JP2004510695A - コリン作動薬および迷走神経刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
[発明の背景]
(1)発明の分野
本発明は、包括的に、炎症を低減する方法に関する。より詳細には、本発明は、炎症誘発性サイトカインまたは炎症性サイトカインカスケードによって生じる炎症を低減するための方法に関する。
【0002】
(2)関連技術の説明
脊椎動物は、炎症誘発性経路と抗炎症性経路の活性の均衡を保つことによって、感染または傷害の間、内部恒常性を達成する。しかしながら、多くの病状では、この内部恒常性は不均衡になる。例えば、全てのグラム陰性細菌によって産生されるエンドトキシン(リポ多糖類、LPS)はマクロファージを活性化して、致死的な可能性のあるサイトカインを放出する(44、10、47、31)。
【0003】
炎症および他の有害な症状(エンドトキシンに曝されることで生じる敗血性ショックなど)は、腫瘍壊死因子(TNF、TNFαまたはカケクチンとしても知られる)、インターロイキン(IL)−1α、IL−1β、IL−6、IL−8、IL−18、インターフェロンγ、血小板活性化因子(PAF)、マクロファージ遊走阻害性因子(MIF)、および他の化合物のような炎症誘発性サイトカインによってしばしば誘発される(42)。特定の他の化合物、例えば高移動度群タンパク質1(HMG−1)はセプシスなどの種々の間に誘発され、これも炎症誘発性サイトカインとしての機能を果たすことができる(57)。これらの炎症誘発性サイトカインはいくつかの異なる細胞タイプによって産生され、免疫細胞(例えば、単球、マクロファージおよび好中球)が最も重要であるが、線維芽細胞、骨芽細胞、平滑筋細胞、上皮細胞、およびニューロンなどの非免疫細胞によっても産生される(56)。炎症誘発性サイトカインは、炎症性サイトカインカスケード中に放出されることによって、種々の障害、特にセプシスの一因となる。
【0004】
炎症性サイトカインカスケードは、炎症およびアポトーシスを含む(32)、多数の障害の有害な特徴の一因となる。局在的および全身的な反応の両方を特徴とする障害が含まれ、これには、胃腸管および関連組織に関する疾患(虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、セリアック病、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ならびにホイップル病など)と、全身的または局在的な炎症性疾患および症状(喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体疾患、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、およびサルコイドーシスなど)と、泌尿生殖器系および関連組織に関する疾患(敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、および尿道炎など)と、呼吸器系および関連組織に関する疾患(気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、肺炎、肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、および副鼻腔炎など)と、種々のウィルス(インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス、HIV、B型肝炎ウィルス、C型肝炎ウィルスおよびヘルペスなど)、細菌(播種性菌血症、デング熱など)、真菌類(カンジダ症など)、ならびに原生動物および多細胞の寄生虫(マラリア、フィラリア症、アメーバ症、および包虫嚢胞など)による感染から生じる疾患と、皮膚科疾患および皮膚の症状(火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、および膨疹など)と、心血管系および関連組織に関する疾患(血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、鬱血性心不全、結節性動脈周囲炎、およびリウマチ熱など)と、中枢または末梢神経系および関連組織に関する疾患(アルツハイマー病、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギラン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、およびブドウ膜炎など)と、骨、関節、筋肉および結合組織の疾患(種々の関節炎疹および関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リウマチ様関節炎、ならびに滑膜炎など)と、その他の自己免疫性および炎症性の障害(重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、およびライター症候群など)と、種々の癌、腫瘍および増殖性の障害(ホジキン病など)とがあるが、これらに限定はされず、いずれの場合も、初期疾患のいずれかに対する炎症性または免疫性の宿主応答である(13、55、30、20、33、25、18、27、48、24、7、9、4、3、12、8、19、15、23、22、49、34)。
【0005】
哺乳類は、炎症性サイトカインカスケードによって引き起こされる炎症に対して、中枢神経系の調節によってある程度応答する。この応答は、エンドトキシンへの炎症応答中の全身的な液性応答メカニズムに関して詳細に特徴付けられている(2、54、21、28)。1組の応答では、エンドトキシンまたはサイトカインによって求心性迷走神経線維が活性化され、グルココルチコイドホルモン放出を通して液性抗炎症応答の放出を刺激する(51、41、39)。これまでの研究によって、全身的なエンドトキシン血症およびサイトカイン血症に対する副腎皮質刺激ホルモンおよび発熱の応答を調節する求心性のループにおける重要要素として、迷走神経のシグナル伝達が果たす役割が解明された(14、11、52、35)。しかしながら、炎症を調節できる遠心性神経経路の役割については比較的ほとんど知られていない。
【0006】
遠心性迷走神経のシグナル伝達は、ニコチン性アセチルコリン受容体の応答を介した胸腺からのリンパ球の放出を容易にすることに関与している(1)。また、臨床研究によって、ニコチン投与が炎症性腸疾患のいくつかのケースの処置では有効であり(17、36)、炎症性腸疾患を有する喫煙者の結腸粘膜において炎症誘発性サイトカインレベルが大幅に低下される(40)ことも示されている。しかしながら、これらの発見はどれも、コリン作動薬が炎症性サイトカインカスケード、特にマクロファージにより媒介されるカスケードを阻害できることを示唆しないであろう。また、これらのカスケードの阻害において遠心性迷走神経刺激が有効であることは文献中にも示唆されていない。
【0007】
[発明の概要]
したがって、本発明者は、コリン作動薬が、生体外または生体内で、哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカイン(proinflammatory cytokine)の放出を阻害できることの発見に成功した。この阻害効果は、多くの病状を媒介する炎症性サイトカインカスケードを阻害するために有用である。さらに、生体内でのコリン作動薬処置は、遠心性迷走神経を刺激することによって局在的または全身的な炎症性サイトカインカスケードを阻害するために達成可能である。
【0008】
したがって、本発明の一実施形態は、哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を阻害する方法に関する。該方法は、上記細胞から放出される炎症誘発性サイトカインの量を減少させるのに十分な量のコリン作動薬で上記細胞を処置することを含む。好適な実施形態では、上記細胞はマクロファージである。好ましくは、炎症誘発性サイトカインは、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン(IL)−1β、IL−6、IL−18およびHMG−1であり、最も好ましくは、TNFである。好適な実施形態では、コリン作動薬は、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、およびレバミゾールである。他の好適な実施形態では、上記細胞は、炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある患者内にあり、好ましくは、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホイップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体疾患、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス感染、ヘルペス感染、HIV感染、B型肝炎ウィルス感染、C型肝炎ウィルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギラン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎疹、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リウマチ様関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、ライター症候群、ならびにホジキン病である。より好適な実施形態では、上記症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、肝炎、クローン病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、敗血性流産、播種性菌血症、火傷、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、脳梗塞、脳卒中、脊髄損傷、麻痺、同種移植の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病である。最も好適な実施形態では、上記症状はエンドトキシンショックである。いくつかの実施形態では、上記コリン作動薬による処置は、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な遠心性迷走神経活性を刺激することによって達成される。好ましくは、遠心性迷走神経活性は電気的に刺激されることができる。遠心性迷走神経活性は、求心性迷走神経線維を刺激することなく刺激されることができる。神経節または節後ニューロンは刺激されることができる。さらに、迷走神経によって支配される末梢の組織または臓器は直接刺激されることができる。
【0009】
本発明は、患者の炎症性サイトカインカスケードを阻害する方法にも関する。該方法は、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な量のコリン作動薬で患者を処置することを含み、該患者は炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある。コリン作動薬は、好ましくは、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、およびレバミゾールであり、上記症状は、好ましくは、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホイップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体疾患、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス感染、ヘルペス感染、HIV感染、B型肝炎ウィルス感染、C型肝炎ウィルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギラン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎疹、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リウマチ様関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、ライター症候群、ならびにホジキン病である。より好ましい実施形態では、上記症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、肝炎、クローン病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、敗血性流産、播種性菌血症、火傷、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、脳梗塞、脳卒中、脊髄損傷、麻痺、同種移植の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病である。最も好適な実施形態では、上記症状は、エンドトキシンショックである。コリン作動薬による処置は、遠心性迷走神経活性を刺激することによって達成されることができ、好ましくは、電気的に刺激されることができる。
【0010】
さらなる実施形態では、本発明は、炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある患者を処置するための方法に関する。該方法は、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な上記患者の遠心性迷走神経活性を刺激することを含む。好適な刺激方法および好適な症状は、前に記載した方法によるものである。
【0011】
さらに他の実施形態では、本発明は、患者のエンドトキシンに対する全身的な炎症応答を減弱するための方法に関する。該方法は、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な上記患者の遠心性迷走神経活性を刺激する
【0012】
本発明はさらに、化合物がコリン作動薬であるかどうかを決定するための方法に関する。該方法は、上記化合物が哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を阻害するかどうかを決定することを含む。好適な実施形態では、上記細胞はマクロファージであり、炎症誘発性サイトカインはTNFである。
【0013】
[発明の詳細な説明]
本発明の実施には、他に指示されない限りは、当該技術の技能の範囲内で十分な、細胞培養、分子生物学、微生物学、細胞生物学、および免疫学の従来の技法が使用されるであろう。このような技法は文献に十分に説明されている。例えば、Sambrookらの「分子クローニング:実験室マニュアル」(1989年、Gold Spring Harbor Laboratory Press)、Ausubelらの「分子生物学におけるショートプロトコル」(1995年、John Wiley and Sons)、酵素学における方法(数巻)、細胞生物学における方法(数巻)、および分子生物学における方法(数巻)を参照のこと。
【0014】
本発明は、コリン作動薬による炎症誘発性サイトカイン産生細胞の処置がその細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を減弱させ、炎症性サイトカインカスケード(5−6)で媒介される障害の処置においてこの減弱プロセスを利用できるという発見に基づく。さらに、遠心性迷走神経線維の刺激は、エンドトキシンショックで生じるような全身的な炎症性サイトカインカスケード(5)や、あるいは局在的な炎症性サイトカインカスケード(6)を停止させるのに十分なアセチルコリンを放出することが発見されている。また遠心性迷走神経刺激は、遠心性迷走神経線維が支配する組織および臓器における局在的な炎症性サイトカインカスケードを阻害することもできる。
【0015】
したがって、本発明のいくつかの実施形態では、本発明は、哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を阻害する方法に関する。この方法は、細胞から放出される炎症誘発性サイトカインの量を減少させるのに十分な量のコリン作動薬で細胞を処置することを含む。
【0016】
本明細書中で使用されるように、サイトカインは、哺乳類細胞によって自然に産生され、マイクロ〜ピコモルの濃度において液性調節因子として生体内で作用する可溶性タンパク質またはペプチドである。サイトカインは、正常な状態または病的な状態の下で、個々の細胞および組織の機能的活性を調節できる。炎症誘発性サイトカインは、炎症に関連する以下の生理反応:血管拡張、充血、関連の浮腫を伴う血管の透過性増大、顆粒球および単核食細胞の蓄積、またはフィブリンの沈着、のうちのいずれでも引き起こすことができるサイトカインである。いくつかの場合には、炎症誘発性サイトカインは、TNFが心筋細胞のアポトーシスを刺激することが示された(32、45)慢性心不全のように、アポトーシスを引き起こすこともできる。炎症誘発性サイトカインの非限定的な例としては、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン(IL)−1α、IL−1β、IL−6、IL−8、IL−18、インターフェロンγ、HMG−1、血小板活性化因子(PAF)、およびマクロファージ遊走阻害性因子(MIF)などがある。本発明の好ましい実施形態では、コリン作動薬処置によって阻害される炎症誘発性サイトカインは、TNF、IL−1、IL−6またはIL−18である。なぜなら、これらのサイトカインは、マクロファージによって産生され、例えばエンドトキシンショック、喘息、リウマチ様関節炎、炎症性胆汁疾患、心不全、および同種移植の拒絶反応などの多くの重要な障害の有害な症状を媒介するからである。ほとんどの好ましい実施形態では、炎症誘発性サイトカインはTNFである。
【0017】
炎症誘発性サイトカインは、炎症のメディエータではないIL−4、IL−10およびIL−13などの抗炎症性サイトカインとは区別されるべきである。好ましい実施形態では、抗炎症性サイトカインの放出はコリン作動薬によって阻害されない。
【0018】
多くの場合、炎症誘発性サイトカインは、哺乳類における少なくとも1つの炎症誘発性サイトカインの生体内放出としてここに定義される炎症性サイトカインカスケード内に産生され、サイトカインの放出は哺乳類の生理状態に影響を及ぼす。したがって、炎症誘発性サイトカイン放出が有害な生理状態を引き起こす本発明の実施形態において、炎症性サイトカインカスケードは阻害される。
【0019】
炎症誘発性サイトカインを産生する哺乳類細胞はどれも、本発明の実施のために有用である。非限定的な例としては、単球、マクロファージ、好中球、上皮細胞、骨芽細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞およびニューロンなどがある。好ましい実施形態では、細胞はマクロファージである。
【0020】
本明細書中で使用されるように、コリン作動薬は、コリン作動性受容体活性を発現する細胞に結合する化合物である。当業者は、いくつかのよく知られた方法のいずれかによって、任意の特定の化合物がコリン作動薬であるかどうかを決定することができる。
【0021】
炎症誘発性サイトカインまたは炎症性サイトカインカスケードの放出におけるコリン作動薬の効果、あるいは炎症性サイトカインカスケードにおける迷走神経刺激の効果に言及する場合、「阻害する」または「減少させる」という用語の使用は、少なくとも、炎症誘発性サイトカイン放出の小さいが測定可能な減少を包含する。好ましい実施形態では、炎症誘発性サイトカインの放出は、無処置のコントロールよりも少なくとも20%阻害される。より好ましい実施形態では、阻害は少なくとも50%であり、さらにより好ましい実施形態では、阻害は少なくとも70%であり、最も好ましい実施形態では、阻害は少なくとも80%である。炎症誘発性サイトカイン放出のこのような減少は、生体内の実施形態において炎症性サイトカインカスケードの有害な効果を低減することができる。
【0022】
現在知られている、または後で発見されるコリン作動薬はどれも、哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を阻害することが期待されるであろう。好ましい実施形態において、コリン作動薬は、有用な濃度では、ほかに細胞に有毒なところはない。より好ましい実施形態では、コリン作動薬は生体内で治療的に使用されているか、あるいは哺乳類細胞によって自然に産生される。非限定的な例としては、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、およびレバミゾ−ルが挙げられる。最も好ましい生体外の実施形態では、コリン作動薬はアセチルコリン、ニコチンまたはムスカリンである。生体内の実施形態では、アセチルコリンは好ましくない。というのは、この化合物は、組織中でアセチルコリンエステラーゼが広範囲にわたって発生するために、非常に急速に不活性化されることが予想されるからである。
【0023】
本発明は、例えば、マクロファージ生物学における炎症性サイトカイン放出の効果の研究や、コリン作動薬活性についての化合物の試験のような、培養中の細胞の研究に有用である。しかしながら、生体内の適用は、多くの好ましい実施形態を構成する。これらの実施形態では、細胞は、炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある患者内にある。ここで使用される場合、患者はどの哺乳類でもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【0024】
炎症性サイトカインカスケードにより媒介されるどんな症状の処置も、本発明の範囲内にある。好ましい実施形態では、症状は、マクロファージからの炎症誘発性サイトカインの放出によって炎症性サイトカインカスケードがもたらされるものである。症状は、敗血性ショックのように、炎症性サイトカインカスケードが全身反応を引き起こすものでもよい。あるいは、症状は、リウマチ様関節炎でのように、局在的な炎症性サイトカインカスケードにより媒介されてもよい。本発明を用いて有効に処置できる症状の非限定的な例には、本明細書の背景部分に列挙された症状が含まれる。好ましくは、症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性または虚血性の大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホイップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体疾患、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス、ヘルペス、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギラン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎疹、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リウマチ様関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、ライター症候群、もしくはホジキン病である。より好ましい実施形態では、症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性または虚血性の大腸炎、肝炎、クローン病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、敗血性流産、播種性菌血症、火傷、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、脳梗塞、脳卒中、脊髄損傷、麻痺、同種移植の拒絶反応、もしくは移植片対宿主病である。最も好ましい実施形態では、症状はエンドトキシンショックである。
【0025】
コリン作動薬の投与経路は、処置すべき症状によって決まる。例えば、敗血性ショックのような全身的障害の処置では静脈注射が好ましく、胃潰瘍のような胃腸障害を処置するためには経口投与が好ましいであろう。投与すべきコリン作動薬の投与経路および投薬量は、標準の用量−応答研究と共に、過度の実験をしなくても当業者によって決定されることができる。これらの決定を行なう際に考慮すべき関連の状況には、処置すべき症状(単数または複数)、投与すべき組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度が含まれる。したがって、その症状に応じて、経口、非経口、経鼻、経膣、経直腸、舌側、舌下、頬側、口腔内、および経皮によって、コリン作動薬を患者に投与することができる。
【0026】
したがって、経口、舌側、舌下、頬側、および口腔内投与のために設計されるコリン作動薬組成物は、例えば不活性な希釈剤または食用のキャリアを用いて、当該技術でよく知られた手段によって過度の実験を行なうことなく作ることができる。この組成物はゼラチンカプセルに入れられても、あるいは錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的では、本発明の薬剤組成物は賦形剤と混和されてもよく、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、およびチューインガムなどの形で使用できる。
【0027】
また、錠剤、丸剤、カプセル、およびトローチなどは、結合剤、レシピエント、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、および香料添加剤を含有することもできる。結合剤のいくつかの例には、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンがある。賦形剤の例としては、デンプンまたはラクトースがある。崩壊剤のいくつかの例には、アルギン酸およびコーンスターチなどがある。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが含まれる。流動促進剤(glidant)の一例はコロイド状二酸化ケイ素である。甘味剤のいくつかの例は、スクロース、およびサッカリンなどである。香料添加剤の例には、ペパーミント、サリチル酸メチルおよびオレンジフレーバリングなどがある。これらの種々の組成物を調製する際に使用される材料は、薬学的に純粋であり、使用される量で無毒性でなければならない。
【0028】
本発明のコリン作動薬組成物は、例えば、静脈注射、筋肉注射、髄腔内注射または皮下注射によって、非経口で容易に投与できる。非経口投与は、本発明のコリン作動薬組成物を溶液または懸濁液中へ混和することによって達成できる。このような溶液または懸濁液は、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌した希釈剤を含むこともできる。また、非経口配合物は、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤と、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤と、EDTAなどのキレート剤と、を含むことができる。アセテート、シトレートまたはホスフェートなどの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストローズなどの張度の調整剤を添加してもよい。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックで製造されたアンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアルに入れることができる。
【0029】
経直腸投与には、薬剤組成物を直腸または大腸内に投与することが含まれる。これは、座薬または浣腸剤を用いて達成できる。座薬配合物は、当該技術で知られる方法によって容易に製造できる。例えば、グリセリンを約120℃に加熱し、コリン作動薬をグリセリンに溶解し、加熱グリセリンを混ぜ合わせた後、精製水を添加し、熱い混合物を座薬の流し込み型に注ぐことによって、座薬配合物を調製できる。
【0030】
経皮投与には、コリン作動薬の皮膚を通した経皮吸収が含まれる。経皮配合物には、パッチ(良く知られたニコチンパッチなど)、軟膏、クリーム、ジェル、および膏薬などが含まれる。
【0031】
本発明には、治療的に有効な量のコリン作動薬を哺乳類へ鼻から投与することが含まれる。本明細書で使用されるように、鼻からの投与、すなわち経鼻投与とは、コリン作動薬を患者の鼻孔または鼻腔の粘膜へ投与することを含む。本発明で使用される場合、コリン作動薬の経鼻投与のための薬剤組成物には、例えば、スプレー式点鼻薬、点鼻薬、懸濁液、ジェル、軟膏、クリームまたは粉末で投与される周知の方法で調製される治療的に有効な量の作動薬が含まれる。またコリン作動薬の投与は、鼻タンポンまたは鼻スポンジを用いて行なわれても良い。
【0032】
本発明によると、遠心性迷走神経線維を刺激することによって、コリン作動薬をアセチルコリンの形で患者に投与できることも発見されている。よく知られているように、遠心性迷走神経線維は、刺激されるとアセチルコリンを分泌する。このような刺激は、咽頭、喉頭、食道、心臓、肺、胃、膵臓、脾臓、腎臓、副腎、小腸、大腸、結腸、および肝臓を含む遠心性迷走神経分枝が支配する組織または臓器における局在的な炎症性サイトカインカスケードだけでなく、全身的な炎症性サイトカインカスケードも阻害するのに有効であるように十分なアセチルコリンを放出する。
【0033】
炎症性サイトカインカスケードの阻害における迷走神経刺激の効果は、アセチルコリン放出によって生じるものに制限される必要はない。また本発明の範囲は、迷走神経刺激による炎症性サイトカインカスケードの阻害に対して部分的または全体的な原因となる他の任意のメカニズムも包含する。非限定的な例には、セロトニン作動薬の放出または他の神経伝達物質の刺激が含まれる。
【0034】
本明細書中で使用される場合、迷走神経はその最も広い意味で使用され、迷走神経へ接続される神経節または節後ニューロンだけでなく、主要な迷走神経から分岐するどんな神経も含まれる。迷走神経は、当該技術では、副交感神経系およびその分枝、並びにコリン作動性神経としても知られている。
【0035】
遠心性迷走神経線維は、いずれの手段でも刺激することができる。非限定的な例には、針、超音波または振動などの機械的な手段、赤外、可視または紫外光などの任意の電磁放射線、熱、もしくは他のエネルギー源のいずれもが含まれる。好ましい実施形態では、迷走神経を、例えば、Cyberonics NCP(商標)などの市販の迷走神経刺激装置、あるいは電気プローブを用いて電気的に刺激する。迷走神経全体(すなわち、求心性および遠心性神経の両方)を刺激することによって、あるいは遠心性神経を単離して、それを直接刺激することによって、遠心性迷走神経を刺激することができる。後者の方法は、両タイプの線維が存在する神経領域において遠心性線維から求心性線維を分離することによって達成できる。あるいは、例えば、遠心性線維が支配している標的臓器に近接するような、求心性線維が全く存在しないところで遠心性線維を刺激する。また、例えば電気的に、標的臓器を直接刺激し、それによりその臓器を支配している遠心性線維を刺激することによって、遠心性線維を刺激することもできる。他の実施形態では、迷走神経の神経節または節後ニューロンを刺激することができる。また、迷走神経を切断して遠心端を刺激することもでき、これにより、遠心性迷走神経線維だけが刺激される(例えば、実施例2を参照)。
【0036】
当業者は、過度の実験をしなくても、処置すべき任意の症状について、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに有用な刺激の量を決定できる。エンドトキシンで誘導されるような全身的な炎症性サイトカインカスケードを阻害するために、露出前に10分間および露出後に10分間の2msおよび1Hzにおける1ないし5Vの定電圧刺激は、エンドトキシンショックによる被験者の死を防止するために、全身的な炎症性サイトカインカスケードを十分に阻害するであろう(実施例2および3参照)。
【0037】
他の実施形態では、本発明は患者の炎症性サイトカインカスケードを阻害する方法に関する。該方法は、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な量のコリン作動薬で患者を処置することを含む。好ましい実施形態では、患者は、炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある。
【0038】
これらの実施形態に有用なコリン作動薬は既に論考しており、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、およびレバミゾ−ルが含まれる。また既に論じられたように、遠心性迷走神経線維を刺激することによって、アセチルコリンを投与することができる。
【0039】
更なる実施形態では、本発明は、炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある患者を処置するための方法に関する。該方法は、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な遠心性迷走神経活性を刺激することを含む。遠心性迷走神経線維を刺激するための方法は既に論考した。
【0040】
また本発明は、化合物がコリン作動薬であるかどうかを決定するための方法に関する。該方法は、哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を化合物が阻害するかどうかを決定することを含む。
【0041】
この方法では、細胞は、炎症誘発性サイトカインを産生するために誘発され得るどんな細胞でもよい。好ましい実施形態では、細胞は、免疫細胞、例えばマクロファージ、単球または好中球である。最も好ましい実施形態では、細胞はマクロファージである。
【0042】
阻害について測定すべき炎症誘発性サイトカインは、細胞から放出されるように誘発され得るどんな炎症誘発性サイトカインでもよい。好ましい実施形態では、サイトカインはTNFである。サイトカイン産生の阻害の評価は、サイトカインの定量化(例えば、ELISAによる)を含む既知の手段のいずれかによって、あるいは生物検定法(例えば、炎症誘発性サイトカイン活性が減少されるかどうかを決定する)によって可能である。
【0043】
本発明の好ましい実施形態は、以下の実施例で説明される。本明細書中の特許請求の範囲内にある他の実施形態は、ここに開示される本発明の明細書または実施の考慮から当業者には明らかであろう。本明細書は実施例と共に、単に模範的なものと考慮されるように意図されており、本発明の範囲および精神は実施例に続く特許請求の範囲によって示されるものである。
【0044】
[実施例1]
コリン作動薬はマクロファージからの炎症誘発性サイトカインの放出を阻害する。
1. 材料および方法
ヒトのマクロファージ培養物を次のように調製した。Long Island Blood Bank Services(Melville, NY)への健康な個々のドナーの血液からバフィーコートを採取した。フィコール/ハイパック(Pharmacia, NJ)による密度勾配遠心分離法によって初代血液単核細胞を単離し、10%の熱不活化ヒト血清が補充されたRPMI1640培地(Gemini Bio−Products, Inc., Calabasas, CA)に懸濁させ(8×106細胞/ml)、フラスコ中に播種した(PRIMARIA、Beckton and Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ)。37℃で2時間インキュベーションした後、付着細胞を十分に洗浄し、10mMのEDTAで簡単に処理し、剥離し、ヒトマクロファージコロニー刺激因子(MCSF、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO、2ng/ml)が補充されたRPMI培地(10%ヒト血清)に再懸濁し(106細胞/ml)、24ウェルの組織培養プレート上へ播種した(PRIMARIA、Falcon)(106細胞/ウェル)。MCSFの存在下で細胞を7日間分化させた。7日目に細胞を1×ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(PBS、GibcoBRL, Life Technologies, Rockville, MD)で3回洗浄し、MCSFが欠けている新しい培地を添加し、示されたように実験を実行した。
【0045】
以下のようにRNA分解酵素保護分析法を実行した。製造業者の指示に従ってトリゾール(TRIzol)試薬(GIBCO BRL, Rockville, MD)を用いて全RNAを培養細胞から単離し、RNAサンプルの完全性を確認するために1.2%アガロース/17%ホルムアルデヒドゲル上で電気泳動させた。PharMingen(San Diego, CA)から得られるキットを用いてRNA分解酵素保護分析法を実行した。T7 RNAポリメラーゼを用いてアンチセンスRNAプローブセット(hck−3)を[a−32P]UTP(Sp.Act.800Ci/mmol、Amersham, Arlington Heights, IL)で標識した。MSP I(New England Bio Labs, Beverly, MA)で消化されたpBR−322プラスミドDNAを用いることによって分子量マーカーを調製し、クレノウ酵素(Strategene, La Jolla, CA)と共に[a−32P]dCTP(Sp.Act.800Ci/mmol、Amersham, Arlington Heights, IL)を用いて末端を標識した。
【0046】
TNF免疫組織化学は以下の通りに実行された。ヒトのマクロファージを上記のように分化させ、ガラスチャンバスライド(Nunc, Naperville, IL)上で成育させた。ブロッキング溶液(PBS中、1%のBSA、5%の正常ヤギ血清、0.3%のトリトンX−100)中でスライドを室温で1時間インキュベートし、次に、0.3%のトリトンX−100、0.1%のBSA、および3%の正常ヤギ血清を含有するPBS中に1:100で希釈された一次マウス抗ヒトTNFモノクローナル抗体(Genzyme, Cambridge, MA)と共に、4℃で24時間インキュベートした。洗浄したセクションを二次ビオチン化抗マウスIgG(1:200、Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA)で2時間インキュベートした。0.003%の過酸化水素および0.05%の3,3’−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロライドを色素原として、反応生成物を視覚化した。一次抗体を存在させずに、ネガティブコントロールをインキュベートした(図示せず)。MetaMorthイメージングシステム(Universal Imaging Co., West Chester, PA)を用いて、光学顕微鏡(Olympus BX60、 日本)でスライドを分析した。
【0047】
2.結果
ヒト末梢血単核細胞をマクロファージコロニー刺激因子(MCSF、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)の存在下でインキュベートすることによって、初代ヒトマクロファージ培養物を確立した。これらの細胞は、LPSに4時間曝された状態のマクロファージ培養物中のTNFレベルにおけるコリン作動薬の効果を決定するための実験で使用された(図1)。これらの実験では、塩化アセチルコリン(ACh、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の臭化ピリドスチグミン(1mM、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)の存在下、図示された濃度(四角)でヒトマクロファージ培養物へ添加した。ムスカリン(三角)およびニコチン(丸)(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を図示された濃度で添加した(図1)。5分後にLPSを添加し(100ng/ml)、TNF酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)による次の分析のために、刺激の4時間後に条件上清を採取した。全ての実験条件を3回実行した。9つの別々のマクロファージ調製物からのデータは、平均±標準誤差、n=9として示される。
【0048】
図1に示されるように、アセチルコリン、ニコチンおよびムスカリンは全て、投与量に依存してTNF放出を阻害した。LPSに20時間曝された状態のマクロファージ培養培地において、アセチルコリンによるTNF放出の同等の阻害が観察され(図示せず)、TNFに対するアセチルコリンの阻害効果は、TNF応答の開始を単に遅らせるだけではないことが示された。またTNFの阻害は、化学的に別個のコリン作動薬であるカルバコールで処理されたマクロファージ培養物においても観察された(図示せず)。
【0049】
RNA分解酵素保護分析法でTNFmRNAレベルを測定することによって、TNF阻害の分子機構を調査した。これらの実験(図2)では、ACh(100μM)、ムスカリン(Mus、100μM)、ニコチン(Nic、100μM)または培地のみの存在下でマクロファージを5分間インキュベートした後、LPS(100ng/ml)へ2時間曝した。AChを臭化ピリドスチグミン(1mM)と共に添加した。コントロールウェルは培地のみで2時間インキュベートした。mRNAのローディングについて制御するためにGAPDH遺伝子産物の発現を測定した。
【0050】
アセチルコリン処置され、LPS刺激されたマクロファージのTNFmRNAレベルは、TNFタンパク質放出を阻害する濃度でアセチルコリンを添加した場合でも、媒体処置され、LPS刺激されたマクロファージと比較して減少しなかった(図2)。これは、アセチルコリンが、転写後のメカニズムによってTNF放出を抑制することを示す。
【0051】
アセチルコリンがマクロファージのTNF合成またはマクロファージのTNF放出のどちらを阻害するのかを決定するために、モノクローナル抗TNF抗体を用いて、ヒトのマクロファージ培養物中の細胞関連TNFを標識した。これらの実験(図3)では、LPS(100ng/ml)処置の5分前に、ACh(100μM)へ、Ach単独または臭化ピリドスチグミン(1mM)の存在下で、細胞を曝した。2時間後に、細胞を緩衝10%ホルマリン中に固定し、材料および方法に記載された一次マウス抗hTNFモノクローナル抗体を用いて、免疫細胞化学分析を行なった。
【0052】
これらの実験によって、アセチルコリンは、マクロファージ中のLPS刺激されたTNFの免疫反応性の出現を大幅に減弱することが立証された(図3)。考え合わせると、これらの結果は、ヒトマクロファージTNF産生におけるアセチルコリンの阻害効果が、TNFタンパク質合成の転写後の抑制によって、あるいはおそらく細胞内TNFの分解速度の上昇によって発生することを示す(図3)。
【0053】
これまでの研究によって、末梢血単核細胞は、ニコチン性およびムスカリン性のアセチルコリン受容体を発現することが示された(37−38、53)。TNF応答の調節に関与するマクロファージのコリン作動性受容体活性のタイプを薬理学的に定義するために、図1の結果をさらに解析した。ニコチンは投与量に依存してTNF放出を著しく阻害し、TNF応答の50%を阻害するニコチンの有効濃度(E.C.50)は、8.3±7.1nM(n=9)であると評価された。ニコチンのこのE.C.50は、アセチルコリン媒介のTNF阻害のE.C.50(アセチルコリンE.C.50=20.2±8.7nM、n=9)と較べても優っている。また、アセチルコリンまたはニコチンのいずれかと比べて有効性が非常に低いマクロファージTNF阻害剤であるが、ムスカリンもTNF放出を大きく阻害した(ムスカリンE.C.50=42.4±18.6mM、n=9、ニコチンまたはアセチルコリンに対してP<0.01)。
【0054】
アセチルコリンが、主に、ニコチン性またはムスカリン性のどちらのアセチルコリン受容体の活性によってTNFを阻害するのかを立証するために、アセチルコリンで同時処置されたLPS刺激マクロファージ培養物へ特定のムスカリン拮抗薬、アトロピンを添加した(図4)。また、TNFの阻害を媒介するニコチン性アセチルコリン受容体活性がブンガロトキシンに敏感であるか、またはブンガロトキシンに敏感でないかについても扱った(図4)。マクロファージ培養の条件およびTNFアッセイは既に記載された通りである。アトロピン(縞模様のバー)(1mM、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)またはα−コノトキシン(黒色のバー)(0.1,0.01mM、Oncogene Research Products, Cambridge, MA)を、アセチルコリン(10μM)およびLPS(100ng/ml)より5分前に、マクロファージ培養物へ添加した。図示されたデータは、別々のドナーから調製された異なるマクロファージを用いた3つの別々の実験の平均±標準誤差である。
【0055】
アトロピンの添加は、1mMもの濃度においてでさえ、アセチルコリン処置マクロファージ培養物中のTNF放出を元に戻すことができなかった(図4)。アセチルコリンはTNF放出を80%阻害するが、これはアトロピンによって覆らなかったことに留意されたい。しかしながら、アセチルコリン処置されたLPS刺激マクロファージ培養物へのα−コノトキシンの添加は、投与量に依存してアセチルコリンの阻害効果を大きく反転させた(図4)。(AChに対して**P<0.005、AChに対して*P<0.05)。アトロピンもα−コノトキシンも媒体処置培養物のTNF産生を変化させなかった(図示せず)。考え合わせると、これらのデータは、ヒトマクロファージ培養物におけるLPS誘発TNF応答に対するアセチルコリンの阻害効果が、主に、α−ブンガロトキシンに敏感なニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介されるという証拠を提供する。哺乳類組織中のアセチルコリンのレベルはミリモルの範囲に到達できる(50)が、そうであっても、ここで説明されるニコチン性およびムスカリン性のマクロファージアセチルコリン受容体活性はどちらも、生体内のマクロファージTNF合成の阻害に関与することが可能である。
【0056】
特異性を評価するために、アセチルコリンで処置されたLPS刺激マクロファージ培養物において、他のマクロファージ誘発サイトカインの放出を測定した。これらの実験では、臭化ピリドスチグミン(1mM)およびLPS(100ng/ml)の存在下、図示された濃度のAChと共にヒトマクロファージ培養物を20時間インキュベートした。市販のELISAキット(R&D Systems Inc., Minneapolis, MN)を用いて、IL−1β(図5)、IL−6(図6)、およびIL−10(図8)レベルを培地中で測定した。特定のELISA(Medical & Biological Laboratories Co., Ltd., Nagoya, Japan)によって、IL−18(図7)レベルを決定した。各サンプルを3回分析した。データは、4人の別々の健康なドナーから調製されたマクロファージを用いて4つの別々の実験から、平均±標準誤差で表わされる。これらの実験によって、アセチルコリンは他のLPS誘発性のサイトカイン(IL−1β、IL−6、およびIL−18、それぞれ図5、6、および7)の放出を投与量に依存して阻害するが、抗炎症性サイトカインIL−10(図8)の構成的な放出を妨げないことが立証された。したがって、アセチルコリンは、特に、LPS刺激ヒトマクロファージ培養物による炎症誘発性サイトカインの放出を阻害する(図5〜7)が、抗炎症性サイトカインIL−10の放出を抑制しない(図8)。LPSおよびアセチルコリンで処置されたマクロファージ培養物のテトラゾリウム塩MTT(臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)による染色およびトリパンブルー排除によって、特異的なLPS誘発性サイトカイン阻害は、細胞毒性によるものではないことが示された(図示せず)。
【0057】
比色マイクロプレートアッセイ(Quantikine mRNA、R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)において、ビオチン標識捕獲オリゴヌクレオチドプローブで遺伝子特異性mRNAレベルを測定することによって、IL−1βおよびIL−6のアセチルコリン阻害の分子機構をさらに調査した。LPSによる2時間のヒトマクロファージ培養物の刺激は、媒体処置コントロールと較べて、IL−1βのmRNAレベルを大幅に増大させた(LPS刺激IL−1βmRNA=1974±179アットモル/mlに対して、媒体処置IL−1βmRNA=120±54アットモル/ml、n=3、P<0.01)。IL−1βタンパク質放出を大きく阻害する濃度(100nM)のアセチルコリンの添加は、マクロファージIL−1βmRNAレベルを大幅には変化させなかった(アセチルコリン処置LPS刺激IL−1βmRNA=2128±65アットモル/ml、n=3)。同様に、マクロファージ中のLPS刺激IL−6mRNAレベルは、IL−6タンパク質を大きく阻害するアセチルコリン濃度によって大幅には変化されなかった(アセチルコリン処置LPS刺激IL−6mRNA=1872±91アットモル/mlに対して、LPS刺激IL−6mRNA=1716±157アットモル/ml、n=3)。合わせると、これらの観察は、アセチルコリンがマクロファージ中のTNF、IL−1βおよびIL−6のLPS刺激放出を転写後に阻害するという証拠を与える。
【0058】
本発明の結果は、分化型のヒトマクロファージ培養物がアセチルコリンおよびニコチンに対して極めて敏感であることを示す。マクロファージへ分化されないヒトの末梢血単核細胞におけるコリン作動性受容体活性についてのこれまでの報告(53、29、46)は、最大のコリン作動性応答がマイクロモル濃度のコリン作動薬を必要とすることを示唆した。本発明の独自の研究によって、分化型のヒトマクロファージにおいてサイトカイン合成を抑制するために著しく高濃度のアセチルコリンが必要とされることが立証される(TNF阻害のためのアセチルコリンE.C.50=0.8±0.2mM、n=3)。薬理学的結果は、その時点で、マクロファージサイトカイン応答を調節できるα−ブンガロトキシン感受性ニコチン性アセチルコリン受容体活性を包含する。このタイプのコリン作動性受容体の活性は、末梢血単核細胞と較べてマクロファージがコリン作動薬に対して著しく敏感である点を除いて、末梢血単核細胞で既に記載された(53)ものと同様である。当業者は、マクロファージがコリン作動薬に対してそれ程敏感であるとは必ずしも予想しなかったであろう。あるいは、単核細胞に関して既に知られていることを仮定すれば、感度が全くないとさえ予想したであろう。実際、本願発明者らの研究室における最近の証拠は、単球とは異なった、マクロファージにおけるニコチン性受容体サブユニットの発現パターンを明らかにした。したがって、当業者は、単球よりもマクロファージのコリン作動薬に対する感度が大きいことの根底には分子の違いがあることがわかるであろう。
【0059】
[実施例2]
遠心性迷走神経線維の刺激によるエンドトキシンショックの阻害。
遠心性迷走神経活性の直接刺激がエンドトキシンに対する全身的な炎症応答を抑制するかどうかを決定するために、成体の雄ルイスラットに、両側性頸部迷走神経切除、あるいは迷走神経が単離されるが切断はされない同等の偽外科的処置を施した。致死量(15mg/kg、点滴(i.v.))のLPS投与の10分前、および10分後に再度、分割された迷走神経の遠心端へ定電圧刺激を加えることによって、迷走神経切除されたラットの遠心性迷走神経活性を刺激した。これらの実験では、エンドトキシンショックの動物モデルを利用した。成体雄ルイスラット(280〜300g、Charles River Laboratories, Wilmington, MA)を、12時間の明/暗サイクルで、22℃で収容した。全ての動物実験は、Institutional Animal Care and Use Committee of North Shore University HospitalまたはNew York University School of Medecineにより承認されたプロトコルの下で、National Institute of Health Guidelinesに従って実施した。ラットにウレタン(1g/kg、腹腔内)で麻酔をかけ、気管、総頸動脈、および頸静脈をポリエチレンチュービング(Clay Adams, Parsippany, NJ)でカニューレ処置した。右側総頸動脈に挿入されたカテーテルを、平均動脈血圧(図9のMABP)を連続的に記録するために血圧トランスデューサおよび収集システム(MP100、BIOPAC Systems, Inc., Santa Barbara, CA)へ接続した。動物に、両側性頸部迷走神経切除(VGX、n=7)を単独で、または電気刺激と共に(VGX+STIM、n=7)、もしくは偽手術(SHAM、n=7)を施した。迷走神経切除された動物では、腹側の頸部中線切開に続いて、両迷走神経中枢が露出され、4−0絹縫合で結紮され、分割された。偽手術された動物では、両迷走神経中枢が露出され、周囲の組織から単離されたが、切断はされなかった。既に迷走神経切除が施された動物において、迷走神経の電気刺激を実施した。これらのグループでは、右側迷走神経中枢の遠心端は、収集システム(MP100、BIOPAC Systems, Inc., Santa Barbara, CA)により制御されるように刺激モジュール(STM100A、Harvard Apparatus, Inc., Holliston, MS)へ接続された両極性白金電極(Plastics One Inc., Roanoke, VA)を横切って配置された。定電圧刺激(5V、2ms、1Hz)を神経へ20分間(LPS投与の前に10分間、後に10分間)印加した。リポ多糖類(大腸菌0111:B4、Sigma Chemical Co, St. Louis, MO、生理食塩水中、10mg/ml)は30分間、超音波処理して、致死量で投与した(15mg/kg、点滴)。血液は、LPS投与の1時間後に右の頸動脈から採取された。L929生物活性アッセイによって、血清TNFレベルを定量化した。肝臓のTNFレベルを決定するために、動物を安楽死させ、速やかに肝臓を摘出し、血液で洗浄し、均質化緩衝液(PBS、0.05%アジ化ナトリウム、0.5%トリトンX−100およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(10mlPBS中に2個の錠剤、Boehringer Mannheim, Germany)を含む、pH7.2、4℃)中でポリトロン(Brinkman, Westbury, NY)によりホモジナイズし、次に10分間、超音波処理した。ホモジネートを12,000gで10分間遠心分離し、上澄みのTNFレベルをELISA(Biosource International, Camarillo, CA)により決定した。上清中のタンパク質濃度は、Bio−Radのタンパク質アッセイ(Bio−Rad Lab., Hercules, CA)により測定し、サンプル中のタンパク質量によって肝臓のTNF含量を正規化した。LPSの1時間後に血液サンプルを採取し、TNFをL929アッセイにより測定した。*−P<0.05、SHAM+LPSに対して**−P<0.005、VGX+LPSに対して#−P<0.05。
【0060】
図9に示されるように、結果は、遠心性迷走神経の電気刺激は、ピーク血清TNFレベルを著しく減弱させ、電気刺激無しの迷走神経切除は、偽手術したコントロールと比較して、ピーク血清TNFレベルを著しく増大させることを立証した(P<0.05)。
【0061】
肝臓はエンドトキシン血症時のピーク血清TNFの主原因なので、次に、肝臓ホモジネートのTNFレベルを測定した(26、16)。末梢迷走神経の電気刺激は、偽手術されたコントロールと比較して、肝臓のTNF合成を著しく減弱した(図10)。この図では、SHAM+LPSに対して*−P<0.05、VGX+LPSに対して#−P<0.05である。これらのデータは、遠心性迷走神経シグナル伝達を生体内TNF産生の調節に直接関係させる。
【0062】
迷走神経の電気刺激が、TNF産生を阻害する液性抗炎症性ホルモンまたはサイトカインの放出を誘導することは、理論的に可能であった。これを決定するために、偽手術したコントロール中のコルチコステロンおよびIL−10レベルの測定を実行した(表1)。
【0063】
これらの研究では、動物は、LPSの全身投与(15mg/kg)の30分前に、偽手術(SHAM)、迷走神経切除(VGX)、または迷走神経切除を伴う電気刺激(VGX+STIM)のいずれかが施された。LPSまたは媒体投与の1時間後に血液サンプルを採取した。血清コルチコステロンをラジオイムノアッセイ(ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA)によって測定し、IL−10をELISA(BioSource International, Camarillo, CA)によって決定した。全てのアッセイを3回実行した。結果は表1に示され、エンドトキシン血症がコルチコステロンおよびIL−10レベルの増加に関連することを示す。これまでの研究と合致して、迷走神経切除はコルチコステロンレベルを著しく低下させた。なぜなら、1つには、次の視床下部−下垂体−副腎軸の活性化に必要とされる脳への求心性迷走神経信号をそれが排除するからである(14、11)。これはコルチコステロイド応答を減少させ、コルチコステロイドは通常TNF産生を下方制御する(41、39)ので、おそらく迷走神経切除された動物の血清および肝臓で観察されるTNFレベルの上昇の原因であった(図9および図10)。末梢迷走神経の直接電気刺激は、コルチコステロイドまたはIL−10応答の上昇を刺激しなかった。したがって、迷走神経刺激後の血清および肝臓中の抑制されたTNF合成は、これらの液性抗炎症性メディエータの活性が原因ではないだろう。
【0064】
【表1】
【0065】
図11は、図9および図10と同一の動物群における平均動脈血圧(MABP)の測定結果を示す(方法に記載されたように)。丸は偽手術されたラット(SHAM)、三角は迷走神経切除されたラット(VGX)、四角は迷走神経の電気刺激および迷走神経切除された動物(VGX+STIM)である。時間=0においてLPS(15mg/kg、点滴)を注射した。全てのデータはMABPの%(MABP/MABP(時間=0における)x100%)、平均±標準誤差、n=7で表される。偽手術、迷走神経切除、および迷走神経切除を伴う電気刺激は、媒体処置されたコントロールのMABPに著しい影響を与えなかった(図示せず)。
【0066】
末梢迷走神経刺激は、致死量のエンドトキシンへ曝されたラットのLPS誘発性低血圧(ショック)の発生を大幅に減弱させた(図11)。TNFは急性エンドトキシン誘発性ショックの原則的な初期メディエータなので、この観察は予想されなかった(43、44)。迷走神経切除は、単独(電気刺激なし)では、偽手術コントロールと較べて、ショック発生までの時間を著しく短縮した(平均動脈血圧の50%降下までの迷走神経切除時間=15±2分に対して、平均動脈血圧の50%降下までの偽手術時間30±3分、P<0.05)。迷走神経切除単独に続くこの増幅されたショックの発生は、減少したコルチコステロイド応答および増大したTNF応答に相当する。
【0067】
アセチルコリンは、血圧低下を引き起こす抵抗血管の一酸化窒素依存性弛緩を媒介する血管拡張剤である。したがって、遠心性迷走神経の刺激が逆説的な高血圧応答を媒介したかもしれないという可能性を排除することが望まれた。エンドトキシンの代わりに生理食塩水を与えたコントロールの迷走神経刺激に続いて高血圧は観察されず(図示せず)、迷走神経刺激によるエンドトキシンショックに対する保護が特異的であることが示された。考え合わせると、これらの観察は、遠心性迷走神経活性の刺激が致死的エンドトキシン血症の間の全身的なTNF産生およびショック発生を下方制御することを示す。
【0068】
[実施例3]
無傷の迷走神経の刺激はエンドトキシンショックを減弱する。
遠心性迷走神経刺激による炎症性サイトカインカスケードの阻害が、無傷の迷走神経の刺激によって有効であるかどうかを決定するために実験を行なった。左側および右側迷走神経の刺激も比較された。
【0069】
麻酔したラットの迷走神経を露出させ、血圧および心拍をモニターするために、左側総腸骨動脈をカニューレ処置した。エンドトキシン(大腸菌0111:B4、Sigma)を致死量(60mg/kg)で投与した。処置された動物において、LPS注射の10分前に始まり、注射の10分後まで継続して全部で20分間、左側または右側のいずれかの無傷の迷走神経を定電圧(5Vまたは1V、2ms、1Hz)で刺激した。血圧および心拍は、Bio−Pac M100コンピュータ支援収集システムの使用によって測定した。図12〜図14はこれらの実験結果を示す。
【0070】
図12に示されるように、刺激されなかったラットおよび低量(1V)の迷走神経刺激で処置されたラットの両方において、LPS注射後数分以内に血圧が下降し始めたが、高量(5V)の刺激で処置されたラットは、より安定な血圧を保持した。LPS後30分と40分の間に、低量の電圧で処置された動物の血圧は安定化した。
【0071】
図13は実験動物の心拍を示す。LPS注射後数分以内に、高量(5V)の迷走神経刺激で刺激されたラットの心拍は上昇し始めた。一方、刺激されなかったラットおよび低量(1V)電圧で刺激されたラットの両方の心拍は、LPS後約60分間、安定したままであった。1時間後、低量刺激で処置されたラットの心拍は上昇し始め、高量の迷走神経刺激を受けるラットに匹敵するレベルへ到達した。
【0072】
図14は、左側と右側の迷走神経刺激を比較する。エンドトキシン動物を左側または右側いずれかの迷走神経の1Vの刺激によって処置した。LPS注射後数分以内に、3セット全ての動物(刺激なし、左側刺激、右側刺激)において血圧は下降し始めた。刺激された動物は両セットとも血圧を回復したが、左側迷走神経で刺激を受けた動物は、実験の期間中、より安定な血圧を保持した。しかしながら、左側と右側の迷走神経刺激の結果の違いは統計的に有意なものではなく、実用面での違いはないと予想されるであろう。
【0073】
この実験セットは、無傷の迷走神経の刺激が炎症性サイトカインカスケードを有効に阻害でき、カスケードにより引き起こされる症状を十分に軽減することを確認する。
【0074】
[実施例4]
ニコチンによるマクロファージからのHmg−1放出の阻害。
炎症誘発性サイトカインにおけるコリン作動薬の阻害効果がHMG−1に適用されるかどうかを決定するために実験を行なった。マウスのRAW264.7マクロファージ様細胞(American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)を、10%ウシ胎児血清および1%グルタミンが補充されたDMEM下で培養して成育させた。細胞が70〜80%集密したら、培地を無血清のOPTI−MEMI培地に取り替えた。次にニコチン(Sigma)を、0、0.1、1、10または100μMで添加した。ニコチン添加の5分後、細胞をLPS(500mg/ml)で処置した。培地を20時間後に採取した。培地をCentricon(商標)10フィルタで濃縮し、次に、抗HMG−1ポリクローナル抗血清(WO00/47104)および標準方法を用いて、ウェスタンブロットで分析した。バイオラッドイメージングデンシトメータを用いて、バンド濃度を決定した。
【0075】
結果は図15に示される。HMG−1バンドは、対応のニコチンおよびLPS濃度と共に上端沿いに示され、示されたバンドの濃度は下のグラフに図示される。図15は、ニコチンが投与量に依存してHMG−1産生を阻害することを明白に示す。これにより、HMG−1は、その産生がコリン作動薬により阻害され得るという点で、炎症誘発性サイトカインのように振る舞うことが実証される。
【0076】
「コリン作動性抗炎症経路」と称されるここに説明される神経−免疫相互作用は、病原の侵入に対する全身的な応答を直接調節することができる。副交感神経系活性が循環TNFレベルおよびエンドトキシン血症へのショック応答に影響を及ぼすという観察は、広範囲に及ぶ意味を有する。というのは、それが、生物学的毒素の致死効果を抑制するために活性化され得る、これまでに認識されていない直接および急速な内因性メカニズムを示すからである。コリン作動性抗炎症性経路は、既に説明した液性抗炎症性経路と比較して、はるかに短い応答時間で作用するように位置づけられる。さらに、全身ストレスの間の副交感遠心性神経の活性化、または「逃走または闘争」応答は、致死的な可能性のある末梢免疫応答の大きさを抑制することによって、宿主へさらなる保護の利点を与える。
【0077】
上記の点を考慮して、本発明のいくつかの利点が達成され、他の利点が獲得されることがわかるであろう。
本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法および組成物には種々の変更が成され得るので、上記の説明に含まれ、添付図面に示される全ての事柄は実例として解釈され、限定的な意味ではないものと意図されるべきである。
【0078】
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【0082】
本明細書に引用された全ての参考文献は、参照によってここに援用される。本明細書中での参考文献の論考は単に著者らによる主張を概説するためのものであり、どの文献も先行技術を構成するという承認は成されていない。本出願者らは、引用文献が正確および適切であるかを検討する権利を留保する。
【図面の簡単な説明】
【図1】コリン作動薬が投与量に依存してヒトのマクロファージ培養物からのTNF放出を阻害することを示す実験結果を概説するグラフである。アセチルコリン(ACh)、ムスカリン、またはニコチンを、示された濃度でヒトのマクロファージ培養物へ添加した後、4時間、LPSを添加した。次にTNF濃度を決定した。
【図2】アセチルコリン(ACh)、ニコチン(Nic)、またはムスカリン(Mus)で処置された、もしくはコリン作動薬で処置されないLPS刺激ヒトマクロファージからのTNFまたはGADPH mRNAのオートラジオグラフを示し、これは、コリン作動薬がマクロファージ中のLPS刺激TNF mRNAレベルを減少させないことを実証する。
【図3】TNF抗体で染色されたヒトマクロファージの顕微鏡写真を示し、細胞中に存在するTNFに対するLPSおよび/またはアセチルコリン(ACh)処置の効果を実証する。
【図4】アトロピン(ATR)ではなくα−コノトキシン(α−CTX)がヒトマクロファージにおけるアセチルコリン(ACh)媒介のTNF阻害の阻害効果を反転させることを示す実験結果を概説するグラフである。
【図5】アセチルコリンが用量に依存してヒトマクロファージからのIL−1β放出を阻害することを示す実験結果を概説するグラフである。
【図6】アセチルコリンが用量に依存してヒトマクロファージからのIL−6放出を阻害することを示す実験結果を概説するグラフである。
【図7】アセチルコリンが用量に依存してヒトマクロファージからのIL−18放出を阻害することを示す実験結果を概説するグラフである。
【図8】アセチルコリンがヒトマクロファージからのIL−10放出を阻害しないことを示す実験結果を概説するグラフである。
【図9】LPSにより誘導されたエンドトキシン血症の間、迷走神経切除(VGX)後の迷走神経刺激(STIM)がTNFの循環レベルの低下を引き起こすことを示す実験結果を概説するグラフである。
【図10】LPSにより誘導されたエンドトキシン血症の間、迷走神経切除(VGX)後の迷走神経刺激(STIM)が肝臓中のTNFレベルの低下を引き起こすことを示す実験結果を概説するグラフである。
【図11】致死量のエンドトキシンへ曝されたラットにおいて、平均動脈血圧(MABP)で測定されるように、迷走神経切除(VGX)後の迷走神経刺激(STIM)が低血圧(ショック)の発生を減弱することを示す実験結果を概説するグラフである。
【図12】致死量のエンドトキシンへ曝されたラットにおいて、1Vおよび5Vにおける無傷の迷走神経刺激がショックの発生を減弱することを示す実験結果を概説するグラフである。
【図13】致死量のエンドトキシンへ曝されたラットにおいて、1Vおよび5Vにおける無傷の迷走神経刺激が心拍数の増加を生じることを示す実験結果を概説するグラフである。
【図14】致死量のエンドトキシンへ曝されたラットにおいて、1Vにおける無傷の左側迷走神経刺激が、無傷の右側迷走神経刺激よりも効果的に血圧を安定化することを示す実験結果を概説するグラフである。
【図15】RAW264.7マクロファージ様細胞へのニコチン添加が、細胞によるHMG−1産生を阻害することを示す実験結果のウェスタンブロットおよびグラフである。
Claims (35)
- 哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を阻害する方法であって、前記細胞から放出される前記炎症誘発性サイトカインの量を減少させるのに十分な量のコリン作動薬で前記細胞を処置することを含み、前記細胞はマクロファージである方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインは、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン(IL)−1β、IL−6、IL−18およびHMG−1からなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインはTNFである請求項1に記載の方法。
- 前記コリン作動薬は、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、およびレバミゾールからなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記細胞は、炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある患者内にある請求項1に記載の方法。
- 前記症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホイップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体疾患、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス感染、ヘルペス感染、HIV感染、B型肝炎ウィルス感染、C型肝炎ウィルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギラン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎疹、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リウマチ様関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、ライター症候群、ならびにホジキン病からなる群から選択される請求項5に記載の方法。
- 前記症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、肝炎、クローン病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、敗血性流産、播種性菌血症、火傷、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、脳梗塞、脳卒中、脊髄損傷、麻痺、同種移植の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病からなる群から選択される請求項6に記載の方法。
- 前記症状はエンドトキシンショックである請求項6に記載の方法。
- 前記コリン作動薬による前記処置は、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な遠心性迷走神経活性を刺激することによって達成される請求項6に記載の方法。
- 前記遠心性迷走神経活性は電気的に刺激される請求項9に記載の方法。
- 求心性迷走神経線維は刺激されない請求項9に記載の方法。
- 神経節または節後ニューロンは刺激される請求項9に記載の方法。
- 迷走神経によって支配される末梢の組織または臓器は直接刺激される請求項9に記載の方法。
- 患者の炎症性サイトカインカスケードを阻害する方法であって、前記炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な量のコリン作動薬で前記患者を処置することを含み、前記患者は前記炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある方法。
- 前記コリン作動薬は、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、およびレバミゾールからなる群から選択される請求項14に記載の方法。
- 前記症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホイップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体疾患、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス感染、ヘルペス感染、HIV感染、B型肝炎ウィルス感染、C型肝炎ウィルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギラン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎疹、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リウマチ様関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、ライター症候群、ならびにホジキン病からなる群から選択される請求項14に記載の方法。
- 前記症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、肝炎、クローン病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、敗血性流産、播種性菌血症、火傷、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、脳梗塞、脳卒中、脊髄損傷、麻痺、同種移植の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病からなる群から選択される請求項16に記載の方法。
- 前記症状はエンドトキシンショックである請求項18に記載の方法。
- 前記コリン作動薬による前記処置は、遠心性迷走神経活性を刺激することによって達成される請求項14に記載の方法。
- 前記遠心性迷走神経活性は電気的に刺激される請求項19に記載の方法。
- 求心性迷走神経線維は刺激されない請求項19に記載の方法。
- 神経節または節後ニューロンは刺激される請求項19に記載の方法。
- 迷走神経によって支配される末梢の組織または臓器は直接刺激される請求項19に記載の方法。
- 炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を患っているか、またはその危険がある患者を処置するための方法であって、前記炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な前記患者の遠心性迷走神経活性を刺激することを含む方法。
- 前記迷走神経活性は電気的に刺激される請求項24に記載の方法。
- 前記症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホイップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体疾患、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、ショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス感染、ヘルペス感染、HIV感染、B型肝炎ウィルス感染、C型肝炎ウィルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギラン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎疹、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リウマチ様関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、ライター症候群、ならびにホジキン病からなる群から選択される請求項24に記載の方法。
- 前記症状は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性および虚血性の大腸炎、肝炎、クローン病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、敗血性流産、播種性菌血症、火傷、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、脳梗塞、脳卒中、脊髄損傷、麻痺、同種移植の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病からなる群から選択される請求項26に記載の方法。
- 前記症状はエンドトキシンショックである請求項26に記載の方法。
- 求心性迷走神経は刺激されない請求項24に記載の方法。
- 神経節または節後ニューロンは刺激される請求項24に記載の方法。
- 迷走神経によって支配される末梢の組織または臓器は直接刺激される請求項24に記載の方法。
- 患者のエンドトキシンに対する全身的な炎症応答を減弱するための方法であって、炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な、前記患者の遠心性迷走神経活性を刺激することを含む方法。
- 化合物がコリン作動薬であるかどうかを決定するための方法であって、前記化合物が哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を阻害するかどうかを決定することを含む方法。
- 前記細胞はマクロファージである請求項33に記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインはTNFである請求項33に記載の方法。
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