JP2004502149A - フェノールを結合させる為の重合体 - Google Patents
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Abstract
a)試験される試料を、フェノール又はその類似体によるインプリントした重合体と接触させ、そしてb)フェノールの前記重合体に対するフェノールの結合を測定することを含んで成る。重合体は重合可能な単量体を重合化し、これにフェノールは加水分解可能なリンカーによって共有結合し、そしてその後、当該フェノールを加水分解によってとり除くことによって調製されて良い。プロポホルは本発明中で用いる為の好適なフェノールである。
Description
技術分野
本発明はフェノールの重合体への結合及びその用途に関連する。
【0002】
背景
麻酔薬、及びとり分けて全身麻酔薬は患者に対する治療の危険性が高い形態である。各個体においての麻酔薬の代謝の速度は効果のレベルと同様に大きく変化する患者の安全性には、それらが、苦痛の信号及び意識の程度について連続的に監視されることが要される。所定の各々の患者について麻酔薬の効果の水準、達成される速度、及び無意識の水準を適当に保つのに必要な麻酔薬の投与レベルを確認できることが望ましい。故に、患者の治療は、副作用及び回復時間を最小限にすること、並びに、麻酔の効果を最大限にすることによって至適化できうる。
【0003】
至適化された患者の治療の為の、急速且つ特異的な解析方法が、近縁の化合物と区別して、生物学的流体中の麻酔薬の濃度を測定する為に要請されている。この要請は、患者における意識の水準及び血液又は血しょう中の麻酔薬のレベルの両方を監視する為の様々な方法の開発につながる。
【0004】
患者を観測する技術は一般的に、心拍数、血圧及び眼のちらつきのような指標による生体観測を含んで成る。EEG観測も又実行可能である。
【0005】
麻酔薬の観測は、呼気の測定、最近は生物学的流体試料中の検体に関する高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)又はELISAに頼っている。
【0006】
20数年前、米国特許第4,069,105号では、麻酔薬、実例として、アニリド、リドカイン等の測定の為の酵素免疫アッセイを開示した。そこで記載された麻酔薬は、一般的に静脈以外の投与用に処方されていた。この場合アッセイは患者から取り出した試料に対して行われている。
【0007】
そこに記載された麻酔薬の誘導体は、抗原性の複合体を産み出す為に、環状のアミノ置換基を介して抗原に結合している、アニリド官能薬を含んで成る。そして、抗原性の複合体を薬剤に掛けそして免疫アッセイにおいて用いる為に抗体の生産に用いた。
【0008】
1983の米国特許第4,650,771号において、芳香族性のメチル置換基の1つを介して抗原に結合したアニリド誘導体の麻酔薬を提供することにより、技術は更に進展した。流体試料によるイムノアッセイが再度提案された。
【0009】
これら米国特許の公開の後15−20年で、麻酔薬の分野における多くの進展があった。現在好まれている麻酔薬は、静脈内又は筋肉投与用に処方されており、そしてプロポホルのようなフェノール誘導体麻酔薬を含む。ディプリバンとして通常知られている、プロポホルは、医薬麻酔において、通常静脈内に投与される、すぐ作用する麻酔である。この好適な麻酔薬の存在は10年に渡り知られている。
【0010】
この麻酔薬は、HPLC法を用いて測定できうる一方、現在、患者中の静脈内/筋内麻酔の濃度を、リアルタイムで、オンラインで、又は医療現場において容易に簡単に測定する方法がない。更に、臨床で用いる場合には、これらの型の麻酔薬に対する抗体検出法は知られていない。これらの麻酔薬の作用機序に関しても又あまり理解されておらず、故に、キットもしくはオフラインもしくはリアルタイム生物センサーを用いた、急速且つ臨床上適切な検出方法を可能にする、これら麻酔薬に対する結合物質の開発は、長年の要求を満たすだろう。
【0011】
他のフェノールは、医薬工業において、そして環境汚染物質として重要である。これらの化合物に関する改良された便利なアッセイも同様に望まれている。
【0012】
本発明の目的は、フェノールの検出及び生物センサー及び/もしくは上記の問題を解決するもしくは少なくとも有用な選択を公共に提供する方法において用いる為の新たなる結合物質を供することである。
【0013】
発明の開示
本発明のある局面に従い、
a)試験される試料をフェノール又はその類似体をインプリント(imprint)した重合体と接触させ、
b)前記重合体に対するフェノールの結合を測定すること
を含んで成る、フェノールの検出及び/又は測定する為の方法が供されている。
【0014】
他の局面において、本発明は、フェノールを結合する重合体を供する。ここにおいて、前記重合体はフェノール又はその類似体でインプリントされている。
【0015】
他の局面において、本発明は、インプリント重合体を生産する為に除去できうる共有結合又は非共有結合したフェノールを含む重合体を供する。
【0016】
フェノールは、フェノールそれ自体か又は単一の六員環を有する置換されたフェノールであって良い。環はモノ、ジ、又はトリ置換体であって良い。好適な置換基は、C1 −C6 アルキル、ハロゲン、C1 −C6 アルコキシ、C1 −C6 アルキルチオ、アミノ、C1 −C6 アルキルアミノ、ジ(C1 −C3 アルキル)アミノ、−CONH2 、−CN、カルボキシ、ヒドロキシ、C1 −C6 アルキルスルホニル、ニトロ、及び置換したC1 −C6 アルキル又はアルコキシが挙げられ、ここにおいて置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1 −C3 アルコキシ、アミノ、−CONH2 、−CN及びカルボキシから選択されている。好適な置換基はC1 −C3 アルキル基である。
【0017】
本発明中で用いる為の好適なフェノールは、クレゾール及びプロポホル、特にプロポホルである。
【0018】
本発明の好適な実施態様において、
a)試験される試料を、プロポホル又はその類似体をインプリントした重合体と接触させ、
b)前記重合体に対するプロポホルの結合を測定すること
を含んで成るプロポホルの検出及び/又は測定する為の方法が供されている。
【0019】
他の好適な実施態様において、本発明はプロポホルに結合する重合体を供する。ここにおいて前記重合体は、プロポホル又はその類似体でインプリントされている。
【0020】
他の実施態様において、本発明はインプリント重合体を生産するのに除去されて良い共有結合又は非共有結合したプロポホルを含む重合体を供する。
【0021】
好適な試料物質は、血液、血しょう及び血清のような生物学的流体が挙げられる。
【0022】
フェノールの重合体への結合は様々な方法において検出されて良い。例えば、インプリント重合体は、重合体が抗体を置換する放射免疫測定に相当するアッセイにおいて、か又は光学的もしくは電気化学的検出のどちらかによる生物センサーにおいて用いられて良い。
【0023】
インプリント重合体膜は化学センサーの原理として用いられうる。係る化学センサーは、イオン選択電極の形態をとりうる。
【0024】
本発明に係るインプリント重合体は様々な方法において調製できうる。共通の特徴は、フェノールが重合過程の間に組み込まれ、そして後に除去されることである。フェノールは共有結合して良い。代わりに非共有結合していても良い。フェノールは加水分解可能なリンカーを介して重合可能な単量体に結合して良い。これは、インプリント重合体を残しプロポホルを解放する重合体形成後のリンカーの加水分解を可能にする。様々な型の基をプロポホルを重合体に結合するのに用いることができうる。これらは全て当業界で周知であり、且つボロン酸エステル基、シッフ塩基(siff base)、ケタール、アセタール及びキレート錯体が挙げられるが、G Wulff Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1995) 34, 1812−1832を参照のこと。アミド及びエステル結合も又用いられて良いが、インプリント物質の除去が困難であるので好ましくはない。
【0025】
特に好ましいのは炭酸塩のエステルの利用であり、CO2 の欠失により効果的に加水分解により解裂できうる。結合部位フェノール生成は、水素結合を介するアルコールとの相互作用により可能である。
【0026】
本発明中での使用に関して好ましいのは、式MXP(式中、Pは、フェノキシ基、例えば2,6−ジイソプロピルフェノキシ基であり、
Mは、好ましくはアルケニル基、更に好ましくはプロペニル又はビニル基を含む重合可能な基であり、
最も好ましくはMがビニルフェノキシ基であり、
Xは加水分解を受けやすいリンカー基又は結合である)の単量体の重合により形成された共有結合のインプリント重合体である。X又はX−M結合もしくはX−P結合は、形成される重合体の骨格の破壊をもたらさない状条下で解裂されて良い。好適にX(又はM及び/もしくはPと一緒にX)はボロン酸エステル基、ケタール、アセタールもしくは−O−CO−O−基、最も好適には−O−CO−O−基を形成する。
【0027】
非共有結合反応も又使用できうる。重合体は、重合体の形成又は架橋をする間インプリンティングフェノールを添加することにより形成されている。重合体は、フェノールに対する結合部位を形成するフェノールとの電子的な相互作用、水素結合の形成又は疎水性相互作用により選択されている。
【0028】
好適な非共有結合性の重合体は架橋したポリアクリレート及びポリメタクリレート、好適には、架橋したポリメタクリレートが挙げられる。好適な架橋剤は、エチレンジメタクリレートである。共重合体の、架橋剤に対する比は1:1〜1:15が好ましく、1:4〜1:15のが最も好ましい。
【0029】
本発明の好適な実施態様において、本アッセイ中で用いられる重合体は、非特異的な結合を減らすのに繰り返し細かくされている。50重量%以上の重合体の粒度は、0.5−5ミクロンの範囲にあるのが好ましい。更に80%超の物質がその範囲にある粒子から構成されているのが好ましい。
【0030】
上記の重合体は放射免疫測定に類似のアッセイ中で用いられて良い。例えば放射性同位標識したフェノール(例えば〔C14〕プロポホル)は試料中に取り込まれる。放射性フェノールの重合体への結合は、試料中に存在する当該フェノールの量に反比例するだろう。フェノールの結合は、重合体を液状の媒質より分離した後に決定されて良い。これは遠心によって都合良く達成されうる。
【0031】
プロポホルを分析する為の他の方法は生物センサー中への重合体の組み込みが挙げられる。
【0032】
好適な生物センサーは、電極、好適には、白金の網により覆われた分子式のインプリント重合体(MIP)による電流式のプローブを含んで成る。参照プローブは標準的な設計技術に従い組み込まれている。参照電極の材料は、銀、金、白金又はステンレス鋼が挙げられる。好ましい電極はAg,Ag/AgClの組合わせである。電極は外部端子に接続されて良い。
【0033】
プローブのアセンブリーは、筐体又は本体中に、指示プローブを形成する為に埋め込まれている。係るプローブを実施例7及び8中に例示してある。
【0034】
本発明の好適な実施態様において、インプリント重合体は、重合化混合物を、0.5mmのカットオフ値を有するPTFE膜のような多孔性の重合体膜上に置き、そして重合させることによって形成されている。生じた膜を生物センサー中で用いることができうる。
【0035】
本発明の他の局面において、フェノールはプロポホルであり、そしてその麻酔中の濃度は、予めプロポホルでインプリントした重合体上へのプロポホルの結合に基づくアッセイを用いることで、光学的又は電気化学的検出のどちらかにより観測されている。
【0036】
本発明の好適な所定の局面は、以下の非限定例との関連において記載されるだろう。
【0037】
【化1】
【0038】
1.1 2,6ジイソプロピルベンゾイルクロリドの調製
反応はBrimble及びLee in Tetrahedron : Asymetny 9 (1998) 873−884 による記載に基づいている。用いたモル比は、プロポホル:ホスジーン:アミン1:3:1.1であった。ホスジーン(トルエン中12.5%溶液)をアイスバス中に浸したフラスコの中に入れ、そしてプロポホル及びジイソプロピルエチルアミンを15分間滴下した。フラスコが室温になるようにし、そして反応を、全てのプロポホルが消える迄TLC(60−40シクロヘキサン−ジクロロメタン)によって観測した。クロロホルメートをNMRで特定決定し、そして更なる精製を伴わずに3番の反応に用いた。反応時間は約48時間だった。
【0039】
1.2 4−ビニルフェノールの調製
この反応はConsonら、J Org Chem (1958) 544−549 による記載に基づいている。分子の比はアセトキシスチレン:塩基1:1.5。塩基の、水中のKOH(30%)をアイスバス中に浸しそしてアセトキシスチレンを30分間に渡り滴下した(全反応をN2 の下で行った)。反応を、全てのアセトキシスチレンが消える迄TLC観測(20−80シクロヘキサン−ジクロロメタン)した。次いでCO2 によりpHを8に下げた。生じた沈澱をろ過し、そして水で洗浄して、その後ヘキサンを沸騰させることにより再結晶化しそしてNMRで特性決定した。
【0040】
1.3 単量体(2,6−ジイソプロピル)フェニル(4−ビニル)フェニルカーボネートの調製
この反応はWhitecombeら(J Am Chem Soc 117, 7105−7111 (1995))による記載に基づいている。分子の比はクロロホルメート:ビニルフェノール:ジイソプロピルエチルアミン1:1:2であった。ビニルフェノールを無水THF中に溶かしそして塩基を添加した。フラスコをアイスバス中にあるままにし、そしてクロロホルメートを滴下して加えた。フラスコを室温になるようにし、そして反応を観測(TLC60−40シクロヘキサン−ジクロロメタン)した。溶媒を取り除き、そして粗製の混合物をCH2 Cl2 中に溶かした。水による抽出後、有機層を乾燥状態にし、そして単量体をCH2 Cl2 ヘキサン(CH2 Cl2 5〜80%)の段階的な公配を用いるシリカゲルカラム上での抽出によって分離した。解析で純度>98%が示された。単量体の調製に関する全体の反応のしくみを、反応のしくみIに図示している。
【0041】
【化2】
【0042】
重合はWhitcombe らに似た方法において行われた。用いたモル比(2,6−ジイソプロピル)フェニル(4−ビニルフェニル)カーボネート:架橋剤(エチレンジメタクリル酸):ABCHCは、嵩で1:19:0.125且つ膜に関しては1:1:0.125、であった。ポロゲン(porogen)(トルエン)として2ml/g単量体を用いた。重合は60−80℃で塊重合体に関しては完了するのに48時間、そして膜に関しては24時間を要した。
【0043】
塊重合体(脆性固体)及びブランク(単量体の以外の全て)を30s−1にて75分間で粉砕した。次いでCH3 OH中の1MのNaOH中で6時間に渡り還流した。わずかに過剰の希HClにより中性にした後、水、メタノール及びエーテルで洗浄した。
【0044】
空気中で24時間に渡る乾燥−−メタノールで18時間そしてヘキサンで8時間に渡るソックスヘレット(Soxhlet)抽出の後、重合体を試験する前に空気乾燥した。
【0045】
1.5 結合試験
重合体をプロポホル溶液(メタノール中0.2mM及び2mM溶液)と接触させることにより、回分の結合試験を行った。遠心の後、上清を分析(HPLC 60−40 CH3 CN−H2 O)し、そして結合率を評価した。
【0046】
0.2mMではインプリント重合体において最初の結合率は、89%、ブランク重合体においては78%、2mMではインプリント重合体においては73%、ブランク重合体においては54%であった。
【0047】
(ブランク重合体における接着率として定義した)非特異的な結合率は高かった。そしてこれを我々は粒子が大きすぎるからだと推定した。更なる粉砕(全30s−1で2時間に渡る)の後、吸着率は、0.2mMではインプリント重合体については18%、ブランク重合体については3%、2mMではインプリント重合体は12%、プランク重合体は3%であった。
【0048】
膜について、インプリント及び非インプリント膜を2分間(結合の速度を研究することによって決定した時間)に渡り、既知濃度のプロポホル溶液と接触させた。試験後溶液中に残留するプロポホルをHPLCによって解析し、そして光学的な解析により二重に調べた。
【0049】
水ですすいだ後、膜をpH9.6のメタノール−重炭酸の1:1混合物に接触させた。1分後、接触溶液をメタノール中0.5mMのギブス(Gibbs)試薬(1部のギブスに対して2部の重ソウ)と反応させ、そして594nmでの色(濃度により黄〜青に変わる)を読んだ。
【0050】
実施例2−非共有結合のインプリント重合体
この重合化は、エチレンジメチルアクリル酸(EDMA)を用いたメタクリル酸(MAA)の重合化を伴った。プロポホルをインプリントした重合体を調製するのに用いた比は、プロポホル:MAA:EDMA:開始剤ABCHC
(a)1:4:30:0.17(ポロゲン(ヘキサン)中1.65ml/g)
(b)1:4:25:0.125(ヘキサン中2ml/l)
【0051】
ブランクの重合体をプロポホルを除いた他は、同様に調製している。
【0052】
溶液を24時間に渡り熱的に(60−80℃)重合した。
【0053】
粉砕及びメタノール−ヘキサンによる抽出後、回分の結合試験を、重合体を溶液(メタノール中0.2M及び2Mのプロポホル)と接触させることにより行った。遠心後、上清を分析(HPLC、60−40 CH3 CN−H2 O)し、そして結合率を評価した。両方の重合体について我々は又対応するブランク(単量体の外全て)も行った。
【0054】
吸着(結合)率は
(a)0.2では、インプリント重合体においては87%、ブランクの重合体においては66%
2では、インプリント重合体においては64%、ブランクの重合体においては28%
(b)0.2では、インプリント重合体においては67%、ブランクの重合体においては67%
2では、インプリント重合体においては26%、ブランクの重合体においては31%
であった。
【0055】
これらの結果で、高い非特異的な結合(即ちブランクの重合体による結合)を示された。
【0056】
しかし、(a)のインプリント重合体はそのブランクの重合体よりもより高い結合率を示した。
【0057】
実施例3
他のフェノールに対する試験
我々は実施例1の、共有結合によってインプリントした重合体及び実施例2の、非共有結合インプリントした重合体のm−クレゾールに対する試験をした。試験:
1.m−クレゾール溶液のみで、
回分結合を既に述べたように行い、吸着は:
共有結合 −インプリント重合体及びブランク重合体において0;
非共有結合−インプリント重合体において0、インプリント重合体において7%;
2.プロポホル及びm−クレゾールの混合物で、
吸着の百分率は:
共有結合 −ブランク重合体(プロポホル94%、63%/m−クレゾール);インプリント重合体(プロポホル100%及び76%m−クレゾール)
非共有結合−ブランク(プロポホル91%−47%/m−クレゾール);インプリント重合体(プロポホル94%及びm−クレゾール46%)を行った。
【0058】
試験を粗く粉砕した重合体で行った。これは高い非特異的な結合につながるが、結果はインプリント重合体に対するプロポホルの好ましい結合を示す。
【0059】
実施例4−粉砕の効果
(実施例1に従い)プロポホル用に作成した共有結合の重合体を清浄しそして抽出した。ブランク及び重合体を30Hzで15分間に渡り粉砕した。これを最初の粉砕と考えた。
【0060】
全ての回分結合試験を以下の同じ形態で行った。即ちメタノール中の0.2mMのプロポホルの溶液と共に15分間に渡り、20mgの重合体又はブランク(ブランクとは非インプリント重合体を意図している)を振とうし、次いで2000rpm で5分間遠心し、上清を除去しその後溶液中に残ったプロポホルの量について分析(HPLC)した。
【0061】
このように粉砕及び清浄した重合体をプロポホルに対して試験した。そして我々の最初の特異的な結合率36.46%及び非特異的な結合率41.25の値を得た。
【0062】
重合体は他の粉砕の回分(別の15分、同じ周波数)で得られ、そして次の試験は特異的36.73%及び非特異的35.83%を示す。
【0063】
同じ周波数による別の30分の粉砕の後、それらを試験した。結果は特異的17.66%及び非特異的2.62%であった。重合体に最後の回分の粉砕(15分)を与えた。最後の回分の結合試験は10.77%の特異的なそして2.57%の非特異的な結合率を示す。この時点で実験を停止した。その理由は、非特異的な結合はこれ以上減らず、そして特異的な結合が進むのはとても低いからである。
【0064】
粒度が減少するにつれて非特異的及び特異的な結合は減少する(最終的な粒度は大部分が0.5−5ミクロンである)。しかし非特異的な結合が2−3%(実際はかなり0に近い)になる迄、非特異的なのは18%のままであり、従ってとても正確な分離−計測の為の生物センサー中で働きうる。o及びm−クレゾールに対する最終段階の粉砕は、プロポホルと構造においてとても似ている。そして、o−クレゾールは0%の結合率、m−クレゾールは2.9%の結合率を有する。これらの値はプロポホル生物センサーの結合に干渉しないだろう。
【0065】
実施例5−時間、重合体の量による結合量の変化
図1は時間によるプロポホルの結合を示している。インプリント重合体(ポリ)の結合速度はコントロールの重合体(ブランク)と比べて最初の15分において最大である。重合体を様々な時間に渡り同量の溶液と接触させ、結合量を所定の時間後評価した。実験は、実施例4に記載した結合実験に従った(全ての回分の結合実験は同じやり方に従う)。20mgの重合体を様々な時間に渡り(図1を参照のこと)2mLのメタノール中0.2mMのプロポホル溶液と共に振とうし、次いで、2500rpm で5分に渡る遠心により粒子をとり除いた後、HPLCによって溶液中に残っているプロポホルを評価した。
【0066】
図2は存在する重合体の量共に増加するプロポホルの結合率を示している。これを実施例2のインプリント重合体(a)、対応する非インプリント重合体(ブランク1非共有結合)並びに実施例1のインプリント重合体(ポリ2共有結合)及び対応する非インプリント重合体(ブランク2共有結合)に対する結合率に適用している。再度回分の結合の後の実験は、この時様々の量の重合体を伴った。
【0067】
実施例6
重合の方法を実施例1のように行った。次いで既知の量の液体重合化混合物を0.5ミクロンのカットオフ値のPTFE膜(Millipore, Fluoropore, FHUPO4700)上に置き、そして重合した(熱、又はUV)。生じた重合体は特異的及び非特異的結合で顕著な差を示している。結果:
−インプリント重合体24.1%
−非インプリント重合体0%
【0068】
この種の膜は、急速且つ正確な結果を与えるだろう一度限りの「ジップイン(dip in)」解析の時、生物センサー中で用いることができうる。
【0069】
膜上の重合体を、CH3 OH(1M)中のNaOHでの1時間の清浄しかる後にCH3 OH中での抽出(冷却抽出、ソックスヘレットではない)、そして(強く振とうしながら)水中で5分間の浸とうを伴う方法によって清浄されて良い。膜は高い疎水性を有し、そしてそれらは修飾された後でもこの特性を維持する。水中でそれらを浸とうすることによって、それらは溶媒の最後の残りをはね退けるだろうし、非常に素速く乾くであろう。
【0070】
実施例7
図3には、本発明において記載したようなプローブの構成部品の概略図を示している。これらは、例えばプローブ中へ麻酔薬の採り込みをし、例えばオンライン観測による流速によるのが絶対ではないが、様々な形において観測できうる、吸入管(18)、プローブ(10)の本体(11)が含まれ、例えば同心様に鋼、合金、プラスティック、ガラスのような公知の物質で構築されており、プローブ内の解析作用を試料及び/又は基質から分離することを目的とする選択的な膜(24)を含む。プローブの本体内にはセンサーのプロポホルをインプリントした重合体により囲まれた、接触した又は方向性がある構成部品(12,16,25)がある。
【0071】
内部プローブは、実際の分離膜の前の短い距離迄仕切りによって2つの室に分けられている。プローブは又、吸入口に関して記載したような観測の機会を有する排出口も構成している。この排出口は又実際の試料の集収の為の望まれるべき機会を提案する。プローブ内のセンサーの配置は、データの検層又はある離れた受信器への無線−電気伝達の措置を伴う増幅、表示及び定量装置に接続できうる。
【0072】
実施例8
図3a及び図3bに描いたプローブの1つは受容器の領域を含んで成る応答部位を含んで成る。これらは、支持基材(32)に結合しておりプロポホルに特異的な本発明のインプリント重合体(30)を含んで成る。構成部品は本体(11)中に収容されており、試料による流体を応答部位(26)にアクセス可能にする。応答部位(26)は本体(11)の頭部に収容されて良く、一方で標識した標準品の評価に関連した大部分の装備は、その大きさを減らすのに頭部以外に配置できうる。
【0073】
多くの型において、受容器はプローブの基底部位周辺に配置されたインプリント重合体を含んで成る。これらは、測定電極(12)上での重合体の形成に関連しうる。電極は、非常に薄い層もしくは単層として、インプリント重合体で被覆した白金メッシュ、金、ステンレス鋼、炭素、合金もしくは光ファイバーであって良い。重合体を付着する他の方法を無視してはいない。
【0074】
光ファイバー(25)は光源から励磁する電磁放射線を輸送し、そして又適切な電子的循環の為に、応答部位の表層で、導入された標準品の標識から発された蛍光光をも輸送する。
【0075】
図3bにおいて、試料中の注目の麻酔薬の使用(30)において、プローブの膜(34)を介して測定部位に選択的に移動しうるようだ。一度そこで(30)はプローブ中に固定化された本発明の重合体への結合があって良い。採り込まれたリガンド(36)は同じ一組の受容器(28)に競合して結合する。次いで、この採り込まれたリガンド(36)は、結合したリガンド(36)の数に比例してエネルギーを生産するに至る。このエネルギーが観測され、そして結合(36)それゆえに結合(30)したものの相対的な測定を得るのに測定される。
【0076】
この相対的な測定は、in vitro校正における(36)及び(30)の標準品又はin vitro内部標準試験を用いることでプローブの性能を基に校正されている。
【0077】
ある使用方法によると、一般的に100%の読込みを得るのに、純粋な印がついた試料中でプローブは校正されるべきだ。公知の標準品は、標識した又は標識していない競合して結合する物質の公知の混合物を含んで成り、校正又は後の比較及び分析の為の様々なデータの点を得るのに用いられて良い。通常、校正は、使用前後にin vitroで行うのだが、内部標準を用いるin vivo校正も又可能である。洗浄後プローブを試料中に置きそして平衡にする。標準の標識した物質を、観測される試料又は系に入れ、受容器部位に分配及び競合して結合させる。平衡の後センサー部分からの有用なデータは収集及び解析されて良い。
【0078】
単一結合抗体による多重標識を用いることにより、とても微量な濃度の麻酔薬を測定する為のプローブの測定の可能性を高めることが可能である。
【0079】
実施例9
この実施例中で用いる為の膜を実施例6におけるように調製した。重合化混合物(プロポホル4(ビニルフェニル)カーボネート(単量体)及びエチレングリコールメタクリレート(1:1のモル比)、5%の開始剤(ABCHC)及びトルエン(0.5mL/g単量体+EDTA)からなる)を窒素で1分間に渡り浄化し、次いで200μlを膜上に適用した。
【0080】
このようにして修飾した膜を70℃で24時間に渡り重合させた。ブランクを同じ製法に従い作成したが、単量体を加えなかった。膜をそのプロポホルを結合する能力について試験した。既知の濃度プロポホル(0−10ppm 、段階的に0.5ppm ずつ増加)を血液に注射し、2分/バイアルでボルテックス(1000rpm )に掛け、そして(タンパク質へプロポホルが結合すること及び試験試料におけるように働くことを確認する為に)定着させた。血液の試料(400μl)を1.6mLのメタノールと混合した。混合物を全ての血液を沈殿させるのに10秒間ボルテックス(1000rpm )に掛けた。メタノールと沈殿した血液の混合物を0.2ミクロンのフィルターを通過させた。1mLのろ液をインプリント膜と接触させ、そして2分間に渡る接解をさせた。膜の入れられている溶液を、結合しなかったプロポホルを評価するのにHPLCにより試験をした。
【0081】
膜を、未結合のプロポホル及びそれらをとり囲むメタノールを除く為に、水中で清浄(注いだだけ)した。
【0082】
密封バイアル中でプロポホルを膜から、400μlの混合物(重炭酸緩衝液):メタノール1:1(重炭酸緩衝液pH9.6、10mM)で置換しそして1分間音波(超音波洗浄槽)処理して抽出した。
【0083】
溶液を、HPLC又は比色試験(ギブス試薬との反応、そして592nmでの多重色の読込み)により、プロポホルの濃度に関して評価した。
【0084】
ギブス試験:メタノール中400μlの抽出物+200μl 0.5mMのギブスの試薬、色は即座に形成され、放出されたプロポホルの濃度により黄〜青に変わる。
【0085】
測定したプロポホル濃度は元の血液のプロポホルの濃度と強く一致する(図4を参照のこと)。
【0086】
この試験用に用いた膜は更に30分間に渡りメタノールと接触させ(振とう)そして実施例6中に記載したように溶媒をはじく為に強く振とうしながら5分間に渡り水中に浸してそして新たな試験用に用いることができうる。記載した系は、感度の損失がなく5000回迄同じ膜を使用できうる。
【0087】
本発明は様々な改変及び変化を伴い行うことができ、そして上記の例は説明のためにのみのものであることに気づくべきである。例えば、本発明は他のフェノールを用いて行われて良く、そして用いた重合体は、様々な単量体及び/もしくは割合及び/もしくは架橋剤を用いて調製されて良い。
【図面の簡単な説明】
【図1】インプリント重合体及びコントロールの重合体に対するプロポホルの結合の時間経過を示している。
【図2】プロポホルの量に対してプロットした吸着の百分率を示している。
【図3】本発明のプローブの概略図を示している。
【図4】血中のプロポホルの濃度と本発明を用いて決定したプロポホルの濃度との関係のグラフを示している。
Claims (29)
- フェノールを検出及び/又は測定する為の方法であって、
(a)試験される試料をフェノール又はその類似体をインプリントした重合体と接触させ;
(b)当該重合体に対するフェノールの結合を測定すること
を含んで成る方法。 - 前記インプリント重合体が、重合可能な単量体を重合し、フェノールを加水分解可能なリンカーによってそれに共有結合させ、そしてその後加水分解によってフェノールを除去することによって調製された、請求項1記載の方法。
- 前記単量体は式MXP
(式中、
Pは(置換された)フェノキシ基であり;
Mはアルケニル基を含む重合可能な基であり;
Xは重合体の骨格の破壊をもたらさない条件下で加水分解を受けやすい結合又はリンカー基である)
を有する、請求項2記載の方法。 - X又はM及び/もしくはPと一緒にXは−O−CO−O−基を含む、請求項3記載の方法。
- Mはビニルフェニル基であり、そしてX及びPのオキシ基が−O−CO−O−基を形成する、請求項4記載の方法。
- 前記インプリント重合体がフェノールの存在において重合体を調製又は架橋し、その後フェノールを除去することによって調製された、請求項1記載の方法。
- 前記重合体が架橋したポリアクリレート又はポリメタクリレートである、請求項6記載の方法。
- 前記重合体がエチレンジメタクリレートで架橋したポリメタクリレートである、請求項7記載の方法。
- (重量で)50%以上の重合体の粒度が0.5−5ミクロンの範囲にある、請求項1−8のいずれか1項記載の方法。
- 前記インプリント重合体が、重合化混合物を多孔質の重合体膜上に置き、そしてその混合物を重合することにより形成されている請求項1−9のいずれか1項記載の方法。
- 前記多孔質の重合体膜がPTFE膜である、請求項10記載の方法。
- 前記フェノールがフェノール又はモノ、ジ、トリ置換フェノールである、請求項1−11のいずれか1項記載の方法。
- 前記フェノールが、C1 −C6 アルキル、ハロゲン、C1 −C6 アルコキシ、C1 −C6 アルキルチオ、アミノ、C1 −C6 アルキルアミノ、ジ(C1 −C3 アルキル)アミノ、−CONH2 、−CN、カルボキシ、ヒドロキシ、C1 −C6 アルキルスルホニル、ニトロ、及び置換したC1 −C6 アルキル又はアルコキシ(ここにおいて置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1 −C3 アルコキシ、アミノ、−CONH2 、−CN及びカルボキシから選択されている)から選択された1−3個の置換基によって置換されている、請求項12記載の方法。
- 前記フェノールが1−3個のC1−C3アルキル基によって置換されている、請求項13記載の方法。
- 前記フェノールがプロポホル又はクレゾールである、請求項14記載の方法。
- 前記フェノールがプロポホルある、請求項15記載の方法。
- プロポホルを検出/測定する為のセンサーであって、請求項1−16のいずれか1項記載のインプリント重合体を有するプローブを含んで成る、センサー。
- 重合可能な単量体を重合し、フェノールを加水分解可能なリンカーによりそれに共有結合させ、そしてその後加水分解によってフェノールを除去することによって調製されたインプリント重合体。
- 前記単量体が式MXP(式中、
Pは(置換された)フェノキシ基であり;
Mはアルケニル基を含む重合可能な基であり;
Xは重合体の骨格の破壊をもたらさない条件下で加水分解を受けやすい結合又はリンカー基である)
を有する、請求項18記載のインプリント重合体。 - X又はM及び/もしくはPと一緒にXは−O−CO−O−基を含む、請求項19記載のインプリント重合体。
- Mはビニルフェニル基であり、そしてX及びPのオキシ基が−O−CO−O−基を形成する、請求項20記載のインプリント重合体。
- フェノールの存在において重合体を調製又は架橋し、その後フェノールを除去することによって調製された、インプリント重合体。
- 前記重合体が架橋したポリアクリレート又はポリメタクリレートである、請求項22記載の方法。
- 前記重合体がエチレンジメタクリレートで架橋したポリメタクリレートである、請求項23記載の方法。
- 前記フェノールがフェノールか又はモノ、ジ、トリ置換フェノールである、請求項18−24のいずれか1項記載のインプリント重合体。
- 前記フェノールが、C1 −C6 アルキル、ハロゲン、C1 −C6 アルコキシ、C1 −C6 アルキルチオ、アミノ、C1 −C6 アルキルアミノ、ジ(C1 −C3 アルキル)アミノ、−CONH2 、−CN、カルボキシ、ヒドロキシ、C1 −C6 アルキルスルホニル、ニトロ、及び置換したC1 −C6 アルキル又はアルコキシ(ここにおいて置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1 −C3 アルコキシ、アミノ、−CONH2 、−CN及びカルボキシから選択されている)から選択された1−3個の置換基によって置換されている、請求項25記載のインプリント重合体。
- フェノールが1−3個のC1−C3アルキル基によって置換されている、請求項26記載のインプリント重合体。
- 前記フェノールがプロポホル又はクレゾールである、請求項27記載のインプリント重合体。
- 前記フェノールがプロポホルである、請求項28記載のインプリント重合体。
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