JP2004505274A - 流体が検査ストリップ上に存在していることを検出する方法及び装置 - Google Patents
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Abstract
検査ストリップを光学式計器内へ挿入したときに流体サンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出する方法及び器具が提供される。本発明の方法では、検査ストリップのサンプル塗布領域が設けられている光学式計器の一部からレフレクタンスデータが得られ、この場合、レフレクタンスデータは、少なくとも検査ストリップへの流体サンプルの塗布前の時点から、検査ストリップへの流体サンプルの塗布後の時点までの期間に及ぶ。次に、検査ストリップ表面に塗布された流体サンプルが存在しているかどうかをレフレクタンスデータから判定する。また、レフレクタンスデータを得る光学手段を有する光学式計器が提供され、この場合、かかる光学手段は、少なくとも放射線源及び光検出器を含む。本発明の方法及び器具は、種々の検査ストリップに利用可能であり、流体移動手段、例えば、圧縮可能な袋を有する検査ストリップ用として最適である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の分野は、生物学的流体中の分析物の濃度又は生物学的流体の性質を測定する純流体方式医療診断器具である。
【０００２】
特定の形態の説明
種々の医学的診断方法では、生物学的流体、例えば血液、尿又は唾液について検査が行われ、かかる流体又は流体の要素、例えば血清の物理的性質の変化が利用されている。物理的性質は、電気的性質、磁気的性質、純流体的性質又は光学的性質の場合がある。光学的性質をモニタする場合、かかる手順では、生物学的流体及び試薬を収容するよう透明な又は半透明な器具が利用される場合がある。流体の光吸収度、反射度又は散乱度の変化を、流体中の分析物濃度又は流体の性質に関連付けることができる。
【０００３】
上述の診断手順のうち多くにおいては、使い捨て検査カード又はストリップ及びこれらストリップを読み取る計器で構成された検定システムが次第に普及している。これらシステムで用いられる検査カード又はストリップのうちの多くにおいては、流体をストリップ中に１つの場所、例えば、サンプル塗布場所で導入するが、別の、例えば測定場所で分析が行われる。かかる器具では、サンプル塗布場所から測定場所への導入流体の動きが必要である。したがって、これら器具は、流体をサンプル塗布場所から測定場所に移動させる手段を必要としている。
【０００４】
上述の検定システムで利用される純流体方式検査カード又はストリップの一タイプでは、流体を負圧により導入場所から器具中へ移動させ、この導入場所では、負圧は代表的には圧縮可能な袋によって得られる。かかる器具は、米国特許第３，６２０，６７６号明細書、同第３，６４０，２６７号明細書及び欧州特許第０８０３２８８号明細書に記載されている器具である。これら形式の器具では、検査ストリップのサンプル塗布場所へのサンプルの塗布に先立って袋を圧縮しなければならず、次に、サンプル塗布場所へのサンプルの塗布後に圧縮状態から元に戻す必要がある。
【０００５】
上述のシステムにおける使用に関して、検査ストリップの袋を使用中、正確且つ再現可能な仕方で自動的に作動させることができる計器が関心の対象となっている。したがって、流体サンプルが検査ストリップに塗布されていることを確認し、そしてこれに応答して袋を正確な仕方で作動させることができる計器の開発が関心の対象となっている。
【０００６】
関連技術文献
関連技術文献としては、米国特許第３，６２０，６７６号明細書、同第３，６４０，２６７号明細書、同第４，０８８，４４８号明細書、同第４，４２０，５６６号明細書、同第４，４２６，４５１号明細書、同第４，８６８，１２９号明細書、同第５，０４９，４８７号明細書、同第５，１０４，８１３号明細書、同第５，２３０，８６６号明細書、同第５，６２７，０４号明細書、同第５，７００，６９５号明細書、同第５，７３６，４０４号明細書、同第５，２０８，１６３号明細書、同第５，７０８，２７８号明細書及び欧州特許第０８０３２８８号明細書が挙げられる。
【０００７】
発明の概要
流体サンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出する方法及び器具が提供される。本発明の方法では、検査ストリップのサンプル塗布領域が設けられている光学式計器の一部からレフレクタンスデータが得られ、この場合、レフレクタンスデータは、少なくとも検査ストリップへの流体サンプルの塗布前の時点から、検査ストリップへの流体サンプルの塗布後の時点までの期間に及ぶ。次に、検査ストリップ表面に塗布された流体サンプルが存在しているかどうかをレフレクタンスデータから判定する。また、レフレクタンスデータを得る光学手段を有する光学式計器が提供され、この場合、かかる光学手段は、少なくとも放射線源及び光検出器を含む。本発明の方法及び器具は、種々の検査ストリップに利用可能であり、流体移動手段、例えば、圧縮可能な袋を有する検査ストリップ用として最適である。
【０００８】
特定の実施形態の説明
流体サンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出する方法及び器具が提供される。本発明の方法では、検査ストリップのサンプル塗布領域が設けられている光学式計器の一部からレフレクタンスデータが得られ、この場合、レフレクタンスデータは、少なくとも検査ストリップへの流体サンプルの塗布前の時点から、検査ストリップへの流体サンプルの塗布後の時点までの期間に及ぶ。次に、検査ストリップ表面に塗布された流体サンプルが存在しているかどうかをレフレクタンスデータから判定する。また、レフレクタンスデータを得る光学手段を有する光学式計器が提供され、この場合、かかる光学手段は、少なくとも放射線源及び光検出器を含む。本発明の方法及び器具は、種々の検査ストリップに利用可能であり、流体移動手段、例えば、圧縮可能な袋を有する検査ストリップ用として最適である。本発明を更に説明するにあたり、本発明の方法をまず最初に詳細に説明し、次に、本発明の方法を実施するのに用いられる検定システム及びその構成要素について説明する。
【０００９】
本発明を説明する前に理解されるべきこととして、本発明は本明細書に記載した特定の実施形態には限定されず、当然のことながら様々な形態が考えられる。また、本明細書で用いる用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定するものではない。というのは、本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載に基づいて定められるからである。
【００１０】
本明細書及び特許請求の範囲において、もし特段の明示がなければ単数の表記は複数を含むものとする。別段の指定が無ければ、本明細書で用いる全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有している。
【００１１】
方法
上記において概要を述べたように、本発明は、検査ストリップを計器、一般的には光学式計器内に配置したときに、流体サンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出する方法を提供する。換言すると、本発明の方法は、流体サンプルが検査ストリップの表面に塗布されているかどうかを判定する手段を提供する。したがって、本発明の方法は、少なくとも、検査ストリップが光学式計器内に存在しているときに、流体サンプルが検査ストリップの塗布場所上に配置されているかどうかに関するデータを提供することができる。多くの実施形態では、本発明の方法は又、最小量又はしきい量のサンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出することができ、又、或る実施形態では、検査ストリップに塗布された流体の量を測定できる。
【００１２】
本発明の方法の実施にあたり、検査ストリップからのレフレクタンスデータをまず最初に得、次に、レフレクタンスデータを用いて少なくとも、サンプルが検査ストリップに塗布されたかどうかを判定し、この場合、レフレクタンスデータは、しきい量のサンプルが検査ストリップ表面に塗布されているかどうかに関する情報をしばしば提供する。レフレクタンスデータとは、或る期間にわたって得られる一連のレフレクタンス値を意味している。レフレクタンス値とは、認識される程の量の反射光を意味し、この場合、反射光は、正反射光及び（又は）拡散反射光であるのがよく、又、正反射光且つ拡散反射光である場合が多い。
【００１３】
所要のレフレクタンスデータを得るためにレフレクタンス値を求める期間は、少なくとも、検査ストリップの表面へのサンプルの塗布前の時点から、検査ストリップへのサンプルの塗布後の時点まで及び、この場合、或る実施形態では、この期間は、検査ストリップを光学式計器内へ導入した後に始まり、或る他の実施形態では、この期間は、光学式計器内への検査ストリップの導入前の時点から、計器内に存在している検査ストリップへのサンプルの塗布後の時点まで及ぶ。したがって、所要のレフレクタンスデータを得る上でレフレクタンス値を測定する期間は一般に、約１分乃至２分、一般的には約２０秒乃至３０秒、より一般的には約３秒乃至５秒である。所要のレフレクタンスデータを得る際、レフレクタンス値をこの期間の間、定期的に、又は連続的でなくても実質的に連続的に得るのがよい。レフレクタンス値を定期的に得る場合、これら値は最少回数で得られ、この場合、最少回数は一般に、１秒あたり少なくとも約１回の読み、通常は１秒あたり少なくとも約２回の読み、より一般的には、１秒あたり少なくとも約４回の読みである。これら実施形態のうちの多くでは、所与の期間にわたって得られるレフレクタンス値の数は、約６０乃至１２０、一般的に約４０乃至６０、より一般的には約１２乃至２０である。
【００１４】
上述のレフレクタンスデータを任意の従来プロトコルを用いて得ることができる。本発明の多くの実施形態では、レフレクタンスデータを得るには、計器内に挿入されたときに検査ストリップのサンプル塗布場所によって占められる光学式計器の領域を照射し、所望の期間にわたってこの領域からの反射光（正反射且つ拡散）を検出する。これらプロトコルでは、照射される光学式計器の特定の領域は、計器内へ挿入されたストリップを照射するときにサンプル塗布場所と向かい合った検査ストリップの底面によって占められる光学式計器の領域である。この領域は一般に、狭い波長範囲の光で照射される。多くの実施形態では、光学式計器の領域を照射するのに用いられる光の波長は、約４００ｎｍ乃至７００ｎｍ、一般に、約５００ｎｍ乃至６４０ｎｍ、より一般的に約５５０ｎｍ乃至５９０ｎｍの範囲にわたる。
【００１５】
上述のように、レフレクタンスデータを得る際、上述の期間にわたってレフレクタンス値を定期的に得てもよく、或いは、上述の期間にわたり連続でなくても実質的に連続的にレフレクタンス値を得てもよい。上述のように、所要のレフレクタンスデータを生じさせるためにレフレクタンス値を得る期間は、検査ストリップを計器内へ挿入する前の時点から、計器内へ挿入された検査ストリップの塗布場所へのサンプルの塗布後の時点まで及ぶ。これら実施形態では、以下のプロトコルが利用される。
【００１６】
まず最初に、検査ストリップの塗布場所によって占められる光学式計器の領域を、狭い波長範囲の光で照射し、反射光（又は一般的に、かかる反射光が存在していないこと）をこの最初の段階の間に１以上の回数（連続検出法を含む）を検出する。この最初の段階の時間の長さは、約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至１秒、一般に、約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至７５０ミリ秒（ｍｓ）、より一般的には約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至５００ミリ秒（ｍｓ）である。次に、計器の一部を連続的に照射しながら検査ストリップを計器内へ挿入し、検査ストリップの底面からの反射光をこの第２の段階中、１以上の回数（連続検出方式を含む）検出する。この第２段階の時間の長さは、約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至２分、一般に約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至１分、より一般的には約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至７００ミリ秒（ｍｓ）である。次に、計器の一部を引き続き照射しながら、サンプルを検査ストリップのサンプル塗布場所に塗布し、検査ストリップの底面からの反射をこの第３の段階中、１以上の回数（連続検出方式を含む）検出する。この第３段階の時間の長さは、代表的には、約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至１秒、一般に約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至７５０ミリ秒（ｍｓ）、より一般的には約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至５００ミリ秒（ｍｓ）である。最後に、サンプルの塗布後、計器の領域を引き続き照射し、上述の期間の終期に至るまでレフレクタンス値を１回以上にわたり（連続方式を含む）得る。この最後の段階の時間の長さは、約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至３秒、一般に、約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至２秒、より一般的には約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至１秒である。
【００１７】
上述のレフレクタンスデータをいったん得ると、これを基準と比較し、少なくともサンプルが検査ストリップのサンプル塗布場所に塗布されたか否かを判定し、この場合、或る実施形態では、この比較段階は、最少量又はしきい量のサンプルが検査ストリップのサンプル塗布場所に塗布されているかどうかに関する情報を提供する。基準とは、検査ストリップ表面へのサンプル塗布、多くの実施形態では、少なくともしきい量のサンプルの塗布を指示するデータセット又はその処理形態を意味している。レフレクタンスデータを、基準の特定の性質に応じて、基準との比較前に処理してもよく、或いは処理しなくてもよい。かくして、或る特定の実施形態では、レフレクタンスデータを生の形態で基準と比較し、この場合、基準は又、これに対応した数値の生の形態、例えば、レフレクタンスの振幅と時間の関係で存在する。変形例として、レフレクタンスデータを、経時的なレフレクタンスのグラフの状態に処理してもよく、この場合、基準は、これと類似したグラフであり、２つのグラフを互いに比較することができる。この比較段階を、マニュアル方式で、或いは、適当な自動化データ処理手段、例えば、適当なコンピュータ処理ハードウェア及びソフトウェアで構成されたコンピュータ処理手段で行なうことができる。上述の比較段階により、サンプル存在信号が生じる。換言すると、上記比較に続き、サンプルが検査ストリップ表面に塗布されているかどうか及び多くの場合には、しきい量のサンプルが検査ストリップ表面上に存在しているかどうかに関する読みが得られる。
【００１８】
システム
上記において概略を説明したように、上述の方法は、使い捨て検査ストリップ及びこれら検査ストリップを読み取る光学式計器で構成されたシステムに利用できる。これらシステム構成要素の各々について以下に詳細に説明する。
【００１９】
検査ストリップ
上記システムの検査ストリップは、主要構成要素として、サンプル塗布領域、サンプルを器具内へ引き込む吸引力を生じさせる袋、サンプルが光学的パラメータ、例えば、光散乱度の変化を受ける測定領域、及び測定領域の充填後の流れを正確に停止させるストップジャンクションを有する純流体器具である。好ましくは、検査ストリップは、測定領域全体にわたり実質的に透明であり、したがってこの測定領域を一方の側で光源により照明し、反対側で透過光を測定できるようになっている。さらに、少なくとも検査ストリップの底面は、非多孔質である。
【００２０】
代表的な袋を含む検査ストリップが図１、図２及び図３に示されている。図１は、代表的な器具１０の平面図であり、図２は、同一の代表的な器具の分解図、図３はその斜視図である。袋１４を圧縮した後にサンプルをサンプルポート１２に塗布する。明らかなこととして、袋１４の切欠きに隣接した層２６又は（及び）層２８の領域は、袋１４を圧縮することができるよう弾性でなければならない。厚さが約０．１ｍｍのポリエステルが適当な弾性及びばね特性を有する。好ましくは、頂部の層２６の厚さは約０．１２５ｍｍであり、底部の層２８は、約０．１００ｍｍである。袋を解放すると、吸引力により、サンプルがチャネル１６を通って測定領域１８に引き込まれ、測定領域は好ましくは、試薬２０を収容している。測定領域１８をサンプルで満たすことができるようにするために、袋１４の容積は好ましくは、チャネル１６と測定領域１８の容積の合計に少なくともほぼ等しい。測定領域１８を下から照明する場合、層２８は、これが測定領域１８に隣接した場所では透明でなければならない。
【００２１】
図１、図２及び図３に示すように、ストップジャンクション２２は、袋１４及び測定領域１８に隣接しているが、連続したチャネル１６をストップジャンクション２２のいずれか一方の側、又は両側に設けてストップジャンクションを測定領域１８及び（又は）袋１４から分離してもよい。サンプルがストップジャンクション２２に達すると、サンプルの流れが止まる。ストップジャンクションの動作原理は、米国特許第５，２３０，８６６号明細書に記載されており、かかる米国特許明細書の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００２２】
図２に示すように、上述の要素は全て、頂部層２６と底部層２８との間にサンドイッチされた中間層２４に設けられた切欠きによって形成される。好ましくは、層２４は、両面接着テープである。ストップジャンクション２２は、層２４の切欠きと整列し、密封層３０及び（又は）密封層３２で密封された層２６及び（又は）層２８の追加の切欠きによって形成される。好ましくは、図示のように、ストップジャンクションは、層２６と層２８の両方の切欠きから成り、密封層３０，３２を備えている。ストップジャンクション２２の各切欠きは、幅が少なくともチャネル１６と同程度である。また、図２には、サンプルポート１２を覆う任意使用のフィルタ１２Ａが示されている。このフィルタは、赤血球を血液サンプル全体から分離すると共に（或いは）追加の情報をもたらすよう血液と相互作用する試薬を収容するのがよい。適当なフィルタは、異方性（非等方性）メンブレン、好ましくは、カナダ国トロント所在のスペクトラル・ダイヤグノスティックス・インコーポレイテッドから入手できるタイプのポリスルホンメンブレンである。任意使用のレフレクタ（反射器）１８Ａを測定領域１８上に位置させた状態で層２６の表面上に又はこれに隣接して設けるのがよい。レフレクタが設けられた場合、器具は、トランスフレクタンス（ｔｒａｎｓｆｌｅｃｔａｎｃｅ）器具になる。
【００２３】
図２に示し上述した器具は好ましくは、熱可塑性シート２６，２８を、両面に接着剤が施された熱可塑性中間層２４に積層することによって形成される。図１に示す要素を形成する切欠きを形成するには例えば、層２４，２６，２８をレーザ切断加工又は打抜き加工するのがよい。変形例として、器具を成形プラスチックで作ってもよい。好ましくは、シート２８の表面は、親水性である。（ミネソタ州セントポール所在のスリーエム（３Ｍ）社から入手できるフィルム９９６２。）しかしながら、これら表面は、親水性である必要はない。というのは、サンプル流体は毛管作用力がなくても器具を充填するからである。かくして、シート２６，２８は、当該技術分野で周知の未処理のポリエステル又は他の熱可塑性シートであってもよい。これと同様に、重力は充填に必要ではないので、器具を任意の向きで用いることができる。サンプルを漏出させる場合のあるガス抜き孔を有する毛管式充填器具とは異なり、これら形式の器具は、サンプルを塗布する前にサンプルポートを通ってガス抜きを行い、これは、まず最初に計器内に挿入されるストリップの部分が、開口部を備えておらず、汚染の恐れを減少させることを意味している。
【００２４】
他の形態の純流体器具も又使用可能であり、かかる変形形態の器具としては、（ａ）バイパスチャネル、（ｂ）多数の互いに並列関係にある測定領域及び（又は）（ｃ）多数の互いに直列関係にある測定領域などを有する器具が挙げられる。加うるに、上述の積層構造体を射出成形構造体に適合させることができる。
【００２５】
計器
本発明のシステムの光学式計器は少なくとも、検査ストリップが計器内に存在しているときに検査ストリップのサンプル塗布場所によって占められる光学式計器の領域からレフレクタンスデータを収集する手段を有している。レフレクタンスデータを収集するこの手段は、一般に、光源及び検出器で構成される。光源は、光学式計器の一領域を狭い波長範囲の光で照射し又は照明することができる可視光源であり、この場合、波長は代表的には、約４００ｎｍ乃至７００ｎｍ、一般に約５００ｎｍ乃至６４０ｎｍ、より一般的に約５５０ｎｍ乃至５９０ｎｍである。任意の手頃な光源を使用することができ、適当な光源としては、ＬＥＤ、レイザーダイオード、濾波ランプなどが挙げられる。また、レフレクタンスデータを収集する手段の一部は、光学式計器の領域からの反射光、例えば、正反射光及び（又は）拡散反射光を検出し、次に、収集した光を電気信号に変換できる適当な検出器である。任意の手頃な検出器を用いることができ、この場合、適当な検出器としては、フォトダイオード、光検出器、フォトトランジスタなどが挙げられる。好ましくは、検出システムは、使用中、周囲ノイズ及び干渉がないようにするようＡＣ変調される。この具体的構成例では、光源は、２，０００Ｈｚでオンにされたりオフにされる（「チョップされる」）。検出器からの関心のある信号が微弱であれば、これは、非常に大きな振幅を変動させるノイズが存在していても、変調光源に起因して方形波の形態を有する。ノイズの入った「チョップト」信号は、増幅されて同期検出器の入力に結合される。同期検出器は、積分型アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）と、チョップト光源としての正確な周波数及び位相を備えた基準信号とから成っている。光源がオンの場合、信号を積分し、光源がオフであれば、積分器は遊んだままの状態である。検出システムは特定の長さの時間について信号を積分し、又は多数の平均読みを取ってノイズを減少させることができる。検出器を覆ってスペクトル遮断フィルタを更に設けて周囲光からの干渉を減少させるのがよい。
【００２６】
レフレクタンスデータを得る上述の手段に加えて、本発明の計器は一般に、上述したようにレフレクタンスデータと対照値基準を比較してサンプル存在信号を得る手段を更に有している。この手段は一般に、基準データと基準を比較してサンプル存在信号を出力するデータ処理手段、例えば、適当なコンピュータ処理ハードウェア及びソフトウェアで構成されたコンピュータ処理手段である。
【００２７】
本発明の器具は一般に、サンプル存在信号に応動して器具に設けられている袋を作動させる手段を更に有している。任意の有利な作動手段を設けるのがよい。ただし、これがサンプル存在信号に応動して、袋への圧縮作用を除く（元に戻す）ことができることを条件とする。
【００２８】
代表的な計器が、図４に示されており、代表的な検査ストリップ１０が計器内に挿入される。図４に示す計器は、ストリップ検出器４０（ＬＥＤ４０ａ及び検出器４０ｂで構成されている）、サンプル検出器４２（上述したような光源４２ａ及び検出器４２ｂで構成されている）、測定システム４４（ＬＥＤ４４ａ及び検出器４４ｂで構成されている）及び任意使用の加熱器４６を有している。袋アクチュエータは、上述したようにストリップ検出器４０及びサンプル検出器４２によって作動され、したがって、ストリップが計器内に挿入されてストリップ検出器によって検出されると、袋アクチュエータは押し下げられ、又、サンプルが純流体器具に追加され又はストリップが計器内に挿入されると、袋アクチュエータは引っ込められて袋への圧縮作用を除き、これに付随して結果的に得られた負圧条件によりサンプルを器具の測定領域内へ引き込むようにする。また、ユーザとのインタフェースとなる計器ディスプレイ５０が設けられている。
【００２９】
使用方法
上述のサンプル検出方法及びサンプル検出手段を含むシステム（システムは、検査ストリップホルダ及び本発明の計器を有している）は、生物学的流体の種々の分析検査、例えば、生化学又は血液学的特性を判定し、又は分析物のかかる流体例えば、蛋白質、ホルモン、炭水化物、脂質、薬剤、毒素、ガス、電解質などの濃度を測定するのに用いるのに適している。これら検査を行なう手順については文献に記載されている。検査の中でこれらを記載している文献は次のとおりであり、即ち、
（１）Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ Ａｓｓａｙ （ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ ａｓ ｗｅｌｌ）：Ｒａｎｄ，Ｍ．Ｄ． ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ，８８，３４３２（１９９６）；
（２）Ｆａｃｔｏｒ Ｘ Ａｓｓａｙ：Ｂｉｃｋ， Ｒ． Ｌ． Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｃｈｉｃａｇｏ， ＡＳＣＰ Ｐｒｅｓｓ ，１９９２．；
（３）ＤＲＶＶＴ （Ｄｉｌｕｔｅ Ｒｕｓｓｅｌｌｓ Ｖｉｐｅｒ Ｖｅｎｏｍ Ｔｅｓｔ）：Ｅｘｎｅｒ， Ｔ．ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．， １， ２５９（１９９０）；
（４）Ｉｍｍｕｎｏｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ：Ｗｈｉｃｈｅｒ， Ｊ． Ｔ．， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｓｃｉ． １８ ：２１３ （１９８３）；
（５）ＴＰＡ Ａｓｓａｙ ：Ｍａｎｎ，Ｋ． Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ７６， ７５５，（１９９０）；ａｎｄ Ｈａｒｔｓｈｏｒｎ， Ｊ． Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ７８， ８３３ （１９９１）；
（６）ＡＰＴＴ（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｔｉｍｅ Ａｓｓａｙ ）；Ｐｒｏｃｔｏｒ， Ｒ．Ｒ． ａｎｄ Ｒａｐａｐｏｒｔ， Ｓ． Ｉ． Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈ， ３６， ２１２ （１９６１）；Ｂｒａｎｄｔ， Ｊ． Ｔ． ａｎｄ Ｔｒｉｐｌｅｔｔ， Ｄ． Ａ． Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈ．， ７６． ５３０ （１９８１）；ａｎｄ Ｋｅｌｓｅｙ， Ｐ． Ｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． ５２， １７２（１９８４）；
（７）ＨｂＡ１ｃ Ａｓｓａｙ （Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａｓｓａｙ ）：Ｎｉｃｏｌ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ２９， １６９４ （１９８３）；
（８）Ｔｏｔａｌ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ：Ｓｃｈｎｅｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．， ３２／３３， ５２６（１９８６）；ａｎｄ Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ ４，０８８，４４８；
（９）Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ：Ｖｉｎａｚｚｅｒ， Ｈ．， Ｐｒｏｃ． Ｓｙｍｐ． Ｄｔｓｃｈ． Ｇｅｓ． Ｋｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．， ２０３（１９７７）， ｅｄ． Ｂｙ Ｗｉｔｔ， Ｉ；
（１０）Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ：Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｈ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ， ２， ２２ （１９９５）である。
【００３０】
上述の純流体器具／計器流体システムは、１９９９年６月１５日に出願された米国特許出願第０９／３３３，７６５号及び１９９９年７月１６日に出願された米国特許出願０９／３５６，２４８号明細書に詳しく説明されているように血液の凝固時間、即ち、「プロトロンビン時間」又は「ＰＴ時間」を測定するのに最適である。なお、これら米国特許出願明細書の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。この器具を例えば上述の用途に適合させるのに必要な設計変更では、当業者が通常行なうレベルのことが必要とされるに過ぎない。
【００３１】
本発明のサンプル塗布検出手段を有する上述のシステムを使用する際、ユーザが行なう最初の段階は、計器をオンにし、それにより、ストリップ検出器４０、サンプル検出器４２、測定システム４４及び任意使用加熱器４６を付勢することである。次に、サンプル塗布場所を含む検査ストリップの部分によって占められている計器の領域を光源４２ａからの光を照射し、検出器は、反射光をほとんど又は全く検出せず、それにより、図６Ａに示すように基準の読みをもたらす。次に、検査ストリップ１０を計器の開口部を通して器具内へ挿入する。好ましくは、ストリップは、その領域の少なくとも一部にわたって透明ではなく、したがって、挿入されたストリップは検出器４０ｂのＬＥＤ４０ａによる照明を邪魔しないであろう。（より好ましくは、中間層は、透明ではない材料で作られ、したがって、背景光が測定システム４４に入らないようになっている。）検出器４０ｂはそれにより、ストリップが挿入されたことを検出し、袋アクチュエータ４８をトリガして袋１４を圧縮する。加うるに、検出器４２ｂは、図６Ｂに示すように「前」読みを確立するのに用いられる信号を検出する。次に、計器ディスプレイ５０は、ユーザにサンプルを第３の最後の段階としてサンプルポート１２に塗布するよう命じる。というのは、ユーザは測定シーケンスを開始するよう実行しなければならないからである。サンプルを図６Ｃに示すようにサンプルポート内に導入すると、より多くの光が反射されて検出器４２ｂに至る。サンプルの塗布に続き光検出器４２ｂは、引き続き「後」読みを確立するよう図６Ｄに示すように光を引き続き検出する。図６Ｄでは、光源からの放射線をサンプル６０で吸収し（６２）、反射光線をサンプル流体／フィルムインタフェース６４のところでの屈折率整合に起因して減少させる。観察されたレフレクタンスの読みの減少は、サンプル流体とストリップのインタフェースのところの屈折率整合に関連づけられる。図６Ｅは、上述の検出されたサンプル塗布プロセスの代表的な出力信号を生じさせる。次に、図６Ｅに示すようなレフレクタンスデータを基準と比較してサンプル存在信号が得られるようにし、このサンプル存在信号は、袋アクチュエータ４８に伝わり、これに合図して袋１４を解放する。その結果得られたチャネル１６内の吸引力は、サンプルを測定領域１８を通ってストップジャンクション２２に引き込む。ＬＥＤ４４ａからの光は、測定領域１８を通過し、検出器４４ｂは、サンプルが凝固しているときにサンプルを通って透過した光をモニタする。透過光を時間の関数として分析することにより（以下に説明するように）、ＰＴ時間の計算が可能になり、これは計器ディスプレイ５０上に表示される。好ましくはサンプル温度は、加熱器４６によって約３７℃に維持される。
【００３２】
図５は、検定検出器４４ｂからの出力が時間の関数としてプロットされた代表的な「凝固サイン」曲線を示している。血液をまず最初に時刻１のところで検出器４４ｂにより測定領域内で検出する。点１，２相互間の時間間隔Ａで、血液は測定領域を満たす。その時間間隔の間における出力の減少は、光が赤血球により散乱され又は吸収されることに起因し、これはかくして、ヘマトクリットの近似尺度である。点２では、サンプルは、測定領域を満たしていて休止状態にあり、その移動は、ストップジャンクションによって停止させられている。赤血球は、コインのように積み重なり始める「連銭（ルロー）形成」。連銭効果により、点２，３相互間の時間間隔において、サンプルを通る光の透過の増大（散乱の減少）を可能にする。点３では、血餅形成は、連銭形成を終了させ、サンプルを通る透過は、最大に達する。点１，３相互間又は２，３相互間の時間間隔ＢからＰＴ時間を計算することができる。しかる後、血液は、液体から半固形ゲルに状態を変え、それに対応して、光の透過が減少する。最大点３と終点４との間の出力Ｃの減少は、サンプル中のフィブリノゲンと相関している。上述の結果及び説明から、上述の本発明は、流体サンプルを検査ストリップに塗布したかどうかを確認する簡単且つ正確な方法を提供していることは明らかである。上述の本発明は、多数の利点をもたらし、かかる利点としては（ａ）検査ストリップに塗布された流体サンプルと、他の誤ったトリガ事象、例えば、塗布領域の近くでの指又は他の塗布器具により引き起こされる陰影又は反射事象を識別できること、（ｂ）作動の際に空気が偶発的にストリップ内に引き込まれないようにするために最少量のサンプルを検査ストリップに添加したかどうかを確認できること、（ｃ）周囲照明条件下において、光の遮蔽が殆どなく、又は全くない状態で動作できることが挙げられる。したがって、本発明は、当該技術分野において顕著な技術的進歩をもたらしている。
【００３３】
本明細書に記載した全ての刊行物の記載内容を本明細書の一部をなすものとして引用するが、この場合、これらの引用対象である関連の方法及び（又は）材料が本明細書において開示され、記載されているものとする。本明細書に記載されている刊行物は、本願の出願日前のこれらの開示内容に関するものについてだけ提供されている。本発明が先の発明の存在によりかかる刊行物の発明に先行する発明としての資格をもたない旨の承認と考えられる部分は本明細書中には存在しない。さらに、記載された刊行物の公開日は、実際の公開日と異なっている場合があり、これらを個々に確認しなければならない場合がある。
【００３４】
上記発明を分かりやすくする目的で例示して詳細に説明したが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、特許請求の範囲に記載された本発明の精神又は範囲から逸脱することなく変形例及び改造例を想到できることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の方法及び器具が利用される検査ストリップの平面図である。
【図２】
図１の器具の分解図である。
【図３】
図１の器具の斜視図である。
【図４】
本発明の器具に用いられる計器の略図である。
【図５】
ＰＴ時間を測定するのに用いられるデータのグラフ図である。
【図６Ａ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【図６Ｂ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【図６Ｃ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【図６Ｄ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【図６Ｅ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【発明の属する技術分野】
本発明の分野は、生物学的流体中の分析物の濃度又は生物学的流体の性質を測定する純流体方式医療診断器具である。
【０００２】
特定の形態の説明
種々の医学的診断方法では、生物学的流体、例えば血液、尿又は唾液について検査が行われ、かかる流体又は流体の要素、例えば血清の物理的性質の変化が利用されている。物理的性質は、電気的性質、磁気的性質、純流体的性質又は光学的性質の場合がある。光学的性質をモニタする場合、かかる手順では、生物学的流体及び試薬を収容するよう透明な又は半透明な器具が利用される場合がある。流体の光吸収度、反射度又は散乱度の変化を、流体中の分析物濃度又は流体の性質に関連付けることができる。
【０００３】
上述の診断手順のうち多くにおいては、使い捨て検査カード又はストリップ及びこれらストリップを読み取る計器で構成された検定システムが次第に普及している。これらシステムで用いられる検査カード又はストリップのうちの多くにおいては、流体をストリップ中に１つの場所、例えば、サンプル塗布場所で導入するが、別の、例えば測定場所で分析が行われる。かかる器具では、サンプル塗布場所から測定場所への導入流体の動きが必要である。したがって、これら器具は、流体をサンプル塗布場所から測定場所に移動させる手段を必要としている。
【０００４】
上述の検定システムで利用される純流体方式検査カード又はストリップの一タイプでは、流体を負圧により導入場所から器具中へ移動させ、この導入場所では、負圧は代表的には圧縮可能な袋によって得られる。かかる器具は、米国特許第３，６２０，６７６号明細書、同第３，６４０，２６７号明細書及び欧州特許第０８０３２８８号明細書に記載されている器具である。これら形式の器具では、検査ストリップのサンプル塗布場所へのサンプルの塗布に先立って袋を圧縮しなければならず、次に、サンプル塗布場所へのサンプルの塗布後に圧縮状態から元に戻す必要がある。
【０００５】
上述のシステムにおける使用に関して、検査ストリップの袋を使用中、正確且つ再現可能な仕方で自動的に作動させることができる計器が関心の対象となっている。したがって、流体サンプルが検査ストリップに塗布されていることを確認し、そしてこれに応答して袋を正確な仕方で作動させることができる計器の開発が関心の対象となっている。
【０００６】
関連技術文献
関連技術文献としては、米国特許第３，６２０，６７６号明細書、同第３，６４０，２６７号明細書、同第４，０８８，４４８号明細書、同第４，４２０，５６６号明細書、同第４，４２６，４５１号明細書、同第４，８６８，１２９号明細書、同第５，０４９，４８７号明細書、同第５，１０４，８１３号明細書、同第５，２３０，８６６号明細書、同第５，６２７，０４号明細書、同第５，７００，６９５号明細書、同第５，７３６，４０４号明細書、同第５，２０８，１６３号明細書、同第５，７０８，２７８号明細書及び欧州特許第０８０３２８８号明細書が挙げられる。
【０００７】
発明の概要
流体サンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出する方法及び器具が提供される。本発明の方法では、検査ストリップのサンプル塗布領域が設けられている光学式計器の一部からレフレクタンスデータが得られ、この場合、レフレクタンスデータは、少なくとも検査ストリップへの流体サンプルの塗布前の時点から、検査ストリップへの流体サンプルの塗布後の時点までの期間に及ぶ。次に、検査ストリップ表面に塗布された流体サンプルが存在しているかどうかをレフレクタンスデータから判定する。また、レフレクタンスデータを得る光学手段を有する光学式計器が提供され、この場合、かかる光学手段は、少なくとも放射線源及び光検出器を含む。本発明の方法及び器具は、種々の検査ストリップに利用可能であり、流体移動手段、例えば、圧縮可能な袋を有する検査ストリップ用として最適である。
【０００８】
特定の実施形態の説明
流体サンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出する方法及び器具が提供される。本発明の方法では、検査ストリップのサンプル塗布領域が設けられている光学式計器の一部からレフレクタンスデータが得られ、この場合、レフレクタンスデータは、少なくとも検査ストリップへの流体サンプルの塗布前の時点から、検査ストリップへの流体サンプルの塗布後の時点までの期間に及ぶ。次に、検査ストリップ表面に塗布された流体サンプルが存在しているかどうかをレフレクタンスデータから判定する。また、レフレクタンスデータを得る光学手段を有する光学式計器が提供され、この場合、かかる光学手段は、少なくとも放射線源及び光検出器を含む。本発明の方法及び器具は、種々の検査ストリップに利用可能であり、流体移動手段、例えば、圧縮可能な袋を有する検査ストリップ用として最適である。本発明を更に説明するにあたり、本発明の方法をまず最初に詳細に説明し、次に、本発明の方法を実施するのに用いられる検定システム及びその構成要素について説明する。
【０００９】
本発明を説明する前に理解されるべきこととして、本発明は本明細書に記載した特定の実施形態には限定されず、当然のことながら様々な形態が考えられる。また、本明細書で用いる用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定するものではない。というのは、本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載に基づいて定められるからである。
【００１０】
本明細書及び特許請求の範囲において、もし特段の明示がなければ単数の表記は複数を含むものとする。別段の指定が無ければ、本明細書で用いる全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有している。
【００１１】
方法
上記において概要を述べたように、本発明は、検査ストリップを計器、一般的には光学式計器内に配置したときに、流体サンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出する方法を提供する。換言すると、本発明の方法は、流体サンプルが検査ストリップの表面に塗布されているかどうかを判定する手段を提供する。したがって、本発明の方法は、少なくとも、検査ストリップが光学式計器内に存在しているときに、流体サンプルが検査ストリップの塗布場所上に配置されているかどうかに関するデータを提供することができる。多くの実施形態では、本発明の方法は又、最小量又はしきい量のサンプルが検査ストリップ表面に塗布されていることを検出することができ、又、或る実施形態では、検査ストリップに塗布された流体の量を測定できる。
【００１２】
本発明の方法の実施にあたり、検査ストリップからのレフレクタンスデータをまず最初に得、次に、レフレクタンスデータを用いて少なくとも、サンプルが検査ストリップに塗布されたかどうかを判定し、この場合、レフレクタンスデータは、しきい量のサンプルが検査ストリップ表面に塗布されているかどうかに関する情報をしばしば提供する。レフレクタンスデータとは、或る期間にわたって得られる一連のレフレクタンス値を意味している。レフレクタンス値とは、認識される程の量の反射光を意味し、この場合、反射光は、正反射光及び（又は）拡散反射光であるのがよく、又、正反射光且つ拡散反射光である場合が多い。
【００１３】
所要のレフレクタンスデータを得るためにレフレクタンス値を求める期間は、少なくとも、検査ストリップの表面へのサンプルの塗布前の時点から、検査ストリップへのサンプルの塗布後の時点まで及び、この場合、或る実施形態では、この期間は、検査ストリップを光学式計器内へ導入した後に始まり、或る他の実施形態では、この期間は、光学式計器内への検査ストリップの導入前の時点から、計器内に存在している検査ストリップへのサンプルの塗布後の時点まで及ぶ。したがって、所要のレフレクタンスデータを得る上でレフレクタンス値を測定する期間は一般に、約１分乃至２分、一般的には約２０秒乃至３０秒、より一般的には約３秒乃至５秒である。所要のレフレクタンスデータを得る際、レフレクタンス値をこの期間の間、定期的に、又は連続的でなくても実質的に連続的に得るのがよい。レフレクタンス値を定期的に得る場合、これら値は最少回数で得られ、この場合、最少回数は一般に、１秒あたり少なくとも約１回の読み、通常は１秒あたり少なくとも約２回の読み、より一般的には、１秒あたり少なくとも約４回の読みである。これら実施形態のうちの多くでは、所与の期間にわたって得られるレフレクタンス値の数は、約６０乃至１２０、一般的に約４０乃至６０、より一般的には約１２乃至２０である。
【００１４】
上述のレフレクタンスデータを任意の従来プロトコルを用いて得ることができる。本発明の多くの実施形態では、レフレクタンスデータを得るには、計器内に挿入されたときに検査ストリップのサンプル塗布場所によって占められる光学式計器の領域を照射し、所望の期間にわたってこの領域からの反射光（正反射且つ拡散）を検出する。これらプロトコルでは、照射される光学式計器の特定の領域は、計器内へ挿入されたストリップを照射するときにサンプル塗布場所と向かい合った検査ストリップの底面によって占められる光学式計器の領域である。この領域は一般に、狭い波長範囲の光で照射される。多くの実施形態では、光学式計器の領域を照射するのに用いられる光の波長は、約４００ｎｍ乃至７００ｎｍ、一般に、約５００ｎｍ乃至６４０ｎｍ、より一般的に約５５０ｎｍ乃至５９０ｎｍの範囲にわたる。
【００１５】
上述のように、レフレクタンスデータを得る際、上述の期間にわたってレフレクタンス値を定期的に得てもよく、或いは、上述の期間にわたり連続でなくても実質的に連続的にレフレクタンス値を得てもよい。上述のように、所要のレフレクタンスデータを生じさせるためにレフレクタンス値を得る期間は、検査ストリップを計器内へ挿入する前の時点から、計器内へ挿入された検査ストリップの塗布場所へのサンプルの塗布後の時点まで及ぶ。これら実施形態では、以下のプロトコルが利用される。
【００１６】
まず最初に、検査ストリップの塗布場所によって占められる光学式計器の領域を、狭い波長範囲の光で照射し、反射光（又は一般的に、かかる反射光が存在していないこと）をこの最初の段階の間に１以上の回数（連続検出法を含む）を検出する。この最初の段階の時間の長さは、約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至１秒、一般に、約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至７５０ミリ秒（ｍｓ）、より一般的には約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至５００ミリ秒（ｍｓ）である。次に、計器の一部を連続的に照射しながら検査ストリップを計器内へ挿入し、検査ストリップの底面からの反射光をこの第２の段階中、１以上の回数（連続検出方式を含む）検出する。この第２段階の時間の長さは、約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至２分、一般に約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至１分、より一般的には約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至７００ミリ秒（ｍｓ）である。次に、計器の一部を引き続き照射しながら、サンプルを検査ストリップのサンプル塗布場所に塗布し、検査ストリップの底面からの反射をこの第３の段階中、１以上の回数（連続検出方式を含む）検出する。この第３段階の時間の長さは、代表的には、約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至１秒、一般に約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至７５０ミリ秒（ｍｓ）、より一般的には約２５０ミリ秒（ｍｓ）乃至５００ミリ秒（ｍｓ）である。最後に、サンプルの塗布後、計器の領域を引き続き照射し、上述の期間の終期に至るまでレフレクタンス値を１回以上にわたり（連続方式を含む）得る。この最後の段階の時間の長さは、約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至３秒、一般に、約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至２秒、より一般的には約５００ミリ秒（ｍｓ）乃至１秒である。
【００１７】
上述のレフレクタンスデータをいったん得ると、これを基準と比較し、少なくともサンプルが検査ストリップのサンプル塗布場所に塗布されたか否かを判定し、この場合、或る実施形態では、この比較段階は、最少量又はしきい量のサンプルが検査ストリップのサンプル塗布場所に塗布されているかどうかに関する情報を提供する。基準とは、検査ストリップ表面へのサンプル塗布、多くの実施形態では、少なくともしきい量のサンプルの塗布を指示するデータセット又はその処理形態を意味している。レフレクタンスデータを、基準の特定の性質に応じて、基準との比較前に処理してもよく、或いは処理しなくてもよい。かくして、或る特定の実施形態では、レフレクタンスデータを生の形態で基準と比較し、この場合、基準は又、これに対応した数値の生の形態、例えば、レフレクタンスの振幅と時間の関係で存在する。変形例として、レフレクタンスデータを、経時的なレフレクタンスのグラフの状態に処理してもよく、この場合、基準は、これと類似したグラフであり、２つのグラフを互いに比較することができる。この比較段階を、マニュアル方式で、或いは、適当な自動化データ処理手段、例えば、適当なコンピュータ処理ハードウェア及びソフトウェアで構成されたコンピュータ処理手段で行なうことができる。上述の比較段階により、サンプル存在信号が生じる。換言すると、上記比較に続き、サンプルが検査ストリップ表面に塗布されているかどうか及び多くの場合には、しきい量のサンプルが検査ストリップ表面上に存在しているかどうかに関する読みが得られる。
【００１８】
システム
上記において概略を説明したように、上述の方法は、使い捨て検査ストリップ及びこれら検査ストリップを読み取る光学式計器で構成されたシステムに利用できる。これらシステム構成要素の各々について以下に詳細に説明する。
【００１９】
検査ストリップ
上記システムの検査ストリップは、主要構成要素として、サンプル塗布領域、サンプルを器具内へ引き込む吸引力を生じさせる袋、サンプルが光学的パラメータ、例えば、光散乱度の変化を受ける測定領域、及び測定領域の充填後の流れを正確に停止させるストップジャンクションを有する純流体器具である。好ましくは、検査ストリップは、測定領域全体にわたり実質的に透明であり、したがってこの測定領域を一方の側で光源により照明し、反対側で透過光を測定できるようになっている。さらに、少なくとも検査ストリップの底面は、非多孔質である。
【００２０】
代表的な袋を含む検査ストリップが図１、図２及び図３に示されている。図１は、代表的な器具１０の平面図であり、図２は、同一の代表的な器具の分解図、図３はその斜視図である。袋１４を圧縮した後にサンプルをサンプルポート１２に塗布する。明らかなこととして、袋１４の切欠きに隣接した層２６又は（及び）層２８の領域は、袋１４を圧縮することができるよう弾性でなければならない。厚さが約０．１ｍｍのポリエステルが適当な弾性及びばね特性を有する。好ましくは、頂部の層２６の厚さは約０．１２５ｍｍであり、底部の層２８は、約０．１００ｍｍである。袋を解放すると、吸引力により、サンプルがチャネル１６を通って測定領域１８に引き込まれ、測定領域は好ましくは、試薬２０を収容している。測定領域１８をサンプルで満たすことができるようにするために、袋１４の容積は好ましくは、チャネル１６と測定領域１８の容積の合計に少なくともほぼ等しい。測定領域１８を下から照明する場合、層２８は、これが測定領域１８に隣接した場所では透明でなければならない。
【００２１】
図１、図２及び図３に示すように、ストップジャンクション２２は、袋１４及び測定領域１８に隣接しているが、連続したチャネル１６をストップジャンクション２２のいずれか一方の側、又は両側に設けてストップジャンクションを測定領域１８及び（又は）袋１４から分離してもよい。サンプルがストップジャンクション２２に達すると、サンプルの流れが止まる。ストップジャンクションの動作原理は、米国特許第５，２３０，８６６号明細書に記載されており、かかる米国特許明細書の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００２２】
図２に示すように、上述の要素は全て、頂部層２６と底部層２８との間にサンドイッチされた中間層２４に設けられた切欠きによって形成される。好ましくは、層２４は、両面接着テープである。ストップジャンクション２２は、層２４の切欠きと整列し、密封層３０及び（又は）密封層３２で密封された層２６及び（又は）層２８の追加の切欠きによって形成される。好ましくは、図示のように、ストップジャンクションは、層２６と層２８の両方の切欠きから成り、密封層３０，３２を備えている。ストップジャンクション２２の各切欠きは、幅が少なくともチャネル１６と同程度である。また、図２には、サンプルポート１２を覆う任意使用のフィルタ１２Ａが示されている。このフィルタは、赤血球を血液サンプル全体から分離すると共に（或いは）追加の情報をもたらすよう血液と相互作用する試薬を収容するのがよい。適当なフィルタは、異方性（非等方性）メンブレン、好ましくは、カナダ国トロント所在のスペクトラル・ダイヤグノスティックス・インコーポレイテッドから入手できるタイプのポリスルホンメンブレンである。任意使用のレフレクタ（反射器）１８Ａを測定領域１８上に位置させた状態で層２６の表面上に又はこれに隣接して設けるのがよい。レフレクタが設けられた場合、器具は、トランスフレクタンス（ｔｒａｎｓｆｌｅｃｔａｎｃｅ）器具になる。
【００２３】
図２に示し上述した器具は好ましくは、熱可塑性シート２６，２８を、両面に接着剤が施された熱可塑性中間層２４に積層することによって形成される。図１に示す要素を形成する切欠きを形成するには例えば、層２４，２６，２８をレーザ切断加工又は打抜き加工するのがよい。変形例として、器具を成形プラスチックで作ってもよい。好ましくは、シート２８の表面は、親水性である。（ミネソタ州セントポール所在のスリーエム（３Ｍ）社から入手できるフィルム９９６２。）しかしながら、これら表面は、親水性である必要はない。というのは、サンプル流体は毛管作用力がなくても器具を充填するからである。かくして、シート２６，２８は、当該技術分野で周知の未処理のポリエステル又は他の熱可塑性シートであってもよい。これと同様に、重力は充填に必要ではないので、器具を任意の向きで用いることができる。サンプルを漏出させる場合のあるガス抜き孔を有する毛管式充填器具とは異なり、これら形式の器具は、サンプルを塗布する前にサンプルポートを通ってガス抜きを行い、これは、まず最初に計器内に挿入されるストリップの部分が、開口部を備えておらず、汚染の恐れを減少させることを意味している。
【００２４】
他の形態の純流体器具も又使用可能であり、かかる変形形態の器具としては、（ａ）バイパスチャネル、（ｂ）多数の互いに並列関係にある測定領域及び（又は）（ｃ）多数の互いに直列関係にある測定領域などを有する器具が挙げられる。加うるに、上述の積層構造体を射出成形構造体に適合させることができる。
【００２５】
計器
本発明のシステムの光学式計器は少なくとも、検査ストリップが計器内に存在しているときに検査ストリップのサンプル塗布場所によって占められる光学式計器の領域からレフレクタンスデータを収集する手段を有している。レフレクタンスデータを収集するこの手段は、一般に、光源及び検出器で構成される。光源は、光学式計器の一領域を狭い波長範囲の光で照射し又は照明することができる可視光源であり、この場合、波長は代表的には、約４００ｎｍ乃至７００ｎｍ、一般に約５００ｎｍ乃至６４０ｎｍ、より一般的に約５５０ｎｍ乃至５９０ｎｍである。任意の手頃な光源を使用することができ、適当な光源としては、ＬＥＤ、レイザーダイオード、濾波ランプなどが挙げられる。また、レフレクタンスデータを収集する手段の一部は、光学式計器の領域からの反射光、例えば、正反射光及び（又は）拡散反射光を検出し、次に、収集した光を電気信号に変換できる適当な検出器である。任意の手頃な検出器を用いることができ、この場合、適当な検出器としては、フォトダイオード、光検出器、フォトトランジスタなどが挙げられる。好ましくは、検出システムは、使用中、周囲ノイズ及び干渉がないようにするようＡＣ変調される。この具体的構成例では、光源は、２，０００Ｈｚでオンにされたりオフにされる（「チョップされる」）。検出器からの関心のある信号が微弱であれば、これは、非常に大きな振幅を変動させるノイズが存在していても、変調光源に起因して方形波の形態を有する。ノイズの入った「チョップト」信号は、増幅されて同期検出器の入力に結合される。同期検出器は、積分型アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）と、チョップト光源としての正確な周波数及び位相を備えた基準信号とから成っている。光源がオンの場合、信号を積分し、光源がオフであれば、積分器は遊んだままの状態である。検出システムは特定の長さの時間について信号を積分し、又は多数の平均読みを取ってノイズを減少させることができる。検出器を覆ってスペクトル遮断フィルタを更に設けて周囲光からの干渉を減少させるのがよい。
【００２６】
レフレクタンスデータを得る上述の手段に加えて、本発明の計器は一般に、上述したようにレフレクタンスデータと対照値基準を比較してサンプル存在信号を得る手段を更に有している。この手段は一般に、基準データと基準を比較してサンプル存在信号を出力するデータ処理手段、例えば、適当なコンピュータ処理ハードウェア及びソフトウェアで構成されたコンピュータ処理手段である。
【００２７】
本発明の器具は一般に、サンプル存在信号に応動して器具に設けられている袋を作動させる手段を更に有している。任意の有利な作動手段を設けるのがよい。ただし、これがサンプル存在信号に応動して、袋への圧縮作用を除く（元に戻す）ことができることを条件とする。
【００２８】
代表的な計器が、図４に示されており、代表的な検査ストリップ１０が計器内に挿入される。図４に示す計器は、ストリップ検出器４０（ＬＥＤ４０ａ及び検出器４０ｂで構成されている）、サンプル検出器４２（上述したような光源４２ａ及び検出器４２ｂで構成されている）、測定システム４４（ＬＥＤ４４ａ及び検出器４４ｂで構成されている）及び任意使用の加熱器４６を有している。袋アクチュエータは、上述したようにストリップ検出器４０及びサンプル検出器４２によって作動され、したがって、ストリップが計器内に挿入されてストリップ検出器によって検出されると、袋アクチュエータは押し下げられ、又、サンプルが純流体器具に追加され又はストリップが計器内に挿入されると、袋アクチュエータは引っ込められて袋への圧縮作用を除き、これに付随して結果的に得られた負圧条件によりサンプルを器具の測定領域内へ引き込むようにする。また、ユーザとのインタフェースとなる計器ディスプレイ５０が設けられている。
【００２９】
使用方法
上述のサンプル検出方法及びサンプル検出手段を含むシステム（システムは、検査ストリップホルダ及び本発明の計器を有している）は、生物学的流体の種々の分析検査、例えば、生化学又は血液学的特性を判定し、又は分析物のかかる流体例えば、蛋白質、ホルモン、炭水化物、脂質、薬剤、毒素、ガス、電解質などの濃度を測定するのに用いるのに適している。これら検査を行なう手順については文献に記載されている。検査の中でこれらを記載している文献は次のとおりであり、即ち、
（１）Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ Ａｓｓａｙ （ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ ａｓ ｗｅｌｌ）：Ｒａｎｄ，Ｍ．Ｄ． ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ，８８，３４３２（１９９６）；
（２）Ｆａｃｔｏｒ Ｘ Ａｓｓａｙ：Ｂｉｃｋ， Ｒ． Ｌ． Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｃｈｉｃａｇｏ， ＡＳＣＰ Ｐｒｅｓｓ ，１９９２．；
（３）ＤＲＶＶＴ （Ｄｉｌｕｔｅ Ｒｕｓｓｅｌｌｓ Ｖｉｐｅｒ Ｖｅｎｏｍ Ｔｅｓｔ）：Ｅｘｎｅｒ， Ｔ．ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．， １， ２５９（１９９０）；
（４）Ｉｍｍｕｎｏｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ：Ｗｈｉｃｈｅｒ， Ｊ． Ｔ．， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｓｃｉ． １８ ：２１３ （１９８３）；
（５）ＴＰＡ Ａｓｓａｙ ：Ｍａｎｎ，Ｋ． Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ７６， ７５５，（１９９０）；ａｎｄ Ｈａｒｔｓｈｏｒｎ， Ｊ． Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ７８， ８３３ （１９９１）；
（６）ＡＰＴＴ（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｔｉｍｅ Ａｓｓａｙ ）；Ｐｒｏｃｔｏｒ， Ｒ．Ｒ． ａｎｄ Ｒａｐａｐｏｒｔ， Ｓ． Ｉ． Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈ， ３６， ２１２ （１９６１）；Ｂｒａｎｄｔ， Ｊ． Ｔ． ａｎｄ Ｔｒｉｐｌｅｔｔ， Ｄ． Ａ． Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈ．， ７６． ５３０ （１９８１）；ａｎｄ Ｋｅｌｓｅｙ， Ｐ． Ｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． ５２， １７２（１９８４）；
（７）ＨｂＡ１ｃ Ａｓｓａｙ （Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａｓｓａｙ ）：Ｎｉｃｏｌ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ２９， １６９４ （１９８３）；
（８）Ｔｏｔａｌ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ：Ｓｃｈｎｅｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．， ３２／３３， ５２６（１９８６）；ａｎｄ Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ ４，０８８，４４８；
（９）Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ：Ｖｉｎａｚｚｅｒ， Ｈ．， Ｐｒｏｃ． Ｓｙｍｐ． Ｄｔｓｃｈ． Ｇｅｓ． Ｋｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．， ２０３（１９７７）， ｅｄ． Ｂｙ Ｗｉｔｔ， Ｉ；
（１０）Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ：Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｈ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ， ２， ２２ （１９９５）である。
【００３０】
上述の純流体器具／計器流体システムは、１９９９年６月１５日に出願された米国特許出願第０９／３３３，７６５号及び１９９９年７月１６日に出願された米国特許出願０９／３５６，２４８号明細書に詳しく説明されているように血液の凝固時間、即ち、「プロトロンビン時間」又は「ＰＴ時間」を測定するのに最適である。なお、これら米国特許出願明細書の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。この器具を例えば上述の用途に適合させるのに必要な設計変更では、当業者が通常行なうレベルのことが必要とされるに過ぎない。
【００３１】
本発明のサンプル塗布検出手段を有する上述のシステムを使用する際、ユーザが行なう最初の段階は、計器をオンにし、それにより、ストリップ検出器４０、サンプル検出器４２、測定システム４４及び任意使用加熱器４６を付勢することである。次に、サンプル塗布場所を含む検査ストリップの部分によって占められている計器の領域を光源４２ａからの光を照射し、検出器は、反射光をほとんど又は全く検出せず、それにより、図６Ａに示すように基準の読みをもたらす。次に、検査ストリップ１０を計器の開口部を通して器具内へ挿入する。好ましくは、ストリップは、その領域の少なくとも一部にわたって透明ではなく、したがって、挿入されたストリップは検出器４０ｂのＬＥＤ４０ａによる照明を邪魔しないであろう。（より好ましくは、中間層は、透明ではない材料で作られ、したがって、背景光が測定システム４４に入らないようになっている。）検出器４０ｂはそれにより、ストリップが挿入されたことを検出し、袋アクチュエータ４８をトリガして袋１４を圧縮する。加うるに、検出器４２ｂは、図６Ｂに示すように「前」読みを確立するのに用いられる信号を検出する。次に、計器ディスプレイ５０は、ユーザにサンプルを第３の最後の段階としてサンプルポート１２に塗布するよう命じる。というのは、ユーザは測定シーケンスを開始するよう実行しなければならないからである。サンプルを図６Ｃに示すようにサンプルポート内に導入すると、より多くの光が反射されて検出器４２ｂに至る。サンプルの塗布に続き光検出器４２ｂは、引き続き「後」読みを確立するよう図６Ｄに示すように光を引き続き検出する。図６Ｄでは、光源からの放射線をサンプル６０で吸収し（６２）、反射光線をサンプル流体／フィルムインタフェース６４のところでの屈折率整合に起因して減少させる。観察されたレフレクタンスの読みの減少は、サンプル流体とストリップのインタフェースのところの屈折率整合に関連づけられる。図６Ｅは、上述の検出されたサンプル塗布プロセスの代表的な出力信号を生じさせる。次に、図６Ｅに示すようなレフレクタンスデータを基準と比較してサンプル存在信号が得られるようにし、このサンプル存在信号は、袋アクチュエータ４８に伝わり、これに合図して袋１４を解放する。その結果得られたチャネル１６内の吸引力は、サンプルを測定領域１８を通ってストップジャンクション２２に引き込む。ＬＥＤ４４ａからの光は、測定領域１８を通過し、検出器４４ｂは、サンプルが凝固しているときにサンプルを通って透過した光をモニタする。透過光を時間の関数として分析することにより（以下に説明するように）、ＰＴ時間の計算が可能になり、これは計器ディスプレイ５０上に表示される。好ましくはサンプル温度は、加熱器４６によって約３７℃に維持される。
【００３２】
図５は、検定検出器４４ｂからの出力が時間の関数としてプロットされた代表的な「凝固サイン」曲線を示している。血液をまず最初に時刻１のところで検出器４４ｂにより測定領域内で検出する。点１，２相互間の時間間隔Ａで、血液は測定領域を満たす。その時間間隔の間における出力の減少は、光が赤血球により散乱され又は吸収されることに起因し、これはかくして、ヘマトクリットの近似尺度である。点２では、サンプルは、測定領域を満たしていて休止状態にあり、その移動は、ストップジャンクションによって停止させられている。赤血球は、コインのように積み重なり始める「連銭（ルロー）形成」。連銭効果により、点２，３相互間の時間間隔において、サンプルを通る光の透過の増大（散乱の減少）を可能にする。点３では、血餅形成は、連銭形成を終了させ、サンプルを通る透過は、最大に達する。点１，３相互間又は２，３相互間の時間間隔ＢからＰＴ時間を計算することができる。しかる後、血液は、液体から半固形ゲルに状態を変え、それに対応して、光の透過が減少する。最大点３と終点４との間の出力Ｃの減少は、サンプル中のフィブリノゲンと相関している。上述の結果及び説明から、上述の本発明は、流体サンプルを検査ストリップに塗布したかどうかを確認する簡単且つ正確な方法を提供していることは明らかである。上述の本発明は、多数の利点をもたらし、かかる利点としては（ａ）検査ストリップに塗布された流体サンプルと、他の誤ったトリガ事象、例えば、塗布領域の近くでの指又は他の塗布器具により引き起こされる陰影又は反射事象を識別できること、（ｂ）作動の際に空気が偶発的にストリップ内に引き込まれないようにするために最少量のサンプルを検査ストリップに添加したかどうかを確認できること、（ｃ）周囲照明条件下において、光の遮蔽が殆どなく、又は全くない状態で動作できることが挙げられる。したがって、本発明は、当該技術分野において顕著な技術的進歩をもたらしている。
【００３３】
本明細書に記載した全ての刊行物の記載内容を本明細書の一部をなすものとして引用するが、この場合、これらの引用対象である関連の方法及び（又は）材料が本明細書において開示され、記載されているものとする。本明細書に記載されている刊行物は、本願の出願日前のこれらの開示内容に関するものについてだけ提供されている。本発明が先の発明の存在によりかかる刊行物の発明に先行する発明としての資格をもたない旨の承認と考えられる部分は本明細書中には存在しない。さらに、記載された刊行物の公開日は、実際の公開日と異なっている場合があり、これらを個々に確認しなければならない場合がある。
【００３４】
上記発明を分かりやすくする目的で例示して詳細に説明したが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、特許請求の範囲に記載された本発明の精神又は範囲から逸脱することなく変形例及び改造例を想到できることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の方法及び器具が利用される検査ストリップの平面図である。
【図２】
図１の器具の分解図である。
【図３】
図１の器具の斜視図である。
【図４】
本発明の器具に用いられる計器の略図である。
【図５】
ＰＴ時間を測定するのに用いられるデータのグラフ図である。
【図６Ａ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【図６Ｂ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【図６Ｃ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【図６Ｄ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
【図６Ｅ】
本発明のサンプル塗布検出方法の順序を示す略図である。
Claims (12)
- 流体サンプルが非多孔質検査ストリップに塗布されていることを光学式計器で検出する方法であって、
（ａ）流体サンプル塗布場所への流体サンプルの塗布前の時点から流体サンプル塗布場所への流体サンプルの塗布後の時点までの期間にわたり、流体サンプル塗布場所と反対側に位置する検査ストリップの下側からレフレクタンスデータを得る段階と、
（ｂ）前記レフレクタンスデータから流体サンプルが検査ストリップに塗布されていることを導き出す段階とを有することを特徴とする方法。 - 前記検査ストリップの前記下側を前記期間中、可視光で照射する段階を更に有していることを特徴とする請求項１記載の方法。
- 前記可視光は、狭い波長範囲のものであることを特徴とする請求項２記載の方法。
- 前記波長は、約５５０ｎｍ乃至５９０ｎｍであることを特徴とする請求項３記載の方法。
- 前記非多孔質検査ストリップは、ポリマー材料で作られていることを特徴とする請求項１乃至４のうちいずれか一に記載の方法。
- 前記レフレクタンスデータは、
（ｉ）検査ストリップを前記光学式計器内に導入し、前記計器内への前記検査ストリップの挿入時に前記検査ストリップによって占められる前記光学式計器の一部を狭い波長範囲の光で照射する段階と、
（ｉｉ）前記一部の照射を続けながら流体サンプルを前記検査ストリップに塗布する段階と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉ）及び（ｉｉ）の間、前記段階（ｉｉ）の実施後の期間にわたり、前記部分からの反射光を収集して前記レフレクタンスデータを得る段階とから成る方法により得られることを特徴とする請求項１乃至請求項５のうちいずれか一に記載の方法。 - 流体サンプルは、生理学的サンプルであることを特徴とする請求項１乃至請求項６記載のうちいずれか一に記載の方法。
- 前記生理学的サンプルは、血液であることを特徴とする請求項７記載の方法。
- 光学式計器であって、光学式計器内に挿入された検査ストリップの表面にサンプルを塗布した時点を求めることができる光学式計器において、
（ａ）前記計器内への存在時に前記検査ストリップのサンプル塗布場所により占められる前記計器の一領域からレフレクタンスデータを収集する要素を有し、前記要素は、（ｉ）前記計器の前記領域を照射する光源及び（ｉｉ）前記計器の領域からの反射光を検出する検出器を有し、
（ｂ）サンプル存在信号を得るために前記レフレクタンスデータを基準値と比較する要素を有し、
（ｃ）前記サンプル存在信号に応動して前記検査ストリップの流体サンプル移動手段を作動させる要素を有していることを特徴とする光学式計器。 - 前記光源は、可視光源であることを特徴とする請求項９記載の光学式計器。
- 前記計器は、前記検査ストリップを更に有していることを特徴とする請求項９又は請求項１０記載の光学式計器。
- 前記流体サンプル移動手段作動要素は、袋押下げ手段であることを特徴とする請求項９、請求項１０又は請求項１１記載の光学式計器。
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