JP2004269411A - ４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、液体アンモニアの使用量を低減させることができ、且つ４−ヒドロキシメチルイミダゾールを高収率で得ることのできる製造方法を提供することを目的とする
【解決手段】１，３−ジヒドロキシアセトンとホルムアミジンの酸塩及び液体アンモニアをアルコール溶媒中で反応させる。
【選択図】 なし
【解決手段】１，３−ジヒドロキシアセトンとホルムアミジンの酸塩及び液体アンモニアをアルコール溶媒中で反応させる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体として有用な４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法として、例えば非特許文献１には、１，３−ジヒドロキシアセトンと酢酸ホルムアミジンを液体アンモニア中で反応させる方法、また特許文献１には、１，３−ジヒドロキシアセトン、３７％ホルマリン、２８％アンモニア水、水酸化第２銅を用いて反応させる方法が記載されている。
【０００３】
しかしながら、これらの製造方法は、取り扱いに注意を要する液体アンモニアを溶媒として多量に使用していたり、また触媒として重金属を用いているので、処理コストが高価となる廃棄物が発生する等、工業的には適さないものであった。
【０００４】
【非特許文献１】
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ），１９７４年，第３０７巻，ｐ．４６
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５４−９２６８号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アルコール溶媒を用いることにより、液体アンモニアの使用量を低減させることができ、且つ４−ヒドロキシメチルイミダゾールを高収率で得ることのできる製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、１，３−ジヒドロキシアセトンとホルムアミジンの酸塩及び液体アンモニアをアルコール溶媒中で反応させることにより、所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、下記化１の反応式で示される。
【０００９】
【化１】
（但し、Ｘは有機酸または無機酸を表す。）
【００１０】
本発明を実施するに当たっては、高圧反応器等の密閉容器内に、アルコール、１，３−ジヒドロキシアセトン、ホルムアミジンの酸塩及び液体アンモニアを仕込み、加熱することにより、４−ヒドロキシメチルイミダゾールを製造することができる。
【００１１】
本発明において、１，３−ジヒドロキシアセトンとホルムアミジンの酸塩及び液体アンモニアを反応させるに当たり、溶媒としてアルコールを使用することが必須である。アルコールとしては、メタノールが好適であるが、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類の使用も可能である。なお、これらのアルコールは、反応終了後に回収して再使用することができる。
【００１２】
本発明で使用するホルムアミジンの酸塩としては、ホルムアミジンのギ酸塩、酢酸塩、塩酸塩等が挙げられる。
【００１３】
アルコールの使用量は、１，３−ジヒドロキシアセトンに対して０．５〜２０倍重量、好ましくは１〜５倍重量である。アルコールの使用量が２０倍重量を超えても、生成物の収率が向上することがないので、原料コストが嵩むばかりか、反応終了後のアルコール留去の操作が煩雑になるので、経済性及び生産性の点で好ましくない。
【００１４】
ホルムアミジンの酸塩の使用量は、１，３−ジヒドロキシアセトンに対して０．５〜２倍モル、好ましくは０．８〜１．２倍モルである。
【００１５】
本発明に使用する液体アンモニアの使用量は、１，３−ジヒドロキシアセトンに対し１〜２５倍モル、好ましくは４〜１３倍モルである。
【００１６】
また、本発明の製造方法における反応温度は３０〜１２０℃であり、好ましくは６０〜９０℃である。また反応時間は、１〜１０時間、好ましくは２〜５時間である。
【００１７】
また、本発明の趣旨を逸脱しない範囲であれば、不活性な溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トリエチルアミン等の三級アミン化合物を併用してもよい。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例によって具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例で使用した主要原料は以下のとおりである。
【００１９】
［原料］
・１，３−ジヒドロキシアセトン（Ｍｅｒｃｋ社製、試薬）
・酢酸ホルムアミジン（東京化成工業社製、試薬）
【００２０】
〔実施例１〕
２００ｍｌの高圧反応器に、１，３−ジヒドロキシアセトン９．０ｇ（０．１００モル）と酢酸ホルムアミジン１０．４ｇ（０．１００モル）及びメタノール３５ｍｌを投入して密閉し、次いで反応器内を窒素で置換した。その後、液体アンモニアを２４．０ｇ（１．４０９モル）を加え、８０℃で２時間撹拌した。この時の内圧は１．１〜１．２ＭＰａであった。
反応終了後、室温まで冷却してアンモニアとメタノールを留去し、褐色の粗生成物１９．２ｇを得た。この粗生成物についてＨＰＬＣ分析を行ったところ、８．７３ｇ（０．０８９モル）の４−ヒドロキシメチルイミダゾールが含まれていることが確認でき、１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８９％であった。
【００２１】
この粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ〔溶離液：アセトン／メタノール（５／１）〕により精製して、８．１４ｇの４−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た。１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８３％であった。
得られた精製物について、赤外線スペクトル分析及びＨ−ＮＭＲスペクトル分析を行ったところ、純度の高い４−ヒドロキシメチルイミダゾールであるものと認められた。
【００２２】
〔実施例２〕
２００ｍｌの高圧反応器に、１，３−ジヒドロキシアセトン９．０ｇ（０．１００モル）と酢酸ホルムアミジン１０．４ｇ（０．１００モル）及びメタノール３５ｍｌを投入して密閉し、次いで反応器内を窒素で置換した。その後、液体アンモニアを１２．０ｇ（０．７０５モル）を加え、８０℃で２時間撹拌した。この時の内圧は１．１〜１．２ＭＰａであった。
反応終了後、室温まで冷却してアンモニアとメタノールを留去し、褐色の粗生成物１９．５ｇを得た。この粗生成物についてＨＰＬＣ分析を行ったところ、８．６３ｇ（０．０８８モル）の４−ヒドロキシメチルイミダゾールが含まれていることが確認でき、１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８８％であった。
【００２３】
この粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ〔溶離液：アセトン／メタノール（５／１）〕により精製して、８．０４ｇの４−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た。１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８２％であった。
得られた精製物について、赤外線スペクトル分析及びＨ−ＮＭＲスペクトル分析を行ったところ、純度の高い４−ヒドロキシメチルイミダゾールであるものと認められた。
【００２４】
〔比較例１〕
２００ｍｌの高圧反応器に、１，３−ジヒドロキシアセトン９．０ｇ（０．１００モル）と酢酸ホルムアミジン１０．４ｇ（０．１００モル）を投入して密閉し、次いで反応器内を窒素で置換した。その後、液体アンモニアを４５．０ｇ（２．６４２モル）を加え、８０℃で２時間撹拌した。この時の内圧は３．１〜３．５ＭＰａであった。
反応終了後、室温まで冷却してアンモニアを留去し、褐色の粗生成物１９．０ｇを得た。この粗生成物についてＨＰＬＣ分析を行ったところ、８．８３ｇ（０．０９０モル）の４−ヒドロキシメチルイミダゾールが含まれていることが確認でき、１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は９０％であった。
【００２５】
この粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ〔溶離液：アセトン／メタノール（５／１）〕により精製して、８．２３ｇの４−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た。１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８４％であった。
得られた精製物について、赤外線スペクトル分析及びＨ−ＮＭＲスペクトル分析を行ったところ、純度の高い４−ヒドロキシメチルイミダゾールであるものと認められた。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、液体アンモニアの使用量を大幅に低減することができ、且つ従来法と同等の高収率で、医薬中間体として有用な４−ヒドロキシメチルイミダゾールを得ることができるので、その産業上の利用効果は多大である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体として有用な４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法として、例えば非特許文献１には、１，３−ジヒドロキシアセトンと酢酸ホルムアミジンを液体アンモニア中で反応させる方法、また特許文献１には、１，３−ジヒドロキシアセトン、３７％ホルマリン、２８％アンモニア水、水酸化第２銅を用いて反応させる方法が記載されている。
【０００３】
しかしながら、これらの製造方法は、取り扱いに注意を要する液体アンモニアを溶媒として多量に使用していたり、また触媒として重金属を用いているので、処理コストが高価となる廃棄物が発生する等、工業的には適さないものであった。
【０００４】
【非特許文献１】
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ），１９７４年，第３０７巻，ｐ．４６
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５４−９２６８号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アルコール溶媒を用いることにより、液体アンモニアの使用量を低減させることができ、且つ４−ヒドロキシメチルイミダゾールを高収率で得ることのできる製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、１，３−ジヒドロキシアセトンとホルムアミジンの酸塩及び液体アンモニアをアルコール溶媒中で反応させることにより、所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、下記化１の反応式で示される。
【０００９】
【化１】
【００１０】
本発明を実施するに当たっては、高圧反応器等の密閉容器内に、アルコール、１，３−ジヒドロキシアセトン、ホルムアミジンの酸塩及び液体アンモニアを仕込み、加熱することにより、４−ヒドロキシメチルイミダゾールを製造することができる。
【００１１】
本発明において、１，３−ジヒドロキシアセトンとホルムアミジンの酸塩及び液体アンモニアを反応させるに当たり、溶媒としてアルコールを使用することが必須である。アルコールとしては、メタノールが好適であるが、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類の使用も可能である。なお、これらのアルコールは、反応終了後に回収して再使用することができる。
【００１２】
本発明で使用するホルムアミジンの酸塩としては、ホルムアミジンのギ酸塩、酢酸塩、塩酸塩等が挙げられる。
【００１３】
アルコールの使用量は、１，３−ジヒドロキシアセトンに対して０．５〜２０倍重量、好ましくは１〜５倍重量である。アルコールの使用量が２０倍重量を超えても、生成物の収率が向上することがないので、原料コストが嵩むばかりか、反応終了後のアルコール留去の操作が煩雑になるので、経済性及び生産性の点で好ましくない。
【００１４】
ホルムアミジンの酸塩の使用量は、１，３−ジヒドロキシアセトンに対して０．５〜２倍モル、好ましくは０．８〜１．２倍モルである。
【００１５】
本発明に使用する液体アンモニアの使用量は、１，３−ジヒドロキシアセトンに対し１〜２５倍モル、好ましくは４〜１３倍モルである。
【００１６】
また、本発明の製造方法における反応温度は３０〜１２０℃であり、好ましくは６０〜９０℃である。また反応時間は、１〜１０時間、好ましくは２〜５時間である。
【００１７】
また、本発明の趣旨を逸脱しない範囲であれば、不活性な溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トリエチルアミン等の三級アミン化合物を併用してもよい。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例によって具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例で使用した主要原料は以下のとおりである。
【００１９】
［原料］
・１，３−ジヒドロキシアセトン（Ｍｅｒｃｋ社製、試薬）
・酢酸ホルムアミジン（東京化成工業社製、試薬）
【００２０】
〔実施例１〕
２００ｍｌの高圧反応器に、１，３−ジヒドロキシアセトン９．０ｇ（０．１００モル）と酢酸ホルムアミジン１０．４ｇ（０．１００モル）及びメタノール３５ｍｌを投入して密閉し、次いで反応器内を窒素で置換した。その後、液体アンモニアを２４．０ｇ（１．４０９モル）を加え、８０℃で２時間撹拌した。この時の内圧は１．１〜１．２ＭＰａであった。
反応終了後、室温まで冷却してアンモニアとメタノールを留去し、褐色の粗生成物１９．２ｇを得た。この粗生成物についてＨＰＬＣ分析を行ったところ、８．７３ｇ（０．０８９モル）の４−ヒドロキシメチルイミダゾールが含まれていることが確認でき、１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８９％であった。
【００２１】
この粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ〔溶離液：アセトン／メタノール（５／１）〕により精製して、８．１４ｇの４−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た。１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８３％であった。
得られた精製物について、赤外線スペクトル分析及びＨ−ＮＭＲスペクトル分析を行ったところ、純度の高い４−ヒドロキシメチルイミダゾールであるものと認められた。
【００２２】
〔実施例２〕
２００ｍｌの高圧反応器に、１，３−ジヒドロキシアセトン９．０ｇ（０．１００モル）と酢酸ホルムアミジン１０．４ｇ（０．１００モル）及びメタノール３５ｍｌを投入して密閉し、次いで反応器内を窒素で置換した。その後、液体アンモニアを１２．０ｇ（０．７０５モル）を加え、８０℃で２時間撹拌した。この時の内圧は１．１〜１．２ＭＰａであった。
反応終了後、室温まで冷却してアンモニアとメタノールを留去し、褐色の粗生成物１９．５ｇを得た。この粗生成物についてＨＰＬＣ分析を行ったところ、８．６３ｇ（０．０８８モル）の４−ヒドロキシメチルイミダゾールが含まれていることが確認でき、１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８８％であった。
【００２３】
この粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ〔溶離液：アセトン／メタノール（５／１）〕により精製して、８．０４ｇの４−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た。１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８２％であった。
得られた精製物について、赤外線スペクトル分析及びＨ−ＮＭＲスペクトル分析を行ったところ、純度の高い４−ヒドロキシメチルイミダゾールであるものと認められた。
【００２４】
〔比較例１〕
２００ｍｌの高圧反応器に、１，３−ジヒドロキシアセトン９．０ｇ（０．１００モル）と酢酸ホルムアミジン１０．４ｇ（０．１００モル）を投入して密閉し、次いで反応器内を窒素で置換した。その後、液体アンモニアを４５．０ｇ（２．６４２モル）を加え、８０℃で２時間撹拌した。この時の内圧は３．１〜３．５ＭＰａであった。
反応終了後、室温まで冷却してアンモニアを留去し、褐色の粗生成物１９．０ｇを得た。この粗生成物についてＨＰＬＣ分析を行ったところ、８．８３ｇ（０．０９０モル）の４−ヒドロキシメチルイミダゾールが含まれていることが確認でき、１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は９０％であった。
【００２５】
この粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ〔溶離液：アセトン／メタノール（５／１）〕により精製して、８．２３ｇの４−ヒドロキシメチルイミダゾールを得た。１，３−ジヒドロキシアセトンに対する収率は８４％であった。
得られた精製物について、赤外線スペクトル分析及びＨ−ＮＭＲスペクトル分析を行ったところ、純度の高い４−ヒドロキシメチルイミダゾールであるものと認められた。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、液体アンモニアの使用量を大幅に低減することができ、且つ従来法と同等の高収率で、医薬中間体として有用な４−ヒドロキシメチルイミダゾールを得ることができるので、その産業上の利用効果は多大である。
Claims (3)
- アルコール溶媒中で、ホルムアミジンの酸塩と１，３−ジヒドロキシアセトン及び液体アンモニアを反応させることを特徴とする４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法。
- アルコール溶媒が、メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコールであることを特徴とする請求項１記載の４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法。
- ホルムアミジンの酸塩が酢酸ホルムアミジンであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003061474A JP2004269411A (ja) | 2003-03-07 | 2003-03-07 | ４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003061474A JP2004269411A (ja) | 2003-03-07 | 2003-03-07 | ４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004269411A true JP2004269411A (ja) | 2004-09-30 |
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ID=33123686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003061474A Pending JP2004269411A (ja) | 2003-03-07 | 2003-03-07 | ４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP2004269411A (ja) |
-
2003
- 2003-03-07 JP JP2003061474A patent/JP2004269411A/ja active Pending
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