JP2004143084A - 腸溶性マイクロカプセル及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】新たな腸溶性マイクロカプセルの製造方法を提供するとともに、親水性生理活性物質をトリパルミチン（ＴＰ）等の固体脂に内包させてマイクロカプセル化した腸溶性マイクロカプセルを提供すること。
【解決手段】融点が４０〜７０℃の固体脂、界面活性剤及び親水性生理活性物質を含有する腸溶性マイクロカプセル。融点が４０〜７０℃の固体脂及び界面活性剤の混合物を溶融する工程、得られた溶融物に親水性生理活性物質を添加し、混合する工程、得られた混合物を、融点が４０〜７０℃の固体脂を飽和させた有機溶媒に分散させる工程、及び得られた分散液を噴霧乾燥する工程、を含む上記腸溶性マイクロカプセルの製造方法。
【選択図】図３

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腸溶性マイクロカプセル及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腸管で吸収されることで機能する生理活性物質がある。あるいは、腸管で作用する生理活性物質がある。これらの生理活性物質は、口や胃では作用を受けることなく腸管に到達することが好ましい。そのような観点から、腸溶性マイクロカプセルが開発されている。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが腸溶性コーティング材として知られている。
【０００３】
また、トリパルミチンが腸溶性コーティング材となることも知られている（例えば、特許文献１）。
トリパルミチンを腸溶性コーティング材として使用したマイクロカプセルは、胃における胃酸による生理活性物質への攻撃を和らげるという効果があった。
【０００４】
【特許文献１】特表平９−５１１７６２号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかるに、トリパルミチンのような固体脂からなる腸溶性コーティング材は、親油性の生理活性物質をマイクロカプセル化するには適しているが、親水性の生理活性物質のマイクロカプセル化には適していなかった。この点について以下に説明する。
【０００６】
固体脂であるトリパルミチン（ＴＰ）に生理活性物質を内包させるためには、一度ＴＰを融解させ溶融物に生理活性物質を添加し何らかの方法でＴＰと生理活性物質の混合物を固化させる必要がある。親油性生理活性物質のマイクロカプセル化は、例えば、先ずＴＰ＋界面活性剤の融解を７０℃で行う。そして、融解した試料の温度を４２〜４３℃にまで下げてから親油性生理活性物質（例えば、ＤＨＡ）を添加し、親水性界面活性剤（デカグリセリンモノラウリン酸エステル）の溶解している水溶液に素早く滴下し撹拌によりマイクロカプセルを得る。親油性生理活性物質の場合この方法でうまくマイクロカプセル化ができる。
【０００７】
親油性生理活性物質の場合、水中での撹拌の際、親油性生理活性物質は、水を嫌ってカプセルの中心の方に移動し、カプセルに内包される。それに対して、親水性生理活性物質の場合は、水に親和性があるため水中での撹拌の際、カプセル表面に集まってしまい水に再分散させた場合すぐにカプセルから逃げてしまう。従って、従来、親水性生理活性物質をトリパルミチン（ＴＰ）に内包させてマイクロカプセル化することはできず、そのような方法は知られていなかった。
【０００８】
そこで本発明の目的は、上記課題を解決できる新たな腸溶性マイクロカプセルの製造方法を提供するとともに、親水性生理活性物質をトリパルミチン（ＴＰ）等の固体脂に内包させてマイクロカプセル化した腸溶性マイクロカプセルを提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、融点が４０〜７０℃の固体脂、界面活性剤及び親水性生理活性物質を含有する腸溶性マイクロカプセルに関する。
さらに本発明は、融点が４０〜７０℃の固体脂及び界面活性剤の混合物を溶融する工程、得られた溶融物に親水性生理活性物質を添加し、混合する工程、
得られた混合物を、融点が４０〜７０℃の固体脂を飽和させた有機溶媒に分散させる工程、及び得られた分散液を噴霧乾燥する工程、を含む本発明の腸溶性マイクロカプセルの製造方法に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の腸溶性マイクロカプセルは、融点が４０〜７０℃の固体脂、界面活性剤及び生理活性物質を含有することを特徴とする。
融点が４０〜７０℃の固体脂は、カプセル材料として使用され、固体脂の中でも融点が４０〜７０℃の固体脂は、腸溶性マイクロカプセルのカプセル材料として適している。
融点が４０〜７０℃の固体脂としては、例えば、トリパルミチン、トリステアリン、パーム脂、及び水素添加魚油等を挙げることができ、これらの固体脂は、市販品を容易に入手することができる。
固体脂の中で、例えば、トリパルミチンは、リパーゼと反応して可溶化するが知られている。
【００１１】
界面活性剤は、特に限定されないが、例えば、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、ヘキサグリセリンペンタオレイン酸エステルなどを用いることができる。
【００１２】
生理活性物質は、親水性生理活性物質であれば特に限定されない。腸管で吸収されることで機能する生理活性物質や、腸管で作用する生理活性物質などを挙げることができる。本発明の腸溶性マイクロカプセルは、親水性生理活性物質が呈味（苦みや酸味が強い等）が好ましくない場合や、酸に弱く胃中の酵素で活性を失う場合に特に好ましく適用でき、このような観点から、親水性生理活性物質としては、例えば、ロイシンエンケファリン（ＬＥ）等のペプチドや卵白アルブミン（ＯＶＡ、オボアルブミン）などのタンパク質を挙げることができる。
【００１３】
本発明の腸溶性マイクロカプセルにおいて、各成分の量は、例えば、前記固体脂１００質量部に対して界面活性剤１〜４質量部、及び親水性生理活性物質５〜２０質量部とすることができる。
【００１４】
本発明の腸溶性マイクロカプセルは、本発明の腸溶性マイクロカプセルの製造方法により製造することができる。この製造方法は、
融点が４０〜７０℃の固体脂及び界面活性剤の混合物を溶融する工程（１）、
得られた溶融物に親水性生理活性物質を添加し、混合する工程（２）、
得られた混合物を、融点が４０〜７０℃の固体脂を飽和させた有機溶媒に分散させる工程（３）、及び
得られた分散液を噴霧乾燥する工程（４）、
を含む。
【００１５】
工程（１）では融点が４０〜７０℃の固体脂及び界面活性剤の混合物を溶融する。例えば、トリパルミチンの場合、図１（上図）に示すように、４５〜５５℃の範囲の温度で溶融を開始する。また、トリパルミチンに界面活性剤を添加すると、この溶融温度はブロードになる（図１（下図）参照）。
従って、トリパルミチン及び界面活性剤の混合物を溶融は、５５℃以上の温度で行うことが適当であり、好ましくは６０〜８０℃の範囲、より好ましくは約７０℃で行う。トリパルミチン以外の融点が４０〜７０℃の固体脂についてもほぼ同様に界面活性剤との混合物の溶融を行うことができる。
融点が４０〜７０℃の固体脂及び界面活性剤の混合割合は、最終生成物である腸溶性マイクロカプセルの組成に応じて適宜決定できる。
【００１６】
工程（２）では、工程（１）で得られた溶融物に親水性生理活性物質を添加し、混合する。上述のように、固体脂の溶融温度を考慮して、例えば、トリパルミチン及び界面活性剤の混合物の溶融であれば、５５℃以上の温度で行われる。しかし、親水性生理活性物質に対する熱の影響を考慮すると、溶融物への親水性生理活性物質の添加、混合温度は低い方が好ましい。図１（上図）に示すように、トリパルミチンの溶融物を冷却すると、固体を溶融したときよりも低い４０〜４５℃の温度で固体となることが分かる。従って、固体脂としてトリパルミチンを使用する場合、トリパルミチン及び界面活性剤の混合物を溶融した後に冷却し、溶融物への親水性生理活性物質の添加、混合温度は４０〜５０℃、好ましくは４０〜４５℃、より好ましくは４２〜４３℃の範囲とする。固体脂としてトリパルミチン以外のものを使用する場合にも固体脂の溶融温度と親水性生理活性物質の熱の影響を考慮して、上記混合温度は適宜決定される。
固体脂及び界面活性剤の混合物への親水性生理活性物質の添加割合は、最終生成物である腸溶性マイクロカプセルの組成に応じて適宜決定できる。
【００１７】
工程（３）では、工程（２）で得られた混合物を、融点が４０〜７０℃の固体脂を飽和させた有機溶媒に分散させる。
有機溶媒としては、食品工程に使用される、沸点が低いという観点から、ヘキサン、エタノール等を用いることができる。
【００１８】
工程（２）で得られた混合物の、固体脂を飽和させた有機溶媒への分散は、例えば、上記混合物を強攪拌等することで行うことができる。
工程（２）で得られた混合物を、固体脂を飽和させた有機溶媒に分散させることで、有機溶媒に飽和状態で含まれている固体脂が混合物の分散体表面に析出し、表面被覆を形成する。分散は、適当な厚さ、例えば、１０〜９０マイクロメートルの表面被覆層が形成されるのに十分な時間行うことが適当である。
【００１９】
工程（４）では、工程（３）で得られた分散液を噴霧乾燥する。噴霧乾燥は、例えば、分散液をスプレイドライすることで実施できる。スプレイドライすることで、本発明のマイクロカプセルを製造することができる。スプレイドライの条件は、分散液に含まれる固形分濃度や親水性生理活性物質の耐熱性、酸化安定性等を考慮して適宜決定される。具体的には、例えば、スプレイドライの加熱温度を約８０℃とすることができる。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに説明する。
実施例１
トリパルミチン（ＴＰ）３ｇと親油性界面活性剤（ヘキサグリセリンペンタオレイン酸エステル）０．０３ｇの混合物を用意した。この混合物の融解−凝固プロファイル（図１（下図））から融点５０℃、凝固開始点４６℃、凝固終了点３９℃であったので、７０℃でこの混合物を融解した。次いで、４２〜４３℃にまで冷却してから親水性生理活性物質であるペプチドＬＥ（ＹＧＧＦＬ）１５０マイクログラムを加え、撹拌下、ＴＰ飽和ヘキサン（９ｇ）に流し込んで１０分間放置して分散液（スラリー）を得た。この分散液を６０℃に加熱した状態でスプレー乾燥してマイクロカプセルを７ｇ得た。
【００２１】
試験例１（酸性条件下での安定性）
ペプチドＬＥは、酸性条件下ペプシンで加水分解されて失効するのに対して、実施例１で作成した本発明のマイクロカプセル化したペプチドＬＥは、酸性条件下でも安定であることを示す。
試験方法
温度３７℃、　ｐＨ２の酸性条件の下１　μＭのＬＥ（ＹＧＧＦＬ）にペプシンを作用させ遊離してくるロイシン（Ｌ）を吸光度により測定した。
結果を図２に示す。
【００２２】
図２に示すように、ペプチドＬＥ（ＹＧＧＦＬ）はペプシンでＹＧＧＦとＬに加水分解される。反応時間（横軸）の経過とともに、加水分解度（縦軸）が大きくなり、分解が進行している。この実験では、ＬＥは１時間ぐらい胃の中にいるだけで、接種した半数が加水分解物になるということを示している。
それに対して、酸性条件下で試験例１の実験を行ったところ遊離してくるロイシンは観測することはできなかった。即ち、酸性条件下でも実施例１で作成したＴＰカプセルは安定であることを確認した。
【００２３】
試験例２（腸溶性）
実施例１で調製したマイクロカプセルは腸管壁での吸収をターゲットとするため、腸内（腸での環境下）でマイクロカプセルから生理活性物質が放出される必要がある。腸内のｐＨは弱アルカリ性で、油脂を分解するリパーゼ（酵素）が存在する。そこで、以下に、腸管内の条件を試験管内で再現した。
試験方法は以下の通りである。
ＬＥマイクロカプセル　（１０　ｍｇ）　をリパーゼ水溶液に分散させ、上澄み液を改修し遊離してくるＬＥの量を測定した。結果を図３に示す。
【００２４】
温度を４０℃、ｐＨを７．７に調節し、リパーゼをマイクロカプセルに作用させ、放出されるＬＥを測定した。反応時間が０．５時間までは、遊離してくるＬＥは１０％以下であるが反応時間が１時間を超える頃から遊離するＬＥの量は急激に増大し１．５時間を超えるとほぼ１００％のＬＥが遊離した。この結果は、腸管内の条件でカプセルが壊れてＬＥがうまく放出されることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】トリパルミチン（上図）またはトリパルミチン及び界面活性剤の混合物（下図）の溶融挙動を示すＤＳＣ曲線。
【図２】酸性条件下での安定性（試験例１）に関する試験結果。
【図３】腸溶性（試験例２）に関する試験結果。

Claims (9)

1. 融点が４０〜７０℃の固体脂、界面活性剤及び親水性生理活性物質を含有する腸溶性マイクロカプセル。
2. 融点が４０〜７０℃の固体脂が、トリパルミチン、トリステアリン、パーム脂、または水素添加魚油である請求項１に記載の腸溶性マイクロカプセル。
3. 親水性生理活性物質がペプチドまたはタンパク質から選ばれる請求項１または２に記載の腸溶性マイクロカプセル。
4. 表面処理が施されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の腸溶性マイクロカプセル。
5. 融点が４０〜７０℃の固体脂及び界面活性剤の混合物を溶融する工程、
   得られた溶融物に親水性生理活性物質を添加し、混合する工程、
   得られた混合物を、融点が４０〜７０℃の固体脂を飽和させた有機溶媒に分散させる工程、及び
   得られた分散液を噴霧乾燥する工程、
   を含む請求項１に記載の腸溶性マイクロカプセルの製造方法。
6. 融点が４０〜７０℃の固体脂が、トリパルミチン、トリステアリン、パーム脂、または水素添加魚油である請求項５に記載の製造方法。
7. 有機溶媒がヘキサン、またはエタノールである請求項５または６に記載の製造方法。
8. 噴霧乾燥後、分級する工程をさらに含む請求項５〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
9. 噴霧乾燥後、または分級後に表面処理をする請求項５〜８のいずれか１項に記載の製造方法。

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