。ホッパーと押出機は、溶融ポリマーと酸素や水蒸気の接触を防ぐために、窒素、アルゴンまたはヘリウムのような不活性ガスで満たされる。酸素または水蒸気が溶融中の熱可塑性プラスチックと接触すると、材料劣化が生じる。押出機は、使用するポリマーの融点よりもわずかに高い温度、通常、ポリマーの種類によるが約１２５℃から約２５０℃の範囲内の温度に加熱される。押出機１０は押出材１２を連続的に押出す。この場合、押出材１２は必要とされるどのような断面であってもよいが、好ましくは、１．５インチ（０．０３８ｍ）の基準径を有するロッド状であるとよい。また、好ましくは、押出機は少なくとも２８００ｐｓｉ（１９．３×１０^６Ｐａ）の圧力で熱可塑性プラスチックを押出すことができる能力を有しているとよい。
【００２０】
押出機１０で成形後、押出材１２は定量ポンプ１４に入る。この定量ポンプ１４は、上流側のポンプ口の圧力を所定の値に維持するための圧力変換器を備えている。好ましい一実施態様によれば、この値は２８００ｐｓｉ（１９．３×１０^６Ｐａ）に設定される。このような定量ポンプとして、パーカ・ハニフィン・コーポレーションのゼニス・ディビジョン（サンフォールド、北カルフォルニア）から市販されているモデルＰＥＰ−ＩＩ（出力：３ｃｃ／回転（３ｍｌ／回転））が知られている。定量ポンプ１４は押出材の断面を一定に保つために必要である。押出材の断面が一定に維持されないと、後述するように、押出材は張力を付加したときに破断するおそれがある。定量ポンプ１４に使用する圧力変換器は、ポンプの入側と出側（金型に向かう側）の圧力を検知して、無段変速押出駆動モータ（図示せず）の速度を制御するフィードバック制御システムによってポンプの入側の圧力を、好ましくは、２８００ｐｓｉ（１９．３×１０^６Ｐａ）に維持する。例えば、ポンプの入側の圧力が減少し始めると、フィードバック制御システムは押出機のスクリュー駆動軸の回転を増すことによって余分の溶融材料を押出機からポンプに供給し、ポンプの入側の圧力を所定の値に維持する。このようなシステムが設けられていない場合、材料の流動性およびホッパー８内の材料の量の変動に影響される押出機１０の押出圧を一定に維持することは不可能である。
【００２１】
定量ポンプ１４は、金型１６に接続されている。好ましくは、金型１６の入口側は溶融された熱可塑性プラスチック材料の断面が徐々に減少するような円錐形であるとよい。金型１６は径１７’を有する入口１７とそれよりも小さい径１７”を有する出口１８を有している。具体的には、径１７’は１．５インチ（３８．１ｍｍ）であり、径１７”は１．２インチ（３０．５ｍｍ）である。好ましい実施態様によれば、入口径１７’から出口径１７”に至る金型の円錐部は金型の長さの約３分の１の長さを有し、一定の出口径１７”の部分は金型の長さの約３分の２の長さを有している。また、好ましくは、押出機１０の出口から金型１６の出口１８の領域における熱可塑性プラスチック材料の温度は以下のように制御されるとよい。すなわち、押出機１０の出口と金型１６の出口１８間のすべての構成要素を加熱することによって、その領域における熱可塑性プラスチック材料の温度を融点よりも高い温度、好ましくは、１８０℃と１９５℃の間の温度に維持するとよい。必要に応じて、金型１６を３つまたはそれ以上の区域、例えば、図２に示される区域Ａ、Ｂ、Ｃに区分し、それらの区域を、熱可塑性プラスチックからなる押出材が金型の入口１７から出口１８に向かって進むにつれて徐々に温度が下がるように、異なった温度に加熱するとよい。具体的には、それらの区域の温度が１９５℃から１８０℃まで５℃ずつ下降するように、それらの区域をそれぞれ加熱するとよい。あるいは、それらの区域の全体を１８０℃に維持するように加熱してもよい。押出機、定量ポンプ、および金型の全長は約８ないし１０フィート（２．４４〜３．０５ｍ）である。
【００２２】
金型１６の出口１８を出た後、好ましくはロッド状の押出材１２は、金型１６を通過する材料の移動速度よりもわずかに速い速度で第１引抜装置２８を走行させて、半流体状態で予備延伸されるとよい。その結果、後述する空気冷却装置２２に入る前段階として、冷却、重力、および予備延伸の組合せによって、半流体状態のロッドの径が容易に３０．５ｍｍから１７．５ｍｍに減少される。押出材の温度は融点よりも高いので、ポリマーが伸長しても、ポリマー鎖の配向は生じない。
【００２３】
出口１７”の径よりも小さい径に延伸されて金型１６を出た後、押出材１２は空気ワイピング区域２０に入る。この空気ワイピング区域２０において、室温の空気が押出材の外面の回りを循環し、その外面を冷却することによって、ポリマーの外側に外形面を形成する。この区域は約６から１２インチ（０．１５〜０．３０ｍ）にわたって延長し、好ましくは、それぞれが３ないし６インチ（０．０８〜０．１５ｍ）の長手方向における幅を有する２つの空気ワイパの組合せからなるとよい。空気ワイピングは、押出されたポリマーの外周面を循環空気によって包囲することによって、そのポリマーの周囲を均一に冷却させる手法であり、ポリマー押出技術分野においてよく知られている。押出材の外面が均一に冷却されないと、押出材は長さ方向において曲がるおそれがある。
【００２４】
空気ワイピング区域２０を出た後、押出材１２は、その押出材１２をさらに室温において冷却するための空気冷却装置２２に入る。空気冷却装置２２の長さは、ロッドの外面を室温に冷却するのに十分な長さ、好ましくは、約４ないし５フィート（１．２２〜１．５２ｍ）の範囲内の長さに設定されるとよい。
【００２５】
好ましい実施態様によれば、押出材１２は空気冷却装置２２を出て、その直後に１０℃から５０℃の範囲内の温度、好ましくは、２０℃の温度に保たれた核生成水槽２４に入るとよい。好ましくは、１７．５ｍｍ径のロッドに対して、冷水槽２４の長さは４から６フィート（１．２２〜１．８３ｍ）の範囲内の値に設定され、その温度は２０℃に設定されるとよい。
【００２６】
冷水槽内には、押出材１２を水中に保持するためのローラ２５が設けられている。図１に示されるように、これらのローラは押出材の上方に位置している。熱可塑性プラスチックからなる押出材１２は固化しているので、その押出材１２はその水平方向の姿勢を十分に保つことができる。押出材１２の上方に位置するローラ２５を有する同様のシステムが後述する温水配向・アニール（焼鈍）槽３４および３６に用いられている。この冷水槽２４において、押出材１２の核生成（すなわち、押出材内における小結晶の形成）がなされる。
【００２７】
冷水槽２４を出た後、押出材１２はレーザ・マイクロメータ装置２６に入る。このレーザ・マイクロメータ装置２６は押出材１２の断面形状を正確に測定し、その断面径の基準径に対する差が好ましい範囲、例えば、基準径１７．５ｍｍの１から１０％の範囲内にあるかどうかを決定する。押出材１２が冷水槽２４を出た後、押出材１２の芯部分は室温に保たれている。好ましい実施態様によれば、レーザ・マイクロメータ装置からの出力は、定量ポンプに接続されるフィードバック制御システムに用いられる。フィードバック制御システムは、ロッド形状を検知し、ポンプから金型に供給される押出材の圧力を変化させるシステムであり、市販のマイクロプロセシング制御システムによって構成されている。具体的には、フィードバック制御システムは、ポンプの制御機構によって制御される無段変速押出モータの速度を制御する。レーザ・マイクロメータ装置は、金型１６を出た直後の押出材の延伸率、従って、直径をわずかな量だけ調整するために第１引抜装置２８の速度を制御するのに用いられてもよい。フィードバック制御システムは、断面をその断面径の基準径に対する差が基準径の１０％以下、好ましくは、１％以下になるように制御することができる。フィードバック制御システムのマイクロプロセッサは、モータに供給されるアンペア数を制御して、ポンプから金型に供給される押出材の圧力を２８００ｐｓｉ±１０ｐｓｉ（１９．３×１０^６±０．０７Ｐａ）に保持することができる。
【００２８】
レーザ・マイクロメータ装置２６を出た後、押出材は第１引抜装置２８に入る。この第１引抜装置２８は、その下流側に位置してさらに高い速度で走行する第２引抜装置３０により延伸される抵抗する張力を押出材に与えるに十分な長さを有している。好ましい実施態様によれば、第１引抜装置２８の長さは略３フィート（０．９１ｍ）であり、６対の対向ローラ２９が所定の速度で回転するように構成されている。第１引抜装置２８は、一列に並んで配置された同一構成の２つのベルト式引抜ユニットからなり、それぞれのベルト式引抜ユニットが６対の（上下）ローラを有している。ローラは、押出材に上下から接触するゴム製の駆動ベルト３１を駆動する。第１引抜装置２８のローラ２９の回転速度は、定量ポンプ１４の出口における押出材の速度と同じに設定して、第１引抜装置２８を出る前には押出材１２に張力が付加されないように構成されるとよい。あるいは、ローラ２９の速度をより速く設定して、ロッド１２を延伸して、その断面径を所定の値に減少させ、次いで、冷却領域および第１引抜装置２８に至らせてもよい。第１引抜装置２８を出た後、押出材１２は温水槽３４に入る。温水槽３４には、７０℃から沸点（１００℃）の範囲の温度に保たれたお湯が入っている。温水槽３４において、（伸長による）配列とアニールがなされる。好ましくは、配列とアニールは沸騰水が充満する１つの連続槽においてなされるとよい。あるいは、槽３４とその槽３４と異なる温度の第２槽３６からなる２つの槽においてなされてもよい。２つの槽３４および３６を用いる場合、好ましくは、第２槽３６の温度は９０℃に設定するとよい。２つの槽３４及び３６は、上記の温度またはそれ以上の温度に保たれた空気または不活性ガスが充満する対流式オーブンであってもよい。空気または不活性ガスが充満するオーブンの場合、空気中でのポリマーの芯部分の加熱は水中におけるよりも時間がかかるので、それらのオーブンの温度はいくらか高く（１４０℃―２００℃）設定する必要がある。いずれの場合も、ポリマーの芯部分はガラス転移温度と融点の間の温度にまで加熱される必要がある。
【００２９】
温水槽３４および３６の下流側に、第１引抜装置２８よりも高速度で走行して押出材に張力を付与する第２引抜装置３０が配置されている。第１引抜装置２８が押出材の走行速度と同一に設定されている場合、第２引抜装置３０と第１引抜装置２８間の速度差は２倍から１２倍の範囲内に設定されるとよい。この場合、押出材１２の伸びは２倍から１２倍の範囲内の値になる。すべりを考慮に入れると、所定の延伸率に相当する速度差よりもいくらか高速で第２引抜装置３０を走行させる必要がある。例えば、延伸率５を得るためには、第２引抜装置と第１引抜装置間の速度比は約５．２に設定すべきである。所定の長さを有する材料の体積は延伸によってその長さが変化しても一定であると仮定することによって、所定の延伸率に対応する径の減少率を容易に計算することができる。
【００３０】
延伸率を約５またはそれ以上の好ましい値で延伸した場合、最終的なロッド径は約６から８ｍｍの範囲内の値、好ましくは約７．５ｍｍになる。押出材の伸長によって、ポリマー鎖は通常互いに平行に配列する。第１引抜装置と第２引抜装置間において押出材に付加される張力は、６００から１０００ポンド（２７２．２〜４５３．６ｋｇ）の範囲内の値に設定されるとよい。なお、押出材１２の余計な滑りを防ぐためには、第１引抜装置２８内に十分な数の対向ローラ２９が配置されているかどうかに留意すべきである。好ましい実施態様によれば、第１引抜装置２８は、３６インチ（０．９１ｍ）の長さを有する２つの長いユニットからなり、各ユニットは４〜６対の４インチ（０．１０ｍ）径のローラを有し、これらの対をなすローラ（上側および下側）群は、それぞれ、第１引抜装置２８の全長にわたって押出材１２の外面と接触する無端ゴムベルトを駆動する。各ローラ対の対向する上下ローラによって駆動される第１引抜装置２８の上側および下側ベルトは、核生成槽を出るときの押出材１２の厚みよりもいくらか小さい間隙で離間され、滑りを防ぐに十分な圧力を押出材１２に付与することができる。これらの対のローラは、それぞれ、上下ローラ間の間隙を調整することができるように設計されている。上下ローラ間の間隙は、押出材１２の余計な滑りを防ぐに十分な圧力が各対のローラから押出材１２に付与されるように調整される。
【００３１】
好ましい実施態様によれば、温水槽３４および３６は、１０から１１フィート（３．０５〜３．３５ｍ）の長さにわたって延長し、延伸はその槽の１フート（０．３ｍ）の長さの部分から１０フィート（３．０５ｍ）の長さの部分の間で生じるように構成される。槽の残りの長さの部分において、延伸した押出材１２のアニールが行われる。温水槽３４および３６のすぐ後ろには、押出材の断面の寸法をチェックするためのレーザ・マイクロメータ装置４０が配置されている。第２引抜装置は、このレーザ・マイクロメータ装置のすぐ後ろに配置されている。フィードバック制御システムは、この第２マイクロメータ装置４０も含めて、プロセスラインに沿って押出材の断面をさらに好ましく制御する。
【００３２】
すでに述べたように、アニールは、延伸による配向を生じさせる温水槽３４と異なる温度であって別の空気または不活性ガスのオーブンまたは温水槽３６で行なうようにしてもよい。温水槽３６の温度は、水の沸騰点よりもいくらか低い温度、好ましくは、６５℃と９０℃の間、さらに好ましくは、約９０℃に設定されるとよい。ポリマーを結晶化させるアニールの所要時間は約２０分である。配向温度よりもアニール温度を低く設定する利点は、ロッドまたは他の押出材を解剖する条件に適した形状に形成するために、手術室において加熱するときに通常発生する収縮を著しく小さくすることができる点にある。しかし、アニール槽の温度を低くすればするほど、同じ結晶性を得るのに必要なアニールの時間は長くなる。従って、アニール槽の温度を低く設定する場合、そのアニール槽の長さを長くする必要がある。この第２槽は空気オーブンであってもよい。
【００３３】
第２引抜装置３０は、略３０から７２インチ（０．７６〜１．８３ｍ）の範囲内の長さを有し、３個の４インチ（０．１０ｍ）径のローラからなる各群に対して２つのゴム製上下ベルトが設けられている。この第２引抜装置を出た後、冷却される前に、押出材に付加されていた張力が開放され、その直後に、押出材１２は切断装置５０によって所定の長さ、好ましくは１／３から３メ−トルの範囲の長さに切断される。切断装置５０は円形または往復鋸または切刃によって構成されるとよい。
【００３４】
例えば、押出材が７．５ｍｍ径のロッドの場合、３メートルまたはそれ以上の長さのロッドが自動ネジ製造装置に挿入され、生体吸収性ポリマーのネジが形成される。このような自動ネジ製造装置は、金属製のネジを製造する装置として知られている。ロッドは切断される前に水平に支持されていれば、どのような長さにも切断可能であることは言うまでもない。切断装置は第２引抜装置のすぐ後ろに配置されているので、切断された後、押出材１２は室温まで冷却される。
【００３５】
室温に冷却される前にロッドに付加されていた張力を開放することによって、または生体吸収性プレートあるいはロッドを解剖条件に適した形状に変形させる目的、または殺菌の目的のために加熱したときに生じる材料の標準的な収縮を、さらに減少させることができる。熱可塑性プラスチックからなるプレートは、加熱による変形が冷却しても維持されるために、通常、解剖学的に用いられるときは、加熱によって必要な外形に変形させる処置が行われる。
【００３６】
［実施例１］
＜延伸比１（非配向制御）＞
２から３ｍｍの範囲の寸法に粒状化されたＤ−ラクチド（５％）、Ｌ−ラクチド（８５％）、およびグリコリド（１０％）からなるターポリマーをホッパー８に充填した。なお、大気圧よりも高い１から２ｐｓｉ（０．００７〜０．０１４Ｐａ）の圧力の窒素、アルゴンまたはヘリウムのような不活性ガスを用いて材料から空気を除去している。次いで、材料を押出機１０に供給し、融点よりも高い温度、具体的には、２０５℃から２３０℃の範囲の温度に加熱した。また、大気圧よりも高い圧力の窒素または他の不活性ガスによって、溶融された熱可塑性プラスチックに混入するおそれのある酸素を材料からパージした。押出機は無段変速モータによって駆動される１．５インチ（０．０４ｍ）径のスクリューを有している。押出機から押出された材料を２８００ｐｓｉ（１９．３×１０^６Ｐａ）で定量ポンプに供給し、この圧力をポンプから金型１６に送られる材料の圧力（２８００ｐｓｉ（１９．３×１０^６Ｐａ））と等しくなるように維持した。定量ポンプ１４から送られる材料の量を約０．４フィート／分（０．００２ｍ／ｓ）に設定した。定量ポンプは、２８００ｐｓｉ（１９．３×１０^６Ｐａ）を基準値とする圧力変動を感知する圧力変換器を介して押出器の速度を制御する制御装置を有している。例えば、圧力が約１０ｐｓｉ（０．０７Ｐａ）降下した場合、制御装置は押出機のモータの速度を増大させる。金型の孔の開口径は１．５インチ（０．０４ｍ）に設定され、金型の孔は開口部から円錐状に傾斜させて、出口径は１．２インチ（３０．５ｍｍ）に設定されている。このような金型を用いることによって、１．２インチ（３０．５ｍｍ）径の円状のロッドが得られる。金型を出た直後のロッドはまだ融点よりも高い温度に維持されているが、その半流体状のロッドを１７．５ｍｍ径に延伸させた。次いで、ロッドを空気ワイピング装置２０に通し、２１ｐｓｉ（０．１４Ｐａ）の高圧の室温の空気をロッドの全外周の回りに吹き付けることによって、ロッドの外面に外形面を形成した。空気ワイピング冷却装置によって、ロッドに室温の空気を約１分間吹き付けた後、ロッドをすぐに５４インチ（１．３７ｍ）長さの空気冷却部に送給した。空気冷却部において、ロッドは一連のテフロンプーリの上側に沿って空気中を走行する。次いで、ロッドを２０℃から２５℃の範囲の温度に保たれた水に満たされた約５４インチ（１．３７ｍ）長さの核生成槽内に通した。この核生成槽においては、ロッドを水中に保持するために、プーリはロッドの上側に配置されている。この核生成槽において、ロッドの中心を約２２℃から２３℃の範囲内の温度に冷却した。冷却槽を出た後、１７から１８ｍｍ（好ましくは１７．５ｍｍ）の基準値に対するロッド径の差が１％以内にあるかどうかをレーザ・マイクロメータ装置によってチェックした。ロッド径の基準値に対する差が１％から１０％の範囲にあるロッドは許容される。一方、１０％を超えるロッドは、張力を付加する工程中に破断するおそれがある。ロッド径の基準値に対する差が許容範囲を超えている場合、レーザ・マイクロメータ装置は押出機の速度を調整する。マイクロメータ装置による測定部を出た後、ロッドを第１引抜装置２８内に通した。第１引抜装置２８は、２つの直列に配置された３６インチ（０．９１ｍ）長さの引抜機を備え、各々が６対の４インチ（０．１ｍ）径の対向ローラによって駆動される３６インチ（０．９１ｍ）長さのベルトを備えている。各引抜機において、上下のそれぞれ６個からなるローラ群が３６インチ（０．９１ｍ）長さを有するベルトを駆動する。従って、第１引抜装置２８は、全体として、７２インチ（１．８３ｍ）の長さを有している。押出材としてのロッドを９０℃から１００℃の範囲内の温度に保たれた配向槽に通した。ただし、この制御例（非配向）、すなわち、配向槽の下流側の第２引抜装置が第１引抜装置と同じ速度で走行する例においては、延伸は行われない。第２引抜装置３０を通過させた後、ロッドを切断装置５０によって１８インチ（０．４６ｍ）の寸法に切断した。
【００３７】
［実施例２］
＜延伸率５．５＞
第２引抜装置３０を高速（引抜装置２８の５．７倍）で走行させて第１および第２引抜装置間に張力を付加し、ロッドを５．５倍に伸長させた以外は、実施例１と同じ手順を繰り返した。なお、第２引抜装置のローラ間の滑りのため、第１および第２引抜装置間の速度比は、実際の延伸率よりもわずかに高く設定する必要があることがわかっている。配向・アニール槽の長さは約１２８インチ（３．２５ｍ）に設定し、沸騰水で充満させた。第１引抜装置２８と第２引抜装置３０間に生じる張力によって、槽の最初の６ないし１２インチ（０．１５〜０．３０ｍ）の部分においてポリマーを伸長および配向させ、槽の残りの部分を走行させる間に材料をアニールさせた。配向槽内での伸長の後、ロッド径は１７．５ｍｍから７．７ｍｍ径に減少した。配向・アニール槽を通過させた後、ロッドの外径が許容範囲内にあるかどうかを第２レーザ・マイクロメータ装置によってチェックした。第２引抜装置３０を通過させた後、ロッドを切断装置５０によって１８インチ（０．４６ｍ）の長さに切断した。
【００３８】
表１は、実施例１（非配向）および実施例２（配向）の方法によって得られたロッドに対する種々の試験結果を比較して示している。
【００３９】
【表１】

【００４０】
［実施例３］
＜延伸率２＞
実施例１と同じ材料を用いて、矩形帯片（リボン）状の縦断面を有する押出材を作製した。最初の帯片の断面は、１９．１ｍｍ幅で、３．９ｍｍの厚さであった。引抜装置２８と３０間の延伸率は２に設定した。また、温水槽３４および３６の温度は１９０°Ｆ（８８℃）に設定した。引抜装置２８は２フィート／分（０．０１ｍ／ｓ）で走行させ、第１引抜装置３０は４フィート／分（０．０２ｍ／ｓ）で走行させた。試験結果として、１０７ＭＰａの曲げ強さと３３４４ＭＰａの曲げ係数が得られた。
【００４１】
［実施例４］
実施例３と同じ矩形帯片（リボン）状の押出材を作製した。
【００４２】
延伸率は６に設定した。また、温水槽の温度は２００°Ｆ（９３℃）に設定した。本実施例のプロセスによって、帯片の幅は１９．１ｍｍから９．７ｍｍに減少し、帯片の厚みは３．９ｍｍから１，１ｍｍに減少した。所定長さを有する材料の体積はその長さが変化しても一定であり、下記の式によって表される。
【００４３】
Ｖ＝１９．１×３．９×伸長前の長さ（Ｌ）＝９．７×１．１×伸長後の長さ（Ｌ_２）
Ｌ_２＝（１９．１×３．９×Ｌ）／９．７×１．１＝６．９８（全延伸率）
【００４４】
試験結果として、１００６４ＭＰａの曲げ係数と２５７．７ＭＰａの曲げ強度が得られた。
【００４５】
試験結果から、実施例４のプロセスによって、より高い強度の帯片（リボン）が得られることがわかる。
【００４６】
以上、本発明を具体的な実施例に基づいて説明したが、これらの実施例は本発明の原理と応用を単に例示したものであり、請求の範囲に規定された本発明の思想と範囲を逸脱することなく、それらの例示された実施例に対して多くの変更例をなし、また、他の構成を考案することが可能であることはいうまでもない。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の製法を説明するためのブロック図である。
【図２】
本発明による押出材を形成するのに用いられる３つの区域を有する金型の断面図である。

Claims (53)

1. 所定の断面を有する熱可塑性ポリマーからなる押出材を連続的に形成する方法において、
   前記押出材を融点よりも高い温度で押出機から押し出し、制御された押出率で前記断面を有する押出材を形成する工程と、
   前記押出材を冷却槽に通し、前記断面の芯部分を前記熱可塑性ポリマーのガラス転移温度よりも低い温度に冷却する工程と、
   制御速度で駆動される第１引抜装置に前記押出材を通す工程と、
   前記押出材を前記第１引抜装置よりも速い速度で駆動する第２引抜装置に通し、前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間で前記押出材に張力を付加する工程と、
   前記押出材を前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間で加熱する工程と、
   前記第２引抜装置を通過させ、前記押出材に付加されていた張力を開放した後に室温に冷却する工程と、
   を含むことを特徴とする形成方法。
2. 前記押出材を、前記断面を形成するための金型に通す工程をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の形成方法。
3. 定量ポンプと無段変速押出機駆動システムに対するフィードバックシステムを用いて、前記押出機からの前記熱可塑性ポリマーの押出率を制御する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の形成方法。
4. 前記定量ポンプが金型へのポリマーの流量を制御することを特徴とする請求項３に記載の形成方法。
5. 前記金型を通過後の前記押出材の断面を測定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項４に記載の形成方法。
6. 押出される前の前記ポリマーが約１２５℃から２５０℃の範囲内の温度に加熱されることを特徴とする請求項１に記載の形成方法。
7. 押出される前の前記ポリマーが１８０℃から２５０℃の範囲内の温度に加熱されることを特徴とする請求項６に記載の形成方法。
8. 前記冷却槽が１０℃から５０℃の範囲内の温度に保たれた水を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の形成方法。
9. 前記第１引抜装置と前記第２引抜装置間において、前記押出材は約５５℃から１４０℃の範囲内の温度に加熱され、前記張力が付加された状態で伸長されることを特徴とする請求項１に記載の形成方法。
10. 前記伸長が加熱水槽内においてなされることを特徴とする請求項９に記載の形成方法。
11. 前記伸長は空気または不活性ガスによって満たされたオーブン内においてなされることを特徴とする請求項９に記載の形成方法。
12. 前記伸長の後、前記ポリマーは約７０℃から１００℃の範囲内の温度でアニールされることを特徴とする請求項９に記載の形成方法。
13. 前記アニールは少なくとも２０分間なされることを特徴とする請求項１２に記載の形成方法。
14. 前記アニールが空気または不活性ガスによって満たされたオーブン内においてなされることを特徴とする請求項１２に記載の形成方法。
15. 前記アニールが水槽内においてなされることを特徴とする請求項１２に記載の形成方法。
16. 前記押出材が全プロセスを通じて単一の略水平面に保持されていることを特徴とする請求項１に記載の形成方法。
17. 前記押出材が全プロセスを通じて単一の略水平および垂直面に保持されていることを特徴とする請求項１６に記載の形成方法。
18. 生体吸収性熱可塑性材料からなる細長の押出材を連続的に形成する方法において、
    前記材料をその融点よりも高い温度で押出機から連続的に押出す工程と、
    定量ポンプを用いて押出し率を制御し、前記押出機からの押出量を一定に保つ工程と、
    前記押出材を金型に通す工程と、
    前記押出材を液体中に通して冷却する工程と、
    前記押出材を第１速度で駆動する第１引抜装置によって引き抜く工程と、
    前記第１引抜装置と離間して配置され前記第１引抜装置の速度よりも高い速度で駆動される第２引抜装置によって前記押出材を引き抜き、前記押出材に付加された張力によって前記押出材を伸長する工程と、
    前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間を通す間に、前記押出材をそのガラス転移温度よりも高い温度に加熱する工程と、
    前記第２引抜装置を通過させ、前記押出材に付加された張力を開放した後に室温に冷却する工程と
    を含むことを特徴とする形成方法。
19. 前記製品が単一の略水平面に保持されていることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
20. 前記押出材が約０．４から約２０．０フィート／分（０．００２〜０．１０２ｍ／ｓ）の範囲内の押出率で形成されることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
21. 前記押出が約１２５℃から約２５０℃の範囲内の温度でなされることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
22. 前記加熱工程が加熱された流体を含む領域においてなされることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
23. 前記第２引抜装置が前記領域の出口側に配置されていることを特徴とする請求項２２に記載の形成方法。
24. 前記加熱は２段階になされており、第一段階の温度は約５５℃から１２０℃の範囲内の温度に設定され、第２段階の加熱の温度は約６５℃から約９０℃の範囲の温度に設定され、かつ前記第２段階の温度は前記第１段階の温度よりも低く設定されることを特徴とする請求項２２に記載の形成方法。
25. 前記押出材が前記第１引抜装置と前記第２引抜装置間で加熱される間、２：１から１２：１の範囲内の比率で伸長されることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
26. 前記材料は、α―ヒドロキシポリエステル、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、チロシン誘導体、炭酸トリメチル、およびその組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
27. 前記材料はＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、およびグリコリドが不規則に繰り返されるユニットを有するターポリマであることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
28. 前記ポリマーは、Ｌ−ラクチド、グリコリド、Ｄ／Ｌラクチド、Ｄラクチド、およびその組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
29. 前記押出材が１０℃から５０℃の範囲内の温度に保たれた水を含む槽内において冷却されることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
30. 前記押出材の前記加熱が約７０℃から前記ポリマーの融点の範囲内の温度に保たれた空気オーブン内においてなされることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
31. 前記押出材の前記加熱が約７０℃から２００℃の範囲内の温度の空気オーブン内においてなされることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
32. 前記押出材が前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間において、約７０℃から前記ポリマーの融点の範囲内の温度に加熱されることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
33. 前記押出材が前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間において、約７０℃から２００℃の範囲内の温度に加熱され、前記張力が付加された状態で伸長されることを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
34. 前記金型を通過させた後、前記押出材の断面を測定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の形成方法。
35. 実質的に一定の断面を有する生体吸収性熱可塑性材料からなる押出材を連続的に形成する方法において、
    前記材料をその融点よりも高い温度に加熱し、前記材料を押出す工程と、
    押出材を成形する工程と、
    前記押出機を駆動するモータの速度を制御することによって、前記押出材の成形を制御して、実質的に一定の形状を維持する工程と、
    金型を通過させた後、前記押出材を冷却槽に通すことによって前記押出材を冷却する工程と、
    前記押出材を前記冷却槽に隣接する第１引抜装置と前記第１引抜装置から離間して配置され、前記第１引抜装置の速度よりも高い速度で走行する第２引抜装置の間に通すことによって、前記押出材に張力を付加する工程と、
    前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間を通過させる間、前記押出材をガラス転移温度よりも高い温度に加熱する工程と
    を含むことを特徴とする形成方法。
36. 前記熱可塑性ポリマーを、前記形状を形成するための金型に通す工程をさらに含むことを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
37. 定量ポンプと前記押出機モータの速度を制御するフィードバックシステムを用いて前記押出機から押出される前記押出材の押出率を制御する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３６に記載の形成方法。
38. 前記定量ポンプが金型への前記押出材の流量を制御することを特徴とする請求項３７に記載の形成方法。
39. 前記金型を通過させた後、前記押出材の断面を測定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３８に記載の形成方法。
40. 押出される前に、前記材料は約１２５℃から２５０℃の範囲内の温度に加熱されることを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
41. 前記冷却槽が１０℃から５０℃の範囲内の温度に保たれた水を含むことを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
42. 前記ポリマーは、Ｌ−ラクチド、グリコリド、Ｄ／Ｌラクチド、Ｄラクチド、およびその組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
43. 前記押出材は、前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間において、ガラス転移温度から融点の範囲内の温度に加熱されることを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
44. 前記押出材は、前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間において、７０℃から２００℃の範囲内の温度に加熱されることを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
45. 前記伸長が加熱水槽内においてなされることを特徴とする請求項４３に記載の形成方法。
46. 前記伸長が空気または不活性ガスによって満たされたオーブン内においてなされることを特徴とする請求項４３に記載の形成方法。
47. 前記張力が付加されている間、前記材料は約７０℃から１１０℃の範囲内の温度でアニールされることを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
48. 前記アニールが少なくとも２０分間なされることを特徴とする請求項４７に記載の形成方法。
49. 前記アニールが空気オーブンにおいてなされるなされることを特徴とする請求項４７に記載の形成方法。
50. 前記アニールが水槽においてなされるなされることを特徴とする請求項４７に記載の形成方法。
51. 前記押出材が全プロセスを通じて単一の略水平面に保持されていることを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
52. 前記押出材が全プロセスを通じて単一の略水平および垂直面に保持されていることを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。
53. 前記押出材は、前記第１引抜装置と前記第２引抜装置の間において、前記ポリマーの融点よりも低い温度に加熱されることを特徴とする請求項３５に記載の形成方法。

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