JP2004504359A - 医薬的に活性な化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】肝臓を標的とする医薬的に活性な化合物及びその製造方法を提供する。
【解決手段】肝臓を標的とする活性な化合物は一般式(I):
【化1】
(式中、Aはα−OH基又はβ−OH基を表わし、Bはα−H基又はβ−H基を表わし、Cは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、或いはB及びCは一緒になって二重結合を形成し、Dは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、Eは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、−G−は側鎖部分を表わし、−NH−Jは、(i)アミノ基を含む活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記活性化合物の前記アミノ基により供与される残基、及び(ii)アミノ基が付加された活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記付加されたアミノ基により供与される残基から選択され、X及びYの各々は独立して単結合、−(CH2 )z −(式中、zは1ないし8である。)基、−O−基又は−S−基を表わし、nは0又は1であり、mは0又は1であり、そしてpは0又は1であるが、但し、−NH−Jが(i)を表わす場合、mは1である。)で表わされる化合物である。このような化合物の製造方法も開示されている。
【解決手段】肝臓を標的とする活性な化合物は一般式(I):
【化1】
(式中、Aはα−OH基又はβ−OH基を表わし、Bはα−H基又はβ−H基を表わし、Cは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、或いはB及びCは一緒になって二重結合を形成し、Dは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、Eは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、−G−は側鎖部分を表わし、−NH−Jは、(i)アミノ基を含む活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記活性化合物の前記アミノ基により供与される残基、及び(ii)アミノ基が付加された活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記付加されたアミノ基により供与される残基から選択され、X及びYの各々は独立して単結合、−(CH2 )z −(式中、zは1ないし8である。)基、−O−基又は−S−基を表わし、nは0又は1であり、mは0又は1であり、そしてpは0又は1であるが、但し、−NH−Jが(i)を表わす場合、mは1である。)で表わされる化合物である。このような化合物の製造方法も開示されている。
Description
【0001】
本発明は医薬として活性な化合物、そして更に特別には、肝臓を標的とする医薬として活性な化合物に関するものである。
【0002】
クレーマー,ダブリュー(Kramer W)他は1992年のジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J.Biol.Chem.),第287巻,第18598〜18604頁で、そしてEP−B−0417725は、とりわけ、ステロイド環の3α−OH位で胆汁酸に結合し、胆汁酸のカルボキシル基と3α−ヒドロキシル基との間にエステル結合を形成するためのモデル薬としてのクロラムブチルを開示している。
【0003】
同様に、EP−A−0232788及びUS4793949は、N−ハロアルキルカルバモイル基がステロイド環の3−OH位に結合している抗癌剤を開示している。
【0004】
マーリン(Marin) 他は1998年のインターナショナル ジャーナル オブ キャンサー(Int.J.Cancer),78号,第346〜352頁で、そしてマシアス(Macias)他は1998年のジャーナル オブ リピド リサーチ(J.Lipid Res.),39号,第1792〜1798頁で、グリココール酸のグリシン部分のカルボキシル基を介してグリココール酸に結合し、その結果、シスプラチン中の塩素原子の一つが失われたシスプラチンの合成を報告している。シスプラチン中の二つの塩素原子は、それらがDNAと二官能性付加物を形成するので、薬効の点で非常に重要である。
【0005】
マノハラン(Manoharan) 他は、1992年のニューヨーク,「アナルス オブ ザ ニューヨーク アカデミー オブ サイエンス(Annals of the New York Academy of Science) 」,第660巻,第306〜309頁,XP002162255で、アンチセンスオリゴヌクレオチドの生物学的利用能を改良するための、アミノ結合体を使用するオリゴヌクレオチドDNAホスホジエステル,ホスホジエステルRNA模造物及びホスホロチオエートに対するコール酸の結合を開示している。このように本発明においては、結合体と医薬的に活性な部分との間にはアミド結合が存在しない。
【0006】
ステフェン(Stephen) 他は、1992年のバイオケミカル ファルマコロジー(Biochem.Pharmacol.),43号,第1969〜1974頁で、薬剤−胆汁酸錯体の合成を報告している。甲状腺ホルモンL−T3 は、コール酸のC25カルボキシル基とL−トリヨードチロニンのアラニン側鎖のα−アミノ基との間のアミド結合を介して胆汁酸に結合していた。前記薬剤と前記胆汁酸との結合は、前記薬剤の薬効に関して重要であると考えられる前記薬剤のアミノ基の損失を生じさせる。
【0007】
シー.オー.ミルズ(C.O.Mills) 他は、1991年の「ビオシミカ エト ビオフィジカ アクタ(Biochimica et Biophysica Acta) 」,第115号,第151〜156頁(WO99/07325参照)で、リジン分子のα−アミノ基を含むアミド結合によりリジル基がコリル基に結合しており、そしてフルオレセイン基がイソチオシアネート基を介してリジン分子のε−アミノ基に結合しているコリル−リジル−フルオレセインに基づく蛍光胆汁酸塩を開示している。シー.オー.ミルズ(C.O.Mills) 他(上記に同じ)は、胆汁産生及び肝抽出の際のコリル−リジル−フルオレセインと天然胆汁酸コリルグリシンとの間の同一性を記載しており、そして前記両化合物は同様の方法で取り扱われることを示唆している。シー.オー.ミルズ(C.O.Mills) 他による結論の一つは、より多い胆汁排出及び遊離フルオレセインに対するコリル−リジル−フルオレセインの肝抽出は、胆汁塩との結合が肝臓への標的化合物の有効な道筋であり得ると示唆することであるが、この点に関して特に教示されていない。
【0008】
エム.ジェイ.モント(M.J.Monte) 他は、1999年の「ジャーナル オブ ヘパトロジー(Journal of Hepatology) 」,第31号,第521〜528頁で、肝臓癌に対して細胞増殖抑制剤を運搬するための分子としての胆汁酸の使用を開示しており、そしてグリココール酸のカルボキシレート基にシスプラチンを結合させシス−ジアミンクロロコリルグリシネートプラチナ(II)を製造することにより得られる抗癌性化合物を記載している。
【0009】
肝臓を標的とする医薬的に活性な化合物であって、肝臓を標的とする部分と前記化合物の医薬的に活性な部分との間に、前記医薬的に活性な部分の有効性に悪影響を及ぼすこと無く強い結合が存在し、それにより、肝臓細胞の細胞内器官を標的とすることが可能な化合物を提供することが本発明の対象である。
【0010】
本発明に従って、一般式(I):
【化4】
(式中、
Aはα−OH基又はβ−OH基を表わし、
Bはα−H基又はβ−H基を表わし、
Cは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、或いはB及びCは一緒になって二重結合を形成し、Dは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、
Eは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、
−G−は側鎖部分を表わし、
−NH−Jは、
(i)アミノ基を含む活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記活性化合物の前記アミノ基により供与される残基、及び
(ii)アミノ基が付加された活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記付加されたアミノ基により供与される残基
から選択され、
X及びYの各々は独立して単結合、−(CH2 )z −(式中、zは1ないし8である。)基、−O−基又は−S−基を表わし、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、そして
pは0又は1であるが、但し、
−NH−Jが(i)を表わす場合、mは1である。)で表わされる肝臓を標的とする活性な化合物が提供される。
【0011】
前記分子の残部に対するアミド結合は強いので、それはインヴィボにて開裂しない。この事は、前記医薬からインヴィボにて容易に開裂される胆汁酸に基づく前記医薬のための送達ビークルを提供することに基づく先の提案からの相当な逸脱を示す。従って、本発明は、医薬的に活性な化合物に結合したアミノ基(又は、−NH−Jの−NH−基を提供し得る他の基)の手段に関するものである。
【0012】
医薬的に活性な化合物がそれ自体、−NH−Jの−NH−基を提供するアミノ基を含む場合(例えば、ドキソルビシンにおける場合)、基本的にmは1であり、その結果、所望の基−(G)p −を介して前記分子の残部に結合しているアミノ基は、前記医薬的に活性な化合物の結合した(且つそれ故、非官能性)アミノ基の機能を提供する。この場合、G及びYは、得られた物の側鎖のNH2 基が−NH−Jの−NH−基に対して物理的に近隣にあり得、それにより、結合していない医薬的に活性な化合物に通常存在する結合していないアミノ基の効果を模倣するように選択されることが好ましい。
【0013】
一つの−NH−基も有しない医薬的に活性な化合物の場合、このような基は分子中の好ましい位置に付加される。−NH−基が、医薬的に活性な化合物(例えば、タモキシフェン)に付加したアミノ基により提供される場合、従って、側鎖アミノ基が存在する必要はなく、それ故、この場合、mは0であってよい。この後の場合、前記医薬的に活性な化合物はそれ自体アミノ基を含み得るか又は含み得ないが、しかしアミノ基を含む場合、前記化合物と前記胆汁酸部分との間の結合には関与しないので、アミノ基は必要とされる機能を実施するために利用可能である。
【0014】
残基−NH−Jは、抗生物質,利尿剤,ペプチド,抗ウィルス剤,抗癌剤,肝臓治療剤,抗高血圧剤,レニン阻害剤,プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤,インターフェロン誘導剤,DNAアンチセンス/センス及びリボザイムから選択されたどのような医薬的に活性な化合物に基づくものであってもよい。二者択一的に、−NH−Jは、ペプチド,プロテイン又はヌクレオチド(RNA又はDNA)に基づいてもよい。
【0015】
例えば、−NH−Jは、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトキサントロン、メソトレキセート、タモキシフェン、マイトマイシンC、フルオロウラシル、サイトアラビン、チオグアニン、アシクロビル、ガンシクロビル、アムフォテリシン、プリマキン、ウルソデオキシコリルリジルシステイン、ウルソデオキシコリルリジル システイン酸、ウルソデオキシコリルリジル メチオニン、ウルソデオキシコリルリジル−グルタチオン(還元型)、ウルソデオキシコリルリジル メチオニンスルホン、アメソプテリン、アラビノシル−シトシン、L−システイン酸、システイン、L−システインスルフィン酸、N−アセチルシステイン、メチオニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、L−グルタチオン、S−アデノシル−ホモシステイン、S−アデノシル−メチオニン、8−アミノキノリン、チロロン(2,7−ビス[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−9H−フルオレン−9−オン);チロロン二塩酸のようなチロロン類似化合物、3,6−ビス[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−9H−キサンテン−9−オン二塩酸、2,7−ビス[ジメチルアミノアセチル]−9H−キサンテン二塩酸水和物、2,8−ビス[ジメチルアミノアセチル]−ジベンゾチオフェン二塩酸水和物及び2,8−ビス[ジメチルアミノアセチル]−ジベンゾフラン二塩酸水和物、並びにメルファラン(4−(ビス[2−クロロエチル]アミノ)−L−フェニルアラニンに基づいてよい。
【0016】
従って、本発明の化合物は主に、肝臓に対して都合良く標的化された活性化合物の肝臓への送達に関するものである。これらは以下のように分類され得る。
【0017】
1.肝臓治療剤を標的とするための化合物。
2.胆汁分泌欠損症を治療するための薬剤を標的とするための化合物。
3.それ自身の機能の点では治療剤でない保護剤(例えば、放射性保護剤)を標的とするための化合物。
4.他のプロドラッグの局部的活性化のための酵素設計を標的とするための化合物(例えば、標的化された酵素により肝臓内で局部的に活性化された内部プロドラッグを投与することによる)。この事は、薬剤は胆汁酸部分に結合していないので、前記薬剤は急速に除去され得ないという潜在的な利益を有する。
5.肝臓内で効果的に代謝され通常利用可能な活性体を形成する薬剤を標的とするための化合物。
【0018】
側鎖部分の場合、−G−は−(CH2 )q −(式中、qは1ないし8、好ましくは1ないし5、更に好ましくは3ないし5、そして最も好ましくは4である。)基を表わし得、或いはそれは−O−基又は−S−基を表わし得る。肝臓を標的とする胆汁酸部分に医薬的に活性な化合物を結合させている部分に側鎖アミノ基が存在する場合(即ち、m=1の場合)、部分−G−は通常、存在するのみである(即ち、p=1の場合)。p=1で且つ−G−が−O−基、−S−基又は−(CH2 )q −(この場合、qは3ないし5である。)基を表わす場合、Yは単結合を表わすことが好ましい。
【0019】
一般式(I)で表わされる化合物中のステロイド部分は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、α−,β−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リソコール酸、3β−ヒドロキシコーレノン酸、ウルソデオキシコール酸、アロコール酸(5α−コーラン−24−オイック酸)などに基づいてよい。
【0020】
結合されたコール酸は比較的親水性であり、それ故、細胞内器官により積極的に取り込まれない。従って、それは急速な肝細胞移送を有する。他方、結合されたデオキシコール酸はコール酸より親水性に乏しく且つ一層細胞に浸入し、それ故、比較的遅い肝細胞移送を有する。それはアポトーシス様の性質を有し、そして胆管細胞(肝細胞)により捕捉される。それ故、抗癌剤に結合されている場合、デオキシコール酸は胆管癌(肝臓細胞癌)に対して標的化され得る。
【0021】
結合されたリソコール酸は最も疎水性な胆汁塩であり、それ故、最も細胞浸入性である。それは細胞核により捕捉され、それ故、薬剤に結合された場合、前記細胞核に対して前記薬剤を標的化し得る。
【0022】
結合されたウルソデオキシコール酸は強い親水性であり、それ故、細胞浸入性に乏しい。その肝細胞移送は、コール酸及びリソコール酸の肝細胞移送に対して中程度である。ウルソデオキシコーレートは抗胆汁分泌特性を有するので、抗胆汁分泌特性を有する薬剤に結合された場合、相乗的又は付加的機作により、それは前記薬剤の抗胆汁分泌能を向上させ得る。
【0023】
更に本発明に従って、一般式(II):
【化5】
(式中、A,B,C,D,E,G,n,m及びpは上記において定義されたものと同じ意味を表わす。)で表わされる化合物をアミノ基を有する活性化合物と反応させ、前記一般式(II)で表わされる化合物のカルボキシル基と前記医薬的に活性な化合物のアミノ基との間にアミド結合を形成する工程を含む、上記において定義されたものと同じ意味を表わす一般式(I)で表わされる化合物の製造方法を提供する。
【0024】
本発明の好ましい化合物は一般式(III ):
【化6】
(式中、G及びJは上記において定義されたものと同じ意味を表わす。)で表わされる化合物である。
【0025】
本発明をここで更に詳細に述べる。
【0026】
実施例1
コリル−リジル−ドキソルビシン(VIII)の合成
全反応スキーム
【化7】
【化8】
【0027】
工程1−コリル−リジン−N−ε−FMOC (V)の製造
無水アセトン(10cm3 )及びトリエチルアミン(500μL,3.59mmol)を化合物(IV),コール酸(1.46g,3.573mmol)に−5℃で撹拌しながら反応容器中で20分間添加し、その後−5℃ないし−10℃の温度を保持しながら、イソブチルクロロカーボネート(0.534mL,1.3g,4.56mmol)を液滴添加した。添加20分後、15℃で更に30分間、この反応物を激しく撹拌した。水(8cm3 ,8g)中の水酸化ナトリウム(0.153g,3.825mmol)を、N−ε−FMOC −L−リジン(3.568mmol,1.314g)に25mLコニカルフラスコ中で添加した。混合を開始し、そして透明溶液が形成されるまで(約20分間)継続した。この溶液を上記コール酸混合物に急速に添加し、その後、最初+4℃で10分間激しく撹拌し、更に室温で更に50分間撹拌した。
【0028】
1MHCl(4.43cm3 )をこの反応混合物に添加して、最終pHを約2とした。この酸性化した溶液を次いで、酢酸エチルを用いて(3×50mL)分離ロート中で抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を濾過し、次いで蒸留水(pH2)を用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、その後、ロータリーエバポレーター中で40℃で蒸発乾燥させ、化合物(V),コリル−リジン−N−ε−FMOC を白色固体として得た。純度90%,収率97%。更なる精製はTLCによった。
【0029】
工程2−化合物(VIII)への転換
化合物(VI),ドキソルビシン塩酸(24mg,40μmol)及びトリエチルアミン(6μL,40μmol)を、300μLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁した。200μLのDMFに溶解した化合物(V),コリル−リジン−N−ε−FMOC (34mg,40μmol)を添加した。0ないし2℃に冷却後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6mg,40μmol)を添加し、その後、100μLのDMF中のジシクロヘキシルカルボジイミド(8mg,40μmol)を添加した。この混合物を30分間0℃で撹拌し、次いで18時間室温(21℃)で暗所にて撹拌した。形成された前記DMF溶液を100μLの希釈酢酸溶液(10mLの蒸留水中1mLの氷酢酸)を用いて酸性化した。この反応混合物を遠心し、 次いで上澄み液を捕集した。ジエチルエーテルを添加してガム状沈澱物を生成させ、その後、200μLのメタノールを添加し、次いで真空下で濃縮した。更に200μLのメタノールを添加し、そしてジイソプロピルエーテルを液滴添加することにより、化合物(VII ),コリル−リジル(FMOC )ドキソルビシンをメタノール溶液から沈殿させた。コリル−リジル(FMOC )ドキソルビシンをジエチルエーテルを用いて3回洗浄し、次いで真空下で20分間徹底的に乾燥させた。コリル−リジル(FMOC )ドキソルビシンを収率98%、TLCにより純度96%で製造した。
【0030】
コリル−リジル(FMOC )ドキソルビシンの穏やかな開裂を5%ピペリジン(200μL)を使用して行ない、次いで10分間室温で保温した。この反応を20μLの0.5MHClの添加により停止させ、その後、ジイソプロピルエーテルを添加することにより、化合物(VIII),コリル−リジル−ドキソルビシンを収率96%以上、TLCにより純度94%以上で製造した。
【0031】
化合物(VIII)は質量分析計により決定された1062.5の分子量(化合物(VIII)の質量並びにそのナトリウム付加物(分子量=1084.5),炭素−13同位体(分子量=1085.4)及び炭素−14同位体(分子量=1086.4)の質量を示すマススペクトルである図1参照)を有する。化合物(VIII)は、この時点では水、メタノール及びエタノールに可溶性であり、そしてエトキシエタンのような非極性溶媒に不溶性である。
【0032】
インヴィトロ毒性試験
上記のように合成されたコリル−リジル−ドキソルビシン(VIII)は、アポトーシス及びネクローシスの半定量的な測定を可能にする自然位置での末端標識法を用いて遊離ドキソルビシン及び遊離コーレート(コール酸塩)と比較して細胞毒性試験を実施した。
【0033】
24ウェル(穴)プレート中のHepG2細胞(コブラ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)を使用した。ドキソルビシン、コーレート又はコリルーリジル ードキソルビシン(0.86μモルまでの様々な濃度で)は三重反復で添加され、そして4時間培養された。細胞はウェル・プレートからトリプシンで剥離し、細胞遠心して収穫して、そして冷凍保存された。
【0034】
細胞の生存能を測定する為に、一部分を30分間室温に迄暖め、アセトンで10分間固定し、そしてそれからワックスが細胞の周囲に注がれた。
【0035】
自然位置で末端標識された(ISEL)された陽性混合物は、緩衝液(1mL)、dATP(1μL)、dCTP(1μL)、dGTP(1μL)、Dig11 dUTP(1μL)及びクレノウDNAポリマレーゼ(4μL)を含有して作られ、並びに自然位置で末端標識された、緩衝液(1mL)、dATP(1μL)、dCTP(1μL)、dGTP(1μL)、Dig11、2dUTP及び水(4μL)からなる陰性混合物も又作成された。各細胞遠心物及びカバースリップに60μLのISEL陽性混合物又は陰性混合物が添加された。これらはその後37℃の水槽に1時間浮遊された。その後カバースリップを取り除き、そして蒸留水で3回、5分間づつ洗浄し、その後pH7.5のTBSで5分間洗浄した。TBSで1:200に希釈された抗ジゴシキゲン・アルカリフォスファターゼを添加し、そして室温で1時間保温し、それから引き続いてpH7.5のTBSで2.5分間洗浄し、その後にpH8.2のTBSで更に2.5分間洗浄した。基質混合物はナフトール燐酸(10mg)、N,N―ジメチルホルムアミド(1mL)、トリスpH8.2(49)、IMレバマソール(1M Levamasole)(50μL)及び堅牢青(Fast blue )(50mg)を含有するように作られた。
【0036】
基質混合物は各々の細胞遠心物に添加され、そして15分間発色させ、引き続いて蒸留水で洗浄し、そしてそれから検鏡板に固定した。
【0037】
得られた結果を下の表1並びに付随する表2に纏めた。
【表1】
表1から明かなように、化合物(VIII)は0.06ないし0.86μMの範囲の濃度では遊離ドキソルビシンの毒性と同様の毒性を示した。
【0038】
インヴィボ胆管排出試験
コリル−リジル−ドキソルビシン(VIII)、遊離ドキソルビシン及び遊離コーレートも又、下に記載したように胆管排出試験を実施した。
【0039】
全ての動物実験は実験動物の維持及び使用に関するその地域の施設ガイドラインに従って実施した。14C−ドキソルビシン(14C―Dox)並びに14C−コリル−リジル−ドキソルビシン(14C−CpdVIII)の胆管排出をウイスター・ラットを使用して測定した。体重250ないし300gのラットはペントバルビタールの腹腔投与により麻酔した(腹腔投与50mg/kgの体重)。開腹手術をし、共通胆管の上半分部分でポーテックス(Portex)ポリテン・チューブによりカニューレ(長さ20cm、内径=0.29mm、外径=61mm、イギリス国,ロンドン所在のエイ.アール.ホーウェル(A.R.Horwell) 社製)を挿入した。動物の体温は直腸プローブによりモニターし、そして常温調節器により37.5±0.5℃に維持した。実験動物(n=6)はその後右頚静脈を通じて生理食塩水に溶解した濃縮槐状の14C―Dox(300μL当たり1mg)又は14C−CpdVIII(300μL当たり2mg)を注射した。60分間にわたり10分毎に胆汁のアリコット(部分標本)を採取した。60分後に心臓、肝臓、血液及び尿を、それらの14C―Dox又は14C−CpdVIIIの含有量の放射活性分析のために採取した。全ての胆汁のアリコットは基礎胆汁のバックグランドに対してシンチレーション・カウンターでその放射活性を分析した。
【0040】
得られた結果は投与線量の放射活性の百分率として表現し、そして下記の表2及び3aに纏めてある。
【表2】
【表3】
結果は付随する表3a及び表3bにも又纏めてある。
【0041】
上記からも明かなように、化合物(VIII)は遊離ドキソルビシンに比較して、急速に肝/胆系に移送されている。
【0042】
更なる試験が、ウイスター・ラットの心臓、肝臓、尿及び血液に関して、試験された化合物の百分率を評価する為に実施された。結果は表3bと付随する表4に纏めてある。
【表4】
【0043】
表3a及び表3bから明かなように、投与後60分の時点の後には、化合物(VIII)は効果的に肝臓標的に達しており、それに反して遊離ドキソルビシンはその大部分が血液及び心臓にあり、殆ど肝臓には見つからない。
【0044】
実施例2
実施例1の工程を繰り返すが、N−ε−FMOC −L−リジンの代わりに3.568mmol(0.879g)のN−ε−tBOC−L−リジンを使用して工程1にてコリル−リジン−N−ε−tBOCを合成し、それを使用してその後工程2でコリル−リジル(tBOC)ドキソルビシンを合成し、実施例1の工程2に記載されている5%ピペリジンの代わりに酢酸エチル中の3MのHClを使って開裂して化合物(VIII)が合成される。
【0045】
実施例3
コール酸の代わりに等量のデオキシコール酸を使用して実施例2又は3と同様にして式(IX)の化合物を合成する。
【化9】
【0046】
実施例4
コール酸の代わりに等量のリソコール酸を使用して実施例1又は2と同様にして式(X)の化合物を合成する。
【化10】
【0047】
実施例5
ドキソルビシン塩酸塩(24mg、40μmol)及びトリエチルアミン(6μL、40μmol)を300μLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁した。ウルソデオキシコリル−リジル−FMOC (34mg,40μL)を添加した。0ないし2℃に冷却した後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8mg,40μmol)を添加し、引き続いて100μL中のジシクロヘキシルカルボジイミド(8mg,40μmol)を添加した。混合物を暗所において0℃で30分間、そして引き続いて室温(21℃)で18時間攪拌した。反応の終了時点で、混合物を濾過し、そして濾液にメタノール(400μL)を添加した後に、ウルソデオキシコリル−リジル−ドキソルビシン−FMOC (UCLDFMOC )を沈殿させるためにジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで3回洗浄し、そしてその後にクロロホルム(1mL)に溶解し、ジエチルエーテルから沈殿して90ないし96%の収量で、91ないし94%の純度範囲でUCLDFMOC を得た。
【0048】
6mgのUCLDFMOC の穏やかな開裂を、室温にて5.5分間攪拌しながら200μLのDMF中のピペリジン(5μL)(即ち2.5%V/Vピペリジン)にて行い、ウルソデオキシコリル−リジル−ドキソルビシン(収率89ないし92%で純度90ないし92%)を得た。
【0049】
実施例6
ウルソデオキシコリル−リジル−FMOC (30.6mg,40μL)の代わりに、デオキシコリル−リジル−FMOC (30.6mg,40μL)を使用して実施例5と同様にしてデオキシコリル−リジル−ドキソルビシン(収率89ないし92%で純度90ないし92%)を得た。
【0050】
実施例7
ウルソデオキシコリル−リジル−FMOC (30.6mg,40μL)の代わりに、ハイヨコリル−リジル−FMOC (34mg,40μL)を使用して実施例5と同様にしてハイヨコリル−リジル−ドキソルビシン(収率89ないし92%で純度90ないし92%)を得た。
【0051】
実施例8
ウルソデオキシコリル−リジル−FMOC (30.6mg,40μL)の代わりに、リソコリル−リジル−FMOC (30mg,40μL)を使用して実施例5と同様にしてリソコリル−リジル−ドキソルビシン(収率89ないし92%で純度90ないし92%)を得た。
【0052】
実施例9
無水条件でN,N―ジメチルホルムアミド(DMF)又はテトラメチレンスルホン(8mL)中の10mmol(3.72g)タモキシフェン(1−(p−β―ヂメチルアミノエトキシフェニル)−トランス−1,2−ジフェニルブテ−1−エン)を、6mLのDMF又はテトラメチレンスルホン中の0.4gのニトロニウムテトラフルオロ硼酸塩の溶液を攪拌しながら温度が15℃と25℃の間に維持されるように添加する。添加が終了した後にも、攪拌は30分間20℃と35℃の間で継続する。反応混合物をその後注意深く冷水5mLに注入する。有機層を分離し、水で2度洗浄し、そして塩化カルシウム上で乾燥する。過剰な芳香族基質を減圧下で溜去して硝酸塩タモキシフェンを得る。
【0053】
硝酸塩タモキシフェンはその後酸(H3 O+ )中で塩化第一錫(SnCl2 )と反応させ、次いで水酸化ナトリウムを添加してタモキシフェナミン(収率92%)を得る。得られたタモキシフェナミンは、ドキソルビシンとコリル−リジン−tBOCとの連結に関して上記実施例1又は2に記載されたと同様にして、コリル−リジン−N−ε−FMOC 又はコリル−リジン−N−ε−tBOCと反応させる。5%ピペリジンを使用した穏やかな開裂はコリルリジルタモキシフェンを得、更にスルホン化して水中に溶解するコリルリジルタモキシフェンを得る。
【0054】
比較例
コリルリジルCBZDオキソルビシン(CL(CBZ)−Dox)の合成
ドキソルビシン塩酸塩(48mg,80μmol)及びトリエチルアミン(12μL,80μmol)を600μLのN,N―ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁した。0.4mLDMFに溶解されたコリルリジン−N−ε−CBZ(64mg,80μmol)を添加した。0ないし2℃に冷却した後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg,80μmol)を添加し、その後に0.2mLDMF中のジシクロヘキシルカルボジイミド(16mg,80μmol)を添加した。混合物を暗所で30分間0℃で攪拌し、そしてその後室温(21℃)で18時間攪拌した。形成されたDMF溶液を200μLの希釈酢酸により酸性化した。遠心分離の後、上澄みを集め、そしてCL(CBZ)−Doxを酢酸エチルの添加により沈殿した。沈殿物を乾燥して92%の収率でCL(CBZ)−Doxを得た。
【0055】
細胞毒性試験
図5を参照すると、ラットの肝細胞のモノレイヤー細胞をクロム−51(1.48×105 Bq(4μCi))と一緒に18時間培養し、その後0.012MのCL(CBZ)及びCL(CBZ)−Doxと培養した。上澄み液及び細胞の活性を測定した。クロム−51の漏れが総活性(培養液+細胞)の百分率として表される。値は平均+/−標準偏差SDである[n=5]。* =P<0.001CL(CBZ)/CL(CBZ)−Dox及びコントロール(クロム−51との培養の後には何も添加しない)。
【0056】
コントロール(37.61+/−1.56%)、CL(CBZ)−Dox(36.45+/−3.77%)及びCL(CBZ)(49.01+/−2.57%)の間には統計的に有意な差は観察されなかった。これはコリル−リジル部分との結合において、アミド基を形成するのに使われたドキソルビシンのアミノ基を置換するために遊離アミノを供給する事が大切である事を意味する。
【0057】
追加細胞毒性試験
コリル−リジル−ドキソルビシン(VIII)は12のヒト癌細胞株(巨細胞型肺癌細胞株H460、乳癌細胞株MCF7、子宮癌細胞株UXF 1138L、及び巨細胞型肺癌細胞株LXFL 529Lを含む)にてインヴィトロでの抗増殖活性を試験し、遊離ドキソルビシン及びコール酸をコントロールとして比較した。96ウェル・プレートのウエル当たり5ないし20,000細胞を藩種した。24時間後に化合物類が各々3nMないし30μM(コリル−リジル−ドキソルビシン及びコール酸)及び0.3nMないし3μM(ドキソルビシン)の容量範囲で添加された。試験化合物との継続的な4日間の暴露の後に、細胞内DNA含量を細胞数と一致する蛍光シグナルを出すプロピジウムヨージドを用いて決定した。
【0058】
コリル−リジル−ドキソルビシンはドキソルビシンと同様な潜在活性を持っている事が判明した。コリル−リジル−ドキソルビシンの平均IC70は、遊離ドキソルビシンの0.7μMに比べて1.3μMであった。コリル−リジル−ドキソルビシン及び遊離ドキソルビシンは細胞毒性において異なったパターンを示したが、これらの化合物の癌選択性は殆ど同じであった。コリル−リジル−ドキソルビシンに最も感受性の高い細胞株は、巨細胞型肺癌細胞株H460、乳癌細胞株MCF7、子宮癌細胞株UXF 1138L、及び巨細胞型肺癌細胞株LXFL 529Lであった。遊離コール酸はインヴィトロでは抗癌活性を示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、化合物(VIII)の質量並びにそのナトリウム付加物(分子量=1084.5),炭素−13同位体(分子量=1085.4)及び炭素−14同位体(分子量=1086.4)の質量を示すマススペクトルを表わす図である。
【図2】図2は、各化合物の濃度(横軸)と死滅細胞%(縦軸)との関係を示す図である。
【図3a】図3aは、各化合物における時間(横軸)と投与%(縦軸)との関係を示す図である。
【図3b】図3bは、各化合物における時間(横軸)と投与%(縦軸)との関係を示す別の図である。
【図4】図4は、肝臓,心臓,尿及び血液における60分時点での投与%を示す図である。
【図5】図5は、各試料におけるクロム−51放出%を示す図である。
本発明は医薬として活性な化合物、そして更に特別には、肝臓を標的とする医薬として活性な化合物に関するものである。
【0002】
クレーマー,ダブリュー(Kramer W)他は1992年のジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J.Biol.Chem.),第287巻,第18598〜18604頁で、そしてEP−B−0417725は、とりわけ、ステロイド環の3α−OH位で胆汁酸に結合し、胆汁酸のカルボキシル基と3α−ヒドロキシル基との間にエステル結合を形成するためのモデル薬としてのクロラムブチルを開示している。
【0003】
同様に、EP−A−0232788及びUS4793949は、N−ハロアルキルカルバモイル基がステロイド環の3−OH位に結合している抗癌剤を開示している。
【0004】
マーリン(Marin) 他は1998年のインターナショナル ジャーナル オブ キャンサー(Int.J.Cancer),78号,第346〜352頁で、そしてマシアス(Macias)他は1998年のジャーナル オブ リピド リサーチ(J.Lipid Res.),39号,第1792〜1798頁で、グリココール酸のグリシン部分のカルボキシル基を介してグリココール酸に結合し、その結果、シスプラチン中の塩素原子の一つが失われたシスプラチンの合成を報告している。シスプラチン中の二つの塩素原子は、それらがDNAと二官能性付加物を形成するので、薬効の点で非常に重要である。
【0005】
マノハラン(Manoharan) 他は、1992年のニューヨーク,「アナルス オブ ザ ニューヨーク アカデミー オブ サイエンス(Annals of the New York Academy of Science) 」,第660巻,第306〜309頁,XP002162255で、アンチセンスオリゴヌクレオチドの生物学的利用能を改良するための、アミノ結合体を使用するオリゴヌクレオチドDNAホスホジエステル,ホスホジエステルRNA模造物及びホスホロチオエートに対するコール酸の結合を開示している。このように本発明においては、結合体と医薬的に活性な部分との間にはアミド結合が存在しない。
【0006】
ステフェン(Stephen) 他は、1992年のバイオケミカル ファルマコロジー(Biochem.Pharmacol.),43号,第1969〜1974頁で、薬剤−胆汁酸錯体の合成を報告している。甲状腺ホルモンL−T3 は、コール酸のC25カルボキシル基とL−トリヨードチロニンのアラニン側鎖のα−アミノ基との間のアミド結合を介して胆汁酸に結合していた。前記薬剤と前記胆汁酸との結合は、前記薬剤の薬効に関して重要であると考えられる前記薬剤のアミノ基の損失を生じさせる。
【0007】
シー.オー.ミルズ(C.O.Mills) 他は、1991年の「ビオシミカ エト ビオフィジカ アクタ(Biochimica et Biophysica Acta) 」,第115号,第151〜156頁(WO99/07325参照)で、リジン分子のα−アミノ基を含むアミド結合によりリジル基がコリル基に結合しており、そしてフルオレセイン基がイソチオシアネート基を介してリジン分子のε−アミノ基に結合しているコリル−リジル−フルオレセインに基づく蛍光胆汁酸塩を開示している。シー.オー.ミルズ(C.O.Mills) 他(上記に同じ)は、胆汁産生及び肝抽出の際のコリル−リジル−フルオレセインと天然胆汁酸コリルグリシンとの間の同一性を記載しており、そして前記両化合物は同様の方法で取り扱われることを示唆している。シー.オー.ミルズ(C.O.Mills) 他による結論の一つは、より多い胆汁排出及び遊離フルオレセインに対するコリル−リジル−フルオレセインの肝抽出は、胆汁塩との結合が肝臓への標的化合物の有効な道筋であり得ると示唆することであるが、この点に関して特に教示されていない。
【0008】
エム.ジェイ.モント(M.J.Monte) 他は、1999年の「ジャーナル オブ ヘパトロジー(Journal of Hepatology) 」,第31号,第521〜528頁で、肝臓癌に対して細胞増殖抑制剤を運搬するための分子としての胆汁酸の使用を開示しており、そしてグリココール酸のカルボキシレート基にシスプラチンを結合させシス−ジアミンクロロコリルグリシネートプラチナ(II)を製造することにより得られる抗癌性化合物を記載している。
【0009】
肝臓を標的とする医薬的に活性な化合物であって、肝臓を標的とする部分と前記化合物の医薬的に活性な部分との間に、前記医薬的に活性な部分の有効性に悪影響を及ぼすこと無く強い結合が存在し、それにより、肝臓細胞の細胞内器官を標的とすることが可能な化合物を提供することが本発明の対象である。
【0010】
本発明に従って、一般式(I):
【化4】
(式中、
Aはα−OH基又はβ−OH基を表わし、
Bはα−H基又はβ−H基を表わし、
Cは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、或いはB及びCは一緒になって二重結合を形成し、Dは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、
Eは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、
−G−は側鎖部分を表わし、
−NH−Jは、
(i)アミノ基を含む活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記活性化合物の前記アミノ基により供与される残基、及び
(ii)アミノ基が付加された活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記付加されたアミノ基により供与される残基
から選択され、
X及びYの各々は独立して単結合、−(CH2 )z −(式中、zは1ないし8である。)基、−O−基又は−S−基を表わし、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、そして
pは0又は1であるが、但し、
−NH−Jが(i)を表わす場合、mは1である。)で表わされる肝臓を標的とする活性な化合物が提供される。
【0011】
前記分子の残部に対するアミド結合は強いので、それはインヴィボにて開裂しない。この事は、前記医薬からインヴィボにて容易に開裂される胆汁酸に基づく前記医薬のための送達ビークルを提供することに基づく先の提案からの相当な逸脱を示す。従って、本発明は、医薬的に活性な化合物に結合したアミノ基(又は、−NH−Jの−NH−基を提供し得る他の基)の手段に関するものである。
【0012】
医薬的に活性な化合物がそれ自体、−NH−Jの−NH−基を提供するアミノ基を含む場合(例えば、ドキソルビシンにおける場合)、基本的にmは1であり、その結果、所望の基−(G)p −を介して前記分子の残部に結合しているアミノ基は、前記医薬的に活性な化合物の結合した(且つそれ故、非官能性)アミノ基の機能を提供する。この場合、G及びYは、得られた物の側鎖のNH2 基が−NH−Jの−NH−基に対して物理的に近隣にあり得、それにより、結合していない医薬的に活性な化合物に通常存在する結合していないアミノ基の効果を模倣するように選択されることが好ましい。
【0013】
一つの−NH−基も有しない医薬的に活性な化合物の場合、このような基は分子中の好ましい位置に付加される。−NH−基が、医薬的に活性な化合物(例えば、タモキシフェン)に付加したアミノ基により提供される場合、従って、側鎖アミノ基が存在する必要はなく、それ故、この場合、mは0であってよい。この後の場合、前記医薬的に活性な化合物はそれ自体アミノ基を含み得るか又は含み得ないが、しかしアミノ基を含む場合、前記化合物と前記胆汁酸部分との間の結合には関与しないので、アミノ基は必要とされる機能を実施するために利用可能である。
【0014】
残基−NH−Jは、抗生物質,利尿剤,ペプチド,抗ウィルス剤,抗癌剤,肝臓治療剤,抗高血圧剤,レニン阻害剤,プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤,インターフェロン誘導剤,DNAアンチセンス/センス及びリボザイムから選択されたどのような医薬的に活性な化合物に基づくものであってもよい。二者択一的に、−NH−Jは、ペプチド,プロテイン又はヌクレオチド(RNA又はDNA)に基づいてもよい。
【0015】
例えば、−NH−Jは、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトキサントロン、メソトレキセート、タモキシフェン、マイトマイシンC、フルオロウラシル、サイトアラビン、チオグアニン、アシクロビル、ガンシクロビル、アムフォテリシン、プリマキン、ウルソデオキシコリルリジルシステイン、ウルソデオキシコリルリジル システイン酸、ウルソデオキシコリルリジル メチオニン、ウルソデオキシコリルリジル−グルタチオン(還元型)、ウルソデオキシコリルリジル メチオニンスルホン、アメソプテリン、アラビノシル−シトシン、L−システイン酸、システイン、L−システインスルフィン酸、N−アセチルシステイン、メチオニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、L−グルタチオン、S−アデノシル−ホモシステイン、S−アデノシル−メチオニン、8−アミノキノリン、チロロン(2,7−ビス[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−9H−フルオレン−9−オン);チロロン二塩酸のようなチロロン類似化合物、3,6−ビス[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−9H−キサンテン−9−オン二塩酸、2,7−ビス[ジメチルアミノアセチル]−9H−キサンテン二塩酸水和物、2,8−ビス[ジメチルアミノアセチル]−ジベンゾチオフェン二塩酸水和物及び2,8−ビス[ジメチルアミノアセチル]−ジベンゾフラン二塩酸水和物、並びにメルファラン(4−(ビス[2−クロロエチル]アミノ)−L−フェニルアラニンに基づいてよい。
【0016】
従って、本発明の化合物は主に、肝臓に対して都合良く標的化された活性化合物の肝臓への送達に関するものである。これらは以下のように分類され得る。
【0017】
1.肝臓治療剤を標的とするための化合物。
2.胆汁分泌欠損症を治療するための薬剤を標的とするための化合物。
3.それ自身の機能の点では治療剤でない保護剤(例えば、放射性保護剤)を標的とするための化合物。
4.他のプロドラッグの局部的活性化のための酵素設計を標的とするための化合物(例えば、標的化された酵素により肝臓内で局部的に活性化された内部プロドラッグを投与することによる)。この事は、薬剤は胆汁酸部分に結合していないので、前記薬剤は急速に除去され得ないという潜在的な利益を有する。
5.肝臓内で効果的に代謝され通常利用可能な活性体を形成する薬剤を標的とするための化合物。
【0018】
側鎖部分の場合、−G−は−(CH2 )q −(式中、qは1ないし8、好ましくは1ないし5、更に好ましくは3ないし5、そして最も好ましくは4である。)基を表わし得、或いはそれは−O−基又は−S−基を表わし得る。肝臓を標的とする胆汁酸部分に医薬的に活性な化合物を結合させている部分に側鎖アミノ基が存在する場合(即ち、m=1の場合)、部分−G−は通常、存在するのみである(即ち、p=1の場合)。p=1で且つ−G−が−O−基、−S−基又は−(CH2 )q −(この場合、qは3ないし5である。)基を表わす場合、Yは単結合を表わすことが好ましい。
【0019】
一般式(I)で表わされる化合物中のステロイド部分は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、α−,β−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リソコール酸、3β−ヒドロキシコーレノン酸、ウルソデオキシコール酸、アロコール酸(5α−コーラン−24−オイック酸)などに基づいてよい。
【0020】
結合されたコール酸は比較的親水性であり、それ故、細胞内器官により積極的に取り込まれない。従って、それは急速な肝細胞移送を有する。他方、結合されたデオキシコール酸はコール酸より親水性に乏しく且つ一層細胞に浸入し、それ故、比較的遅い肝細胞移送を有する。それはアポトーシス様の性質を有し、そして胆管細胞(肝細胞)により捕捉される。それ故、抗癌剤に結合されている場合、デオキシコール酸は胆管癌(肝臓細胞癌)に対して標的化され得る。
【0021】
結合されたリソコール酸は最も疎水性な胆汁塩であり、それ故、最も細胞浸入性である。それは細胞核により捕捉され、それ故、薬剤に結合された場合、前記細胞核に対して前記薬剤を標的化し得る。
【0022】
結合されたウルソデオキシコール酸は強い親水性であり、それ故、細胞浸入性に乏しい。その肝細胞移送は、コール酸及びリソコール酸の肝細胞移送に対して中程度である。ウルソデオキシコーレートは抗胆汁分泌特性を有するので、抗胆汁分泌特性を有する薬剤に結合された場合、相乗的又は付加的機作により、それは前記薬剤の抗胆汁分泌能を向上させ得る。
【0023】
更に本発明に従って、一般式(II):
【化5】
(式中、A,B,C,D,E,G,n,m及びpは上記において定義されたものと同じ意味を表わす。)で表わされる化合物をアミノ基を有する活性化合物と反応させ、前記一般式(II)で表わされる化合物のカルボキシル基と前記医薬的に活性な化合物のアミノ基との間にアミド結合を形成する工程を含む、上記において定義されたものと同じ意味を表わす一般式(I)で表わされる化合物の製造方法を提供する。
【0024】
本発明の好ましい化合物は一般式(III ):
【化6】
(式中、G及びJは上記において定義されたものと同じ意味を表わす。)で表わされる化合物である。
【0025】
本発明をここで更に詳細に述べる。
【0026】
実施例1
コリル−リジル−ドキソルビシン(VIII)の合成
全反応スキーム
【化7】
【化8】
【0027】
工程1−コリル−リジン−N−ε−FMOC (V)の製造
無水アセトン(10cm3 )及びトリエチルアミン(500μL,3.59mmol)を化合物(IV),コール酸(1.46g,3.573mmol)に−5℃で撹拌しながら反応容器中で20分間添加し、その後−5℃ないし−10℃の温度を保持しながら、イソブチルクロロカーボネート(0.534mL,1.3g,4.56mmol)を液滴添加した。添加20分後、15℃で更に30分間、この反応物を激しく撹拌した。水(8cm3 ,8g)中の水酸化ナトリウム(0.153g,3.825mmol)を、N−ε−FMOC −L−リジン(3.568mmol,1.314g)に25mLコニカルフラスコ中で添加した。混合を開始し、そして透明溶液が形成されるまで(約20分間)継続した。この溶液を上記コール酸混合物に急速に添加し、その後、最初+4℃で10分間激しく撹拌し、更に室温で更に50分間撹拌した。
【0028】
1MHCl(4.43cm3 )をこの反応混合物に添加して、最終pHを約2とした。この酸性化した溶液を次いで、酢酸エチルを用いて(3×50mL)分離ロート中で抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を濾過し、次いで蒸留水(pH2)を用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、その後、ロータリーエバポレーター中で40℃で蒸発乾燥させ、化合物(V),コリル−リジン−N−ε−FMOC を白色固体として得た。純度90%,収率97%。更なる精製はTLCによった。
【0029】
工程2−化合物(VIII)への転換
化合物(VI),ドキソルビシン塩酸(24mg,40μmol)及びトリエチルアミン(6μL,40μmol)を、300μLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁した。200μLのDMFに溶解した化合物(V),コリル−リジン−N−ε−FMOC (34mg,40μmol)を添加した。0ないし2℃に冷却後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6mg,40μmol)を添加し、その後、100μLのDMF中のジシクロヘキシルカルボジイミド(8mg,40μmol)を添加した。この混合物を30分間0℃で撹拌し、次いで18時間室温(21℃)で暗所にて撹拌した。形成された前記DMF溶液を100μLの希釈酢酸溶液(10mLの蒸留水中1mLの氷酢酸)を用いて酸性化した。この反応混合物を遠心し、 次いで上澄み液を捕集した。ジエチルエーテルを添加してガム状沈澱物を生成させ、その後、200μLのメタノールを添加し、次いで真空下で濃縮した。更に200μLのメタノールを添加し、そしてジイソプロピルエーテルを液滴添加することにより、化合物(VII ),コリル−リジル(FMOC )ドキソルビシンをメタノール溶液から沈殿させた。コリル−リジル(FMOC )ドキソルビシンをジエチルエーテルを用いて3回洗浄し、次いで真空下で20分間徹底的に乾燥させた。コリル−リジル(FMOC )ドキソルビシンを収率98%、TLCにより純度96%で製造した。
【0030】
コリル−リジル(FMOC )ドキソルビシンの穏やかな開裂を5%ピペリジン(200μL)を使用して行ない、次いで10分間室温で保温した。この反応を20μLの0.5MHClの添加により停止させ、その後、ジイソプロピルエーテルを添加することにより、化合物(VIII),コリル−リジル−ドキソルビシンを収率96%以上、TLCにより純度94%以上で製造した。
【0031】
化合物(VIII)は質量分析計により決定された1062.5の分子量(化合物(VIII)の質量並びにそのナトリウム付加物(分子量=1084.5),炭素−13同位体(分子量=1085.4)及び炭素−14同位体(分子量=1086.4)の質量を示すマススペクトルである図1参照)を有する。化合物(VIII)は、この時点では水、メタノール及びエタノールに可溶性であり、そしてエトキシエタンのような非極性溶媒に不溶性である。
【0032】
インヴィトロ毒性試験
上記のように合成されたコリル−リジル−ドキソルビシン(VIII)は、アポトーシス及びネクローシスの半定量的な測定を可能にする自然位置での末端標識法を用いて遊離ドキソルビシン及び遊離コーレート(コール酸塩)と比較して細胞毒性試験を実施した。
【0033】
24ウェル(穴)プレート中のHepG2細胞(コブラ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)を使用した。ドキソルビシン、コーレート又はコリルーリジル ードキソルビシン(0.86μモルまでの様々な濃度で)は三重反復で添加され、そして4時間培養された。細胞はウェル・プレートからトリプシンで剥離し、細胞遠心して収穫して、そして冷凍保存された。
【0034】
細胞の生存能を測定する為に、一部分を30分間室温に迄暖め、アセトンで10分間固定し、そしてそれからワックスが細胞の周囲に注がれた。
【0035】
自然位置で末端標識された(ISEL)された陽性混合物は、緩衝液(1mL)、dATP(1μL)、dCTP(1μL)、dGTP(1μL)、Dig11 dUTP(1μL)及びクレノウDNAポリマレーゼ(4μL)を含有して作られ、並びに自然位置で末端標識された、緩衝液(1mL)、dATP(1μL)、dCTP(1μL)、dGTP(1μL)、Dig11、2dUTP及び水(4μL)からなる陰性混合物も又作成された。各細胞遠心物及びカバースリップに60μLのISEL陽性混合物又は陰性混合物が添加された。これらはその後37℃の水槽に1時間浮遊された。その後カバースリップを取り除き、そして蒸留水で3回、5分間づつ洗浄し、その後pH7.5のTBSで5分間洗浄した。TBSで1:200に希釈された抗ジゴシキゲン・アルカリフォスファターゼを添加し、そして室温で1時間保温し、それから引き続いてpH7.5のTBSで2.5分間洗浄し、その後にpH8.2のTBSで更に2.5分間洗浄した。基質混合物はナフトール燐酸(10mg)、N,N―ジメチルホルムアミド(1mL)、トリスpH8.2(49)、IMレバマソール(1M Levamasole)(50μL)及び堅牢青(Fast blue )(50mg)を含有するように作られた。
【0036】
基質混合物は各々の細胞遠心物に添加され、そして15分間発色させ、引き続いて蒸留水で洗浄し、そしてそれから検鏡板に固定した。
【0037】
得られた結果を下の表1並びに付随する表2に纏めた。
【表1】
表1から明かなように、化合物(VIII)は0.06ないし0.86μMの範囲の濃度では遊離ドキソルビシンの毒性と同様の毒性を示した。
【0038】
インヴィボ胆管排出試験
コリル−リジル−ドキソルビシン(VIII)、遊離ドキソルビシン及び遊離コーレートも又、下に記載したように胆管排出試験を実施した。
【0039】
全ての動物実験は実験動物の維持及び使用に関するその地域の施設ガイドラインに従って実施した。14C−ドキソルビシン(14C―Dox)並びに14C−コリル−リジル−ドキソルビシン(14C−CpdVIII)の胆管排出をウイスター・ラットを使用して測定した。体重250ないし300gのラットはペントバルビタールの腹腔投与により麻酔した(腹腔投与50mg/kgの体重)。開腹手術をし、共通胆管の上半分部分でポーテックス(Portex)ポリテン・チューブによりカニューレ(長さ20cm、内径=0.29mm、外径=61mm、イギリス国,ロンドン所在のエイ.アール.ホーウェル(A.R.Horwell) 社製)を挿入した。動物の体温は直腸プローブによりモニターし、そして常温調節器により37.5±0.5℃に維持した。実験動物(n=6)はその後右頚静脈を通じて生理食塩水に溶解した濃縮槐状の14C―Dox(300μL当たり1mg)又は14C−CpdVIII(300μL当たり2mg)を注射した。60分間にわたり10分毎に胆汁のアリコット(部分標本)を採取した。60分後に心臓、肝臓、血液及び尿を、それらの14C―Dox又は14C−CpdVIIIの含有量の放射活性分析のために採取した。全ての胆汁のアリコットは基礎胆汁のバックグランドに対してシンチレーション・カウンターでその放射活性を分析した。
【0040】
得られた結果は投与線量の放射活性の百分率として表現し、そして下記の表2及び3aに纏めてある。
【表2】
【表3】
結果は付随する表3a及び表3bにも又纏めてある。
【0041】
上記からも明かなように、化合物(VIII)は遊離ドキソルビシンに比較して、急速に肝/胆系に移送されている。
【0042】
更なる試験が、ウイスター・ラットの心臓、肝臓、尿及び血液に関して、試験された化合物の百分率を評価する為に実施された。結果は表3bと付随する表4に纏めてある。
【表4】
【0043】
表3a及び表3bから明かなように、投与後60分の時点の後には、化合物(VIII)は効果的に肝臓標的に達しており、それに反して遊離ドキソルビシンはその大部分が血液及び心臓にあり、殆ど肝臓には見つからない。
【0044】
実施例2
実施例1の工程を繰り返すが、N−ε−FMOC −L−リジンの代わりに3.568mmol(0.879g)のN−ε−tBOC−L−リジンを使用して工程1にてコリル−リジン−N−ε−tBOCを合成し、それを使用してその後工程2でコリル−リジル(tBOC)ドキソルビシンを合成し、実施例1の工程2に記載されている5%ピペリジンの代わりに酢酸エチル中の3MのHClを使って開裂して化合物(VIII)が合成される。
【0045】
実施例3
コール酸の代わりに等量のデオキシコール酸を使用して実施例2又は3と同様にして式(IX)の化合物を合成する。
【化9】
【0046】
実施例4
コール酸の代わりに等量のリソコール酸を使用して実施例1又は2と同様にして式(X)の化合物を合成する。
【化10】
【0047】
実施例5
ドキソルビシン塩酸塩(24mg、40μmol)及びトリエチルアミン(6μL、40μmol)を300μLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁した。ウルソデオキシコリル−リジル−FMOC (34mg,40μL)を添加した。0ないし2℃に冷却した後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8mg,40μmol)を添加し、引き続いて100μL中のジシクロヘキシルカルボジイミド(8mg,40μmol)を添加した。混合物を暗所において0℃で30分間、そして引き続いて室温(21℃)で18時間攪拌した。反応の終了時点で、混合物を濾過し、そして濾液にメタノール(400μL)を添加した後に、ウルソデオキシコリル−リジル−ドキソルビシン−FMOC (UCLDFMOC )を沈殿させるためにジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで3回洗浄し、そしてその後にクロロホルム(1mL)に溶解し、ジエチルエーテルから沈殿して90ないし96%の収量で、91ないし94%の純度範囲でUCLDFMOC を得た。
【0048】
6mgのUCLDFMOC の穏やかな開裂を、室温にて5.5分間攪拌しながら200μLのDMF中のピペリジン(5μL)(即ち2.5%V/Vピペリジン)にて行い、ウルソデオキシコリル−リジル−ドキソルビシン(収率89ないし92%で純度90ないし92%)を得た。
【0049】
実施例6
ウルソデオキシコリル−リジル−FMOC (30.6mg,40μL)の代わりに、デオキシコリル−リジル−FMOC (30.6mg,40μL)を使用して実施例5と同様にしてデオキシコリル−リジル−ドキソルビシン(収率89ないし92%で純度90ないし92%)を得た。
【0050】
実施例7
ウルソデオキシコリル−リジル−FMOC (30.6mg,40μL)の代わりに、ハイヨコリル−リジル−FMOC (34mg,40μL)を使用して実施例5と同様にしてハイヨコリル−リジル−ドキソルビシン(収率89ないし92%で純度90ないし92%)を得た。
【0051】
実施例8
ウルソデオキシコリル−リジル−FMOC (30.6mg,40μL)の代わりに、リソコリル−リジル−FMOC (30mg,40μL)を使用して実施例5と同様にしてリソコリル−リジル−ドキソルビシン(収率89ないし92%で純度90ないし92%)を得た。
【0052】
実施例9
無水条件でN,N―ジメチルホルムアミド(DMF)又はテトラメチレンスルホン(8mL)中の10mmol(3.72g)タモキシフェン(1−(p−β―ヂメチルアミノエトキシフェニル)−トランス−1,2−ジフェニルブテ−1−エン)を、6mLのDMF又はテトラメチレンスルホン中の0.4gのニトロニウムテトラフルオロ硼酸塩の溶液を攪拌しながら温度が15℃と25℃の間に維持されるように添加する。添加が終了した後にも、攪拌は30分間20℃と35℃の間で継続する。反応混合物をその後注意深く冷水5mLに注入する。有機層を分離し、水で2度洗浄し、そして塩化カルシウム上で乾燥する。過剰な芳香族基質を減圧下で溜去して硝酸塩タモキシフェンを得る。
【0053】
硝酸塩タモキシフェンはその後酸(H3 O+ )中で塩化第一錫(SnCl2 )と反応させ、次いで水酸化ナトリウムを添加してタモキシフェナミン(収率92%)を得る。得られたタモキシフェナミンは、ドキソルビシンとコリル−リジン−tBOCとの連結に関して上記実施例1又は2に記載されたと同様にして、コリル−リジン−N−ε−FMOC 又はコリル−リジン−N−ε−tBOCと反応させる。5%ピペリジンを使用した穏やかな開裂はコリルリジルタモキシフェンを得、更にスルホン化して水中に溶解するコリルリジルタモキシフェンを得る。
【0054】
比較例
コリルリジルCBZDオキソルビシン(CL(CBZ)−Dox)の合成
ドキソルビシン塩酸塩(48mg,80μmol)及びトリエチルアミン(12μL,80μmol)を600μLのN,N―ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁した。0.4mLDMFに溶解されたコリルリジン−N−ε−CBZ(64mg,80μmol)を添加した。0ないし2℃に冷却した後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg,80μmol)を添加し、その後に0.2mLDMF中のジシクロヘキシルカルボジイミド(16mg,80μmol)を添加した。混合物を暗所で30分間0℃で攪拌し、そしてその後室温(21℃)で18時間攪拌した。形成されたDMF溶液を200μLの希釈酢酸により酸性化した。遠心分離の後、上澄みを集め、そしてCL(CBZ)−Doxを酢酸エチルの添加により沈殿した。沈殿物を乾燥して92%の収率でCL(CBZ)−Doxを得た。
【0055】
細胞毒性試験
図5を参照すると、ラットの肝細胞のモノレイヤー細胞をクロム−51(1.48×105 Bq(4μCi))と一緒に18時間培養し、その後0.012MのCL(CBZ)及びCL(CBZ)−Doxと培養した。上澄み液及び細胞の活性を測定した。クロム−51の漏れが総活性(培養液+細胞)の百分率として表される。値は平均+/−標準偏差SDである[n=5]。* =P<0.001CL(CBZ)/CL(CBZ)−Dox及びコントロール(クロム−51との培養の後には何も添加しない)。
【0056】
コントロール(37.61+/−1.56%)、CL(CBZ)−Dox(36.45+/−3.77%)及びCL(CBZ)(49.01+/−2.57%)の間には統計的に有意な差は観察されなかった。これはコリル−リジル部分との結合において、アミド基を形成するのに使われたドキソルビシンのアミノ基を置換するために遊離アミノを供給する事が大切である事を意味する。
【0057】
追加細胞毒性試験
コリル−リジル−ドキソルビシン(VIII)は12のヒト癌細胞株(巨細胞型肺癌細胞株H460、乳癌細胞株MCF7、子宮癌細胞株UXF 1138L、及び巨細胞型肺癌細胞株LXFL 529Lを含む)にてインヴィトロでの抗増殖活性を試験し、遊離ドキソルビシン及びコール酸をコントロールとして比較した。96ウェル・プレートのウエル当たり5ないし20,000細胞を藩種した。24時間後に化合物類が各々3nMないし30μM(コリル−リジル−ドキソルビシン及びコール酸)及び0.3nMないし3μM(ドキソルビシン)の容量範囲で添加された。試験化合物との継続的な4日間の暴露の後に、細胞内DNA含量を細胞数と一致する蛍光シグナルを出すプロピジウムヨージドを用いて決定した。
【0058】
コリル−リジル−ドキソルビシンはドキソルビシンと同様な潜在活性を持っている事が判明した。コリル−リジル−ドキソルビシンの平均IC70は、遊離ドキソルビシンの0.7μMに比べて1.3μMであった。コリル−リジル−ドキソルビシン及び遊離ドキソルビシンは細胞毒性において異なったパターンを示したが、これらの化合物の癌選択性は殆ど同じであった。コリル−リジル−ドキソルビシンに最も感受性の高い細胞株は、巨細胞型肺癌細胞株H460、乳癌細胞株MCF7、子宮癌細胞株UXF 1138L、及び巨細胞型肺癌細胞株LXFL 529Lであった。遊離コール酸はインヴィトロでは抗癌活性を示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、化合物(VIII)の質量並びにそのナトリウム付加物(分子量=1084.5),炭素−13同位体(分子量=1085.4)及び炭素−14同位体(分子量=1086.4)の質量を示すマススペクトルを表わす図である。
【図2】図2は、各化合物の濃度(横軸)と死滅細胞%(縦軸)との関係を示す図である。
【図3a】図3aは、各化合物における時間(横軸)と投与%(縦軸)との関係を示す図である。
【図3b】図3bは、各化合物における時間(横軸)と投与%(縦軸)との関係を示す別の図である。
【図4】図4は、肝臓,心臓,尿及び血液における60分時点での投与%を示す図である。
【図5】図5は、各試料におけるクロム−51放出%を示す図である。
Claims (18)
- 一般式(I):
Aはα−OH基又はβ−OH基を表わし、
Bはα−H基又はβ−H基を表わし、
Cは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、或いはB及びCは一緒になって二重結合を形成し、Dは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、
Eは−H基、α−OH基又はβ−OH基を表わし、
−G−は側鎖部分を表わし、
−NH−Jは、
(i)アミノ基を含む活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記活性化合物の前記アミノ基により供与される残基、及び
(ii)アミノ基が付加された活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記付加されたアミノ基により供与される残基
から選択され、
X及びYの各々は独立して単結合、−(CH2 )z −(式中、zは1ないし 8である。)基、−O−基又は−S−基を表わし、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、そして
pは0又は1であるが、但し、
−NH−Jが(i)を表わす場合、mは1である。)で表わされる肝臓を標的とする活性な化合物。 - 前記一般式(I)中、−NH−Jが、アミノ基を含む活性化合物の残基であって、前記−NH−基が前記活性化合物の前記アミノ基により供与される残基であり、且つmが1である請求項1記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、−NH−Jが、アミノ基が付加された活性化合物の残基であって、且つ前記−NH−基が前記付加されたアミノ基により供与される請求項1記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、−G−が−(CH2 )q −(式中、qは1ないし8である。)基、−O−基又は−S−基を表わす請求項1ないし3の何れか一項記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、−G−が−(CH2 )q −(式中、qは1ないし5である。)基を表わす請求項4記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、qが3ないし5である請求項5記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、qが4である請求項5記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、X及びYの各々が独立して単結合又は−(CH2 )z −基を表わす請求項1ないし7の何れか一項記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、X及びYの各々が独立して単結合又は−(CH2 )z −(式中、zは1ないし5である。)基を表わす請求項9記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、pが1であり、−G−が−O−基、−S−基又は−(CH2 )q −(式中、qは3ないし5である。)基を表わし、且つYが単結合を表わす請求項1,2又は3記載の化合物。
- 前記一般式(I)中、−NH−Jが、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、メソトレキセート、タモキシフェン、マイトマイシンC、フルオロウラシル、サイトアラビン、チオグアニン、アシクロビル、ガンシクロビル、アムフォテリシン、プリマキン、ウルソデオキシコリルリジルシステイン、ウルソデオキシコリルリジルシステイン酸、ウルソデオキシコリルリジルメチオニン、ウルソデオキシコリルリジル−グルタチオン(還元型)、ウルソデオキシコリルリジルメチオニンスルホン、アメソプテリン、アラビノシル−シトシン、L−システイン酸、システイン、L−システインスルフィン酸、N−アセチルシステイン、メチオニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、L−グルタチオン、S−アデノシル−ホモシステイン、S−アデノシル−メチオニン、8−アミノキノリン、チロロン(2,7−ビス[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−9H−フルオレン−9−オン)、チロロン二塩酸のようなチロロン類似化合物、3,6−ビス[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−9H−キサンテン−9−オン二塩酸、2,7−ビス[ジメチルアミノアセチル]−9H−キサンテン二塩酸水和物、2,8−ビス[ジメチルアミノアセチル]−ジベンゾチオフェン二塩酸水和物及び2,8−ビス[ジメチルアミノアセチル]−ジベンゾフラン二塩酸水和物、メルファラン(4−(ビス[2−クロロエチル]アミノ)−L−フェニルアラニン、ペプチド、プロテイン及びヌクレオチドからなる群から選択された医薬として活性な化合物に基づいている請求項1記載の化合物。
- 前記医薬として活性な化合物がドキソルビシン及びタモキシフェンから選択される請求項11記載の化合物。
- コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、α−,β−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リソコール酸、3β−ヒドロキシコーレノン酸、ウルソデオキシコール酸及びアロコール酸(5α−コーラン−24−オイック酸)からなる群から選択されたステロイド部分を含む請求項1ないし12の何れか一項記載の化合物。
- 前記ステロイド部分がコール酸、デオキシコール酸、リソコール酸、ウルソデオキシコール酸及びヒオコール酸から選択される請求項13記載の化合物。
- 前記一般式(III )中、残基−NH−Jがドキソルビシンに基づいている請求項15記載の化合物。
- 前記一般式(III )中、Gが請求項4ないし7の何れか一項において定義されたものと同じ意味を表わす請求項15又は16記載の化合物。
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