JP2004502743A - 薬学的化合物の還元体の製造、安定化および使用 - Google Patents
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Abstract
ある薬学的化合物の還元体または「ロイコ」体は、それぞれ非還元化合物または還元化合物を、酸およびスルフィドリル化合物、特に含硫アミノ酸、あるいはかかるアミノ酸のペプチドまたは誘導体と混合することにより、製造および／または安定化され得る。
Description
【０００１】
本発明は、薬学的化合物の還元体の製造、安定化および使用、より具体的には、そのような化合物の還元（「ロイコ（ｌｅｕｃｏ）」）体の安定化、特にチアジン、より具体的にはフェノチアジンの還元体の製造、安定化および使用に関する。
【０００２】
薬学的に興味が持たれる多数の化合物は、酸化体および還元体、すなわちロイコ体の両方で存在することができ、一方の形態から他方の形態へ比較的容易に変換され得る。このような化合物の幾つかは、染料として元々使用され、この特性を有する染料は「バット染料」と呼ばれた。一般に有色酸化体と無色（またはほぼ無色）のロイコ体を特徴とするこれらのバット染料の幾つかおよび多数の密接に関連した化合物は、薬学活性を有することがわかってきた。還元体でかかる薬学的化合物を投与できることが、多くの場合に望ましい。これは、還元体が酸化体よりも活性であるため、または還元体が化合物の唯一の生物活性種であるためかもしれない。あるいは、またはさらに加えると、化合物の酸化体は、還元体よりも患者に対して毒性があるかもしれず、そのため還元体の直接投与が、化合物に関連した１つまたはそれ以上の副作用を改善するかもしれない。
【０００３】
この化合物の酸化体が、患者の体内で還元体に変換される場合でさえも、還元体を直接投与することが依然として望ましい。還元体の直接投与により、化合物がより迅速にその治療上の活性を達成すること、および／または（より）毒性の高い酸化体への被験体の曝露を減少させることが可能となり得る。また、投与された酸化体を活性なロイコ体に導く還元経路が不完全な個体の治療を可能にし得る。
【０００４】
酸化体と還元体を有する薬学的化合物の例としては、フェノチアジン、例えば、トルイジンブルーＯ（塩化トロニウム）、チオニン、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、メチレンブルー、および１，９−ジメチル−メチレンブルーが挙げられる。これらの化合物はすべて、共通してフェノチアジン骨格を有し、安定であるが不活性な酸化体と、活性であるが不安定なロイコ体と、を有する。
【０００５】
本発明のプロセスにより安定化され得る他の薬学的に活性な化合物としては、リボフラビン、ユビキノン、４，７−フェナントロリン−５，６−ヒドロキノン、およびダプソンが挙げられる。
【０００６】
本発明者等は、薬学的化合物の酸化体から還元体への変換のための新規な方法、および／または還元状態にある当該化合物の安定化のための新規な方法を発見した。
【０００７】
したがって、第一の態様では、本発明は、薬学的化合物の酸化体を、アスコルビン酸と、および少なくとも１つのスルフィドリル化合物と混合することにより、上記化合物の酸化体を還元する方法を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、酸化体および還元体の両方で存在することができる薬学的化合物を、アスコルビン酸と、および少なくとも１つのスルフィドリル化合物と混合することにより、前記薬学的化合物の還元体を安定化する方法を提供する。
【０００９】
「薬学的化合物」とは、予防を包含し得る医学治療の方法において、ヒトまたは動物の身体への投与を予定された如何なる化合物をも意味する。薬学的化合物は、少なくとも２つの酸化状態で存在することができるはずであり、２つを超える酸化状態で存在することができる場合もある。２つを超える酸化状態で存在することができる場合、本還元方法は、薬学的化合物のより高い酸化状態からより低い（より還元された）酸化状態への変換を包含する。
【００１０】
薬学的化合物は、１つ以上の無機および／または有機中心にて還元されてもよく、その中心の各々は、２つ以上の酸化状態で存在し得る。一例として、金属イオン、ならびに酸素、窒素および硫黄原子を含有する基が参照され得る。
【００１１】
本発明による方法で還元される化合物の酸化体は、それ自体薬学的活性または治療上の活性を有しても有さなくてもよい。それが薬学的活性または治療上の活性を有するならば、かかる活性は、変換される化合物の還元体の活性よりも低いかもしれない。あるいは、またはさらに加えると、酸化体は、変換される還元体よりも、患者に対して高い毒性を示しても示さなくてもよい。
【００１２】
「薬学的化合物」という用語はまた、２つまたはそれ以上の酸化状態を有するプロドラッグを包含することも意図される。プロドラッグは、（酸化体であろうと還元体であろうと）ほとんど生物活性がないか、または生物活性が全くないが、酸化−還元反応で、単数または複数の電子の単なる損失または獲得以外のメカニズムにより治療上形態（活性医薬）に変換され得る化合物である。一例として、プロドラッグは、その内部の結合の切断により、例えば、酵素による結合の切断（例えば、ペプチダーゼによるペプチド結合の切断）により、活性医薬に変換され得る。本発明の方法を使用して、プロドラッグをより高い酸化状態からより低い酸化（還元）状態へ変換してもよい。還元状態では、プロドラッグは、酸化状態のときよりも活性医薬に変換されやすい場合がある。
【００１３】
本発明に使用されるスルフィドリル化合物は、−ＳＲ基（式中、Ｓは、硫黄を表し、Ｒは、水素原子、または低級アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）を有する如何なる化合物であってもよい。−ＳＨ基は、ときには「メルカプト基」と称され、２つの用語「メルカプト」および「スルフィドリル」は、ときには互換可能に使用される。本発明の安定化により、結果的に安定化剤のスルフィドリル化合物は酸化され、スルフィドリル化合物は、−ＳＨまたは−ＳＲ基が式−Ｓ−Ｓ−の基に酸化されるようであることが好ましい。好ましいスルフィドリル化合物は、含硫アミノ酸、およびかかるアミノ酸由来の少なくとも１つのアミノ酸ユニットを含めたペプチド、好ましくはオリゴペプチド、ならびにかかるアミノ酸およびペプチドの誘導体（それらの塩、エステルおよびアミドを含む）である。
【００１４】
好ましいかかるアミノ酸としては、システイン、メチオニンおよびエチオニンが挙げられる。かかるアミド酸に由来するユニットを含むペプチドの例は、グルタチオンである。かかるアミノ酸の誘導体（アミド）の例は、Ｎ−アセチルシステインである。したがって、好ましいスルフィドリル化合物は、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、メチオニン、エチオニン、およびそれらのいずれか２つ以上の混合物である。
【００１５】
スルフィドリル化合物は、薬学的化合物とアスコルビン酸との混合の前に、後にまたは同時に、薬学的化合物と混合され得る。あるいは、薬学的化合物は、アスコルビン酸および少なくとも１つのスルフィドリル化合物を含有する組成物と混合されてもよい。
【００１６】
本発明の第一の態様による薬学的化合物の還元方法では、アスコルビン酸は、約１０：１〜約１００：１の重量比で、薬学的化合物と混合され得る。単数または複数のスルフィドリル化合物は、約２：１〜約２００：１の重量比で、薬学的化合物と混合され得る。スルフィドリル化合物対アスコルビン酸の重量比は、約１：０．５〜約１：５であり得る。
【００１７】
本発明の第１の態様による還元方法は、薬学的化合物の幾らかまたはすべてをより還元された酸化状態に変換する結果をもたらす。一例として、１０％よりも多い、２０％よりも多い、３０％よりも多い、４０％よりも多い、５０％よりも多い、６０％よりも多い、７０％よりも多い、８０％よりも多い、９０％よりも多い、または９５％よりも多い薬学的化合物が、より還元された形態に変換され得る。
【００１８】
本発明により還元される薬学的化合物の酸化体は、混合物または組成物内に存在してもよい。混合物または組成物は、薬学的組成物および医薬にて伝統的に使用される既知の型の物質のいずれもを含んでよい。薬学的化合物が還元された後に、さらなる物質が、組成物と混合されてもよい。薬学的化合物の酸化体および／または還元体に添加され得る物質の例は、本明細書中の他の個所に記載されている。
【００１９】
様々なさらなる態様では、本発明は、本発明による方法により還元された薬学的化合物、かかる化合物を含有する組成物、およびかかる化合物または組成物を１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、希釈剤、または防腐剤と混合することを含む薬学的組成物または医薬の製造方法を提供する。薬学的化合物、組成物または医薬は、医学治療の方法にて使用され得る。
【００２０】
本発明による組成物または医薬、本発明により製造される組成物または医薬、あるいは本発明での使用のための組成物または医薬は、好ましくは、アスコルビン酸および少なくとも１つのスルフィドリル化合物を含有する。スルフィドリル化合物は、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、メチオニン、エチオニン、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。薬学的化合物量に対するアスコルビン酸量は、重量に基づいて、約１０：１〜約１００：１であり得る。単数または複数のスルフィドリル化合物量は、重量に基づいて、約２：１〜約２００：１であり得る。スルフィドリル化合物対アスコルビン酸の重量比は、約１：０．５〜約１：５であり得る。
【００２１】
薬学的化合物（の酸化体もしくは還元体）またはそれを含有する組成物と混合され得る薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、希釈剤および防腐剤は、理想的には無毒性であるべきであり、好ましくは、薬学的化合物の活性を妨害すべきではない。賦形剤、キャリア、緩衝液、希釈剤、防腐剤、または組成物もしくは医薬内の他の物質のいずれもの正確な性質は、意図された投与経路に依存し得る。しかしながら、かかる物質は、当業者に既知であり、ここでさらなる説明を必要としない。
【００２２】
保管または投与の準備が完了している本発明の薬学的組成物または医薬は、適切な形態のいずれか、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、または乳剤の形態であり得る。
【００２３】
液体薬学的組成物は一般に、水、石油、動物油または植物油、鉱油または合成油のような液体キャリアを含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液、あるいはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類は、単独で、あるいは他のキャリアと併用して使用されてもよい。
【００２４】
薬学的組成物は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨおよび等張性を有する非経口投与上許容可能な水溶液の形態であり得る。当業者は、例えば、塩化ナトリウム、リンゲル液、乳酸加リンゲル液のような等張性媒質を用いて、適切な溶液を調製することが十分に可能である。
【００２５】
本組成物が液体（例えば、液剤）の形態である場合、窒素または希ガス（例えば、アルゴン）のような不活性ガスを用いて、脱気または散布されてもよい。脱気または散布により、再酸化に対する薬学的化合物の還元体の安定性が改善され得る。液体組成物は、窒素またはアルゴンのような不活性ガス下にて保管されてもよい。それは、投与に適した気密生分解性カプセル内に含入されてもよい。
【００２６】
本組成物が錠剤である場合、薬学的化合物は溶液中で還元され得る。錠剤は、当業者に周知の、例えば噴霧乾燥技法により得られ得る。かかる噴霧乾燥は、還元体の薬学的化合物の維持を助長するために、窒素または別の不活性ガス下にて行われ得る。錠剤は、大気の酸素へのそれらの暴露を減少させるために、気密カプセル、コンテナまたはパック（例えば、ブリスターパック）中に保管され得る。かかるカプセル、コンテナおよびパックは、当業者に既知である。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、本発明の方法により還元された薬学的化合物の使用、またはかかる化合物を含有する薬学的組成物の医学治療方法における使用、かかる化合物または組成物のかかる治療での使用のための医薬の製造における使用にまで、並びに、例えば疾患の処置（これは、予防的処置を包含し得る）のための、被験体へかかる化合物または組成物を投与することを含む方法にまで及ぶ。
【００２８】
被験体は、動物、特に、ヒトまたは非ヒト（ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他のげっ歯類、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシまたはウマなど）であり得る哺乳類、あるいはニワトリのような鳥類であり得る。
【００２９】
薬学的化合物または組成物の投与は、好ましくは、「予防上有効な量」または「治療上有効な量」であり、場合に応じて（予防は治療とみなされ得るが）、かかる量は、被験体に有益性を示すのに十分である。投与される実際の量、投与の速度および時間的経過は、治療事項の性質および重篤性によって異なるであろう。治療の処方箋、例えば投与量の決定等は、例えば一般開業医および他の医師の責任の範囲内である。
【００３０】
本開示の重要な部分として、本発明の態様のいずれか１つに使用される薬学的化合物は、フェノチアジンであり得る。フェノチアジンは、トルイジンブルーＯ、チオニン、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、メチレンブルー、および１，９−ジメチル−メチレンブルー、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００３１】
しかしながら、本発明は、かかる化合物に限定されず、他の種類の化合物、例えば、酸化状態および還元状態を有する本明細中で他の部分に記載した医薬に関連してもよい。例として、ユビキノン、リボフラビン、４，７−フェナントロリン−５，６−ヒドロキノン、およびダプソンが挙げられる。
【００３２】
これらの化合物の還元体は、酸化体が既知の治療であるもの等を含めた様々な障害を治療するのに使用され得る。
【００３３】
したがって、これらの化合物の還元体は、メチレンブルー、時にはリボフラビンが選抜された薬剤となるメトヘモグロビン血症の予防および治療において、これらの化合物の還元ロイコ体が活性種であるという発見に基づいて、使用され得る。本化合物はまた、パーキンソン病、心筋梗塞、および発作のような酸化的損傷に起因する障害の予防および治療にも使用され得る。これらの障害の予防および治療における本発明の化合物の使用は、本出願と同日に提出した出願の主題を形成する。
【００３４】
本発明の化合物により治療、防止または軽減され得る他の疾患としては、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、レーヴィ小体疾患、ピック病、および進行性核上性麻痺が挙げられる。
【００３５】
理論に拘束されることは望まないが、フェノチアジンのロイコ体が、血液脳関門を横断することが可能であると考えられる。また、フェノチアジンの酸化（非ロイコ）体が、文献にて観察される変異原性および毒性問題の原因であると考えられる。
【００３６】
したがって、フェノチアジンの還元体の製造、安定化および使用に関する本発明の態様は、フェノチアジンを用いた治療において、例えば、酸化的損傷および／または神経フィラメント凝集に関連した状態、疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、レーヴィ小体疾患、ピック病および進行性核上性麻痺）の治療において、有意な利点を提供し得る。
【００３７】
メトヘモグロビン血症はこれまで、メチレンブルーで治療されている。しかしながら、ある種の患者には、これは無効である。これは、有効にするためには、メチレンブルーはまずｉｎ ｖｉｖｏでロイコ体に還元されねばならないためであり、またこのロイコメチレンブルーは活性種であるということは今や明らかである。患者が、ｉｎ ｖｉｖｏでのこの還元を達成するのに必要な酵素を欠如している場合、メチレンブルーの投与は無効であり、大量のメチレンブルーは毒性をもつことが示されているため、危険の可能性さえも存在する。したがって、必要な酵素を欠如している患者は、輸血でしか治療することができない。
【００３８】
現在まで、メチレンブルーの還元（ロイコ）体の直接投与は、還元体の生産および安定化が達成されていなかったため不可能であった。還元体を製造および維持するための手段を提供する本発明により、かかる投与の実施が可能となる。これは、酸化体の毒性を改善または防止する際に、またＮＡＤＰＨ生成の不全に関係なく患者（例えば、ペントースリン酸経路に異常が見られる患者）を治療する能力において有益性を有するであろう。
【００３９】
したがって、フェノチアジンの還元体による（例えば、メチレンブルーの還元体による）メトヘモグロビン血症の治療は、本発明により可能となった。
【００４０】
したがって、本発明は、メトヘモグロビン血症を治療する方法であって、上記で定義され、また例示されたように、フェノチアジンの還元体の投与を含む方法を提供する。本発明はまた、メトヘモグロビン血症を治療するための医薬の製造のためのフェノチアジンの還元体の使用を提供する。
【００４１】
フェノチアジンの還元体のさらなる医療上の用途は、酸化的損傷からの組織の防御である。
【００４２】
虚血および再灌流障害に関連した組織損傷は、結果としてＦｅ（Ｖ）ＯおよびＦｅ（Ｖ）Ｏ状態のヘムタンパク質をもたらす。次に、これらのタンパク質は、その活性が酸化的損傷をもたらす細胞障害性酸素ラジカルの生産を促進する。
【００４３】
研究により、かかる酸化的損傷の改善または防止は、リボフラビンの投与により達成され得ることがわかっている。ＮＡＤＰＨ依存性メトヘモグロビン還元酵素は、リボフラビンのジヒドロリボフラビンへの細胞内還元を触媒する（Ｈｕｌｑｕｉｓｔ， Ｄ． Ｅ． ｅｔ ａｌ （１９９３） Ａｍ． Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ： Ｊａｎ １９９３； ４２（１）， ｐ．１３（以下参照））。次にジヒドロリボフラビンは、Ｆｅ（ＩＶ）ＯおよびＦｅ（Ｖ）Ｏ状態のヘムタンパク質を還元し、ラジカル生成を防止する。例えば心筋梗塞、急性肺傷害および発作に関連した酸化的損傷の改善または防止が可能である。
【００４４】
ロイコメチレンブルーのような還元フェノチアジンは、Ｆｅ（ＩＶ）ＯおよびＦｅ（Ｖ）Ｏ状態のヘムタンパク質の還元への他の経路を提供する。この経路は、これらの化合物の還元体を製造および安定化するための手段を提供する本発明によってのみ可能となった。
【００４５】
還元体のフェノチアジンの使用は、ＮＡＤＰＨ依存性を回避することに、また酸化化合物に関連したいかなる毒性をも低減または防止することに有益である。後者により、大量の化合物を投与することが可能となる。
【００４６】
酸化的組織損傷が生じる別の例は、パーキンソン病である。Ｃｏｈｅｎ， Ｇ．は、黒質線状体のドーパミン作動性ニューロンの選択的かつ進行性破壊は、残存するドーパミン作動性ニューロンにおけるドーパミン代謝回転の補償的な増加を引き起こし、ドーパミン代謝回転の増加が、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）による過酸化水素の生成増加を引き起こすことを示唆している［Ｃｏｈｅｎ， Ｇ． （１９８９） Ｉｎ Ｏｘｙｇｅｎ Ｒａｇｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｊｕｒｙ （ｅｄ． Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ， Ｂ． ） ｐｐ． １ ３０−１ ３５， ＦＡＳＥＢ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍａｒｙｌａｎｄ］。過酸化水素の生成増加と対応して、パーキンソン病脳では還元グルタチオンレベルの減少が報告されている。これは、グルタチオン還元酵素による過酸化水素の細胞性破壊に起因する［Ｒｉｅｄｅｒｅｒ， Ｐ． ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ５２， ５１５−５２０］。高レベルの過酸化水素はまた、ドーパミンの自己酸化によっても生成され得る［Ｏｌａｎｏｗ， Ｃ．Ｗ． （１９９０） Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４０， ３２−３７１］。
【００４７】
パーキンソン病脳での過剰量の過酸化水素は、酸化的損傷を引き起こす。過酸化水素は、第一鉄と反応して、高細胞傷害性のヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）およびスーパーオキシドラジカル（Ｏ２・）を生成し、続いてニューロン破壊をもたらす。
【００４８】
本発明者等は、フェノチアジンのロイコ体が、パーキンソン病脳での過剰のヒドロキシルラジカルまたはスーパーオキシドラジカルを還元して、生成される神経毒性反応性酸素種の量を減少させ、それにより疾患病理学に寄与する酸化的損傷およびニューロン死から、ドーパミン作動性ニューロンを防御することができると主張する。
【００４９】
したがって、様々なさらなる態様では、本発明は、酸化的組織損傷を改善または防止する方法、ならびに虚血、心筋梗塞、急性肺傷害、発作およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患、障害または状態を治療する方法を提供する。各々の場合において、上記方法は、フェノチアジンの還元体の投与を包含する。
【００５０】
本発明はまた、酸化的組織損傷を改善または防止するための医薬の製造のためのフェノチアジンの還元体の使用、ならびに虚血、心筋梗塞、急性肺傷害、発作およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患、障害または状態を治療するための医薬の製造のためのフェノチアジンの還元体の使用を提供する。
【００５１】
本発明の様々なさらなる態様および実施形態は、本発明の開示を考慮すれば当業者には明らかであろう。ここで本発明のある種の態様および実施形態を、例示のみにより説明する。
【００５２】
物質
メチレンブルー、チオニン、グルタチオン、アスコルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、メチオニン、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、およびメタ重亜硫酸ナトリウムはすべて、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
【００５３】
方法および結果
メチレンブルー
１．水溶液中のメチレンブルーの還元の定性評価
水溶液中では、メチレンブルーの酸化体は、濃青色を有し、還元（ロイコ）体は、無色透明である。したがって、メチレンブルーの還元は、青から無色への色彩変化の観察により確定することができる。この実験では、色彩変化は、白色の背景に対して目で測定したが、計装、例えば可視域分光計を使用することもできた。
【００５４】
１．１ 中性ｐＨでの還元剤の影響
個々の還元剤、または還元剤の組合せをメチレンブルー溶液に添加した。好ましい還元剤または組合せを決定した。メチレンブルーの還元は、色彩変化の目視観察により評価した。結果を以下に示す。メチレンブルーおよび単数または複数の還元剤の最終溶液のｐＨは、各々の場合で約ｐＨ６．５であった（本明細書では「中性」と呼ぶ）。
【００５５】
【表１】
【００５６】
２．酸性またはアルカリ性ｐＨの影響
個々の還元剤または還元剤の組合せを溶液中でメチレンブルー溶液に添加して、それぞれ酢酸または水酸化ナトリウムを用いて、酸性あるいはアルカリ性のいずれかにした。メチレンブルーの還元に対するｐＨの影響を確定した。メチレンブルーの還元は、色彩変化の目視観察により評価した。還元（存在する場合）の速度を、中性ｐＨでの還元の速度と比較した。
【００５７】
この場合、「酸性」は、酢酸を用いて約３．７に調整したｐＨを指し、「アルカリ」は、水酸化ナトリウムを用いて約９．８に調整したｐＨを指す。結果を以下に示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
１．３ 実験１．１および１．２による調製物の一晩の安定性
様々な調製物内のメチレンブルーの還元体の再酸化に対する安定性を、空気中での一晩（１６時間）放置後の再酸化量を評価することにより決定した。メチレンブルーの再酸化は、色彩変化の目視観察により確定した。
【００６０】
【表３】
【００６１】
２．グルタチオン、メタ重亜硫酸ナトリウム、メチオニン、Ｌ−システイン、またはＮ−アセチル−Ｌ−システインと併用してアスコルビン酸を用いた水溶液中でのメチレンブルーの還元の定性評価
２．１ 還元の程度
以下の還元剤の組合せを、５０ｍｇ／ｍｌ濃度のメチレンブルー水溶液に添加した。まずアスコルビン酸をメチレンブルーに添加した。次に、グルタチオン、メタ重亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システインまたはＮ−アセチル−Ｌ−システインを添加した。添加順序は、以下の結果の表にてアスコルビン酸および二次還元剤の対応した順序で示している。２５０ｍｇ／３ｍｌの還元剤溶液を使用した。メチレンブルーの還元は、色彩変化の目視観察により確定した。
【００６２】
【表４】
【００６３】
２．２ アスコルビン酸および二次還元剤の添加順序
実験２．１と同様に以下の調製物を調製した。二次還元剤をメチレンブルーと混合した後にアスコルビン酸を添加した。メチレンブルーの還元は、色彩変化の目視観察により確定した。
【００６４】
【表５】
【００６５】
２．３ 二次還元剤と組み合わせてアスコルビン酸を含有する調製物中のメチレンブルーの還元体の安定性
実験２．１および２．２の調整物中のメチレンブルーの還元体の再酸化に対する安定性を、空気中での２４時間および４８時間放置後に、無色から青色への色彩変化を目視評価することにより確定した。「調製物」欄でのアスコルビン酸および二次還元剤の順序は、メチレンブルーに対するこれらの成分の添加順序を示す。
【００６６】
【表６】
【００６７】
３．アスコルビン酸、グルタチオン、Ｌ−システインおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインの溶液を用いた溶液中でのメチレンブルーの還元に関する範囲調整研究
３．１ メチレンブルーの還元の程度
以下の研究では、１．６７ｍｇ／ｍｌ（５０ｍｇ／３ｍｌ）のメチレンブルー溶液１ｍｌを使用した。すべての還元剤は、８３．３ｍｇ／ｍｌ（２５０ｍｇ／３ｍｌ）の溶液で使用した。メチレンブルーの還元は、青色から無色への色彩変化の目視観察により確定した。
【００６８】
【表７】
【００６９】
３．２ 実施例３．１の調製物中のメチレンブルーの安定性
実施例３．１の調製物内のメチレンブルーの還元体の再酸化に対する安定性を、調製物を空気中で２４時間放置した後に再酸化量を評価することにより確定した。メチレンブルーの再酸化は、無色から青色への色彩変化の目視観察により確定した。
【００７０】
【表８】
【００７１】
４．アスコルビン酸＋Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、あるいはアスコルビン酸＋グルタチオンを用いた場合のメチレンブルーの長期安定性
様々な調製物中のメチレンブルーの還元体の再酸化に対する安定性を、１０週間の空気中での放置後、および１０ヶ月間の空気中での放置後に再酸化量を評価することにより確定した。メチレンブルーの再酸化は、無色から青色への色彩変化の目視観察により確定した。
【００７２】
アスコルビン酸対二次還元剤の容量比は、実施例３．２で使用した比と同じであった。
【表９】
【表１０】
【００７３】
チオニン
５． 水溶液中でのチオニンの還元の定性評価
５．１ 還元の程度
以下の還元剤または還元剤の組合せ（２５０ｍｇ／３ｍｌ）を、チオニン水溶液（５０ｍｇ／３０ｍｌ）に添加した。チオニンの還元は、青／紫色から無色への色彩変化の目視観察により確定した。
【表１１】
【００７４】
５．２ 実施例５．１の調製物中のチオニンの安定性
上記調製物中のチオニンの還元体の再酸化に対する安定性を、空気中での一晩（１６時間）放置後に再酸化量を評価することにより確定した。チオニンの再酸化は、色彩変化の目視観察により確定した。
【表１２】
【００７５】
５．３．アスコルビン酸およびＬ−システインを用いた場合のチオニンの還元に関する範囲調整研究
すべての実験で、１．６７ｍｇ／ｍｌ（５０ｍｇ／３ｍｌ）チオニン溶液を使用した。アスコルビン酸、Ｌ−システインまたはグルタチオンは、８３．３ｍｇ／ｍｌ（２５０ｍｇ／３ｍｌ）の溶液で使用した。
【表１３】
【００７６】
５．４ 実施例５．３からの調製物の２４時間安定性
実験５．３の調製物中のチオニンの還元体の再酸化に対する安定性を、２４時間の空気中での放置後に再酸化量を評価することにより確定した。チオニンの再酸化は、色彩変化の目視観察により確定した。
【表１４】
【００７７】
５．５ アスコルビン酸＋グルタチオンを用いた場合のチオニンの長期安定性
アスコルビン酸＋グルタチオンを含有する調製物中のチオニンの還元体の再酸化に対する安定性を、１０週間の空気中での放置後、および１０ヶ月間の空気中での放置後に再酸化量を評価することにより確定した。チオニンの再酸化は、色彩変化の目視観察により確定した。
【表１５】
【表１６】
本発明は、薬学的化合物の還元体の製造、安定化および使用、より具体的には、そのような化合物の還元（「ロイコ（ｌｅｕｃｏ）」）体の安定化、特にチアジン、より具体的にはフェノチアジンの還元体の製造、安定化および使用に関する。
【０００２】
薬学的に興味が持たれる多数の化合物は、酸化体および還元体、すなわちロイコ体の両方で存在することができ、一方の形態から他方の形態へ比較的容易に変換され得る。このような化合物の幾つかは、染料として元々使用され、この特性を有する染料は「バット染料」と呼ばれた。一般に有色酸化体と無色（またはほぼ無色）のロイコ体を特徴とするこれらのバット染料の幾つかおよび多数の密接に関連した化合物は、薬学活性を有することがわかってきた。還元体でかかる薬学的化合物を投与できることが、多くの場合に望ましい。これは、還元体が酸化体よりも活性であるため、または還元体が化合物の唯一の生物活性種であるためかもしれない。あるいは、またはさらに加えると、化合物の酸化体は、還元体よりも患者に対して毒性があるかもしれず、そのため還元体の直接投与が、化合物に関連した１つまたはそれ以上の副作用を改善するかもしれない。
【０００３】
この化合物の酸化体が、患者の体内で還元体に変換される場合でさえも、還元体を直接投与することが依然として望ましい。還元体の直接投与により、化合物がより迅速にその治療上の活性を達成すること、および／または（より）毒性の高い酸化体への被験体の曝露を減少させることが可能となり得る。また、投与された酸化体を活性なロイコ体に導く還元経路が不完全な個体の治療を可能にし得る。
【０００４】
酸化体と還元体を有する薬学的化合物の例としては、フェノチアジン、例えば、トルイジンブルーＯ（塩化トロニウム）、チオニン、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、メチレンブルー、および１，９−ジメチル−メチレンブルーが挙げられる。これらの化合物はすべて、共通してフェノチアジン骨格を有し、安定であるが不活性な酸化体と、活性であるが不安定なロイコ体と、を有する。
【０００５】
本発明のプロセスにより安定化され得る他の薬学的に活性な化合物としては、リボフラビン、ユビキノン、４，７−フェナントロリン−５，６−ヒドロキノン、およびダプソンが挙げられる。
【０００６】
本発明者等は、薬学的化合物の酸化体から還元体への変換のための新規な方法、および／または還元状態にある当該化合物の安定化のための新規な方法を発見した。
【０００７】
したがって、第一の態様では、本発明は、薬学的化合物の酸化体を、アスコルビン酸と、および少なくとも１つのスルフィドリル化合物と混合することにより、上記化合物の酸化体を還元する方法を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、酸化体および還元体の両方で存在することができる薬学的化合物を、アスコルビン酸と、および少なくとも１つのスルフィドリル化合物と混合することにより、前記薬学的化合物の還元体を安定化する方法を提供する。
【０００９】
「薬学的化合物」とは、予防を包含し得る医学治療の方法において、ヒトまたは動物の身体への投与を予定された如何なる化合物をも意味する。薬学的化合物は、少なくとも２つの酸化状態で存在することができるはずであり、２つを超える酸化状態で存在することができる場合もある。２つを超える酸化状態で存在することができる場合、本還元方法は、薬学的化合物のより高い酸化状態からより低い（より還元された）酸化状態への変換を包含する。
【００１０】
薬学的化合物は、１つ以上の無機および／または有機中心にて還元されてもよく、その中心の各々は、２つ以上の酸化状態で存在し得る。一例として、金属イオン、ならびに酸素、窒素および硫黄原子を含有する基が参照され得る。
【００１１】
本発明による方法で還元される化合物の酸化体は、それ自体薬学的活性または治療上の活性を有しても有さなくてもよい。それが薬学的活性または治療上の活性を有するならば、かかる活性は、変換される化合物の還元体の活性よりも低いかもしれない。あるいは、またはさらに加えると、酸化体は、変換される還元体よりも、患者に対して高い毒性を示しても示さなくてもよい。
【００１２】
「薬学的化合物」という用語はまた、２つまたはそれ以上の酸化状態を有するプロドラッグを包含することも意図される。プロドラッグは、（酸化体であろうと還元体であろうと）ほとんど生物活性がないか、または生物活性が全くないが、酸化−還元反応で、単数または複数の電子の単なる損失または獲得以外のメカニズムにより治療上形態（活性医薬）に変換され得る化合物である。一例として、プロドラッグは、その内部の結合の切断により、例えば、酵素による結合の切断（例えば、ペプチダーゼによるペプチド結合の切断）により、活性医薬に変換され得る。本発明の方法を使用して、プロドラッグをより高い酸化状態からより低い酸化（還元）状態へ変換してもよい。還元状態では、プロドラッグは、酸化状態のときよりも活性医薬に変換されやすい場合がある。
【００１３】
本発明に使用されるスルフィドリル化合物は、−ＳＲ基（式中、Ｓは、硫黄を表し、Ｒは、水素原子、または低級アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）を有する如何なる化合物であってもよい。−ＳＨ基は、ときには「メルカプト基」と称され、２つの用語「メルカプト」および「スルフィドリル」は、ときには互換可能に使用される。本発明の安定化により、結果的に安定化剤のスルフィドリル化合物は酸化され、スルフィドリル化合物は、−ＳＨまたは−ＳＲ基が式−Ｓ−Ｓ−の基に酸化されるようであることが好ましい。好ましいスルフィドリル化合物は、含硫アミノ酸、およびかかるアミノ酸由来の少なくとも１つのアミノ酸ユニットを含めたペプチド、好ましくはオリゴペプチド、ならびにかかるアミノ酸およびペプチドの誘導体（それらの塩、エステルおよびアミドを含む）である。
【００１４】
好ましいかかるアミノ酸としては、システイン、メチオニンおよびエチオニンが挙げられる。かかるアミド酸に由来するユニットを含むペプチドの例は、グルタチオンである。かかるアミノ酸の誘導体（アミド）の例は、Ｎ−アセチルシステインである。したがって、好ましいスルフィドリル化合物は、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、メチオニン、エチオニン、およびそれらのいずれか２つ以上の混合物である。
【００１５】
スルフィドリル化合物は、薬学的化合物とアスコルビン酸との混合の前に、後にまたは同時に、薬学的化合物と混合され得る。あるいは、薬学的化合物は、アスコルビン酸および少なくとも１つのスルフィドリル化合物を含有する組成物と混合されてもよい。
【００１６】
本発明の第一の態様による薬学的化合物の還元方法では、アスコルビン酸は、約１０：１〜約１００：１の重量比で、薬学的化合物と混合され得る。単数または複数のスルフィドリル化合物は、約２：１〜約２００：１の重量比で、薬学的化合物と混合され得る。スルフィドリル化合物対アスコルビン酸の重量比は、約１：０．５〜約１：５であり得る。
【００１７】
本発明の第１の態様による還元方法は、薬学的化合物の幾らかまたはすべてをより還元された酸化状態に変換する結果をもたらす。一例として、１０％よりも多い、２０％よりも多い、３０％よりも多い、４０％よりも多い、５０％よりも多い、６０％よりも多い、７０％よりも多い、８０％よりも多い、９０％よりも多い、または９５％よりも多い薬学的化合物が、より還元された形態に変換され得る。
【００１８】
本発明により還元される薬学的化合物の酸化体は、混合物または組成物内に存在してもよい。混合物または組成物は、薬学的組成物および医薬にて伝統的に使用される既知の型の物質のいずれもを含んでよい。薬学的化合物が還元された後に、さらなる物質が、組成物と混合されてもよい。薬学的化合物の酸化体および／または還元体に添加され得る物質の例は、本明細書中の他の個所に記載されている。
【００１９】
様々なさらなる態様では、本発明は、本発明による方法により還元された薬学的化合物、かかる化合物を含有する組成物、およびかかる化合物または組成物を１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、希釈剤、または防腐剤と混合することを含む薬学的組成物または医薬の製造方法を提供する。薬学的化合物、組成物または医薬は、医学治療の方法にて使用され得る。
【００２０】
本発明による組成物または医薬、本発明により製造される組成物または医薬、あるいは本発明での使用のための組成物または医薬は、好ましくは、アスコルビン酸および少なくとも１つのスルフィドリル化合物を含有する。スルフィドリル化合物は、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、メチオニン、エチオニン、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。薬学的化合物量に対するアスコルビン酸量は、重量に基づいて、約１０：１〜約１００：１であり得る。単数または複数のスルフィドリル化合物量は、重量に基づいて、約２：１〜約２００：１であり得る。スルフィドリル化合物対アスコルビン酸の重量比は、約１：０．５〜約１：５であり得る。
【００２１】
薬学的化合物（の酸化体もしくは還元体）またはそれを含有する組成物と混合され得る薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、希釈剤および防腐剤は、理想的には無毒性であるべきであり、好ましくは、薬学的化合物の活性を妨害すべきではない。賦形剤、キャリア、緩衝液、希釈剤、防腐剤、または組成物もしくは医薬内の他の物質のいずれもの正確な性質は、意図された投与経路に依存し得る。しかしながら、かかる物質は、当業者に既知であり、ここでさらなる説明を必要としない。
【００２２】
保管または投与の準備が完了している本発明の薬学的組成物または医薬は、適切な形態のいずれか、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、または乳剤の形態であり得る。
【００２３】
液体薬学的組成物は一般に、水、石油、動物油または植物油、鉱油または合成油のような液体キャリアを含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液、あるいはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類は、単独で、あるいは他のキャリアと併用して使用されてもよい。
【００２４】
薬学的組成物は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨおよび等張性を有する非経口投与上許容可能な水溶液の形態であり得る。当業者は、例えば、塩化ナトリウム、リンゲル液、乳酸加リンゲル液のような等張性媒質を用いて、適切な溶液を調製することが十分に可能である。
【００２５】
本組成物が液体（例えば、液剤）の形態である場合、窒素または希ガス（例えば、アルゴン）のような不活性ガスを用いて、脱気または散布されてもよい。脱気または散布により、再酸化に対する薬学的化合物の還元体の安定性が改善され得る。液体組成物は、窒素またはアルゴンのような不活性ガス下にて保管されてもよい。それは、投与に適した気密生分解性カプセル内に含入されてもよい。
【００２６】
本組成物が錠剤である場合、薬学的化合物は溶液中で還元され得る。錠剤は、当業者に周知の、例えば噴霧乾燥技法により得られ得る。かかる噴霧乾燥は、還元体の薬学的化合物の維持を助長するために、窒素または別の不活性ガス下にて行われ得る。錠剤は、大気の酸素へのそれらの暴露を減少させるために、気密カプセル、コンテナまたはパック（例えば、ブリスターパック）中に保管され得る。かかるカプセル、コンテナおよびパックは、当業者に既知である。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、本発明の方法により還元された薬学的化合物の使用、またはかかる化合物を含有する薬学的組成物の医学治療方法における使用、かかる化合物または組成物のかかる治療での使用のための医薬の製造における使用にまで、並びに、例えば疾患の処置（これは、予防的処置を包含し得る）のための、被験体へかかる化合物または組成物を投与することを含む方法にまで及ぶ。
【００２８】
被験体は、動物、特に、ヒトまたは非ヒト（ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他のげっ歯類、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシまたはウマなど）であり得る哺乳類、あるいはニワトリのような鳥類であり得る。
【００２９】
薬学的化合物または組成物の投与は、好ましくは、「予防上有効な量」または「治療上有効な量」であり、場合に応じて（予防は治療とみなされ得るが）、かかる量は、被験体に有益性を示すのに十分である。投与される実際の量、投与の速度および時間的経過は、治療事項の性質および重篤性によって異なるであろう。治療の処方箋、例えば投与量の決定等は、例えば一般開業医および他の医師の責任の範囲内である。
【００３０】
本開示の重要な部分として、本発明の態様のいずれか１つに使用される薬学的化合物は、フェノチアジンであり得る。フェノチアジンは、トルイジンブルーＯ、チオニン、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、メチレンブルー、および１，９−ジメチル−メチレンブルー、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００３１】
しかしながら、本発明は、かかる化合物に限定されず、他の種類の化合物、例えば、酸化状態および還元状態を有する本明細中で他の部分に記載した医薬に関連してもよい。例として、ユビキノン、リボフラビン、４，７−フェナントロリン−５，６−ヒドロキノン、およびダプソンが挙げられる。
【００３２】
これらの化合物の還元体は、酸化体が既知の治療であるもの等を含めた様々な障害を治療するのに使用され得る。
【００３３】
したがって、これらの化合物の還元体は、メチレンブルー、時にはリボフラビンが選抜された薬剤となるメトヘモグロビン血症の予防および治療において、これらの化合物の還元ロイコ体が活性種であるという発見に基づいて、使用され得る。本化合物はまた、パーキンソン病、心筋梗塞、および発作のような酸化的損傷に起因する障害の予防および治療にも使用され得る。これらの障害の予防および治療における本発明の化合物の使用は、本出願と同日に提出した出願の主題を形成する。
【００３４】
本発明の化合物により治療、防止または軽減され得る他の疾患としては、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、レーヴィ小体疾患、ピック病、および進行性核上性麻痺が挙げられる。
【００３５】
理論に拘束されることは望まないが、フェノチアジンのロイコ体が、血液脳関門を横断することが可能であると考えられる。また、フェノチアジンの酸化（非ロイコ）体が、文献にて観察される変異原性および毒性問題の原因であると考えられる。
【００３６】
したがって、フェノチアジンの還元体の製造、安定化および使用に関する本発明の態様は、フェノチアジンを用いた治療において、例えば、酸化的損傷および／または神経フィラメント凝集に関連した状態、疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、レーヴィ小体疾患、ピック病および進行性核上性麻痺）の治療において、有意な利点を提供し得る。
【００３７】
メトヘモグロビン血症はこれまで、メチレンブルーで治療されている。しかしながら、ある種の患者には、これは無効である。これは、有効にするためには、メチレンブルーはまずｉｎ ｖｉｖｏでロイコ体に還元されねばならないためであり、またこのロイコメチレンブルーは活性種であるということは今や明らかである。患者が、ｉｎ ｖｉｖｏでのこの還元を達成するのに必要な酵素を欠如している場合、メチレンブルーの投与は無効であり、大量のメチレンブルーは毒性をもつことが示されているため、危険の可能性さえも存在する。したがって、必要な酵素を欠如している患者は、輸血でしか治療することができない。
【００３８】
現在まで、メチレンブルーの還元（ロイコ）体の直接投与は、還元体の生産および安定化が達成されていなかったため不可能であった。還元体を製造および維持するための手段を提供する本発明により、かかる投与の実施が可能となる。これは、酸化体の毒性を改善または防止する際に、またＮＡＤＰＨ生成の不全に関係なく患者（例えば、ペントースリン酸経路に異常が見られる患者）を治療する能力において有益性を有するであろう。
【００３９】
したがって、フェノチアジンの還元体による（例えば、メチレンブルーの還元体による）メトヘモグロビン血症の治療は、本発明により可能となった。
【００４０】
したがって、本発明は、メトヘモグロビン血症を治療する方法であって、上記で定義され、また例示されたように、フェノチアジンの還元体の投与を含む方法を提供する。本発明はまた、メトヘモグロビン血症を治療するための医薬の製造のためのフェノチアジンの還元体の使用を提供する。
【００４１】
フェノチアジンの還元体のさらなる医療上の用途は、酸化的損傷からの組織の防御である。
【００４２】
虚血および再灌流障害に関連した組織損傷は、結果としてＦｅ（Ｖ）ＯおよびＦｅ（Ｖ）Ｏ状態のヘムタンパク質をもたらす。次に、これらのタンパク質は、その活性が酸化的損傷をもたらす細胞障害性酸素ラジカルの生産を促進する。
【００４３】
研究により、かかる酸化的損傷の改善または防止は、リボフラビンの投与により達成され得ることがわかっている。ＮＡＤＰＨ依存性メトヘモグロビン還元酵素は、リボフラビンのジヒドロリボフラビンへの細胞内還元を触媒する（Ｈｕｌｑｕｉｓｔ， Ｄ． Ｅ． ｅｔ ａｌ （１９９３） Ａｍ． Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ： Ｊａｎ １９９３； ４２（１）， ｐ．１３（以下参照））。次にジヒドロリボフラビンは、Ｆｅ（ＩＶ）ＯおよびＦｅ（Ｖ）Ｏ状態のヘムタンパク質を還元し、ラジカル生成を防止する。例えば心筋梗塞、急性肺傷害および発作に関連した酸化的損傷の改善または防止が可能である。
【００４４】
ロイコメチレンブルーのような還元フェノチアジンは、Ｆｅ（ＩＶ）ＯおよびＦｅ（Ｖ）Ｏ状態のヘムタンパク質の還元への他の経路を提供する。この経路は、これらの化合物の還元体を製造および安定化するための手段を提供する本発明によってのみ可能となった。
【００４５】
還元体のフェノチアジンの使用は、ＮＡＤＰＨ依存性を回避することに、また酸化化合物に関連したいかなる毒性をも低減または防止することに有益である。後者により、大量の化合物を投与することが可能となる。
【００４６】
酸化的組織損傷が生じる別の例は、パーキンソン病である。Ｃｏｈｅｎ， Ｇ．は、黒質線状体のドーパミン作動性ニューロンの選択的かつ進行性破壊は、残存するドーパミン作動性ニューロンにおけるドーパミン代謝回転の補償的な増加を引き起こし、ドーパミン代謝回転の増加が、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）による過酸化水素の生成増加を引き起こすことを示唆している［Ｃｏｈｅｎ， Ｇ． （１９８９） Ｉｎ Ｏｘｙｇｅｎ Ｒａｇｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｊｕｒｙ （ｅｄ． Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ， Ｂ． ） ｐｐ． １ ３０−１ ３５， ＦＡＳＥＢ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍａｒｙｌａｎｄ］。過酸化水素の生成増加と対応して、パーキンソン病脳では還元グルタチオンレベルの減少が報告されている。これは、グルタチオン還元酵素による過酸化水素の細胞性破壊に起因する［Ｒｉｅｄｅｒｅｒ， Ｐ． ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ５２， ５１５−５２０］。高レベルの過酸化水素はまた、ドーパミンの自己酸化によっても生成され得る［Ｏｌａｎｏｗ， Ｃ．Ｗ． （１９９０） Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４０， ３２−３７１］。
【００４７】
パーキンソン病脳での過剰量の過酸化水素は、酸化的損傷を引き起こす。過酸化水素は、第一鉄と反応して、高細胞傷害性のヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）およびスーパーオキシドラジカル（Ｏ２・）を生成し、続いてニューロン破壊をもたらす。
【００４８】
本発明者等は、フェノチアジンのロイコ体が、パーキンソン病脳での過剰のヒドロキシルラジカルまたはスーパーオキシドラジカルを還元して、生成される神経毒性反応性酸素種の量を減少させ、それにより疾患病理学に寄与する酸化的損傷およびニューロン死から、ドーパミン作動性ニューロンを防御することができると主張する。
【００４９】
したがって、様々なさらなる態様では、本発明は、酸化的組織損傷を改善または防止する方法、ならびに虚血、心筋梗塞、急性肺傷害、発作およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患、障害または状態を治療する方法を提供する。各々の場合において、上記方法は、フェノチアジンの還元体の投与を包含する。
【００５０】
本発明はまた、酸化的組織損傷を改善または防止するための医薬の製造のためのフェノチアジンの還元体の使用、ならびに虚血、心筋梗塞、急性肺傷害、発作およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患、障害または状態を治療するための医薬の製造のためのフェノチアジンの還元体の使用を提供する。
【００５１】
本発明の様々なさらなる態様および実施形態は、本発明の開示を考慮すれば当業者には明らかであろう。ここで本発明のある種の態様および実施形態を、例示のみにより説明する。
【００５２】
物質
メチレンブルー、チオニン、グルタチオン、アスコルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、メチオニン、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、およびメタ重亜硫酸ナトリウムはすべて、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
【００５３】
方法および結果
メチレンブルー
１．水溶液中のメチレンブルーの還元の定性評価
水溶液中では、メチレンブルーの酸化体は、濃青色を有し、還元（ロイコ）体は、無色透明である。したがって、メチレンブルーの還元は、青から無色への色彩変化の観察により確定することができる。この実験では、色彩変化は、白色の背景に対して目で測定したが、計装、例えば可視域分光計を使用することもできた。
【００５４】
１．１ 中性ｐＨでの還元剤の影響
個々の還元剤、または還元剤の組合せをメチレンブルー溶液に添加した。好ましい還元剤または組合せを決定した。メチレンブルーの還元は、色彩変化の目視観察により評価した。結果を以下に示す。メチレンブルーおよび単数または複数の還元剤の最終溶液のｐＨは、各々の場合で約ｐＨ６．５であった（本明細書では「中性」と呼ぶ）。
【００５５】
【表１】
２．酸性またはアルカリ性ｐＨの影響
個々の還元剤または還元剤の組合せを溶液中でメチレンブルー溶液に添加して、それぞれ酢酸または水酸化ナトリウムを用いて、酸性あるいはアルカリ性のいずれかにした。メチレンブルーの還元に対するｐＨの影響を確定した。メチレンブルーの還元は、色彩変化の目視観察により評価した。還元（存在する場合）の速度を、中性ｐＨでの還元の速度と比較した。
【００５７】
この場合、「酸性」は、酢酸を用いて約３．７に調整したｐＨを指し、「アルカリ」は、水酸化ナトリウムを用いて約９．８に調整したｐＨを指す。結果を以下に示す。
【００５８】
【表２】
１．３ 実験１．１および１．２による調製物の一晩の安定性
様々な調製物内のメチレンブルーの還元体の再酸化に対する安定性を、空気中での一晩（１６時間）放置後の再酸化量を評価することにより決定した。メチレンブルーの再酸化は、色彩変化の目視観察により確定した。
【００６０】
【表３】
２．グルタチオン、メタ重亜硫酸ナトリウム、メチオニン、Ｌ−システイン、またはＮ−アセチル−Ｌ−システインと併用してアスコルビン酸を用いた水溶液中でのメチレンブルーの還元の定性評価
２．１ 還元の程度
以下の還元剤の組合せを、５０ｍｇ／ｍｌ濃度のメチレンブルー水溶液に添加した。まずアスコルビン酸をメチレンブルーに添加した。次に、グルタチオン、メタ重亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システインまたはＮ−アセチル−Ｌ−システインを添加した。添加順序は、以下の結果の表にてアスコルビン酸および二次還元剤の対応した順序で示している。２５０ｍｇ／３ｍｌの還元剤溶液を使用した。メチレンブルーの還元は、色彩変化の目視観察により確定した。
【００６２】
【表４】
２．２ アスコルビン酸および二次還元剤の添加順序
実験２．１と同様に以下の調製物を調製した。二次還元剤をメチレンブルーと混合した後にアスコルビン酸を添加した。メチレンブルーの還元は、色彩変化の目視観察により確定した。
【００６４】
【表５】
２．３ 二次還元剤と組み合わせてアスコルビン酸を含有する調製物中のメチレンブルーの還元体の安定性
実験２．１および２．２の調整物中のメチレンブルーの還元体の再酸化に対する安定性を、空気中での２４時間および４８時間放置後に、無色から青色への色彩変化を目視評価することにより確定した。「調製物」欄でのアスコルビン酸および二次還元剤の順序は、メチレンブルーに対するこれらの成分の添加順序を示す。
【００６６】
【表６】
３．アスコルビン酸、グルタチオン、Ｌ−システインおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインの溶液を用いた溶液中でのメチレンブルーの還元に関する範囲調整研究
３．１ メチレンブルーの還元の程度
以下の研究では、１．６７ｍｇ／ｍｌ（５０ｍｇ／３ｍｌ）のメチレンブルー溶液１ｍｌを使用した。すべての還元剤は、８３．３ｍｇ／ｍｌ（２５０ｍｇ／３ｍｌ）の溶液で使用した。メチレンブルーの還元は、青色から無色への色彩変化の目視観察により確定した。
【００６８】
【表７】
３．２ 実施例３．１の調製物中のメチレンブルーの安定性
実施例３．１の調製物内のメチレンブルーの還元体の再酸化に対する安定性を、調製物を空気中で２４時間放置した後に再酸化量を評価することにより確定した。メチレンブルーの再酸化は、無色から青色への色彩変化の目視観察により確定した。
【００７０】
【表８】
４．アスコルビン酸＋Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、あるいはアスコルビン酸＋グルタチオンを用いた場合のメチレンブルーの長期安定性
様々な調製物中のメチレンブルーの還元体の再酸化に対する安定性を、１０週間の空気中での放置後、および１０ヶ月間の空気中での放置後に再酸化量を評価することにより確定した。メチレンブルーの再酸化は、無色から青色への色彩変化の目視観察により確定した。
【００７２】
アスコルビン酸対二次還元剤の容量比は、実施例３．２で使用した比と同じであった。
【表９】
チオニン
５． 水溶液中でのチオニンの還元の定性評価
５．１ 還元の程度
以下の還元剤または還元剤の組合せ（２５０ｍｇ／３ｍｌ）を、チオニン水溶液（５０ｍｇ／３０ｍｌ）に添加した。チオニンの還元は、青／紫色から無色への色彩変化の目視観察により確定した。
【表１１】
５．２ 実施例５．１の調製物中のチオニンの安定性
上記調製物中のチオニンの還元体の再酸化に対する安定性を、空気中での一晩（１６時間）放置後に再酸化量を評価することにより確定した。チオニンの再酸化は、色彩変化の目視観察により確定した。
【表１２】
５．３．アスコルビン酸およびＬ−システインを用いた場合のチオニンの還元に関する範囲調整研究
すべての実験で、１．６７ｍｇ／ｍｌ（５０ｍｇ／３ｍｌ）チオニン溶液を使用した。アスコルビン酸、Ｌ−システインまたはグルタチオンは、８３．３ｍｇ／ｍｌ（２５０ｍｇ／３ｍｌ）の溶液で使用した。
【表１３】
５．４ 実施例５．３からの調製物の２４時間安定性
実験５．３の調製物中のチオニンの還元体の再酸化に対する安定性を、２４時間の空気中での放置後に再酸化量を評価することにより確定した。チオニンの再酸化は、色彩変化の目視観察により確定した。
【表１４】
５．５ アスコルビン酸＋グルタチオンを用いた場合のチオニンの長期安定性
アスコルビン酸＋グルタチオンを含有する調製物中のチオニンの還元体の再酸化に対する安定性を、１０週間の空気中での放置後、および１０ヶ月間の空気中での放置後に再酸化量を評価することにより確定した。チオニンの再酸化は、色彩変化の目視観察により確定した。
【表１５】
Claims (13)
- 薬学的化合物の酸化体を、アスコルビン酸および少なくとも１つのスルフィドリル化合物と混合することにより、前記化合物の酸化体を還元する方法。
- 酸化体と還元体の両方で存在することができる薬学的化合物を、アスコルビン酸と、および少なくとも１つのスルフィドリル化合物と混合することにより、前記薬学的化合物の還元体を安定化する方法。
- 前記スルフィドリル化合物は、含硫アミノ酸、またはかかるアミノ酸に由来する少なくとも１つのアミノ酸ユニットを含むペプチド、あるいはかかるアミノ酸またはペプチドの誘導体である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記誘導体は、塩、エステル、またはアミドである、請求項３に記載の方法。
- 前記アミノ酸は、システインまたはメチオニンである、請求項３または４に記載の方法。
- 前記スルフィドリル化合物は、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、メチオニン、またはそれらいずれか２以上の混合物である、請求項１に記載の方法。
- 前記薬学的化合物は、フェノチアジンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記フェノチアジンは、トルイジンブルーＯ、チオニン、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、メチレンブルー、または１，９−ジメチルメチレンブルー、またはそれらのいずれか２以上の混合物である、請求項７に記載の方法。
- 前記薬学的化合物は、リボフラビン、ユビキノン、４，７−フェナントロリン−５，６−ヒドロキノン、またはダプソンである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アスコルビン酸対前記薬学的化合物の重量比は、約１０：１〜約１００：１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 単数または複数の前記スルフィドリル化合物対前記薬学的化合物の重量比は、約２：１〜約２００：１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記スルフィドリル化合物対前記アスコルビン酸の重量比は、約１：０．５〜約１：５である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- メトヘモグロビン血症の治療用医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法により安定化されたフェノチアジンの還元体の使用。
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