JP2004163437A - 液体に含まれている生物学的試料を処理する方法、システム及び反応容器 - Google Patents
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Abstract
【課題】液体に含まれている生物学的試料を処理する方法を提供する。
【解決手段】方法は、（ａ）液体を反応容器１１のチャンバーに導入する段階と、（ｂ）チャンバーへの液体の導入の前又は後に実施される、反応容器１１を容器ホルダーに設置する段階と、（ｃ）チップ形担体２１の活性面に対して、チャンバーに含まれている液体の相対的運動を引き起こすためにあらかじめ定めた軌道に沿って容器ホルダーを運動させる段階とを含む。
【選択図】図１
【解決手段】方法は、（ａ）液体を反応容器１１のチャンバーに導入する段階と、（ｂ）チャンバーへの液体の導入の前又は後に実施される、反応容器１１を容器ホルダーに設置する段階と、（ｃ）チップ形担体２１の活性面に対して、チャンバーに含まれている液体の相対的運動を引き起こすためにあらかじめ定めた軌道に沿って容器ホルダーを運動させる段階とを含む。
【選択図】図１
Description
本発明は、液体に含まれている生物学的試料を処理する方法に関する。
本発明はさらに、液体に含まれている生物学的試料を処理するシステムに関する。
本発明はさらに、液体に含まれている生物学的試料を処理する反応容器に関する。
液体試料に含まれている生物学的試料、特に核酸の分析のための活性面を有するチップ形担体を含む既知のディスポーザブルカートリッジが存在する。この種のカートリッジは、米国特許出願第１０／０３３，４２４号に対応する欧州特許出願ＥＰ１２２４９７６Ａ１に記述されている。
この種の既知の装置では、チップ形担体の活性面が処理チャンバーの内面とほぼ同一平面にあるように、チップ形担体がカートリッジの処理チャンバー内に配置されている。この種の処理チャンバーは、例えば、長方形の断面を有し、幅が０．５〜２０ｍｍの範囲にあり、奥行きが０．０５〜１ｍｍの範囲にある流通（フロースルー）セルである。これらの寸法を有する処理チャンバーは、米国特許明細書第６，１９７，５９５号に記述されている。
そのようなカートリッジは、分析する液体試料の上記のチャンバーへの又は上記のチャンバーからの、それぞれ導入又は除去を可能とする入口と出口を備えている。
分析する液体とチップ形担体の活性面上の反応物との必要な接触をもたらすために、試料と活性面との間の相対運動を、例えば、欧州特許出願ＥＰ１２２４９７６Ａｌに記載のカートリッジの振動運動により、又は液体試料を処理チャンバー内で前方と後方に動かすポンプ作用により実現する。
本発明の範囲内では、チップ形担体は、例えば、０．７又は１．０ｍｍの厚さと、その表面上の既知の位置に設けた、生体高分子のアレイ、例えば、ＤＮＡの種々の断片、例えば、ＤＮＡオリゴヌクレオチドプローブのアレイで被覆されているいわゆる活性面を有する、例えば正方形の基板、特にガラス又はシリコーンチップである。それらのＤＮＡの断片は、相補的ＤＮＡ配列を有するＤＮＡ断片を検出するためのプローブとして機能する。生体高分子は、例えば、ペプチド、タンパク質及び核酸である。
上記のタイプのカートリッジに含まれているＤＮＡチップは、広範囲の適用分野を有する。例えば、それらは、種々の生体物質間の構造活性相関を研究するために、又は未知の生体物質のＤＮＡ配列を決定するために用いることができる。例えば、そのような未知物質のＤＮＡ配列は、例えば、ハイブリッド形成による配列決定として知られている方法により決定することができる。ハイブリッド形成による配列決定の１つの方法において、種々の物質の配列がチップの表面上の既知の位置に形成されていて、配列決定すべき１つ又は複数の標的を含む溶液をその表面に塗布する。標的は、基板上の相補的配列とのみ結合又はハイブリッド形成する。ハイブリッド形成が起こる位置は、蛍光色素、放射性同位元素、酵素又は他のマーカーで標的を標識することにより、適切な検出システムを用いて検出する。標的配列に関する情報は、そのような検出システムによって得られるデータから抽出することができる。
フォトリソグラフィー及び組立技術のような様々な技術を組み合わせることにより、上記の種類のチップ上の種々の物質の組立及び装着における実質的な発展がなされた。例えば、何千種もの配列を約１．２８平方センチメートルの１枚の基板上に、従来の方法で必要な時間のほんの何分の１かの時間で組み立てることができる。そのような改善により、生物医学研究、臨床診断及び他の産業市場並びに遺伝子配列とヒト生理学との関係を検討することに焦点を合わせたゲノム学の新分野のような様々な適用分野におけるこれらの基板の使用が現実的となっている。
チップは、１方向カートリッジの壁に、その活性面をカートリッジ内のいわゆる処理チャンバーの内部に面するように挿入する。
上記のハイブリッド形成による配列決定の方法において、チップの活性面上のコーティングの処理は、カートリッジの処理チャンバーに配列決定すべき１つ又は複数の標的を含む溶液を注入することを含む。
いくつかの適用例、例えば、いわゆる動的ハイブリッド形成においては、液体試料とチップ形担体の活性面上の反応物との良好な混合を必要とする。実験から、そのような良好な混合は、上記のような既知の方法によっては達成することができないことが示されている。
従来技術によるチャンバーのさらなる欠点は、従来技術によるチャンバーの構成と寸法では、処理チャンバーに含まれている液体の完全な除去を達成することが困難であることである。しかし、分析作業中、分析すべき液体試料だけでなく、種々の物質を含む他の液体も様々な作業段階において処理チャンバーに導入され、また、これらの液体のそれぞれを各作業段階の後に完全に除去すべきであるため、この除去操作は必要な操作である。
既知の従来技術による装置では、液体試料は、カートリッジの入口に導管を介して接続されているバルブブロックを経てカートリッジの処理チャンバーに供給される。この従来技術による構成は、２つの深刻な欠点を有する。一方では、バルブブロック及び／又は接続導管内の気泡が処理チャンバーに入って、チップの全活性面が被験液体試料と接触することを妨げ、それにより、信頼できる試験結果を得ることが妨げられる。他方では、１つの同じバルブブロックを長期間使用することと、同じバルブブロックを異なる処理チャンバーに接続することが被験液体試料の持ち越しによる汚染の問題を生じさせ、そして、これは、信頼できる試験結果を得ることを主目的とする方法における深刻な障害である。例えば、処理する液体の高い塩濃度に起因するバルブの詰まりは、分析システムの操作の信頼性に負の影響を与えるさらなる欠点である。さらに、いくつかのカートリッジを並行して処理しなければならない場合、被験液体試料をカートリッジに供給するために、複数の導管と、複雑で、したがって高価なバルブブロックが必要である。
本発明の第１の目的は、液体試料とチップ形担体の活性表面上での反応物との効率のよい混合を可能にする上記の種類の方法を提供することである。本発明の第１の態様によれば、この目的は、請求項１に規定されている方法により達成される。
本発明の第２の目的は、本発明による方法を低いコストで実施することを可能にする上記の種類のシステムを提供することである。本発明の第２の態様によれば、この目的は、請求項５に規定されているシステムにより達成される。
本発明の第３の目的は、本発明による方法を低いコストで実施することを可能にし、さらに、反応容器からの、そしてそれによる、チップ形担体が設置されている処理チャンバーからの液体の完全な除去を可能にする上記の種類の反応容器を提供することである。本発明の第３の態様によれば、この目的は、請求項９に規定されている反応容器により達成される。
本発明は、液体に含まれている生物学的試料を処理する方法であって、
（ａ）該液体を反応容器（１１）のチャンバー（１７）に導入する段階であって、該反応容器が、
底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が該チャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
生体高分子のアレイによって形成されている活性面（２２）を有し、該活性面が、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能で、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に設置されているチップ形担体（２１）とを含むものである上記段階と、
（ｂ）該チャンバー（１７）への該液体の導入の前又は後に実施される、該反応容器（１１）を容器ホルダー（７１）に設置する段階と、
（ｃ）該チップ形担体（２１）の該活性面（２２）に対して、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）の相対的運動を引き起こすために、あらかじめ定めた軌道（７２）に沿って該容器ホルダー（７１）を運動させる段階
とを含む上記方法に関する。
（ａ）該液体を反応容器（１１）のチャンバー（１７）に導入する段階であって、該反応容器が、
底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が該チャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
生体高分子のアレイによって形成されている活性面（２２）を有し、該活性面が、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能で、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に設置されているチップ形担体（２１）とを含むものである上記段階と、
（ｂ）該チャンバー（１７）への該液体の導入の前又は後に実施される、該反応容器（１１）を容器ホルダー（７１）に設置する段階と、
（ｃ）該チップ形担体（２１）の該活性面（２２）に対して、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）の相対的運動を引き起こすために、あらかじめ定めた軌道（７２）に沿って該容器ホルダー（７１）を運動させる段階
とを含む上記方法に関する。
また本発明は、液体に含まれている生物学的試料を処理するシステムであって、
（ａ）底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が該チャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
生体高分子のアレイによって形成されている活性面（２２）を有し、該活性面が、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能で、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に設置されているチップ形担体（２１）と
を含む反応容器（１１）と、
（ｂ）該反応容器（１１）を保持するための容器ホルダー（７１）と、
（ｃ）該チップ形担体（２１）の該活性面（２２）に対して、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）の相対的運動を引き起こすために、あらかじめ定めた軌道（７２）に沿って該容器ホルダー（７１）を運動させる手段
とを含むシステムに関する。
（ａ）底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が該チャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
生体高分子のアレイによって形成されている活性面（２２）を有し、該活性面が、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能で、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に設置されているチップ形担体（２１）と
を含む反応容器（１１）と、
（ｂ）該反応容器（１１）を保持するための容器ホルダー（７１）と、
（ｃ）該チップ形担体（２１）の該活性面（２２）に対して、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）の相対的運動を引き起こすために、あらかじめ定めた軌道（７２）に沿って該容器ホルダー（７１）を運動させる手段
とを含むシステムに関する。
さらに本発明は、液体に含まれている生物学的試料を処理する反応容器であって、
（ａ）底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が処理すべき液体（４１）を収容するためのチャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
（ｂ）生体高分子のアレイにより形成されていて、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能な活性面（２２）を有し、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に取り付けられているチップ形担体（２１）
とを含む反応容器に関する。
（ａ）底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が処理すべき液体（４１）を収容するためのチャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
（ｂ）生体高分子のアレイにより形成されていて、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能な活性面（２２）を有し、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に取り付けられているチップ形担体（２１）
とを含む反応容器に関する。
本発明により提供される主要な利点は以下のとおりである。
反応容器内の処理チャンバーの形状は、より小さいチップを用いる場合でさえも、非常に効率のよい混合効果を達成することを可能にするものであり、この利点は、特に、チャンバーが従来技術によるチャンバーよりもこの目的に好都合である幾何学的構造と寸法を有するが故に達成される。
反応容器内の処理チャンバーの形状とそのチャンバー内のチップ形担体の相対的位置が、そのチャンバーに含まれている液体をほぼ完全に除去することを可能にし、それにより、この点に関する高い要求基準を満たしている。
分析方法を実施するのに必要なすべての液体が各ピペッティング操作により処理チャンバーに導入又は処理チャンバーから除去されるので、バルブブロックの使用に関連する上記の欠点は除かれている。
ここで本発明を添付図面についてその好ましい実施形態の点から記述することとする。これらの実施形態は、本発明の理解を助けるために示すものであって、限定するものと解釈すべきではない。
本発明による反応容器の例
図１〜１０及び２１に示すように、本発明による反応容器は、底壁１３、上部開口部１４及び底壁１３と上部開口部１４との間に延在する側壁１５、１６を備えた管状本体１２を含む。底壁１３と側壁１５、１６が処理する液体４１を収容する処理チャンバー１７を形成している。この液体は、例えば、分析する液体試料又は分析作業の種々の段階で使用される他の液体である。図２１に示す好ましい実施形態において、容器は、壁２４及び液体４１の処理に関する情報を有する壁２４に貼付されたバーコードラベル２５を含む。
図１〜１０及び２１に示すように、本発明による反応容器は、底壁１３、上部開口部１４及び底壁１３と上部開口部１４との間に延在する側壁１５、１６を備えた管状本体１２を含む。底壁１３と側壁１５、１６が処理する液体４１を収容する処理チャンバー１７を形成している。この液体は、例えば、分析する液体試料又は分析作業の種々の段階で使用される他の液体である。図２１に示す好ましい実施形態において、容器は、壁２４及び液体４１の処理に関する情報を有する壁２４に貼付されたバーコードラベル２５を含む。
同様な作業を行うための従来技術による処理チャンバーと異なり、液体４１を管状本体１２の上部開口部１４を経てのみ処理チャンバー１７に導入し、また処理チャンバー１７から取り出すことができる。
反応容器１１はさらに、生体高分子のアレイにより形成されている活性面２２を有するチップ形担体２１を含む。活性面２２は、処理チャンバー１７に含まれている液体４１と接触可能である。チップ形担体２１は、管状本体１２の側壁１６の開口部３１に、又は側壁１６の内面に、又は側壁１６の内面に形成されている凹部に設置されている。チップ形担体のこの特定の位置は、ピペットの先端を容器の底に実際に触れるまで挿入して、単純なピペット操作により反応容器に含まれている液体を完全に除去することを可能にするため、好ましい。チップ形担体とその活性面はピペットの先端の移動経路に全く存在しないので、この先端がチップ形担体の活性面の損傷を引き起こすことはあり得ない。
チップ形担体２１を容器１１の側壁の開口部３１に取り付けるための手段の２つの例を以下に記述する。
好ましい実施形態において、反応容器１１の管状本体１２は、処理チャンバー１７があらかじめ定めた量の液体４１を収容するように、そして、処理チャンバー１７があらかじめ定めた量の液体４１を含んでいて、静止しているときに、液体４１の自由表面４２と上部開口部１４との間に空気空間が存在し、活性面２２の全表面が処理チャンバー１７に含まれている液体４１と接触するように、構成され、寸法を有している。
好ましい実施形態において、チップ形担体２１は、管状本体１２の底壁１３及び上部開口部１４からあらかじめ定めた距離に設置されている。
好ましい実施形態において、チップ形担体２１は、透明で、それにより、チップ形担体２１の活性面２２の電気光学測定を実施することを可能にする。
好ましい実施形態において、管状本体１２は、チップ形担体２１の活性面２２と実質的に向かい合って配置されている側壁１５を有し、側壁１５がチップ形担体２１の前記活性面２２の電気光学測定を実施することを可能にする透明部分１８を有する。
好ましい実施形態において、管状本体１２は、反応容器１１の外側に設置されている熱伝達エレメントと接触するように構成された伝熱界面１９を含む。伝熱界面１９は、それにより、熱伝達エレメントによる反応容器１１の内容物の加熱及び冷却を可能にする。伝熱界面１９は、管状本体１２の側壁１５の一部であることが好ましい。
好ましい実施形態において、チップ形担体２１は、管状本体１２の側壁の１つ１６の開口部３１に設置されていて、容器１１の外側に設置されている熱伝達エレメントと接触するように構成されている外面２３を有する。
管状本体１２は、例えば、一方では実施される方法の熱的要件を、他方ではチップ形担体２１の活性面１２の電気光学測定を可能にする光学的要件を満たすために適切なプラスチック材料の射出成形により製造される。
好ましい実施形態において、処理チャンバー１７は、反応容器１１の、少なくともチップ形担体２１の活性面２２が延在する部分において１．５ｍｍよりも大きい内部の幅を有する。
好ましい実施形態において、管状本体１２は、処理チャンバー１７が１０〜８００μｌの範囲にあるあらかじめ定めた量の液体４１を収容するように構成され、寸法を有している。
好ましい実施形態において、管状本体１２は、処理チャンバー１７が等しいか、ほぼ同じ長さの辺を有する直方体のおよその形状を有するように、構成され、寸法を有する。その直方体は、例えば、約３ｍｍ又は３ｍｍより長い辺を有する。処理チャンバー１７のこのような形状は、類似の目的のための従来技術による処理チャンバーと異なっていて、非常に効果的なボルテックス混合を実施することを可能とするため、特に有利である。
好ましい実施形態において、チップ形担体２１の活性面２２は、正方形の形状を有し、この正方形の辺の長さが２〜１０ｍｍの範囲にある。
図１７に示す好ましい実施形態において、反応容器１１は、管状本体１２の上部開口部１４を密封するためのキャップ５１をさらに含み、キャップ５１が開口部１４の取り外し可能な蓋である。
好ましい実施形態において、キャップ５１は、その一部が駆動機構６１の把持部６２と連係するように構成された駆動インターフェースとなるように構成され、寸法を有している。把持部６２とキャップ５１との連係が駆動機構６１による反応容器１１の自動移動を可能にする。
反応容器１１の側壁の開口部にチップ形担体２１を装着するための第１の例
図１１及び１２に、チップ形担体２１が側壁１６の開口部３１に挿入される側壁１６の一部を示す。下文に記述する開口部３１に担体２１を固定するための手段は、チップ形担体と側壁１６との間の液密及び気密接続を可能にする。下文に記述する固定方法及び手段は、内容が参照として本明細書に組み込まれる米国特許出願（公開番号ＵＳ２００２／００１９０４４Ａ１）に記述されている方法及び手段に基づいている。
図１１及び１２に、チップ形担体２１が側壁１６の開口部３１に挿入される側壁１６の一部を示す。下文に記述する開口部３１に担体２１を固定するための手段は、チップ形担体と側壁１６との間の液密及び気密接続を可能にする。下文に記述する固定方法及び手段は、内容が参照として本明細書に組み込まれる米国特許出願（公開番号ＵＳ２００２／００１９０４４Ａ１）に記述されている方法及び手段に基づいている。
図１１からわかるように、側壁１６は内面２６と外面２７を有し、開口部３１は、チップ形担体２１を収容するための第１の空洞３２及び反応容器１１内の処理チャンバー１７の内部に面する第２の空洞３８を定めている。
図１２に示すように空洞３２の一部は、チップ形担体２１と外面２７により定められる面との間にあり、蛍光の放射に利用可能な開口数を定める。この開口部は、読み取りを保証しなければならないチップの光学的アクセシビリティーを定める。
チップ２１は、例えばガラス製で、例えば０．７又は１．０ｍｍの厚さを有し、実質的に正方形の形状を有する。チップ２１の大きさは例えば０．０７６２ｍｍという比較的高い許容誤差を有するので、下文で記述する実施形態においては、チップ２１を収容し、位置決めするための空洞３２中の利用可能な空間は、対応するすきまを有する。
空洞３２は、平坦又は実質的に平坦な底面３３と、側壁１６の外面２７と底面３３との間にある傾斜した側壁面３４を有する。傾斜した側壁面３４のそれぞれが底面３３と鈍角をなしている。底面３３は、第２の空洞３８中に開いている開口部３５を有する。
特に図１１及び１２からわかるように、この実施形態は、チップ形担体２１を反応容器１１の外側から空洞３２におけるその位置に挿入することができるという利点がある。
圧縮性材料製である密封フレーム３６は、側壁１６の一部であり、空洞３２の底面３３に接続されている。好ましい実施形態において、密封フレーム３６は射出成形法により底面３３上に形成されている。他の実施形態において、密封フレーム３６は接着剤により底面３３に接合されている。
図１１に示す固定フレーム３９は、チップ形担体を側壁１６にしっかりと接続するのに使用する。固定フレーム３９の横断面はくさび形である。好ましい実施形態において、固定フレーム３９を溶接法により側壁１６に接合することが適切である。
図１１及び１２からわかるように、チップ２１は、側壁１６の空洞３２に配置されている。
図１２からわかるように、空洞３２、チップ２１、密封フレーム３６、固定フレーム３９及び空洞３２の底面３３の開口部３５の形状及び寸法は、チップ２１が密封フレーム３６により範囲が定められている空間に適合するように選択されており、ギャップ３７が密封フレーム３６と第１の空洞３２の傾斜した側壁面３４との間に存在し、固定フレーム３９はギャップ３７よりもわずかに大きいが、側壁１６に対して固定フレーム３９に加えられた圧力により、固定フレーム３９がギャップ３７に挿入されている。その圧力は、密封フレーム３６の圧縮とチップ２１の側方周辺部の外面の実質的な部分への対応する圧力をもたらす。後者の外面は密封フレーム３６と接触している。
好ましい実施形態において、側壁１６及び固定フレーム３９は、第１のプラスチック材料、例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリカーボネート（ＰＣ）又はアクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）製であり、密封フレーム３６は、第１のプラスチック材料よりも柔らかい第２のプラスチック材料、例えば、熱可塑性エラストマー製である。
図１２からわかるように、空洞３２の一部は、チップ形担体２１の活性面への視覚及び光学的アクセスを可能にする窓を形成している。
図１２からわかるように、チップ２１を側壁１６に取り付ける上記の手段は、チップ２１が処理チャンバー１７に面する側壁１６の側面とほぼ同一平面にあるようにチップ２１を装着することを可能にしている。
チップは摩擦力のみにより保持されているので、適切な操作を保証するために、また特に、３００ミリバール（３×１０４Ｐａ）の超過圧力でチップが液密を維持して装着されていることを保証するために、５Ｎの最小チップ接触力が規定された。
反応容器１１の側壁の開口部にチップ形担体２１を装着するための第２の例
図１３、１４及び１５に、チップ形担体２１が側壁１６の開口部３１に挿入される側壁１６の一部を示す。下文に記述する開口部３１に担体２１を固定するための手段は、チップ形担体と側壁１６との間の液密及び気密接続を可能にする。下文に記述する固定方法及び手段は、内容が参照として本明細書に組み込まれる欧州特許出願第０２０７７７６８．６号及び米国特許出願第１０／２０５，７３４号に記述されている方法及び手段に基づいている。
図１３、１４及び１５に、チップ形担体２１が側壁１６の開口部３１に挿入される側壁１６の一部を示す。下文に記述する開口部３１に担体２１を固定するための手段は、チップ形担体と側壁１６との間の液密及び気密接続を可能にする。下文に記述する固定方法及び手段は、内容が参照として本明細書に組み込まれる欧州特許出願第０２０７７７６８．６号及び米国特許出願第１０／２０５，７３４号に記述されている方法及び手段に基づいている。
図１３からわかるように、側壁１６は外面２７と内面２６、チップ形担体２１を収容する第１の空洞４８並びに前記第１の空洞４８への、そしてそれによりチップ形担体２１の活性面２２への視覚及び光学的アクセスを可能にする窓を形成している第２の空洞４９を有する。
一般的に、チップ２１は、ガラス製で、０．７又は１．０ｍｍの厚さを有し、実質的に正方形の形状を有する。チップ２１の大きさは、長さと幅の例えば０．０７６２ｍｍという比較的高い寸法許容誤差を有するので、下文で記述する実施形態においては、チップ２１を収容し、位置決めするための空洞４８中の利用可能な空間は、対応するすきま５０を有する。
空洞４８は、平坦な底面５３と、側壁１６の外面２７と底面５３との間に延在する側壁面５４を有する。図１３〜１５により示されているように、固体封止ホットメルト材料の層５６が側壁面５４上に配置されている。固体ホットメルトは、加熱、具体的にはレーザー光の照射により溶融でき、冷却すると再び固化する。チップ２１の挿入を容易にするために、底面５３に対してテーパの付いた開口部が得られるようにホットメルト材料層５６の内面５９を傾斜させることができる。この目的のために、この部分の射出成形によりもたらされるテーパで十分である。
底面５３は、第２の空洞４９中に開いている開口部５５を有する。
図１３及び１４からわかるように、チップ２１は側壁１６の空洞４８に位置決めされている。ホットメルト５６を適切な光源によりもたらされるレーザー光６０により加熱する。レーザー光は、ホットメルト材料層５６の多数の点に逐次的に、又は、ホットメルト材料層５６全体に同時に向ける。次いで、加熱されたホットメルト５６は流体になり、壁５４とチップ２１の端との間のすきま５０を満たす。明らかに、チップ２１の端の形状の不規則性は、この工程に対しても、ホットメルト５６とチップ２１との接合の質に対しても実際的な影響を及ぼさない。逆に、不規則性はその機械的強度を改善すると予想される。
チップ形担体を側壁１６に固定する上記の方法のさらなる利点は以下のとおりである。
ａ）チップを締付け手段により保持する既知の装置とは異なり、側壁１６とチップ２１との接合を確立することに伴う機械的ストレスが存在しない。
ｂ）チップの位置決めの後に接着剤を施す必要がなく、入門書に記載されている既知の接着剤の欠点が避けられる。
ｃ）チップを側壁１６の外面から挿入することができる。
ｄ）ホットメルトの固化、すなわち接合過程は、物理的過程（相転移）であり、かなり速やかである。
ｅ）ホットメルト材料は、ある程度の弾性を永続的に保持するようなものを好ましくは選択することができる。
ｆ）ホットメルト材料は、蛍光測定に支障を与えない。すなわち、６３３ｎｍでの蛍光活性は低い。
ｇ）従来の接着剤と比べて寿命が長い。
ａ）チップを締付け手段により保持する既知の装置とは異なり、側壁１６とチップ２１との接合を確立することに伴う機械的ストレスが存在しない。
ｂ）チップの位置決めの後に接着剤を施す必要がなく、入門書に記載されている既知の接着剤の欠点が避けられる。
ｃ）チップを側壁１６の外面から挿入することができる。
ｄ）ホットメルトの固化、すなわち接合過程は、物理的過程（相転移）であり、かなり速やかである。
ｅ）ホットメルト材料は、ある程度の弾性を永続的に保持するようなものを好ましくは選択することができる。
ｆ）ホットメルト材料は、蛍光測定に支障を与えない。すなわち、６３３ｎｍでの蛍光活性は低い。
ｇ）従来の接着剤と比べて寿命が長い。
１実施形態において、以下の材料を用いた。
チップ２１：ガラス
ホットメルト５６：Ｅｃｏｍｅｌｔ Ｐ１ Ｅｘ３１８（コラノエブネテルアーゲー（Ｃｏｌｌａｎｏ Ｅｂｎｏｔｈｅｒ ＡＧ、スイス所在）
軟化温度：９０℃（ＤＩＮ ５２０１１、ＡＳＴＭ Ｄ３６／Ｅ２８）、作業温度範囲：１５０〜１８０℃、一般的に１６０℃
チップ２１：ガラス
ホットメルト５６：Ｅｃｏｍｅｌｔ Ｐ１ Ｅｘ３１８（コラノエブネテルアーゲー（Ｃｏｌｌａｎｏ Ｅｂｎｏｔｈｅｒ ＡＧ、スイス所在）
軟化温度：９０℃（ＤＩＮ ５２０１１、ＡＳＴＭ Ｄ３６／Ｅ２８）、作業温度範囲：１５０〜１８０℃、一般的に１６０℃
チップは、２０℃で５００ｍｂａｒ（５×１０４Ｐａ）の超過圧力に対して安全に保持され、漏れは発生しないことが実験的に立証された。６０℃においてさえも、接合は数分間その圧力に耐える。
図１５に、チップ形担体２１の固定した状態の断面図を示す。図１５には特に、ホットメルト５６がすきま５０を底部から満たしていることが示されている。
図１３〜１５からわかるように、空洞４８、チップ２１、ホットメルト層５６及び空洞４８の底面５３の開口部５５の形状と寸法は、チップ形担体２１がホットメルト層５６により範囲が定められている空間に適合するように選択されている。
本発明によるシステムの例
本発明によれば、液体に含まれる生物学的試料を処理するためのシステムは、上記の種類の反応容器１１、反応容器１１を保持するための容器ホルダー７１及び処理チャンバー１７に含まれている液体４１のチップ形担体２１の活性面２２に対する相対運動を引き起こすための例えば、図１６により示すことができるあらかじめ定めた軌道７２に沿って容器ホルダー７１とそれにより、容器１１を運動させる手段を含む。容器ホルダー７１の軌道７２を実現するために、システムはボルテックスモーター（図示せず）及び適切な機械的伝動手段を含むことが好ましい。軌道７２の経路は、図１６における例として示す経路と異なっていてよく、有効な混合効果を達成するのに適した経路であってよい。
本発明によれば、液体に含まれる生物学的試料を処理するためのシステムは、上記の種類の反応容器１１、反応容器１１を保持するための容器ホルダー７１及び処理チャンバー１７に含まれている液体４１のチップ形担体２１の活性面２２に対する相対運動を引き起こすための例えば、図１６により示すことができるあらかじめ定めた軌道７２に沿って容器ホルダー７１とそれにより、容器１１を運動させる手段を含む。容器ホルダー７１の軌道７２を実現するために、システムはボルテックスモーター（図示せず）及び適切な機械的伝動手段を含むことが好ましい。軌道７２の経路は、図１６における例として示す経路と異なっていてよく、有効な混合効果を達成するのに適した経路であってよい。
上記のように、反応容器１１は、底壁１３、上部開口部１４及び底壁１３と上部開口部１４との間に延在する側壁１５、１６を備えた管状本体１２を含む。底壁１３と側壁１５、１６は、処理する液体４１を収容するための処理チャンバー１７を形成する。この液体は、例えば、分析する液体又は分析作業の様々な段階で使用される他の液体である。
同様な作業を行うための従来技術による処理チャンバーと異なり、液体４１を管状本体１２の上部開口部１４を経てのみ処理チャンバー１７に導入し、また処理チャンバー１７から取り出すことができる。
反応容器１１はさらに、生体高分子のアレイより形成されている活性面２２を有するチップ形担体２１を含む。活性面２２は、処理チャンバー１７に含まれている液体４１と接触可能である。チップ形担体２１は、管状本体１２の側壁１６の開口部３１又は側壁１６の内面又は側壁１６の内面に形成されている凹部に設置されている。
好ましい実施形態において、システムはさらに、反応容器１１の内容物の加熱及び冷却のための熱伝達エレメントを含む。熱伝達エレメントは、反応容器１１の外側に設置されていて、反応容器１１の管状本体１２の一部である伝熱界面１９と接触するように構成されている。伝熱界面１９は、管状本体１２の側壁１５の一部であることが好ましい。
システムの好ましい実施形態において、チップ形担体２１が管状本体１２の側壁１６の開口部３１に設置されていて、反応容器１１の外側に設置されている熱伝達エレメントと接触するように構成された外面２３を有し、システムはさらに、反応容器１１の内容物の加熱及び冷却のための熱伝達エレメントをさらに含む。熱伝達エレメント（図示せず）は、反応容器１１の外側に設置されていて、チップ形担体２１の外面２３と接触するように構成されている。
好ましい実施形態において、システムはさらに、側壁１５の透明部分１８を通して活性面２２を検査するための電気光学測定装置７４又はチップ形担体２１の透明部分を通して活性面２２を検査するための電気光学測定装置７５を含む。電気光学測定装置７４と７５は、それぞれ、例えば、蛍光計である。
システムの好ましい実施形態はさらに、必要な液体を反応容器１１に導入又は容器から液体を除去するのに必要なピペット操作を実施するための自動ピペッティング装置を含む。そのような自動ピペッティング装置は、ピペットチップを選択したピペッティング位置に導くための駆動手段を含んでいてよい。そのような駆動手段は、互いに垂直である３方向Ｘ、Ｙ、Ｚにピペットチップを移動させるために構成されている種類のものであってよい。
システムの好ましい実施形態はさらに、図１８により示されている種類の把持部６２及び以下の１つ又は複数の操作を実施するための把持部６２を運動させ、作動させるための図１９により示されている駆動機構６１を含む：
− 反応容器１１からキャップ５１を取り外す、
− 取り外されたキャップ５１を反応容器の上部開口部１４に戻す、
− 反応容器のキャップ５１とそれに接続された反応容器を持ち上げ、第１の位置から第２の位置に運ぶ。
− 反応容器１１からキャップ５１を取り外す、
− 取り外されたキャップ５１を反応容器の上部開口部１４に戻す、
− 反応容器のキャップ５１とそれに接続された反応容器を持ち上げ、第１の位置から第２の位置に運ぶ。
図２０に示すように、把持部６２は、その下端部がキャップ５１の対応する部分と連係するようになされ、それとの取り外し可能な接続を形成するように構成され、寸法を有する。この目的のために、把持部の末端部は、把持部６２を１方向に回転させることにより固定し、把持部６２を反対方向に回転させることにより固定を解除することができる接続を形成するためのキャップ５１の上部のそれぞれ環状凹部６４及び６５に入り、かみ合うピン形突起６３を備えている。把持部６２とキャップ５１との連係により、図１９に示す駆動機構６１による容器１１の自動的駆動が可能となる。
上記の種類の把持部の操作及びそれとキャップとの連係については、内容が参照として本明細書に組み込まれる米国特許明細書第６，２１６，３４０Ｂ１号に詳細に記述されている。
本発明による方法の例
本発明によれば、液体に含まれている生物学的試料を処理する方法は、以下の段階を含む。
（ａ）液体４１を反応容器１１の処理チャンバー１７に導入する段階であって、反応容器が、
底壁１３、上部開口部１４及び前記底壁１３と上部開口部１４との間に延在する側壁１５、１６を備え、底壁１３と側壁１５、１６が処理チャンバー１７を形成している、管状本体１２と、
生体高分子のアレイによって形成されている活性面２２を有し、前記活性面が、前記処理チャンバー１７に含まれている液体４１と接触可能で、管状本体１２の側壁１６の開口部３１又は側壁１６の内面上又は側壁１６の内面に形成されている凹部に設置されているチップ形担体２１とを含むものである上記段階と、
（ｂ）処理チャンバー１７への前記液体４１の導入の前又は後に実施される、反応容器１１を容器ホルダー７１に設置する段階と、
（ｃ）チップ形担体２１の活性面２２に対して、処理チャンバー１７に含まれている液体４１の相対的運動を引き起こすためにあらかじめ定めた軌道７２に沿って前記容器ホルダー７１を運動させる段階。
本発明によれば、液体に含まれている生物学的試料を処理する方法は、以下の段階を含む。
（ａ）液体４１を反応容器１１の処理チャンバー１７に導入する段階であって、反応容器が、
底壁１３、上部開口部１４及び前記底壁１３と上部開口部１４との間に延在する側壁１５、１６を備え、底壁１３と側壁１５、１６が処理チャンバー１７を形成している、管状本体１２と、
生体高分子のアレイによって形成されている活性面２２を有し、前記活性面が、前記処理チャンバー１７に含まれている液体４１と接触可能で、管状本体１２の側壁１６の開口部３１又は側壁１６の内面上又は側壁１６の内面に形成されている凹部に設置されているチップ形担体２１とを含むものである上記段階と、
（ｂ）処理チャンバー１７への前記液体４１の導入の前又は後に実施される、反応容器１１を容器ホルダー７１に設置する段階と、
（ｃ）チップ形担体２１の活性面２２に対して、処理チャンバー１７に含まれている液体４１の相対的運動を引き起こすためにあらかじめ定めた軌道７２に沿って前記容器ホルダー７１を運動させる段階。
本発明の範囲内で、あらかじめ定めた軌道に沿って容器ホルダー７１を運動させる段階は、容器１１に含まれている液体を撹拌し、それにより、液体とチップ形担体の活性面２２上の反応物又は容器１１に含まれている他の反応物との効果的な混合を達成するために適切な方法を含む。
方法の好ましい実施形態において、容器ホルダーとそれにより反応容器をボリテックス混合効果を達成するのに適した軌道に沿って運動させ、前記運動を好ましくはあらかじめ定めた頻度で周期的に実施する。その頻度は１秒当たり１サイクルより高いことが好ましい。
好ましい実施形態において、反応容器１１への液体の導入又は反応容器１１からの液体の除去は、ピペッティング操作を実施するために容器１１に導入されているピペットチップを用いる自動ピペッターにより好ましくは実施される、ピペッティング操作によりもっぱら行われる。この処置は、容器１１の処理チャンバー１７内に泡が存在するリスクをなくすのに寄与する。
本発明の好ましい実施形態を特定の用語を用いて記述したが、そのような記述は例示の目的のみのためのものであり、変更又は変形形態は、特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく行うことができることを理解すべきである。
１１ 反応容器
１２ 管状本体
１３ 底壁
１４ 上部開口部
１５、１６ 側壁
１７ 処理チャンバー
１８ 側壁１５の透明部分
１９ 伝熱界面
２１ チップ形担体
２２ チップ形担体の活性面
２３ 活性面と反対側の担体２１の外面
２４ 壁
２５ バーコードラベル
２６ 側壁１６の内面
２７ 側壁１６の外面
３１ 側壁１６における開口部
３２ 空洞
３３ 底面
３４ 壁面
３５ 開口部
３６ 密封フレーム
３７ ギャップ
３８ 空洞
３９ 固定フレーム
４１ 液体
４２ 液体の自由表面
４８、４９ 空洞
５０ すきま
５１ キャップ
５３ 底面
５４ 壁面
５５ 開口部
５６ ホットメルト物質
５７ チップ形担体２１の端
５９ ホットメルト物質層の内面
６０ レーザー光
６１ 駆動機構
６２ 把持部
６３ 把持部６２の終端部のピン
６４ キャップ５１の環状凹部
６５ キャップ５１の環状凹部
７１ 容器ホルダー
７２ 容器ホルダーの軌道
７４、７５ 電気光学測定装置
１２ 管状本体
１３ 底壁
１４ 上部開口部
１５、１６ 側壁
１７ 処理チャンバー
１８ 側壁１５の透明部分
１９ 伝熱界面
２１ チップ形担体
２２ チップ形担体の活性面
２３ 活性面と反対側の担体２１の外面
２４ 壁
２５ バーコードラベル
２６ 側壁１６の内面
２７ 側壁１６の外面
３１ 側壁１６における開口部
３２ 空洞
３３ 底面
３４ 壁面
３５ 開口部
３６ 密封フレーム
３７ ギャップ
３８ 空洞
３９ 固定フレーム
４１ 液体
４２ 液体の自由表面
４８、４９ 空洞
５０ すきま
５１ キャップ
５３ 底面
５４ 壁面
５５ 開口部
５６ ホットメルト物質
５７ チップ形担体２１の端
５９ ホットメルト物質層の内面
６０ レーザー光
６１ 駆動機構
６２ 把持部
６３ 把持部６２の終端部のピン
６４ キャップ５１の環状凹部
６５ キャップ５１の環状凹部
７１ 容器ホルダー
７２ 容器ホルダーの軌道
７４、７５ 電気光学測定装置
Claims (25)
- 液体に含まれている生物学的試料を処理する方法であって、
（ａ）該液体を反応容器（１１）のチャンバー（１７）に導入する段階であって、該反応容器が、
底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が該チャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
生体高分子のアレイによって形成されている活性面（２２）を有し、該活性面が、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能で、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に設置されているチップ形担体（２１）とを含むものである上記段階と、
（ｂ）該チャンバー（１７）への該液体の導入の前又は後に実施される、該反応容器（１１）を容器ホルダー（７１）に設置する段階と、
（ｃ）該チップ形担体（２１）の該活性面（２２）に対して、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）の相対的運動を引き起こすために、あらかじめ定めた軌道（７２）に沿って該容器ホルダー（７１）を運動させる段階
とを含む上記方法。 - 前記運動がボルテックス混合効果を達成するのに適した軌道（７２）に沿って実施される請求項１に記載の方法。
- 前記運動があらかじめ定めた頻度で周期的に実施される請求項１に記載の方法。
- 前記頻度が１秒当たり１サイクルより高い請求項３に記載の方法。
- 液体に含まれている生物学的試料を処理するシステムであって、
（ａ）底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が該チャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
生体高分子のアレイによって形成されている活性面（２２）を有し、該活性面が、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能で、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に設置されているチップ形担体（２１）と
を含む反応容器（１１）と、
（ｂ）該反応容器（１１）を保持するための容器ホルダー（７１）と、
（ｃ）該チップ形担体（２１）の該活性面（２２）に対して、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）の相対的運動を引き起こすために、あらかじめ定めた軌道（７２）に沿って該容器ホルダー（７１）を運動させる手段
とを含むシステム。 - 反応容器（１１）の外側に設置されていて、反応容器（１１）の管状本体（１２）の一部である伝熱界面（１９）と接触するように構成された、反応容器（１１）の内容物の加熱及び冷却のための熱伝達エレメントをさらに含む請求項５に記載のシステム。
- 前記伝熱界面（１９）が前記管状本体（１２）の側壁（１５）の一部である請求項６に記載のシステム。
- 前記チップ形担体（２１）が前記管状本体（１２）の前記壁の開口部（３１）に設置されていて、反応容器（１１）の外側に設置されている熱伝達エレメントと接触するように構成された外面（２３）を有し、反応容器（１１）の外側に設置されていて、前記チップ形担体（２１）の前記外面（２３）と接触するように構成された、反応容器（１１）の内容物の加熱及び冷却のための熱伝達エレメントをさらに含む請求項５に記載のシステム。
- 液体に含まれている生物学的試料を処理する反応容器であって、
（ａ）底壁（１３）、上部開口部（１４）及び該底壁（１３）と該上部開口部（１４）との間に延在する側壁（１５、１６）を有し、該底壁（１３）と該側壁（１５、１６）が処理すべき液体（４１）を収容するためのチャンバー（１７）を形成している管状本体（１２）と、
（ｂ）生体高分子のアレイにより形成されていて、該チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触可能な活性面（２２）を有し、該管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）又は該側壁（１６）の内面上又は該側壁（１６）の内面に形成されている凹部に取り付けられているチップ形担体（２１）
とを含む反応容器。 - 前記チャンバー（１７）があらかじめ定めた量の液体（４１）を収容するように、かつ、前記チャンバー（１７）が前記量の液体を含み、静止しているとき、液体（４１）の自由表面（４２）と前記上部開口部（１４）との間に空気空間が存在し、前記活性面（２２）の全表面が前記チャンバー（１７）に含まれている液体（４１）と接触するように、前記管状本体（１２）が構成され、寸法を有する請求項９に記載の反応容器。
- チップ形担体（２１）が前記管状本体（１２）の底壁（１３）及び上部開口部（１４）からあらかじめ定めた距離にある請求項９に記載の反応容器。
- 前記チップ形担体（２１）が透明であり、それにより、前記チップ形担体（２１）の前記活性面（２２）の電気光学測定を実施することを可能にする請求項９に記載の反応容器。
- 前記管状本体（１２）が、前記チップ形担体（２１）の前記活性面（２２）と実質的に向かい合って配置されている側壁（１５）を有し、前記側壁（１５）が前記チップ形担体（２１）の前記活性面（２２）の電気光学測定を実施することを可能にする透明部分（１８）を有する請求項９に記載の反応容器。
- 前記管状本体（１２）が、反応容器（１１）の外側に設置されている熱伝達エレメントと接触するように構成された伝熱界面（１９）を含み、それにより、前記熱伝達エレメントによる反応容器の内容物の加熱及び冷却を可能にする請求項９に記載の反応容器。
- 前記伝熱界面（１９）が前記管状本体（１２）の側壁（１５）の一部である請求項１４に記載の反応容器。
- 前記チップ形担体（２１）が、前記管状本体（１２）の側壁（１６）の開口部（３１）に設置されていて、反応容器（１１）の外側に設置されている熱伝達エレメントと接触するように構成された外面（２３）を有する請求項９に記載の反応容器。
- 前記チャンバーが、反応容器（１１）の、少なくともチップ形担体（２１）の活性面（２２）が延在する領域において、１．５ｍｍよりも大きい内部幅を有する請求項９に記載の反応容器。
- 前記チャンバー（１７）が１０〜８００μｌの範囲にあるあらかじめ定めた量の液体を収容するように、前記管状本体（１２）が構成され、寸法を有している請求項９に記載の反応容器。
- 前記チャンバー（１７）が、等しいか、ほぼ同じ長さの辺を有する直方体のおよその形状を有するように、前記管状本体（１２）が構成され、寸法を有している請求項９に記載の反応容器。
- 前記直方体が約３ｍｍ又は３ｍｍより長い辺を有する請求項１９に記載の反応容器。
- チップ形担体（２１）の活性面（２２）が正方形の形状を有し、この正方形の辺の長さが２〜１０ｍｍの範囲にある請求項９に記載の反応容器。
- 前記反応容器が、前記管状本体（１２）の前記開口部（１４）を密封するためのキャップ（５１）をさらに含み、前記キャップが前記開口部の取り外し可能な蓋である請求項９に記載の反応容器。
- 前記キャップ（５１）は、その一部が駆動機構（６１）の把持部（６２）と連係するようになされた駆動インターフェースとなるように構成され、寸法を有し、把持部（６２）とキャップ（５１）との連係が該駆動機構（６１）による反応容器（１１）の自動移動を可能にする請求項２２に記載の反応容器。
- 液体を前記管状本体（１２）の前記上部開口部（１４）だけを介して前記チャンバー（１７）に導入し、またそれから取り出すことができる請求項９に記載の反応容器。
- バーコードラベル（２５）を貼付した壁（２４）をさらに含む請求項９に記載の反応容器。
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