JP2004344175A - 新規な神経栄養因子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 神経栄養因子−4(NT−4)と命名された新規なポリペプチドをヒトゲノムDNAのPCR増幅によって同定した。本発明は、診断およびNT−4の組換えによる製造に有用なNT−4をコードする核酸を提供するものである。また、NT−4の天然に存在するアミノ酸配列変異体であるNT−4β、NT−4γおよびNT−4△をコードする核酸を提供するものである。本発明の神経栄養因子は神経細胞の治療および診断分析に有用である。
【選択図】 なし
Description
2.1つの実施形態において、本発明は、成熟ヒトNT−4のための図1記載の核酸配列を有する上記単離された核酸を提供する。
3.本発明は、上記核酸を含有するベクターを提供する。
4.本発明は、上記核酸を含有する宿主細胞を提供する。
5.本発明は、動物種起源のNT−4を含有し、該動物種の不純物ポリペプチドを含有しない組成物を提供する。
6.1つの実施形態において、本発明は、NT−4がヒト起源である上記組成物を提供する。
7.本発明は、ストリンジェント条件下でNT−4をコードするDNAとハイブリダイズする核酸を提供する、但しNGF、BDNFまたはNT−3をコードする核酸を除く。
8.1つの実施形態において、本発明は、ヒトNT−4βのための図3記載の核酸を含有する上記核酸を提供する。
9.1つの実施形態において、本発明は、ヒトNT−4γのための図4記載の核酸を含有する上記核酸を提供する。
10.1つの実施形態において、本発明は、ヒトNT−4△のための図5記載の核酸を含有する上記核酸を提供する。
11.本発明は、免疫原ポリペプチドまたは非タンパク性ポリマーに結合したNT−4を含有する組成物を提供する。
12.本発明は、薬学的に許容し得る担体内に、有効量のNT−4を含有する医薬組成物を提供する。
13.1つの実施形態において、本発明は、さらに、NGF、BDNFまたはNT−3をも含有する上記組成物を提供する。
14.本発明は、NT−4と結合し得るが、NGF、BDNFまたはNT−3とは結合することができない抗体を提供する。
15.本発明は、NT−4と結合し得るモノクローナル抗体を提供する。
16.1つの実施形態において、本発明は、NGF、BDNFまたはNT−3とは交差反応しない上記モノクローナル抗体を提供する。
17.本発明は、哺乳類に有効量のNT−4を投与することを含む神経変性性疾患または損傷した神経細胞の治療方法を提供する。
18.1つの実施形態において、本発明は、哺乳類がヒトである上記方法を提供する。
19.1つの実施形態において、本発明は、有効量のNGF、BDNFまたはNT−3をも哺乳類に投与することを含む上記方法を提供する。
20.1つの実施形態において、本発明は、神経変性性疾患がハンチントン病、アルツハイマー症、ALSまたはパーキンソン病であり、損傷した神経細胞が外傷によるものである上記方法を提供する。
21.本発明は、上記抗体を用いてインビトロまたはインビボでNT−4を検出する方法を提供する。
22.本発明は、NT−4の混合物を上記抗体を結合させたカラムに通すことを含む、NT−4の精製法を提供する。
23.本発明は、上記宿主細胞を培養し、宿主細胞培養物からNT−4を回収することを含むNT−4の製造法を提供する。
24.1つの実施形態において、本発明は、NT−4を宿主細胞培養培地から回収する上記方法を提供する。
(1)疎水性=norleucine(ノルロイシン)、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖の方向性に影響を及ぼす残基:gly、pro;そして
(6)芳香性:trp、tyrおよびphe。
IDNO.22および23)(これはN−結合グリコシル化部位を付加する);NT−4(G1−C61)(SEQ IDNO.25)(このような記載の変異体は、指摘した残基を含む断片である);
IDNO.59);NT−4(K91−−>H)(SEQ IDNO,60)NT−4(V108−−>F)(SEQ IDNO.61);NT−4(R84−−>Q,H,N,T,YまたはW)(それぞれ、SEQ IDNO.62、63、64、65、66および67);NT−4(D116−−>E,N,Q,Y,SまたはT)(それぞれ、SEQ IDNO.68、69、70、71、72、73)。
Cleveland Symposium on Macromolecules and Recombinant DNA,(A.walton,Ed.,Elsvier,Amsterdam)。
al.),EP117,060A and 117,G58A]に記載されている。NT−4の哺乳類細胞培養での発現に特に適したプラスミドはpRK5(欧州特許公開第307,247号)またはpSV16B(PCT公開WO90/08291号、6/13/91公開)である。
275:615;ゲッデルら(Goeddel et al.),1979,Nature 281:544]、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系[ゲッデルら(Goeddel,et al.),1980,Nucleic.Acids.Res.8:4057およびEPO出願公開第36,776号]、tacプロモーターのようなハイブリッドプロモーター系[ボアら(H.de Boer,et al).,1983,Proc.Nat’l.Acad.Sci;,80:21]がある。しかしながら他の既知の細菌性プロモーターも適する。それらのヌクレオチド配列は公開されており、それにより、必要な制限部位を供給する任意のリンカーまたはアダプターを用いて、当業者はそれらをNT−4をコードするDNAに機能的に結合させることができる[シーベンリストら(Siebenlist et al.),1980,Cell 20:269]。細菌系で用いることができるプロモーターは、NT−4をコードするDNAに機能的に結合したシャイン−ダルガーノ(S.D.)配列を含有するだろう。
Patterson,Eds.,Academic Press,New York]。有用な哺乳類宿主細胞系はVEROおよびHeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、W138,BHK,COS−7,MDCK細胞系およびヒト胚腎細胞系293である。
ヒトゲノムおよびcDNAライブラリーから、NGFおよびBDNFプローブを用いてNT−4をコードするDNAを同定し単離する試みは失敗した。むしろNT−4遺伝子の同定には、ヒトゲノムDNAをポリメラーゼ鎖反応(PCR)(ムリスら(Mullis,et al.),1987,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.51:263)によって増幅する必要があった。活性型のNGF、BDNFおよびNT−3は単一のエクソンにコードされている(Leibrock,et al.(前掲);Hohn et al.(前掲);Maisonpierre et al.(前掲);Rosenthal et al.(前掲))ので、上記のプライマーのための鋳型としてヒト胎盤ゲノムDNA(マニアティスら(Maniatis et al.)1982,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New Yorkの、ゲノムDNAライブラリーの調製の項を参考にして調製した)を用いた。NGF、BDNFおよびNT−3のアミノ酸配列を共通の相同性領域に関して精査した。これらの領域の多くが同定され、選択したNGF、BDNFおよびNT−3配列のプラスおよびマイナル鎖のDNAのすべての可能な配列に相補的な、Sal、XbaおよびEcoRIのための制限部位を有する1本鎖プライマープールを調製した。センス鎖のためのプライマープールは(成熟ヒトβNGF)NGFの50−58残基(NGX−54と命名)に相当していた。センスプライマーは以下のものから選択される配列を有する。(それぞれ、SEQ IDNO.93,94,95,96)。
I.ヒト胎盤ゲノムDNAを用いるPCR
最初は95℃,5分の変性を1回
以後、以下を44サイクル
変性:95℃,1分
アニーリング:55℃,1分
伸長:72℃,1分
最後に伸長:72℃、15分
10xバッファー(最終=50mM KCl、10mM Tris−HCl(pH8.4)、3.0mM MgCl2)10μl
ヒトゲノムDNA3μl(3μg)
7.5ng/μlプライマー(33mer約1μg=約2.6μM、従って、103degen=nM、106=pM)
7.5ng/μlプライマー
10xdNTP類10μl(最終=0.2mM dNTPs)
Taqポリメラーゼ1μl
dH2O 61μl
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
合計 100μl
II.SalIおよびEcoRIで切断し、所望の約210bpの大きさの生成したフラグメントをゲル精製し、M13に基づくベクター、M13mp18(ファルマシア)にサブクローニングする。
et al.),1987,EMBO J.6:3641)を、胎盤ゲノムクローンをプローブとしてスクリーニングすると、なんら陽性のクローンが得られなかった。完全なヒトNT−4類似体を得るために、ヒトゲノムライブラリー(マニアティスら(Maniatis et al.),1978,Cell 15:687)をもスクリーニングし、6kb断片を単離した。この断片はNT−4成熟ポリペプチドを囲む168アミノ酸をコードする単一のオープンリーディングフレームを有することが分かった。
以下のNT−4DNAの発現および生成したNT−4の精製のプロトコルは、分析目的に十分なNT−4を与えると予測されるものであった。この実施例では精製NT−4を試験してNGFと比較するのに用いることができると考えられるアッセイをも提供する。
NaPO4500μlをボルテックスしながら滴下して加え、25℃で10分間沈澱を折出させる。懸濁した沈澱を細胞(100mM プレート中)に加え、インキュベーター内で4時間静置する。次いで培地を吸引除去し、りん酸緩衝化食塩水中20%グリセロール2mlを30秒加える。細胞を血清不含培地5mlで2回洗浄した後、新鮮な培地を加え、細胞を5日間インキュベーションする。
NaCl(40ml)で溶離する。
NT−4の天然に存在するアミノ酸配列変異体を同定するために、上記の成熟ヒトNT−4の暗号配列を含有するゲノムDNA断片をハイブリダイゼーションプローブとして用い、ヒト胎児脳cDNAライブラリー[ローゼンタールら(Rosenthal et al.),EMBO J.6:3641]およびヒトリンパ細胞ゲノムDNAライブラリー[Stratagene,La Jolla CA]における相同なDNA類のスクリーニングを行った。
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- NT−4をコードする単離された核酸。
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