JP2004506699A - 薬物負荷を強化したオキサゾリジノン抗生物質薬の溶液組成物 - Google Patents
薬物負荷を強化したオキサゾリジノン抗生物質薬の溶液組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004506699A JP2004506699A JP2002520861A JP2002520861A JP2004506699A JP 2004506699 A JP2004506699 A JP 2004506699A JP 2002520861 A JP2002520861 A JP 2002520861A JP 2002520861 A JP2002520861 A JP 2002520861A JP 2004506699 A JP2004506699 A JP 2004506699A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- cyclodextrin
- concentration
- drug
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 66
- -1 cyclodextrin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 9
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 claims description 2
- PLHMLIDUVYHXHF-ZQSHRCRISA-N 2,6-di-o-ethyl-β-cyclodextrin Chemical compound CCOC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OCC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OCC)O)O[C@H]3O[C@H](COCC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OCC)O)O[C@H]3O[C@H](COCC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OCC)O)O[C@H]3O[C@H](COCC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OCC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OCC)COCC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OCC)[C@@H]3O[C@@H]1COCC PLHMLIDUVYHXHF-ZQSHRCRISA-N 0.000 claims description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- YQGXVBMDSNZJOK-LBPRGKRZSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=NC=CC=2)S1 YQGXVBMDSNZJOK-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- BODAWJRMLWJXRK-UQKRIMTDSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(5-pyridin-4-ylpyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=N1 BODAWJRMLWJXRK-UQKRIMTDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- GMZKAZRAYIOUHG-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 GMZKAZRAYIOUHG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 0 C1*CCOC1 Chemical compound C1*CCOC1 0.000 description 2
- VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N C=1C=[C-]PC=1 Chemical compound C=1C=[C-]PC=1 VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-M L-ascorbate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-M 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- URSLCTBXQMKCFE-UHFFFAOYSA-N dihydrogenborate Chemical compound OB(O)[O-] URSLCTBXQMKCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- UYMQTPUEEPRWLS-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[4-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCS(=O)(=O)CC1 UYMQTPUEEPRWLS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical class NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940061740 zyvox Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
感染症若しくは感染状態を有する又はその危険性にある対象に治療的又は予防的に投与するための薬剤組成物を提供する。この組成物は、(a)生理的に適合するpHの実質的等張性水溶液中のオキサゾリジノン抗微生物薬の溶解度の実際の限界を超える治療的又は予防的有効な薬物濃度でのオキサゾリジノン抗微生物薬、例えばリンゾリド及び(b)このような薬物濃度で該薬物を溶解状態で維持するために充分な濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物をその中に溶解状態で有する水性キャリヤーを含む。この組成物は該薬物の静脈内デリバリーのために特に有用である。
Description
【0001】
本出願は、2001年4月10日出願の米国仮出願第60/285,347号及び2000年8月22日出願の米国仮出願第60/226,846号の恩恵を主張する。
【0002】
発明の分野
本発明は、感染症の治療又は予防のために対象に経口、非経口又は局所投与されるために有用な水溶液形の薬剤組成物に関する。特に、本発明は、活性剤としてオキサゾリジノン抗生物質薬を有する、このような組成物に関する。本発明の分野はまた、このような組成物の治療的又は予防的使用、及びこのような組成物の薬剤製造における使用をも包含する。
【0003】
発明の背景
治療的及び/又は予防的に有用な抗生物質的又は抗微生物的、特に抗菌的効果を有する、非常に多くのオキサゾリジノン化合物が報告されている。このような化合物のなかには、各々が本明細書に個別に援用される下記特許に具体的に開示された化合物が含まれる:Bricknerへの米国特許第5,164,510号、Bricknerへの米国特許第5,231,188号、BarbachynとBricknerへの米国特許第5,565,571号、Riedl等への米国特許第5,627,181号、Barbachyn等への米国特許第5,652,238号、Barbachyn等への米国特許第5,652,238号、Barbachyn等への米国特許第5,688,792号、Riedl等への米国特許第5,698,574号、Bettsへの米国特許第6,069,145号。
【0004】
上記米国特許第5,688,792号に開示された化合物は、例えば、本明細書においてリンゾリドとも呼ばれる化合物(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを包含する。リンゾリド(linezolid)は式(I):
【0005】
【化1】
で示される構造を有し、Pharmacia Corporationの商標Zyvox(登録商標)で薬剤として商業的に用いられている。リンゾリドは下記属の微生物を包含するグラム陽性微生物に対して強い抗菌活性を示す:ブドウ球菌属(Staphylococcus)(例えば、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis))、レンサ球菌属(Streptococcus)(例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス(Streptococcus viridans)、ストレプトコッカス・ニューモニアエ(Streptococcus pneumoniae))、腸球菌属(Enterococcus)(例えば、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus fecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium))、バシラス属(Bacillus)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、クラミジア属(Chlamydia)及びナイセリア属(Neisseria)。多くのこのようなグラム陽性微生物は他の抗生物質に対して顕著なレベルの耐性を発現させている。オキサゾリジノン抗生物質は例えばバクテロイデス属(Bacteroides)及びクロストリジウム属(Clostridium)の微生物のような嫌気性微生物並びに例えばマイコバクテリウム属(Mycobacterium)の微生物のような耐酸性微生物に対しても一般に有効である。
【0006】
上記米国特許第5,688,792号は、リンゾリドを含めた、問題のオキサゾリジノン抗生物質が、溶液を含めた液体形組成物として製剤化されうることを開示している。例えば、任意に慣用的着色剤、フレーバー剤、安定剤及び増粘剤を含有する、水中又は水−プロピレングリコール若しくは水−ポリエチレングリコール系中の問題のオキサゾリジノン化合物の溶液が提供されうることが、この特許に開示されている。
【0007】
上記米国特許第5,688,792号には、問題のオキサゾリジノン化合物が経口、非経口及び/又は局所投与されうること、及び非経口投与が静脈内注射又は他の非経口径路によってなされうることがさらに開示されている。非経口投与のために、適当な組成物が製薬的に受容される量の問題のオキサゾリジノン化合物を、適当に緩衝化された等張性溶液を形成するために例えば注射用水のような液体キャリヤー中に溶解した溶解性塩として一般に含有することがこの特許に開示されている。このような溶液が一般に、約1〜約400mg/ml溶液の注射可能な濃度を生じるために充分な濃度で、キャリヤー中に溶解した問題のオキサゾリジノン化合物を含有することが、この特許に述べられている。
【0008】
抗生物質として有用な、多くのオキサゾリジノン化合物は塩を形成しないか、又は容易には形成しない。これらの化合物に関して、何らかの理由で、塩の形態の抗生物質を生じないことが好ましい場合には、製薬的に受容される液体キャリヤー中、特に水性キャリヤー中の溶液として抗生物質を製剤化することが一般に困難である。大抵のこのような化合物は水中で比較的低い溶解度を有し;例えばリンゾリドの場合には、周囲温度におけるこの溶解度は3mg/ml未満であり、水溶液中の濃度の実際の限界は約2mg/mlである。
【0009】
特に、オキサゾリジノン抗生物質薬の非経口又は経口投与を意図する場合には、標的微生物の90%に対する最小阻止濃度(MIC90)を超える血流中薬物の全身濃度に達することが望ましい。組成物が比較的高い薬物負荷を有さない限り、特に、塩の形態でない大抵のオキサゾリジノン抗生物質の水中溶解度の限界を実質的に超える薬物負荷を有さない限り、薬物が溶解形で存在する組成物の比較的少量の投与によって、このような濃度に達することが困難であることは容易に理解されるであろう。
【0010】
それ故、オキサゾリジノン抗生物質薬の水中溶解度の実際の限界を実質的に超える薬物負荷を有する、オキサゾリジノン抗生物質薬の溶液組成物の必要性が存在する。
【0011】
これらの及びその他の必要性が次に述べる本発明によって満たされることが理解されるであろう。
発明の概要
本発明は、感染症を有する又は感染症の危険性がある対象に治療的又は予防的に投与するために適した薬剤組成物であって、(a)生理的に適合するpH、例えばpH4.8の実質的等張性溶液中のオキサゾリジノン抗微生物薬溶解度の実際の限界を超える治療的又は予防的有効濃度でのオキサゾリジノン抗微生物薬、及び(b)このような薬物濃度で該薬物を溶解状態で維持するために充分な濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物を、その中に溶解状態で有する水性キャリヤーを含む前記組成物を提供する。好ましくは、薬物濃度は約3〜約100mg/mlの範囲内である。
【0012】
本発明に関連した“治療的又は予防的投与に適した”なる用語は、製剤化された状態で直接投与に適した組成物と、適当な製薬的に受容される液体中で希釈したときに投与に適した組成物をも包含する。組成物が製剤化された状態での直接投与を予定される場合には、薬物濃度はより好ましくは約4〜約40mg/mlであり、最も好ましくは約5〜約10mg/mlである。組成物が投与前の希釈を予定される場合には、薬物濃度はより好ましくは約10〜約100mg/mlであり、最も好ましくは約30〜約100mg/mlである。
【0013】
理論によって縛られることなく、本発明の組成物における薬物の強化された溶解度は薬物の少なくとも一部がシクロデキストリンと会合するためであると考えられる。薬物がシクロデキストリン化合物と会合して、水性媒質中での薬物の溶解度を強化する、少なくとも1つの機構は包接複合体(inclusion complex)の形成によるものであることが、さらに考えられる。このような複合体又はコンジュゲートが多様な薬物によって形成されることが当該技術分野において知られており、製薬学におけるシクロデキストリン−薬物複合体の使用に関して多くの利点が自明のこととして仮定されている。例えば、Bekers等(1991),D rug Development and Industrial Pharmacy,17,1503−1549;Szejtli(1994),Medical Research Revies,14,353−386;ZhangとRees(1999),Expert Opinion on Therapeutic Patents,9,1697−1717によるレビュー文献を参照のこと。
【0014】
種々な薬物と種々なシクロデキストリンとの製剤が、以下で参照する特許及び公開公報を包含する特許文献に提案されている。
ChenとShishidoへの米国特許第5,670,530号は、ローダシアニン抗癌剤とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0015】
Pirotte等への米国特許第5,756,546号は、ニメスリドとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
Stratton等への米国特許第5,807,895号は、プロスタグランジンとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0016】
Rubinfeld等への米国特許第5,824,668号は、5βステロイド薬物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第WO96/32135号は、プロポフォールとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0017】
国際特許公開公報第WO96/38175号は、抗潰瘍性ベンズイミダゾール化合物と分枝状シクロデキストリン−カルボン酸とを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第WO97/39770号は、トロンビン阻害剤とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0018】
国際特許公開公報第WO98/37884号は、3,4−ジアリールクロマン化合物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第WO98/55148号は、弱水溶性薬物、シクロデキストリン、水溶性酸及び水溶性有機ポリマーを含む組成物を開示する。
【0019】
国際特許公開公報第WO98/58677号は、ボリコナゾールとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第WO99/24073号は、例えばパクリタキセル又はドセタキセルのようなタクソイドとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0020】
国際特許公開公報第WO99/27932号は、明確な式の抗真菌性化合物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
しかし、特定の薬物又は薬物種類の、シクロデキストリンによる複合体化によって達成可能な、溶解度の強化度は一般に予測可能ではない。シクロデキストリンは高価な賦形剤であり、多くの場合に、溶解度の強化度又は得られる他の利点はシクロデキストリンの添加に起因する製剤の費用上昇を経済的に正当化していない。本発明は、比較的低量のシクロデキストリンがオキサゾリジノン抗生物質薬の溶解度を驚くべき程度に高めるという発見に一部基づく。他の利点のなかでも特に、溶解度のこの強化は、高血圧、心臓、腎臓及び/又は他の問題のために大量の静脈内注入に耐えられない対象に対してさえ、臨床的に許容され、好都合であるほど充分に小さい量で、治療的又は予防的有効用量のオキサゾリジノンを静脈内デリバリーすることを初めて可能にする。例えば、本発明の組成物の使用によって、600mg用量のリンゾリドを100ml以下の量で静脈内デリバリーすることができる。
【0021】
本明細書におけるシクロデキストリン又は他の賦形剤に関連した“製薬的に受容される”なる用語は、治療される対象の健康に固執的に有害な効果を及ぼさないことを意味する。シクロデキストリンの製薬的受容性は、他の要因のなかでも特に、問題の特定シクロデキストリン化合物、投与される組成物中のその濃度、及び投与径路に依存する。例えば、静脈内組成物における賦形剤としてのβ−シクロデキストリンの使用は溶血性及び腎毒性効果によって限定されるが、経口投与される場合に一般には非毒性である。
【0022】
薬物に関連した“溶解度の実際の限界”なる用語は、薬物が通常範囲の製造、パッケージング、貯蔵、取り扱い及び使用状態中に沈降又は結晶化の危険性なく溶解状態で製剤化されうる最高濃度を意味する。典型的に、溶解度の実際の限界は一定の水性媒質中の真の溶解度限界よりもかなり低い、例えば、真の溶解度限界の約70%である。したがって、具体的には、2.9mg/mlの一定水性媒質中の真の溶解度限界を有する薬物では、溶解度の実際の限界は約2mg/mlであると思われる。
【0023】
文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、本明細書における単数の使用が複数をも包含することは理解されるであろう。例えば、本発明の組成物が“オキサゾリジノン抗生物質薬”と“製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物”とを含むことを上記で示すことによって、この組成物が1種類以上のこのような薬物と1種類以上のこのようなシクロデキストリン化合物とを含有しうることが理解されるであろう。
【0024】
本発明はさらに、上述したような組成物を用いて、感染症を治療する又は予防するための薬剤を製造する方法をも提供する。
対象における感染症を治療する又は予防する方法であって、上述したような組成物を治療的又は予防的有効な用量で対象に投与することを含む前記方法も、本発明によって包含される。このような投与は経口的、非経口的又は局所的でありうるが、好ましくは非経口的であり、より好ましくは静脈内注射又は注入による投与である。
【0025】
本発明の方法は、感染症が1種類以上のグラム陽性菌、例えばブドウ球菌属(例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス)、レンサ球菌属(例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス、ストレプトコッカス・ニューモニアエ)、腸球菌属(例えば、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム)、バシラス属、コリネバクテリウム属、クラミジア属及びナイセリア属の細菌;例えばバクテロイデス属及びクロストリジウム属の微生物のような嫌気性微生物;並びに例えばマイコバクテリウム属の微生物のような耐酸性微生物による感染によって生じる場合に、特に有用である。本発明の方法は、感染が、1種類以上の非オキサゾリジノン抗生物質に対して耐性であるグラム陽性菌の菌株によるものである場合に特に有用である。
【0026】
発明の詳細な説明
任意のオキサゾリジノン抗微生物薬、即ち、その化学構造の一部としてオキサゾリジノン部分を有する抗微生物薬は、本発明によると、シクロデキストリン化合物と共に製剤化することができる。好ましいオキサゾリジノンは式(II):
【0027】
【化2】
を有する化合物である、上記式において、Arは任意に置換されるアリール又はヘテロアリール基であり、R1は、式(II)の化合物が下記特許(これらの各々は個別に本明細書に援用される)のいずれかに一般的に又は詳しく開示された化合物の範囲内に入るように選択された基である:Bricknerへの米国特許第5,164,510号、Bricknerへの米国特許第5,231,188号、BarbachynとBricknerへの米国特許第5,565,571号、Riedl等への米国特許第5,627,181号、Barbachyn等への米国特許第5,652,238号、Barbachyn等への米国特許第5,688,792号、Riedl等への米国特許第5,5698,574号、Bettsへの米国特許第6,069,145号。
【0028】
より好ましくは、Arは、窒素、酸素及び硫黄から選択された0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換される5員又は6員アリール又はヘテロアリール環である。
【0029】
さらにより好ましくは、Arは式:
【0030】
【化3】
を有する基である、上記式において、XはO、S、SO、SO2、SNR4、S(O)NR4、NR4又はNC(O)CH2OR4であり、この場合、R4は水素、R5及び−C(O)R5基から選択され、R5は1個以上のヒドロキシ、フッ素又は塩素基によって任意に置換されるC1−C8ヒドロカルビル基である;R6とR7は水素、メチル及びシアノ基から独立的に選択される;並びにR8とR9は水素、フッ素及び塩素原子から独立的に選択される。最も好ましくは、R6とR7は水素であり、R8とR9の一方はフッ素であり、R8とR9の他方は水素である。
【0031】
好ましくは、R1は基−(CH2)nN(R2)COR3であり、この場合、nは1〜3であり、R2とR3は水素及び、1個以上のヒドロキシ、フッ素又は塩素基によって任意に置換されるC1−C8ヒドロカルビルから独立的に選択される。
【0032】
好ましいオキサゾリジノンの例は、リンゾリド、N−((5S)−3−(3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)−3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル)−2−オキサゾリジン−5−イルメチル)アセトアミド、(S)−N−[[3−[5−(3−ピリジル)チオフェン−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、(S)−N−[[3−[5−(4−ピリジル)ピリド−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩、及びN−[[(5S)−3−[4−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドから選択される化合物である。特に好ましい1実施態様では、オキサゾリジノンはリンゾリドである。他の特に好ましい実施態様では、オキサゾリジノンはN−[[(5S)−3−[4−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである。
【0033】
本明細書では、特にリンゾリドに関連して、本発明を例示するが、本明細書に述べる組成物及び方法において、必要に応じて、任意の他のオキサゾリジノン抗微生物薬を全体的に又は部分的にリンゾリドの代わりに、濃度及び投与量範囲を適当に調節して用いることができることは、理解されるであろう。
【0034】
本発明の組成物に用いられるオキサゾリジノン化合物はそれ自体既知の方法によって製造することができ、例えば、リンゾリドの場合には、下記特許(これらの各々は個別に本明細書に援用される)に述べられる方法によって製造することができる:上記米国特許第5,688,792号、Barbachyn等への米国特許第5,837,870号、国際特許公開公報第WO99/24393号。
【0035】
他のオキサゾリジノン化合物は、このような薬物を開示した特許公開公報に述べられた方法を含めた、それ自体既知の方法によって製造することができる。
リンゾリドは本発明の組成物中に約3mg/mlから、リンゾリドと共に存在するシクロデキストリンによって実際に可能にされる限りの高濃度まで、例えば約100mg/mlまでの濃度で有効に存在する。好ましくは、製剤化された状態での直接投与を予定される組成物中では、リンゾリドの濃度は約4〜約40mg/ml、より好ましくは約5〜約10mg/ml、例えば約6mg/mlである。好ましくは、投与前に製薬的に受容される液体中での希釈を予定される組成物中では、リンゾリドの濃度は約10〜約100mg/ml、より好ましくは約30〜約100mg/ml、例えば約60mg/mlである。他のオキサゾリジノン薬物の有用な濃度は直前に述べたリンゾリド濃度範囲に治療的に等価であるような濃度である。
【0036】
本発明によってオキサゾリジノン抗生物質薬と共に製剤化されるシクロデキストリン化合物は、好ましくは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン(例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン)、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)、カルボキシアルキルシクロデキストリン(例えば、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン)及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)から選択される。ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンとスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンがより好ましく;ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンがさらにより好ましく、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが現在、最も好ましい。
【0037】
必要な場合には、シクロデキストリンによるオキサゾリジノン抗生物質薬の複合体化(complexation)を、Loftsson(1998),Pharmazie,53,733−740が述べているように、例えばカルボキシメチルセルロース若しくはその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような、水溶性ポリマーの添加によって高めることができる。
【0038】
シクロデキストリンはオキサゾリジノンの溶解度を強化するために有効な濃度で、例えば約1〜約500mg/mlの濃度で存在する。実際には、シクロデキストリンの高いコストを考慮して、本発明の組成物中に存在するシクロデキストリンの量が、オキサゾリジノンを望ましいオキサゾリジノン濃度において溶解状態で維持するために必要な最少量よりもごく僅かに大きい、例えば約50%以下大きいことが好ましい。
【0039】
典型的に、組成物が製剤化された状態での直接投与を予定される場合には、シクロデキストリンの適当な濃度は約5〜約200mg/ml、より一般的には約10〜約100mg/ml、最も一般的には約20〜約80mg/mlの範囲内に見出されるであろう。組成物が投与前に希釈を予定される場合には、シクロデキストリンの濃度は顕著に高くなることができ、例えば約100〜約500mg/mlであることができる。
【0040】
例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸のような酸;例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基;例えばクエン酸塩/デキストロース、クエン酸塩/リン酸塩、炭酸水素ナトリウム及び塩化アンモニウムのような緩衝剤を含めた、1種類以上の製薬的に受容されるpH調節剤及び/又は緩衝剤を本発明の組成物に含めることができる。特に組成物が非経口的デリバリーを予定される場合に、組成物のpHを生理的に許容される範囲内に維持するために必要な量で、このような酸、塩基及び緩衝剤は包含される。
【0041】
特に組成物が非経口的デリバリーを予定される場合に、組成物のモル浸透圧濃度(osmolality)を生理的に許容される範囲内にするために必要な量で、1種類以上の製薬的に受容される塩又は他の溶質を含めることができる。このような塩はナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオンと、塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、炭酸水素アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンとを有する塩を包含し;好ましい塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを包含し;塩化ナトリウムが特に好ましい。モル浸透圧濃度の調節のために適した、他の溶質は砂糖、例えばデキストロースを包含する。
【0042】
したがって、本発明の特定の実施態様は、緩衝剤及び/又はモル浸透圧濃度の調節剤を、溶液が実質的に等張性であり、生理的に許容されるpHを有するような量でさらに含む、上述したような組成物である。
【0043】
本発明の組成物には、必要に応じて、当該技術分野で慣習的な機能を有する、他の製薬的に受容される賦形剤をこのような機能に調和した量で含めることができる。例えば、弱水溶性薬物、シクロデキストリン及び水溶性有機溶媒を含む、注射に適した組成物を意図する、Nishida等への米国特許第5,486,508号に開示されるように、水溶性有機溶媒を含めることができる。
【0044】
本発明の組成物は、必要に応じて撹拌しながらの成分の単純な混合を含めた、当該技術分野で知られた方法によって製造することができる。好ましくは、シクロデキストリン化合物の水溶液を最初に調製し、この溶液に微細な固体粒状形のオキサゾリジノンをこれが完全に溶解するまで撹拌しながら加える。例えば静脈内注入のために緩衝化等張性溶液を製造することが望ましい場合には、緩衝剤とモル浸透圧濃度の調節剤を任意の段階で加えることができるが、これらがオキサゾリジノン添加の前にシクロデキストリンと共に溶解状態で存在することが好ましい。本発明の組成物、特に非経口用を予定された組成物の製造方法は、好ましくは滅菌生成物を生じるように行なわれる。
【0045】
非経口投与を予定された本発明の組成物は、慣習的な静脈内デリバリー用バッグ及び装置内でのパッケージング及び分配に一般に適している。
意図された組成物を例えば噴霧乾燥によって乾燥させて、再構成可能な粉末を形成することができる。この粉末を滅菌水中に溶解して、本明細書に述べるような、非経口的にデリバリー可能な組成物を再構成することができる。
【0046】
感染症を治療する又は予防するための本発明の方法では、上述したような組成物を治療的又は予防的に有効な1日量で、それを必要とする対象に投与する。このような投与は経口的、非経口的又は局所的でありうるが、好ましくは非経口的であり、より好ましくは静脈内注射又は注入による投与である。
【0047】
本発明の特定の実施態様では、感染症を治療する又は予防するための方法は(a)本明細書に述べるような組成物を製薬的に受容される液体中で希釈して、直接投与に適した希薄な組成物を形成することと、(b)この希薄な組成物を治療的又は予防的に有効な1日量でそれを必要とする対象に投与することを含む。好ましくは、このような投与は非経口的であり、組成物がその中で希釈される液体は非経口的に許容される水性キャリヤー、例えば生理食塩水又は生理的に適合するpHを有する、実質的に等張性の緩衝化水溶液である。
【0048】
上述したように、本発明の方法は、1種類以上のグラム陽性菌による感染によって感染症が生じる場合に、特に有用である。グラム陰性菌にまで及ぶ、広域スペクトル抗菌活性が必要である場合には、第2抗微生物薬を、本発明の組成物との例えば共同製剤(coformulation)を含めた併用療法(co−therapy)で投与することができる。第2抗微生物薬は標的グラム陰性菌に対して有効であるように選択される。このような併用療法と共同製剤は本発明の実施態様である。
【0049】
第2抗微生物薬は具体的にアミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルオロキノロン、スルホンアミド及びテトラサイクリンから選択することができる。これらの及び他の種類の特定の抗微生物薬のなかで、具体的には、下記薬物の各々が本発明の実施態様による第2抗微生物薬として有用でありうる:アミカシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンB、ピリメタミン、銀スルファジアジン、スルフアセトアミド、スルフイソオキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン及びトリメトプリム。
【0050】
本発明はまた、抗菌薬以外の1種類以上の薬物と共に、例えば共同製剤を含めた、併用療法で本明細書に述べるような抗菌組成物を投与することを含む治療及び予防方法をも包含する。
【0051】
本発明の治療及び予防方法はそれを必要とする如何なる対象にも有効である。対象は好ましくは温血動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。しかし、本発明の特定の実施態様は、感染症を有する又は感染症の危険性がある非ヒト対象、例えば家庭内動物、飼育場又は動物園動物を本発明の組成物によって治療する獣医学方法である。
【0052】
任意の特定の状況下で用いるための適当な投与量、投与回数及び投与期間、即ち、治療計画(treatment regimen)は必要以上の実験無しに当業者によって容易に決定され、他の要因のなかでも特に、組成物中に存在する特定のオキサゾリジノン化合物(単数又は複数種類)、治療又は予防されるべき特定の感染症又は状態、対象の年齢、体重及び全身状態、並びに対象に投与される他の薬剤に依存する。
本発明の方法による治療に対する反応をモニターし、このようなモニターリングを考慮して必要に応じて治療計画を調節することが好ましい。
【0053】
オキサゾリジノンがリンゾリドである場合には、ヒト対象に対する1日量は、本発明の組成物として投与されるリンゾリドの、典型的には約100mg〜約1000mg、より典型的には約250mg〜約750mg、例えば約600mgである。他のオキサゾリジノンに関しては、リンゾリドに関する上記投与量範囲に治療的に等価である1日量を投与することができる。
【0054】
実施例
下記実施例は本発明の態様を例示するが、これらを限定として解釈すべきではない。
【0055】
実施例1
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SB−β−CD)を含有する水性系中のリンソリドの溶解度を調べるために、試験を行なった。
【0056】
10、50、100、150、250及び500mg/mlの濃度のSB−β−CDの水溶液を調製した。各溶液に過剰なリンゾリドを加えた。これらの溶液を25℃において24時間撹拌してから、0.2μm Gelman Acrodiscフィルター・ユニットを用いて濾過して、HPLCによってリンゾリドに関して分析した。
【0057】
pH7における純水中のリンゾリドの飽和溶解度は2.9±0.1mg/mlであると別に測定した。SB−β−CD水溶液中のリンゾリドの飽和溶解度を表1に示すように測定した。
【0058】
表1.SB−β−CD溶液中のリンゾリドの飽和溶解度
【0059】
【化4】
実施例2
23mg/mlのデキストロースと50mg/mlのSB−β−CDを含有する10mMクエン酸塩緩衝溶液(0.851mg/mlのクエン酸、1.638mg/mlのクエン酸ナトリウム)を用いて、pH4.5、283mOsm/kgにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の20mlに、100mgのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約5mg/mlのリンゾリドを含有した。
【0060】
実施例3
100mg/mlのSB−β−CDを含有する10mMクエン酸塩緩衝溶液(0.851mg/mlのクエン酸、1.638mg/mlのクエン酸ナトリウム)を用いて、pH4.5、285mOsm/kgにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の20mlに、200mgのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約10mg/mlのリンゾリドを含有した。
【0061】
実施例4
100mg/mlのSB−β−CDを含有する10mMクエン酸塩緩衝溶液(0.851mg/mlのクエン酸、1.638mg/mlのクエン酸ナトリウム)を用いて、pH4.5、289mOsm/kgにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の100mlに、800mgのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで約60℃に加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約8mg/mlのリンゾリドを含有した。
【0062】
この溶液を0.2μm Nalgeneフィルターウェアを用いて濾過し、10mlの濾過した溶液を10本のKimble−Warsaw I型ガラスボトルの各々に充填して、Daikyo777ストッパーによって栓をした。8本のボトルを25℃恒温槽に入れ、2本のボトルを4〜6℃の実験室冷蔵庫に入れた。
【0063】
これらの条件下での2か月間の貯蔵後に沈殿も変色も見られなかった。
実施例5
直接静脈内(IV)注入に適した4製剤X、A、B及びCと、標準IV希釈剤(例えば、生理食塩水又は5%デキストロース)による希釈に適した1製剤Dとを調製する、これらの各々は600mg量のリンゾリドを含有する。シクロデキストリンを含有しない製剤Xを比較のために含める。製剤Xと、製剤A〜Dとの組成を表2に示す。
【0064】
表2.製剤XとA〜Dの組成(mg/ml)
【0065】
【化5】
*シクロデキストリンの不存在下で等張性溶液を得るために必要な濃度
q.s.=示した総量に構成するために充分な量
リンゾリドの600mg用量を生じるIV溶液量の非常に実質的な減少がSB−β−CDの添加によって可能となることが、上記表2に明確に見られる。
【0066】
実施例6
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)を含有する水性系中の3種類のオキサゾリジノン化合物(本明細書では、化合物1、化合物2及び化合物3と呼ぶ)の溶解度を調べるために、試験を行なった。
【0067】
化合物1は(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシアセチル)−1−ピペラジニル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである。
【0068】
化合物2は(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(リンゾリド)である。
【0069】
化合物3は(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである。
【0070】
0、60、100、200、300及び400mg/mlの濃度でのHP−β−CDの水溶液を調製した。化合物1、2及び3を過剰量で各溶液に加えた。これらの溶液を37℃において48時間撹拌してから、濾過して、HPLCによって分析して、各HP−β−CD溶液中の化合物1、2及び3の飽和溶解度の測定値を得た。
【0071】
飽和溶解度を図1のグラフ形状に示す。各オキサゾリジノン化合物の飽和溶解度がHP−β−CD濃度に直線的に関係することが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、本明細書の実施例6において述べた試験からのデータのグラフ表示であり、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)を含有する水溶液中のオキサゾリジノン化合物の強化された飽和溶解度を実証する。
本出願は、2001年4月10日出願の米国仮出願第60/285,347号及び2000年8月22日出願の米国仮出願第60/226,846号の恩恵を主張する。
【0002】
発明の分野
本発明は、感染症の治療又は予防のために対象に経口、非経口又は局所投与されるために有用な水溶液形の薬剤組成物に関する。特に、本発明は、活性剤としてオキサゾリジノン抗生物質薬を有する、このような組成物に関する。本発明の分野はまた、このような組成物の治療的又は予防的使用、及びこのような組成物の薬剤製造における使用をも包含する。
【0003】
発明の背景
治療的及び/又は予防的に有用な抗生物質的又は抗微生物的、特に抗菌的効果を有する、非常に多くのオキサゾリジノン化合物が報告されている。このような化合物のなかには、各々が本明細書に個別に援用される下記特許に具体的に開示された化合物が含まれる:Bricknerへの米国特許第5,164,510号、Bricknerへの米国特許第5,231,188号、BarbachynとBricknerへの米国特許第5,565,571号、Riedl等への米国特許第5,627,181号、Barbachyn等への米国特許第5,652,238号、Barbachyn等への米国特許第5,652,238号、Barbachyn等への米国特許第5,688,792号、Riedl等への米国特許第5,698,574号、Bettsへの米国特許第6,069,145号。
【0004】
上記米国特許第5,688,792号に開示された化合物は、例えば、本明細書においてリンゾリドとも呼ばれる化合物(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを包含する。リンゾリド(linezolid)は式(I):
【0005】
【化1】
で示される構造を有し、Pharmacia Corporationの商標Zyvox(登録商標)で薬剤として商業的に用いられている。リンゾリドは下記属の微生物を包含するグラム陽性微生物に対して強い抗菌活性を示す:ブドウ球菌属(Staphylococcus)(例えば、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis))、レンサ球菌属(Streptococcus)(例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス(Streptococcus viridans)、ストレプトコッカス・ニューモニアエ(Streptococcus pneumoniae))、腸球菌属(Enterococcus)(例えば、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus fecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium))、バシラス属(Bacillus)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、クラミジア属(Chlamydia)及びナイセリア属(Neisseria)。多くのこのようなグラム陽性微生物は他の抗生物質に対して顕著なレベルの耐性を発現させている。オキサゾリジノン抗生物質は例えばバクテロイデス属(Bacteroides)及びクロストリジウム属(Clostridium)の微生物のような嫌気性微生物並びに例えばマイコバクテリウム属(Mycobacterium)の微生物のような耐酸性微生物に対しても一般に有効である。
【0006】
上記米国特許第5,688,792号は、リンゾリドを含めた、問題のオキサゾリジノン抗生物質が、溶液を含めた液体形組成物として製剤化されうることを開示している。例えば、任意に慣用的着色剤、フレーバー剤、安定剤及び増粘剤を含有する、水中又は水−プロピレングリコール若しくは水−ポリエチレングリコール系中の問題のオキサゾリジノン化合物の溶液が提供されうることが、この特許に開示されている。
【0007】
上記米国特許第5,688,792号には、問題のオキサゾリジノン化合物が経口、非経口及び/又は局所投与されうること、及び非経口投与が静脈内注射又は他の非経口径路によってなされうることがさらに開示されている。非経口投与のために、適当な組成物が製薬的に受容される量の問題のオキサゾリジノン化合物を、適当に緩衝化された等張性溶液を形成するために例えば注射用水のような液体キャリヤー中に溶解した溶解性塩として一般に含有することがこの特許に開示されている。このような溶液が一般に、約1〜約400mg/ml溶液の注射可能な濃度を生じるために充分な濃度で、キャリヤー中に溶解した問題のオキサゾリジノン化合物を含有することが、この特許に述べられている。
【0008】
抗生物質として有用な、多くのオキサゾリジノン化合物は塩を形成しないか、又は容易には形成しない。これらの化合物に関して、何らかの理由で、塩の形態の抗生物質を生じないことが好ましい場合には、製薬的に受容される液体キャリヤー中、特に水性キャリヤー中の溶液として抗生物質を製剤化することが一般に困難である。大抵のこのような化合物は水中で比較的低い溶解度を有し;例えばリンゾリドの場合には、周囲温度におけるこの溶解度は3mg/ml未満であり、水溶液中の濃度の実際の限界は約2mg/mlである。
【0009】
特に、オキサゾリジノン抗生物質薬の非経口又は経口投与を意図する場合には、標的微生物の90%に対する最小阻止濃度(MIC90)を超える血流中薬物の全身濃度に達することが望ましい。組成物が比較的高い薬物負荷を有さない限り、特に、塩の形態でない大抵のオキサゾリジノン抗生物質の水中溶解度の限界を実質的に超える薬物負荷を有さない限り、薬物が溶解形で存在する組成物の比較的少量の投与によって、このような濃度に達することが困難であることは容易に理解されるであろう。
【0010】
それ故、オキサゾリジノン抗生物質薬の水中溶解度の実際の限界を実質的に超える薬物負荷を有する、オキサゾリジノン抗生物質薬の溶液組成物の必要性が存在する。
【0011】
これらの及びその他の必要性が次に述べる本発明によって満たされることが理解されるであろう。
発明の概要
本発明は、感染症を有する又は感染症の危険性がある対象に治療的又は予防的に投与するために適した薬剤組成物であって、(a)生理的に適合するpH、例えばpH4.8の実質的等張性溶液中のオキサゾリジノン抗微生物薬溶解度の実際の限界を超える治療的又は予防的有効濃度でのオキサゾリジノン抗微生物薬、及び(b)このような薬物濃度で該薬物を溶解状態で維持するために充分な濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物を、その中に溶解状態で有する水性キャリヤーを含む前記組成物を提供する。好ましくは、薬物濃度は約3〜約100mg/mlの範囲内である。
【0012】
本発明に関連した“治療的又は予防的投与に適した”なる用語は、製剤化された状態で直接投与に適した組成物と、適当な製薬的に受容される液体中で希釈したときに投与に適した組成物をも包含する。組成物が製剤化された状態での直接投与を予定される場合には、薬物濃度はより好ましくは約4〜約40mg/mlであり、最も好ましくは約5〜約10mg/mlである。組成物が投与前の希釈を予定される場合には、薬物濃度はより好ましくは約10〜約100mg/mlであり、最も好ましくは約30〜約100mg/mlである。
【0013】
理論によって縛られることなく、本発明の組成物における薬物の強化された溶解度は薬物の少なくとも一部がシクロデキストリンと会合するためであると考えられる。薬物がシクロデキストリン化合物と会合して、水性媒質中での薬物の溶解度を強化する、少なくとも1つの機構は包接複合体(inclusion complex)の形成によるものであることが、さらに考えられる。このような複合体又はコンジュゲートが多様な薬物によって形成されることが当該技術分野において知られており、製薬学におけるシクロデキストリン−薬物複合体の使用に関して多くの利点が自明のこととして仮定されている。例えば、Bekers等(1991),D rug Development and Industrial Pharmacy,17,1503−1549;Szejtli(1994),Medical Research Revies,14,353−386;ZhangとRees(1999),Expert Opinion on Therapeutic Patents,9,1697−1717によるレビュー文献を参照のこと。
【0014】
種々な薬物と種々なシクロデキストリンとの製剤が、以下で参照する特許及び公開公報を包含する特許文献に提案されている。
ChenとShishidoへの米国特許第5,670,530号は、ローダシアニン抗癌剤とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0015】
Pirotte等への米国特許第5,756,546号は、ニメスリドとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
Stratton等への米国特許第5,807,895号は、プロスタグランジンとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0016】
Rubinfeld等への米国特許第5,824,668号は、5βステロイド薬物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第WO96/32135号は、プロポフォールとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0017】
国際特許公開公報第WO96/38175号は、抗潰瘍性ベンズイミダゾール化合物と分枝状シクロデキストリン−カルボン酸とを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第WO97/39770号は、トロンビン阻害剤とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0018】
国際特許公開公報第WO98/37884号は、3,4−ジアリールクロマン化合物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第WO98/55148号は、弱水溶性薬物、シクロデキストリン、水溶性酸及び水溶性有機ポリマーを含む組成物を開示する。
【0019】
国際特許公開公報第WO98/58677号は、ボリコナゾールとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第WO99/24073号は、例えばパクリタキセル又はドセタキセルのようなタクソイドとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【0020】
国際特許公開公報第WO99/27932号は、明確な式の抗真菌性化合物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
しかし、特定の薬物又は薬物種類の、シクロデキストリンによる複合体化によって達成可能な、溶解度の強化度は一般に予測可能ではない。シクロデキストリンは高価な賦形剤であり、多くの場合に、溶解度の強化度又は得られる他の利点はシクロデキストリンの添加に起因する製剤の費用上昇を経済的に正当化していない。本発明は、比較的低量のシクロデキストリンがオキサゾリジノン抗生物質薬の溶解度を驚くべき程度に高めるという発見に一部基づく。他の利点のなかでも特に、溶解度のこの強化は、高血圧、心臓、腎臓及び/又は他の問題のために大量の静脈内注入に耐えられない対象に対してさえ、臨床的に許容され、好都合であるほど充分に小さい量で、治療的又は予防的有効用量のオキサゾリジノンを静脈内デリバリーすることを初めて可能にする。例えば、本発明の組成物の使用によって、600mg用量のリンゾリドを100ml以下の量で静脈内デリバリーすることができる。
【0021】
本明細書におけるシクロデキストリン又は他の賦形剤に関連した“製薬的に受容される”なる用語は、治療される対象の健康に固執的に有害な効果を及ぼさないことを意味する。シクロデキストリンの製薬的受容性は、他の要因のなかでも特に、問題の特定シクロデキストリン化合物、投与される組成物中のその濃度、及び投与径路に依存する。例えば、静脈内組成物における賦形剤としてのβ−シクロデキストリンの使用は溶血性及び腎毒性効果によって限定されるが、経口投与される場合に一般には非毒性である。
【0022】
薬物に関連した“溶解度の実際の限界”なる用語は、薬物が通常範囲の製造、パッケージング、貯蔵、取り扱い及び使用状態中に沈降又は結晶化の危険性なく溶解状態で製剤化されうる最高濃度を意味する。典型的に、溶解度の実際の限界は一定の水性媒質中の真の溶解度限界よりもかなり低い、例えば、真の溶解度限界の約70%である。したがって、具体的には、2.9mg/mlの一定水性媒質中の真の溶解度限界を有する薬物では、溶解度の実際の限界は約2mg/mlであると思われる。
【0023】
文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、本明細書における単数の使用が複数をも包含することは理解されるであろう。例えば、本発明の組成物が“オキサゾリジノン抗生物質薬”と“製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物”とを含むことを上記で示すことによって、この組成物が1種類以上のこのような薬物と1種類以上のこのようなシクロデキストリン化合物とを含有しうることが理解されるであろう。
【0024】
本発明はさらに、上述したような組成物を用いて、感染症を治療する又は予防するための薬剤を製造する方法をも提供する。
対象における感染症を治療する又は予防する方法であって、上述したような組成物を治療的又は予防的有効な用量で対象に投与することを含む前記方法も、本発明によって包含される。このような投与は経口的、非経口的又は局所的でありうるが、好ましくは非経口的であり、より好ましくは静脈内注射又は注入による投与である。
【0025】
本発明の方法は、感染症が1種類以上のグラム陽性菌、例えばブドウ球菌属(例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス)、レンサ球菌属(例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス、ストレプトコッカス・ニューモニアエ)、腸球菌属(例えば、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム)、バシラス属、コリネバクテリウム属、クラミジア属及びナイセリア属の細菌;例えばバクテロイデス属及びクロストリジウム属の微生物のような嫌気性微生物;並びに例えばマイコバクテリウム属の微生物のような耐酸性微生物による感染によって生じる場合に、特に有用である。本発明の方法は、感染が、1種類以上の非オキサゾリジノン抗生物質に対して耐性であるグラム陽性菌の菌株によるものである場合に特に有用である。
【0026】
発明の詳細な説明
任意のオキサゾリジノン抗微生物薬、即ち、その化学構造の一部としてオキサゾリジノン部分を有する抗微生物薬は、本発明によると、シクロデキストリン化合物と共に製剤化することができる。好ましいオキサゾリジノンは式(II):
【0027】
【化2】
を有する化合物である、上記式において、Arは任意に置換されるアリール又はヘテロアリール基であり、R1は、式(II)の化合物が下記特許(これらの各々は個別に本明細書に援用される)のいずれかに一般的に又は詳しく開示された化合物の範囲内に入るように選択された基である:Bricknerへの米国特許第5,164,510号、Bricknerへの米国特許第5,231,188号、BarbachynとBricknerへの米国特許第5,565,571号、Riedl等への米国特許第5,627,181号、Barbachyn等への米国特許第5,652,238号、Barbachyn等への米国特許第5,688,792号、Riedl等への米国特許第5,5698,574号、Bettsへの米国特許第6,069,145号。
【0028】
より好ましくは、Arは、窒素、酸素及び硫黄から選択された0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換される5員又は6員アリール又はヘテロアリール環である。
【0029】
さらにより好ましくは、Arは式:
【0030】
【化3】
を有する基である、上記式において、XはO、S、SO、SO2、SNR4、S(O)NR4、NR4又はNC(O)CH2OR4であり、この場合、R4は水素、R5及び−C(O)R5基から選択され、R5は1個以上のヒドロキシ、フッ素又は塩素基によって任意に置換されるC1−C8ヒドロカルビル基である;R6とR7は水素、メチル及びシアノ基から独立的に選択される;並びにR8とR9は水素、フッ素及び塩素原子から独立的に選択される。最も好ましくは、R6とR7は水素であり、R8とR9の一方はフッ素であり、R8とR9の他方は水素である。
【0031】
好ましくは、R1は基−(CH2)nN(R2)COR3であり、この場合、nは1〜3であり、R2とR3は水素及び、1個以上のヒドロキシ、フッ素又は塩素基によって任意に置換されるC1−C8ヒドロカルビルから独立的に選択される。
【0032】
好ましいオキサゾリジノンの例は、リンゾリド、N−((5S)−3−(3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)−3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル)−2−オキサゾリジン−5−イルメチル)アセトアミド、(S)−N−[[3−[5−(3−ピリジル)チオフェン−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、(S)−N−[[3−[5−(4−ピリジル)ピリド−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩、及びN−[[(5S)−3−[4−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドから選択される化合物である。特に好ましい1実施態様では、オキサゾリジノンはリンゾリドである。他の特に好ましい実施態様では、オキサゾリジノンはN−[[(5S)−3−[4−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである。
【0033】
本明細書では、特にリンゾリドに関連して、本発明を例示するが、本明細書に述べる組成物及び方法において、必要に応じて、任意の他のオキサゾリジノン抗微生物薬を全体的に又は部分的にリンゾリドの代わりに、濃度及び投与量範囲を適当に調節して用いることができることは、理解されるであろう。
【0034】
本発明の組成物に用いられるオキサゾリジノン化合物はそれ自体既知の方法によって製造することができ、例えば、リンゾリドの場合には、下記特許(これらの各々は個別に本明細書に援用される)に述べられる方法によって製造することができる:上記米国特許第5,688,792号、Barbachyn等への米国特許第5,837,870号、国際特許公開公報第WO99/24393号。
【0035】
他のオキサゾリジノン化合物は、このような薬物を開示した特許公開公報に述べられた方法を含めた、それ自体既知の方法によって製造することができる。
リンゾリドは本発明の組成物中に約3mg/mlから、リンゾリドと共に存在するシクロデキストリンによって実際に可能にされる限りの高濃度まで、例えば約100mg/mlまでの濃度で有効に存在する。好ましくは、製剤化された状態での直接投与を予定される組成物中では、リンゾリドの濃度は約4〜約40mg/ml、より好ましくは約5〜約10mg/ml、例えば約6mg/mlである。好ましくは、投与前に製薬的に受容される液体中での希釈を予定される組成物中では、リンゾリドの濃度は約10〜約100mg/ml、より好ましくは約30〜約100mg/ml、例えば約60mg/mlである。他のオキサゾリジノン薬物の有用な濃度は直前に述べたリンゾリド濃度範囲に治療的に等価であるような濃度である。
【0036】
本発明によってオキサゾリジノン抗生物質薬と共に製剤化されるシクロデキストリン化合物は、好ましくは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン(例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン)、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)、カルボキシアルキルシクロデキストリン(例えば、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン)及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)から選択される。ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンとスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンがより好ましく;ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンがさらにより好ましく、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが現在、最も好ましい。
【0037】
必要な場合には、シクロデキストリンによるオキサゾリジノン抗生物質薬の複合体化(complexation)を、Loftsson(1998),Pharmazie,53,733−740が述べているように、例えばカルボキシメチルセルロース若しくはその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような、水溶性ポリマーの添加によって高めることができる。
【0038】
シクロデキストリンはオキサゾリジノンの溶解度を強化するために有効な濃度で、例えば約1〜約500mg/mlの濃度で存在する。実際には、シクロデキストリンの高いコストを考慮して、本発明の組成物中に存在するシクロデキストリンの量が、オキサゾリジノンを望ましいオキサゾリジノン濃度において溶解状態で維持するために必要な最少量よりもごく僅かに大きい、例えば約50%以下大きいことが好ましい。
【0039】
典型的に、組成物が製剤化された状態での直接投与を予定される場合には、シクロデキストリンの適当な濃度は約5〜約200mg/ml、より一般的には約10〜約100mg/ml、最も一般的には約20〜約80mg/mlの範囲内に見出されるであろう。組成物が投与前に希釈を予定される場合には、シクロデキストリンの濃度は顕著に高くなることができ、例えば約100〜約500mg/mlであることができる。
【0040】
例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸のような酸;例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基;例えばクエン酸塩/デキストロース、クエン酸塩/リン酸塩、炭酸水素ナトリウム及び塩化アンモニウムのような緩衝剤を含めた、1種類以上の製薬的に受容されるpH調節剤及び/又は緩衝剤を本発明の組成物に含めることができる。特に組成物が非経口的デリバリーを予定される場合に、組成物のpHを生理的に許容される範囲内に維持するために必要な量で、このような酸、塩基及び緩衝剤は包含される。
【0041】
特に組成物が非経口的デリバリーを予定される場合に、組成物のモル浸透圧濃度(osmolality)を生理的に許容される範囲内にするために必要な量で、1種類以上の製薬的に受容される塩又は他の溶質を含めることができる。このような塩はナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオンと、塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、炭酸水素アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンとを有する塩を包含し;好ましい塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを包含し;塩化ナトリウムが特に好ましい。モル浸透圧濃度の調節のために適した、他の溶質は砂糖、例えばデキストロースを包含する。
【0042】
したがって、本発明の特定の実施態様は、緩衝剤及び/又はモル浸透圧濃度の調節剤を、溶液が実質的に等張性であり、生理的に許容されるpHを有するような量でさらに含む、上述したような組成物である。
【0043】
本発明の組成物には、必要に応じて、当該技術分野で慣習的な機能を有する、他の製薬的に受容される賦形剤をこのような機能に調和した量で含めることができる。例えば、弱水溶性薬物、シクロデキストリン及び水溶性有機溶媒を含む、注射に適した組成物を意図する、Nishida等への米国特許第5,486,508号に開示されるように、水溶性有機溶媒を含めることができる。
【0044】
本発明の組成物は、必要に応じて撹拌しながらの成分の単純な混合を含めた、当該技術分野で知られた方法によって製造することができる。好ましくは、シクロデキストリン化合物の水溶液を最初に調製し、この溶液に微細な固体粒状形のオキサゾリジノンをこれが完全に溶解するまで撹拌しながら加える。例えば静脈内注入のために緩衝化等張性溶液を製造することが望ましい場合には、緩衝剤とモル浸透圧濃度の調節剤を任意の段階で加えることができるが、これらがオキサゾリジノン添加の前にシクロデキストリンと共に溶解状態で存在することが好ましい。本発明の組成物、特に非経口用を予定された組成物の製造方法は、好ましくは滅菌生成物を生じるように行なわれる。
【0045】
非経口投与を予定された本発明の組成物は、慣習的な静脈内デリバリー用バッグ及び装置内でのパッケージング及び分配に一般に適している。
意図された組成物を例えば噴霧乾燥によって乾燥させて、再構成可能な粉末を形成することができる。この粉末を滅菌水中に溶解して、本明細書に述べるような、非経口的にデリバリー可能な組成物を再構成することができる。
【0046】
感染症を治療する又は予防するための本発明の方法では、上述したような組成物を治療的又は予防的に有効な1日量で、それを必要とする対象に投与する。このような投与は経口的、非経口的又は局所的でありうるが、好ましくは非経口的であり、より好ましくは静脈内注射又は注入による投与である。
【0047】
本発明の特定の実施態様では、感染症を治療する又は予防するための方法は(a)本明細書に述べるような組成物を製薬的に受容される液体中で希釈して、直接投与に適した希薄な組成物を形成することと、(b)この希薄な組成物を治療的又は予防的に有効な1日量でそれを必要とする対象に投与することを含む。好ましくは、このような投与は非経口的であり、組成物がその中で希釈される液体は非経口的に許容される水性キャリヤー、例えば生理食塩水又は生理的に適合するpHを有する、実質的に等張性の緩衝化水溶液である。
【0048】
上述したように、本発明の方法は、1種類以上のグラム陽性菌による感染によって感染症が生じる場合に、特に有用である。グラム陰性菌にまで及ぶ、広域スペクトル抗菌活性が必要である場合には、第2抗微生物薬を、本発明の組成物との例えば共同製剤(coformulation)を含めた併用療法(co−therapy)で投与することができる。第2抗微生物薬は標的グラム陰性菌に対して有効であるように選択される。このような併用療法と共同製剤は本発明の実施態様である。
【0049】
第2抗微生物薬は具体的にアミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルオロキノロン、スルホンアミド及びテトラサイクリンから選択することができる。これらの及び他の種類の特定の抗微生物薬のなかで、具体的には、下記薬物の各々が本発明の実施態様による第2抗微生物薬として有用でありうる:アミカシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンB、ピリメタミン、銀スルファジアジン、スルフアセトアミド、スルフイソオキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン及びトリメトプリム。
【0050】
本発明はまた、抗菌薬以外の1種類以上の薬物と共に、例えば共同製剤を含めた、併用療法で本明細書に述べるような抗菌組成物を投与することを含む治療及び予防方法をも包含する。
【0051】
本発明の治療及び予防方法はそれを必要とする如何なる対象にも有効である。対象は好ましくは温血動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。しかし、本発明の特定の実施態様は、感染症を有する又は感染症の危険性がある非ヒト対象、例えば家庭内動物、飼育場又は動物園動物を本発明の組成物によって治療する獣医学方法である。
【0052】
任意の特定の状況下で用いるための適当な投与量、投与回数及び投与期間、即ち、治療計画(treatment regimen)は必要以上の実験無しに当業者によって容易に決定され、他の要因のなかでも特に、組成物中に存在する特定のオキサゾリジノン化合物(単数又は複数種類)、治療又は予防されるべき特定の感染症又は状態、対象の年齢、体重及び全身状態、並びに対象に投与される他の薬剤に依存する。
本発明の方法による治療に対する反応をモニターし、このようなモニターリングを考慮して必要に応じて治療計画を調節することが好ましい。
【0053】
オキサゾリジノンがリンゾリドである場合には、ヒト対象に対する1日量は、本発明の組成物として投与されるリンゾリドの、典型的には約100mg〜約1000mg、より典型的には約250mg〜約750mg、例えば約600mgである。他のオキサゾリジノンに関しては、リンゾリドに関する上記投与量範囲に治療的に等価である1日量を投与することができる。
【0054】
実施例
下記実施例は本発明の態様を例示するが、これらを限定として解釈すべきではない。
【0055】
実施例1
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SB−β−CD)を含有する水性系中のリンソリドの溶解度を調べるために、試験を行なった。
【0056】
10、50、100、150、250及び500mg/mlの濃度のSB−β−CDの水溶液を調製した。各溶液に過剰なリンゾリドを加えた。これらの溶液を25℃において24時間撹拌してから、0.2μm Gelman Acrodiscフィルター・ユニットを用いて濾過して、HPLCによってリンゾリドに関して分析した。
【0057】
pH7における純水中のリンゾリドの飽和溶解度は2.9±0.1mg/mlであると別に測定した。SB−β−CD水溶液中のリンゾリドの飽和溶解度を表1に示すように測定した。
【0058】
表1.SB−β−CD溶液中のリンゾリドの飽和溶解度
【0059】
【化4】
実施例2
23mg/mlのデキストロースと50mg/mlのSB−β−CDを含有する10mMクエン酸塩緩衝溶液(0.851mg/mlのクエン酸、1.638mg/mlのクエン酸ナトリウム)を用いて、pH4.5、283mOsm/kgにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の20mlに、100mgのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約5mg/mlのリンゾリドを含有した。
【0060】
実施例3
100mg/mlのSB−β−CDを含有する10mMクエン酸塩緩衝溶液(0.851mg/mlのクエン酸、1.638mg/mlのクエン酸ナトリウム)を用いて、pH4.5、285mOsm/kgにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の20mlに、200mgのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約10mg/mlのリンゾリドを含有した。
【0061】
実施例4
100mg/mlのSB−β−CDを含有する10mMクエン酸塩緩衝溶液(0.851mg/mlのクエン酸、1.638mg/mlのクエン酸ナトリウム)を用いて、pH4.5、289mOsm/kgにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の100mlに、800mgのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで約60℃に加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約8mg/mlのリンゾリドを含有した。
【0062】
この溶液を0.2μm Nalgeneフィルターウェアを用いて濾過し、10mlの濾過した溶液を10本のKimble−Warsaw I型ガラスボトルの各々に充填して、Daikyo777ストッパーによって栓をした。8本のボトルを25℃恒温槽に入れ、2本のボトルを4〜6℃の実験室冷蔵庫に入れた。
【0063】
これらの条件下での2か月間の貯蔵後に沈殿も変色も見られなかった。
実施例5
直接静脈内(IV)注入に適した4製剤X、A、B及びCと、標準IV希釈剤(例えば、生理食塩水又は5%デキストロース)による希釈に適した1製剤Dとを調製する、これらの各々は600mg量のリンゾリドを含有する。シクロデキストリンを含有しない製剤Xを比較のために含める。製剤Xと、製剤A〜Dとの組成を表2に示す。
【0064】
表2.製剤XとA〜Dの組成(mg/ml)
【0065】
【化5】
*シクロデキストリンの不存在下で等張性溶液を得るために必要な濃度
q.s.=示した総量に構成するために充分な量
リンゾリドの600mg用量を生じるIV溶液量の非常に実質的な減少がSB−β−CDの添加によって可能となることが、上記表2に明確に見られる。
【0066】
実施例6
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)を含有する水性系中の3種類のオキサゾリジノン化合物(本明細書では、化合物1、化合物2及び化合物3と呼ぶ)の溶解度を調べるために、試験を行なった。
【0067】
化合物1は(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシアセチル)−1−ピペラジニル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである。
【0068】
化合物2は(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(リンゾリド)である。
【0069】
化合物3は(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである。
【0070】
0、60、100、200、300及び400mg/mlの濃度でのHP−β−CDの水溶液を調製した。化合物1、2及び3を過剰量で各溶液に加えた。これらの溶液を37℃において48時間撹拌してから、濾過して、HPLCによって分析して、各HP−β−CD溶液中の化合物1、2及び3の飽和溶解度の測定値を得た。
【0071】
飽和溶解度を図1のグラフ形状に示す。各オキサゾリジノン化合物の飽和溶解度がHP−β−CD濃度に直線的に関係することが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、本明細書の実施例6において述べた試験からのデータのグラフ表示であり、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)を含有する水溶液中のオキサゾリジノン化合物の強化された飽和溶解度を実証する。
Claims (30)
- 感染症を有する又は感染症の危険性がある対象に投与するための薬剤組成物であって、(a)生理的に適合するpHにおける実質的等張性水溶液中のオキサゾリジノン抗微生物薬の溶解度の実際の限界を超える有効濃度である濃度のオキサゾリジノン抗微生物薬、及び(b)このような薬物濃度において該薬物を溶解状態で維持するために充分な濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物を、その中に溶解状態で有する水性キャリヤーを含む前記組成物。
- 薬物濃度が治療的有効量である、請求項1記載の組成物。
- 薬物濃度が予防的有効量である、請求項1記載の組成物。
- 非経口投与に適している、請求項1記載の組成物。
- 静脈内注射又は注入に適している、請求項1記載の組成物。
- 薬物濃度が約3〜約100mg/mlである、請求項1記載の組成物。
- 薬物濃度が約4〜約40mg/mlである、請求項1記載の組成物。
- 薬物濃度が約5〜約10mg/mlである、請求項1記載の組成物。
- オキサゾリジノン抗微生物薬がリンゾリド、N−((5S)−3−(3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)−3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル)アセトアミド、(S)−N−[[3−[5−(3−ピリジル)チオフェン−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、(S)−N−[[3−[5−(4−ピリジル)ピリド−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩、及びN−[[(5S)−3−[4−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドから成る群から選択される、請求項1記載の組成物。
- オキサゾリジノン抗微生物薬がリンゾリドである、請求項1記載の組成物。
- オキサゾリジノン抗微生物薬がN−[[(5S)−3−[4−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物がα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン(例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン)、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリン及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物がヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン及びスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンから選択される、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから選択される、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が約1〜約500mg/mlの濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が約5〜約200mg/mlの濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が約10〜約100mg/mlの濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が約20〜約50mg/mlの濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が約100〜約500mg/mlの濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- 溶液が実質的に等張性であり、生理的に許容されるpHを有するような量で、緩衝剤及び/又はモル浸透圧濃度調節剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 対象における感染症の治療又は予防方法であって、対象に請求項1記載の組成物を治療的又は予防的に有効な1日量で投与することを含む前記方法。
- 組成物を製薬的に受容される液体中で希釈してから、対象に投与する、請求項22記載の方法。
- 対象がヒト対象である、請求項22記載の方法。
- 組成物中のオキサゾリジノン抗微生物薬がリンゾリドである、請求項24記載の方法。
- 1日用量がリンゾリドの約100〜約1000mgである、請求項25記載の方法。
- 組成物が非経口投与される、請求項23記載の方法。
- 組成物が静脈内注射又は注入によって投与される、請求項23記載の方法。
- オキサゾリジノン抗微生物薬がN−[[(5S)−3−[4−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである、請求項22記載の方法。
- 感染症の治療又は予防のための薬剤の製造における請求項1記載の組成物の使用方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22684600P | 2000-08-22 | 2000-08-22 | |
US28534701P | 2001-04-20 | 2001-04-20 | |
PCT/US2001/025932 WO2002015940A2 (en) | 2000-08-22 | 2001-08-20 | Solution of an oxazolidinone antibiotic drug |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004506699A true JP2004506699A (ja) | 2004-03-04 |
Family
ID=26920930
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002520861A Withdrawn JP2004506699A (ja) | 2000-08-22 | 2001-08-20 | 薬物負荷を強化したオキサゾリジノン抗生物質薬の溶液組成物 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6989381B2 (ja) |
EP (1) | EP1311296B1 (ja) |
JP (1) | JP2004506699A (ja) |
KR (1) | KR20030027047A (ja) |
AR (1) | AR030470A1 (ja) |
AT (1) | ATE312627T1 (ja) |
AU (2) | AU2001285087B2 (ja) |
BR (1) | BR0113363A (ja) |
CA (1) | CA2419597A1 (ja) |
CY (1) | CY1105464T1 (ja) |
DE (1) | DE60115910T2 (ja) |
DK (1) | DK1311296T3 (ja) |
ES (1) | ES2250461T3 (ja) |
IL (1) | IL154423A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03001531A (ja) |
NO (1) | NO20030787L (ja) |
NZ (1) | NZ524158A (ja) |
PE (1) | PE20020300A1 (ja) |
PL (1) | PL365674A1 (ja) |
WO (1) | WO2002015940A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013507443A (ja) * | 2009-10-13 | 2013-03-04 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6696426B2 (en) | 2000-08-22 | 2004-02-24 | Pharmacia Corporation | Preservative free ophthalmic oxazolidinone antibiotic drug delivery systems |
WO2004098592A1 (ja) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Senju Pharmaceutical Co. Ltd. | オキサゾリジノン誘導体含有組成物 |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
WO2015042170A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Wayne State University | Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds |
WO2018055581A1 (en) * | 2016-09-24 | 2018-03-29 | Jodas Expoim Private Limited | Stable injectable composition of oxazolidinone |
US10870646B2 (en) * | 2017-02-27 | 2020-12-22 | University Of St. Thomas | Oxazolidinones and pharmaceutical compositions thereof for treating bacterial infections, including infection of Mycobacterium tuberculosis |
CN108571074A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-09-25 | 夏念涛 | 一种装配式钢结构矩形组合柱框架体系及其装配方法 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU190818B (en) | 1982-11-09 | 1986-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin |
HU194858B (en) | 1982-12-03 | 1988-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE3346123A1 (de) | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
US6407079B1 (en) | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
US5002935A (en) | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
ZA892684B (en) | 1988-04-27 | 1989-12-27 | Warner Lambert Co | Cyclodextrin complexes of 5-aminohexahydropyrimidine compounds |
US5164510A (en) | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
US5231188A (en) | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
US5124154A (en) | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
EP1004318A3 (en) | 1991-06-21 | 2002-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclodextrin composition |
WO1993009103A1 (en) | 1991-11-01 | 1993-05-13 | The Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
US5602112A (en) | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
US5324718A (en) | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
JP2879395B2 (ja) | 1992-10-26 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ロダシアニン化合物及びシクロデキストリンを含有する抗癌性組成物 |
ES2062941B1 (es) * | 1993-03-15 | 1995-10-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de azol activos por via oral. |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
ES2133588T3 (es) | 1993-11-22 | 1999-09-16 | Upjohn Co | Esteres de hidroxiacetil-piperazin-fenil-oxazolidinonas sustituidas. |
BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
DE4425613A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
DE4425612A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
US5807895A (en) | 1994-11-29 | 1998-09-15 | Schwarz Pharma, Inc. | Use of prostaglandin E1, E2 or analogs to prevent renal failure induced by medical tests that utilize contrast media agents |
ES2163004T3 (es) | 1995-02-03 | 2002-01-16 | Upjohn Co | Feniloxazolidinona sustituida por un anillo heteroaromatico como agente antimicrobiano. |
ZA962214B (en) | 1995-04-10 | 1996-10-07 | Farmarc Nederland Bv | Pharmaceutical composition |
WO1996038175A1 (en) | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimidazole |
US5824668A (en) | 1996-11-07 | 1998-10-20 | Supergen, Inc. | Formulation for administration of steroid compounds |
GB9601666D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
HUP9600847A3 (en) | 1996-04-02 | 1999-08-30 | Human Oltoanyagtermeloe Es Gyo | Nonstochiometric compds. of primycins with ciclodextrin derivatives, pharmaceutical compns. contg. the said compds. and process for preparing them |
US6107519A (en) | 1997-11-07 | 2000-08-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to produce oxazolidinones |
CN1167701C (zh) | 1996-04-11 | 2004-09-22 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 制备噁唑烷酮胺的方法 |
SE9601556D0 (sv) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
WO1998037884A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Novo Nordisk A/S | Inclusion complexes in aqueous solution |
US5874418A (en) | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
US6046177A (en) | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
AU750207B2 (en) | 1997-06-13 | 2002-07-11 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof |
GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
HUP9701945A3 (en) | 1997-11-10 | 2000-04-28 | Hexal Ag | Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids |
WO1999027932A1 (en) | 1997-12-01 | 1999-06-10 | Schering Corporation | Injectable antifungal formulations |
IL140769A0 (en) | 1998-07-14 | 2002-02-10 | Upjohn Co | Oxazolidinones to treat eye infections |
AR020660A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz |
US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
WO2001019366A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Insite Vision Incorporated | Topical treatment for prevention of ocular infections |
US6319020B1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-11-20 | Sonic Innovations, Inc. | Programming connector for hearing devices |
PE20020044A1 (es) | 2000-06-16 | 2002-01-30 | Upjohn Co | Tiazina oxazolidinona |
PE20020578A1 (es) * | 2000-10-10 | 2002-08-14 | Upjohn Co | Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
-
2001
- 2001-08-14 PE PE2001000807A patent/PE20020300A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-20 DE DE60115910T patent/DE60115910T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 WO PCT/US2001/025932 patent/WO2002015940A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-20 KR KR10-2003-7002424A patent/KR20030027047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-20 US US09/933,366 patent/US6989381B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 CA CA002419597A patent/CA2419597A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-20 EP EP01964205A patent/EP1311296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-20 IL IL15442301A patent/IL154423A0/xx unknown
- 2001-08-20 PL PL01365674A patent/PL365674A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-20 AU AU2001285087A patent/AU2001285087B2/en not_active Ceased
- 2001-08-20 ES ES01964205T patent/ES2250461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-20 AU AU8508701A patent/AU8508701A/xx active Pending
- 2001-08-20 MX MXPA03001531A patent/MXPA03001531A/es active IP Right Grant
- 2001-08-20 BR BR0113363-2A patent/BR0113363A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-20 JP JP2002520861A patent/JP2004506699A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-20 AT AT01964205T patent/ATE312627T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 DK DK01964205T patent/DK1311296T3/da active
- 2001-08-20 NZ NZ52415801A patent/NZ524158A/xx unknown
- 2001-08-22 AR ARP010104011A patent/AR030470A1/es unknown
-
2003
- 2003-02-19 NO NO20030787A patent/NO20030787L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-09 CY CY20061100332T patent/CY1105464T1/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013507443A (ja) * | 2009-10-13 | 2013-03-04 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
JP2015155479A (ja) * | 2009-10-13 | 2015-08-27 | メリンタ セラピューティクス,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CY1105464T1 (el) | 2010-04-28 |
PL365674A1 (en) | 2005-01-10 |
PE20020300A1 (es) | 2002-05-10 |
CA2419597A1 (en) | 2002-02-28 |
ATE312627T1 (de) | 2005-12-15 |
US20020068720A1 (en) | 2002-06-06 |
AR030470A1 (es) | 2003-08-20 |
ES2250461T3 (es) | 2006-04-16 |
EP1311296B1 (en) | 2005-12-14 |
WO2002015940A3 (en) | 2003-02-20 |
IL154423A0 (en) | 2003-09-17 |
AU8508701A (en) | 2002-03-04 |
WO2002015940A2 (en) | 2002-02-28 |
NO20030787D0 (no) | 2003-02-19 |
US6989381B2 (en) | 2006-01-24 |
NO20030787L (no) | 2003-04-03 |
DK1311296T3 (da) | 2006-04-18 |
BR0113363A (pt) | 2004-01-06 |
NZ524158A (en) | 2004-12-24 |
EP1311296A2 (en) | 2003-05-21 |
AU2001285087B2 (en) | 2006-08-03 |
DE60115910D1 (de) | 2006-01-19 |
KR20030027047A (ko) | 2003-04-03 |
MXPA03001531A (es) | 2003-06-24 |
DE60115910T2 (de) | 2006-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6696426B2 (en) | Preservative free ophthalmic oxazolidinone antibiotic drug delivery systems | |
JP6063123B2 (ja) | 抗菌性組成物 | |
JP2005521691A (ja) | シクロデキストリン化合物及び塩化セチルピリジニウムを含有する眼科用抗菌性薬物製剤 | |
JP2006523687A (ja) | I.A.シクロデキストリン、ヒドロキシ酸を含むpH4〜7のフルオロキノロン水性処方 | |
US20190365720A1 (en) | Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions | |
US6989381B2 (en) | Solution composition of an oxazolidinone antibiotic drug having enhanced drug loading | |
AU2019373373B2 (en) | Cyclodextrin-based formulation of a Bcl-2 inhibitor | |
JP7254101B2 (ja) | 複数回使用のトラセミド組成物 | |
AU2001285087A1 (en) | Solution of an oxazolidinone antibiotic drug | |
ZA200301281B (en) | Solution composition of an oxazolidinone antibiotic drug having enhanced drug loading. | |
JP2006508917A (ja) | メスナを有する、オキサザホスホリンの液体安定性組成物 | |
JP5462797B2 (ja) | 注射可能なメクリジン製剤および方法 | |
WO2012104874A2 (en) | Aqueous concentrated formulation of linezolid | |
RU2804366C2 (ru) | Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина | |
WO2018055581A1 (en) | Stable injectable composition of oxazolidinone | |
OA20228A (en) | Cyclodextrin-based formulation of A BCL2 inhibitor. | |
EA044714B1 (ru) | Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080811 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090122 |