JP2004137264A - 血中ガストリン濃度上昇抑制剤 - Google Patents

血中ガストリン濃度上昇抑制剤 Download PDF

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JP2004137264A
JP2004137264A JP2003331119A JP2003331119A JP2004137264A JP 2004137264 A JP2004137264 A JP 2004137264A JP 2003331119 A JP2003331119 A JP 2003331119A JP 2003331119 A JP2003331119 A JP 2003331119A JP 2004137264 A JP2004137264 A JP 2004137264A
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methyl
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Keiichi Ito
伊藤　圭一
Hiroyuki Tomizawa
富澤　宏之
Masahiko Hagiwara
萩原　昌彦
Nobuhiko Shibakawa
柴川　信彦
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Sankyo Co Ltd
Ube Corp
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Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
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Abstract

【課題】　優れた血中ガストリン濃度上昇抑制剤の提供。
【解決手段】　一般式
【化１】

　（式中、Ｒ1：アルケニル基、ハロゲノアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルアルキル基；Ｒ2：Ｈ、アルキル基；
Ｒ3：Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基；Ｒ4：Ｈ、アルキル基；Ｒ5：置換されてもよいフェニル基；Ａ：アルキレン基；Ｘ：Ｏ、Ｓ。）
を有するピロロピリダジン化合物等。
【選択図】　なし。

Description

　本発明は、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する血中ガストリン濃度上昇抑制剤（特に、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与により引き起こされる血中ガストリン濃度上昇を抑制するための血中ガストリン濃度上昇抑制剤）；または、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルの有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することからなる血中ガストリン濃度上昇（特に、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与により引き起こされる血中ガストリン濃度上昇）の抑制のための方法に関する。
　本発明は、また、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する血中ガストリン濃度上昇抑制剤、及び、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる副作用の軽減された抗潰瘍剤；または、
特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステル、及び、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することからなる、副作用の軽減された潰瘍性疾患の治療または予防のための方法に関する。
　ランソプラゾール、オメプラゾール等の胃酸分泌抑制剤は、抗潰瘍剤として汎用されている。しかし、これらの胃酸分泌抑制剤は、血中ガストリン濃度の上昇作用を有するため、投与を休止した時にガストリンの有する胃酸分泌作用に起因して、潰瘍が悪化するという副作用が問題とされている（Sandvik, A.K., Brenna, E., Waldum, H. L., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 1997年，第11巻，p.1013-1018; Gillen, D., McColl, K. E., Best Practice and Research Clinical Gastroenterology，2001年，第15巻，p.487-495等）。一方、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物が、胃酸分泌抑制作用を有することが知られているが（例えば、特許文献１乃至５参照）、ガストリン濃度上昇抑制作用を有することは知られていない。
国際公開第９５／１９９８０号パンフレット（第２−３頁） 欧州特許出願公開第０７４２２１８号明細書（第４頁） 国際公開第００／７７００３号パンフレット（第３頁） 欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書（第４頁） 国際公開第０１／５８９０１号パンフレット（第２−３頁）
　発明者らは、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、小さな血中ガストリン濃度上昇作用を有し、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤との併用において、それら胃酸分泌抑制剤の有する血中ガストリン濃度上昇作用を抑制するため、血中ガストリン濃度上昇抑制剤（特に、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与により引き起こされる血中ガストリン濃度上昇を抑制するための血中ガストリン濃度上昇抑制剤）として有用であること、また、このピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する血中ガストリン濃度上昇抑制剤、及び、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる医薬は、副作用の軽減された抗潰瘍剤（特に、潰瘍性疾患の治療または予防のための医薬）として有用であることを見出して、本発明を完成した。
　本発明の有効成分であるピロロピリダジン化合物は、
　一般式（Ｉ）
　［式中、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、ハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基を示し、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基を示し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
を有する。
　上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1のＣ2−Ｃ6アルケニル基またはハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基のＣ2−Ｃ6アルケニル部分は、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、1−メチル−１−プロペニル、1−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、プロパン−１，２−ジエニル、ブタン−１，２−ジエニル、ペンタン−１，２−ジエニルまたはヘキサン−１，２−ジエニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基（特に、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルまたは３−ブテニル基）であり、さらに好適には、Ｃ3−Ｃ4アルケニル基であり、最も好適には、２−プロペニルまたは２−ブテニル基である。
　Ｒ1のハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基は、例えば、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、３−ブロモ−２−プロペニル、３−ヨード−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、２，３−ジクロロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、２，３−ジブロモ−２−プロペニル、３，３−ジブロモ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、５−フルオロ−２−ペンテニルまたは６−フルオロ−２−ヘキセニル基であり得、好適には、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基であり、さらに好適には、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニルまたは４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル基であり、最も好適には、３−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニルまたは４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル基である。
　Ｒ1のＣ2−Ｃ6アルキニル基は、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニルまたは２−ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、最も好適には、２−プロピニル基である。
　Ｒ1のＣ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ3−Ｃ7シクロアルキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチル基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり、さらに好適には、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
　Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ4アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル基であり得、好適には、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
　Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｒ3のヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分、またはＲ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分若しくはハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル部分のＣ1−Ｃ6アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
　Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、例えば、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、２−エチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、４−シクロプロピルブチル、５−シクロプロピルペンチルまたは６−シクロプロピルヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、さらにより好適には、２−メチルシクロプロピルメチル基であり、最も好適には、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である。
　Ｒ3のヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルまたはヒドロキシヘキシル基であり得、好適には、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のＣ1−Ｃ6アルキコキシ部分またはハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ部分のＣ1−Ｃ6アルコキシ部分は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、さらに好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲンは、例えば、弗素、塩素、臭素または沃素であり得、好適には、弗素または塩素であり、最も好適には、弗素である。
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル部分は、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチルまたは６−フルオロヘキシル基であり得、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ部分は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２、２、２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペントキシまたは６−フルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、最も好適には、ジフルオロメトキシ基である。
　Ｒ5のフェニル基の置換基の数は、例えば、１乃至５個であり、好適には、１乃至３個であり、さらに好適には、１乃至２個であり、最も好適には、１個である。
　Ｒ5のフェニル基の置換位置は、例えば、２乃至６位であり、好適には、２、４または６位であり、さらに好適には、２または４位であり、最も好適には、４位である。
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基は、フェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、より好適には、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、さらに好適には、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至３の置換位が置換されたフェニル基（特に、２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、２，４−若しくは２，６−ジフルオロフェニル、２，４−若しくは２，６−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，４，６−トリクロロフェニル基）であり、さらにより好適には、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、特に好適には、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニル基であり、最も好適には、４−フルオロフェニル基である。
　ＡのＣ1−Ｃ3アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレンまたは２−メチルエチレン基であり得、好適には、メチレン基である。
　Ｘは、好適には、酸素原子である。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、塩基性基を有し、酸と処理することにより、薬理上許容される塩にすることができ、このような塩も本発明に包含される。そのような塩は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；リン酸塩；炭酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩のような弗素原子で置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸塩のようなＣ6−Ｃ10アリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のようなカルボン酸塩；またはグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホン酸塩またはカルボン酸塩であり、より好適には、塩酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、β−ナフタレンスルホン酸塩またはフマル酸塩であり、最も好適には、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはフマル酸塩である。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物のうち、水酸基を有する化合物は、常法により、アシル化することにより、薬理上許容されるエステルにすることができ、このようなエステルも本発明に包含される。そのようなエステルは、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、クロトン酸、プロピオール酸のような脂肪族モノカルボン酸とのエステル；フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸のような脂肪族ジカルボン酸とのエステル；安息香酸、メチル安息香酸、メトキシ安息香酸、フルオロ安息香酸、クロロ安息香酸のような芳香族カルボン酸とのエステル；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸とのエステル；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸とのエステル；炭酸モノメチルエステル、炭酸ジメチルエステル、炭酸モノエチルエステル、炭酸ジエチルエステル、炭酸モノプロピルエステル、炭酸モノブチルエステル、炭酸モノフェニルエステル、炭酸ジフェニルエステルのような炭酸エステル類とのエステル；またはリン酸、リン酸モノメチルエステル、リン酸ジメチルエステル、リン酸モノエチルエステル、リン酸ジエチルエステル、リン酸モノフェニルエステル、リン酸ジフェニルエステルのようなリン酸類とのエステル等を挙げることができ、好適には、脂肪族モノカルボン酸とのエステル、脂肪族ジカルボン酸とのエステルまたは芳香族カルボン酸とのエステルであり、最も好適には、Ｃ1−Ｃ10脂肪族モノカルボン酸とのエステルである。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、水和物または溶媒和物として存在することができ、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物には、光学異性体及び／または幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
　本発明において、血中ガストリン濃度は、内因的または外因的に上昇し得、血中ガストリン濃度上昇の原因は、例えば、胃酸分泌抑制剤（特に、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤）の投与、ガストリン放出ペプチド、フェニルアラニン、トリプトファン、エピネフリン、ノルエピネフリン、食事、インスリン、ストレス等であり得る。本発明において、血中ガストリン濃度上昇抑制作用は、内因的または外因的な血中ガストリン濃度の上昇を抑制する作用（予防作用）、または、内因的または外因的に上昇した血中ガストリン濃度を低下させる作用（治療作用）であり得、好適には、内因的または外因的な血中ガストリン濃度の上昇を抑制する作用であり、より好適には、胃酸分泌抑制剤（特に、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤）の投与により引き起こされる血中ガストリン濃度の上昇を抑制する作用である。血中ガストリン濃度の上昇は、ガストリンの有する胃酸分泌作用に起因して、潰瘍が悪化するという副作用を引き起こす。上記血中ガストリン濃度上昇抑制作用においては、ガストリンの有する胃酸分泌作用に起因する潰瘍悪化を引き起こさない程度まで、血中ガストリン濃度の上昇を抑制すること、または、上昇した血中ガストリン濃度を低下させることが好ましい。
　本発明において、血中ガストリン濃度上昇抑制剤は、上記予防作用または上記治療作用（特に、治療作用）を有する医薬を示し、好適には、胃酸分泌抑制剤（特に、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤）の投与により引き起こされる血中ガストリン濃度の上昇を抑制する作用を有する医薬である。
　本発明の血中ガストリン濃度上昇抑制剤及びベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる抗潰瘍剤は、胃酸分泌抑制剤の投与休止後の血中ガストリン濃度上昇による潰瘍悪化という副作用の軽減された抗潰瘍剤となり得る。
　本発明において、抗潰瘍剤は、潰瘍性疾患の治療または予防（特に、治療）のための医薬を示す。本発明において、潰瘍性疾患は、胃、食道、十二指腸等の消化管の粘膜が障害を受けた病態を示し、内因性または外因性の疾患であり得る。内因性の潰瘍性疾患は、例えば、消化性潰瘍、急性もしくは慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾患、消化不良、胃酸過多症またはゾーリンガー・エリソン症候群であり得る。また、外因性の潰瘍性疾患は、外的原因による攻撃因子（胃酸分泌等）の増強あるいは防御因子（粘膜防御能等）の低下によって引き起こされる疾患であり、外的原因は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）、シクロオキシゲネース２（COX-2）阻害剤あるいは一酸化窒素放出非ステロイド性抗炎症剤（nitric oxide releasing NSAIDs, NO-NSAIDs）等の抗炎症剤、ビスホスホネート、エタノール等の化学物質、ヘリコバクター　ピロリー（Helicobacter pylori）等の微生物、細菌毒素またはストレスなどであり得る。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物と併用されるベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤は、公知であり、例えば、ＵＳ４６２８０９８（米国特許第４６２８０９８号）、ＵＳ４２５５４３１（米国特許第４２５５４３１号）、ＷＯ９４／２７９８８（国際公開第９４／２７９８８号）、ＵＳ５０４５５５２（米国特許第５０４５５５２号）、または、ＵＳ４７５８５７９（米国特許第４７５８５７９号）等に記載されている胃酸分泌抑制作用を有する化合物であり得る。ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤は、好適には、上記公報の請求項に記載されている化合物であり、より好適には、ランソプラゾール［ＵＳ４６２８０９８（米国特許第４６２８０９８号）に記載された［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール］、オメプラゾール［ＵＳ４２５５４３１（米国特許第４２５５４３１号）に記載された５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその水和物］、エスオメプラゾール［ＷＯ９４／２７９８８（国際公開第９４／２７９８８号）に記載された５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールもしくはその金属塩（特に、マグネシウム塩）、またはそれらの水和物］、ラベプラゾール［ＵＳ５０４５５５２（米国特許第５０４５５５２号）に記載された２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩］、または、パントプラゾール［ＵＳ４７５８５７９（米国特許第４７５８５７９号）に記載された５−メトキシ−２−［［（４,６−ジメトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール］であり、さらに好適には、ランソプラゾール、オメプラゾールまたはエスオメプラゾールであり、最も好適には、ランソプラゾールである。
　本発明の血中ガストリン濃度上昇抑制剤、及び、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる抗潰瘍剤において、それぞれの有効成分を同時に投与してもよく、時間をおいて別々に投与してもよい。
　上記それぞれの有効成分を同時に投与する場合、その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、それぞれの有効成分を、別々の組成物の組み合わせの形態で、または、単一の組成物（配合剤）の形態で、投与することができ、別々の組成物の組み合わせの形態で投与することが好ましい。
　上記それぞれの有効成分を時間を置いて別々に投与する場合、その投与形態は、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、始めに、血中ガストリン濃度上昇抑制剤を投与して、決められた時間の後、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤を投与したり、または、始めに、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤を投与して、決められた時間の後、血中ガストリン濃度上昇抑制剤を投与することができる。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、好適には、上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基である化合物、
（２）Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基である化合物、
（３）Ｒ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基である化合物、
（４）Ｒ1が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である化合物、
（５）Ｒ2が、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物、
（６）Ｒ2が、メチル基である化合物、
（７）Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基である化合物、
（８）Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基である化合物、
（９）Ｒ4が、水素原子である化合物、
（１０）Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である化合物、
（１１）Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である化合物、
（１２）Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至２の置換位が置換されたフェニル基である化合物、
（１３）Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基である化合物、
（１４）Ａが、メチレン基である化合物、または、
（１５）Ｘが、酸素原子である化合物、
である。
　また、（１）乃至（４）から選択されたＲ1、（５）乃至（６）から選択されたＲ2、（７）乃至（８）から選択されたＲ3、（９）から選択されたＲ4、（１０）乃至（１３）から選択されたＲ5、（１４）から選択されたＡ、及び、（１５）から選択されたＸを任意に組み合わせて得られる化合物は、さらに好適であり、例えば、以下の化合物は、さらに好適である：
（１６）Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（１７）Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（１８）Ｒ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至２の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（１９）Ｒ1が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（２０）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−クロロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、及び、
　１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群より選択されるピロロピリダジン化合物、
（２１）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、及び、
　１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群より選択されるピロロピリダジン化合物、または、
（２２）　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン。
　本発明は、
（２３）一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物［特に、上記（１）乃至（２２）のいずれかに記載の化合物］、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する血中ガストリン濃度上昇抑制剤、
（２４）血中ガストリン濃度上昇が、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与により引き起こされるものである（２３）に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤、
（２５）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群より選択される薬剤である（２４）に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤、
（２６）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール及びエスオメプラゾールからなる群より選択される薬剤である（２４）に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤、または、
（２７）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾールである（２４）に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤、
（２８）一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物［特に、上記（１）乃至（２２）のいずれかに記載の化合物］、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する血中ガストリン濃度上昇抑制剤、及び、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる副作用の軽減された抗潰瘍剤、
（２９）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群より選択される薬剤である（２８）に記載の抗潰瘍剤、
（３０）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール及びエスオメプラゾールからなる群より選択される薬剤である（２８）に記載の抗潰瘍剤、または、
（３１）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾールである（２８）に記載の抗潰瘍剤を提供する。
　本発明は、また、
（３２）一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物［特に、上記（１）乃至（２２）のいずれかに記載の化合物］、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルの有効量を温血動物に投与することからなる血中ガストリン濃度上昇の抑制のための方法、
（３３）血中ガストリン濃度上昇が、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与により引き起こされるものである（３２）に記載の方法、
（３４）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群より選択される薬剤である（３３）に記載の方法、
（３５）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール及びエスオメプラゾールからなる群より選択される薬剤である（３３）に記載の方法、
（３６）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾールである（３３）に記載の方法、
（３７）温血動物が、ヒトである（３２）乃至（３６）のいずれかに記載の方法、
（３８）一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物［特に、上記（１）乃至（２２）のいずれかに記載の化合物］、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステル、及び、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の有効量を温血動物に投与することからなる、副作用の軽減された潰瘍性疾患の治療または予防のための方法、
（３９）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群より選択される薬剤である（３８）に記載の方法、
（４０）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール及びエスオメプラゾールからなる群より選択される薬剤である（３８）に記載の方法、
（４１）ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾールである（３８）に記載の方法、または、
（４２）温血動物が、ヒトである（３８）乃至（４１）のいずれかに記載の方法を提供する。

　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物において、好適な化合物は、例えば、表１に示す化合物であり得るが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。なお、表１に記載された化合物は、一般式（II）で表される構造を有する。

［表１］

￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
例示化合物
番号　　　Ｒ1　　　　　　　　Ｒ2　 Ｒ3　　　　　　　Ｒ4　Ｒ5　　　　　 Ｘ
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
1　　 CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　Ph　　　　　　O
2　　 CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　Ph　　　　　　O
3　　 CH2CH=CH2　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
4　　 CH2CH=CHCH3　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
5　　 Prc　　　　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
6　　 CH2Prc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
7　　 CH2Hxc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
8　　 CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
9　　 CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
10　　CH2CH2Prc　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
11　　CH2CH=CH2　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
12　　CH2CH=CHCH3　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
13　　CH2Prc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
14　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
15　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
16　　CH2CH=CH2　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
17　　CH2CH=CHCH3　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
18　　CH2Prc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
19　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
20　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
21　　CH2CH=CH2　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
22　　CH2CH=CHCH3　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
23　　CH2Prc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
24　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
25　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
26　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-FPh　　　　 O
27　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-FPh　　　　 O
28　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　3-FPh　　　　 O
29　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　3-FPh　　　　 O
30　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-ClPh　　　　O
31　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-ClPh　　　　O
32　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　3-ClPh　　　　O
33　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　3-ClPh　　　　O
34　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-MePh　　　　O
35　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-MePh　　　　O
36　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OMePh　　　 O
37　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OMePh　　　 O
38　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-CF3Ph　　　 O
39　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-CF3Ph　　　 O
40　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OCHF2Ph　　 O
41　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OCHF2Ph　　 O
42　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Et　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
43　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Pr　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
44　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Pri　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
45　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Bu　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
46　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Bui　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
47　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Bus　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
48　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 But　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
49　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 Me　 4-FPh　　　　 O
50　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 Me　 4-FPh　　　　 O
51　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 H　　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
52　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　H　　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
53　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-BrPh　　　　O
54　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OCF3Ph　　　O
55　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,6-diFPh　　 O
56　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,6-diClPh　　O
57　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4,6-triFPh　O
58　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　 2,4,6-triClPh　O
59　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-Cl-6-FPh　　O
60　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-Cl-4-FPh　　O
61　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-Cl-2-FPh　　O
62　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 S
63　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 S
64　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 S
65　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　S
66　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　S
67　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2-FPh　　　　 O
68　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
69　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
70　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2,4-diFPh　　 O
71　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2-ClPh　　　　O
72　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-ClPh　　　　O
73　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2,4-diClPh　　O
74　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　2-FPh　　　　 O
75　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
76　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
77　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
78　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
79　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
80　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OPrp　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
81　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OBur　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
82　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　CH2OCOPh　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
83　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCOPh　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
84　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO(4-MePh)　 H　　4-FPh　　　　 O
85　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO(4-OMePh)　H　　4-FPh　　　　 O
86　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO(4-FPh)　　H　　4-FPh　　　　 O
87　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO(4-ClPh)　 H　　4-FPh　　　　 O
88　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　CH2OCO2Me　　　　H　　4-FPh　　　　 O
89　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Me　　　　H　　4-FPh　　　　 O
90　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Et　　　　H　　4-FPh　　　　 O
91　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Pr　　　　H　　4-FPh　　　　 O
92　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Bu　　　　H　　4-FPh　　　　 O
93　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Ph　　　　H　　4-FPh　　　　 O
94　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Et　　CH2OH　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
95　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Et　　CH2OAc　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
96　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-MePh　　　　O
97　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-CF3Ph　　　 O
98　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-OMePh　　　 O
99　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-OCHF2Ph　　 O
100 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-OCF3Ph　　　O
101 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-BrPh　　　　O
102 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-MePh　　　　O
103 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-CF3Ph　　　 O
104 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-OMePh　　　 O
105 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-OCHF2Ph　　 O
106 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-OCF3Ph　　　O
107 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-BrPh　　　　O
108 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-FPh　　　　 S
109 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2,4-diFPh　　 S
110 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-ClPh　　　　S
111 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2,4-diClPh　　S
112 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-FPh　　　　 S
113 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCOPh　　　　 H　　4-FPh　　　　 S
114 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Me　　　　H　　4-FPh　　　　 S
115 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Et　　　　H　　4-FPh　　　　 S
116 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Et　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
117 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Pr　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
118 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Pri　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
119 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Bu　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
120 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Bui　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
121 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　BuS　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
122 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　But　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
123 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Pn　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
124 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH(OH)CH3　　　　H　　4-FPh　　　　 O
125 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2CH2OH　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
126 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH(OAc)CH3　　　 H　　4-FPh　　　　 O
127 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH(OH)CH2CH3　　 H　　4-FPh　　　　 O
128 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　 CH(OH)(CH2)2CH3　 H　　4-FPh　　　　 O
129 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　 CH(OH)(CH2)3CH3　 H　　4-FPh　　　　 O
130 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　 CH(OH)(CH2)4CH3　 H　　4-FPh　　　　 O
131 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH(OH)CH3　　　　H　　4-FPh　　　　 S
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　上記表１において、略号は以下の基を示す。
Ac：アセチル基
Bu：ブチル基
Bui：イソブチル基
Bur：ブチリル基
Bus：ｓ−ブチル基
But：ｔ−ブチル基
Et：エチル基
Hxc：シクロヘキシル基
Me：メチル基
Ph：フェニル基
Pn：ペンチル基
Pr：プロピル基
Prc：シクロプロピル基
Pri：イソプロピル基、及び
Prp：プロピオニル基。
　上記表１において、好適な化合物は、
　例示化合物番号１、２、３、４、６、８、９、１２、１４、１５、１９、２０、２４、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４２、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１２４、１２５の化合物であり、より好適には、
　例示化合物番号２、４、９、１２、１５、２０、２５、２７、３１、３５、３７、３９、４１、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６３、６４、６５、６６、６９、７０、７２、７３、７６、７７、７８、７９、８３、８９、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２の化合物であり、さらに好適には、
　例示化合物番号４、９、１２、１５、２０、２５、２７、３１、５５、５６、６０、６１、６３、６９、７０、７２、７６、７７、７８、１０８の化合物であり、さらにより好適には、
　例示化合物番号４：１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号１２：１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号１５：７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号２０：７−（４−クロロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号６９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号７０：７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、または、
　例示化合物番号７２：７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンの化合物であり、特に好適には、
　例示化合物番号４：１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号１２：１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、または、
　例示化合物番号６９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンの化合物であり、最も好適には、
　例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンの化合物である。

　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、公知の方法［例えば、ＷＯ９５／１９９８０（＝ＥＰ−０７４２２１８Ａ）、ＷＯ００／７７００３（＝ＥＰ−１１８６６０７Ａ）、ＷＯ０１／５８９０１公報等］またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物のうち、水酸基を有する化合物を、前述したように、常法により、アシル化して、その薬理上許容されるエステルを製造することができる。すなわち、不活性溶剤中、水酸基を有する化合物を、相当する酸ハライドまたは酸無水物と、塩基の存在下、常法にしたがって反応させることにより、その薬理上許容されるエステルを製造することができる（例えば、ＷＯ０１／５８９０１公報等）。
　本発明の血中ガストリン濃度上昇抑制剤及びベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる抗潰瘍剤を使用する場合は、それぞれの有効成分を別々の単位投与形態に調製することができ、または、混合して物理的に単一の投与形態に調製することができる。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステル、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤、または、それらからなる抗潰瘍剤を医薬として使用する場合には、それぞれの有効成分を、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤若しくは坐剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
　これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
　賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；または硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等であり得る。
　結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；またはポリエチレングリコール等であり得る。
　崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンまたはセルロース誘導体；または架橋ポリビニルピロリドン等であり得る。
　滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ,Ｌ−ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等であり得る。
　乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；またはポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等であり得る。
　安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；またはソルビン酸等であり得る。
　矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料または香料等であり得る。
　希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコールまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等であり得る。
　注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、グリセリン等であり得る。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、温血動物（特に、ヒト）に投与することができ、その投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg（好適には、０．５mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には、０．０５mg）、上限１００mg（好適には、５０mg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、投与することができる。
　本発明の血中ガストリン濃度上昇抑制剤及びベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる抗潰瘍剤におけるそれぞれの有効成分の投与量は、上記と同様である。なお、一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、それ自体胃酸分泌抑制作用を有するため、併用により、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与量をさらに下げることができる。
　また、本発明の血中ガストリン濃度上昇抑制剤とベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤を併用する場合のそれらの投与量の比率は、大幅に変わり得るが、例えば、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内であり得、好適には、１：１０乃至１０：１であり、より好適には、１：５乃至５：１である。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、小さな血中ガストリン濃度上昇作用を有し、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤との併用において、それら胃酸分泌抑制剤の有する血中ガストリン濃度上昇作用を抑制するため、温血動物用（特に、ヒト用）の血中ガストリン濃度上昇抑制剤（特に、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与により引き起こされる血中ガストリン濃度上昇を抑制するための血中ガストリン濃度上昇抑制剤）として有用である。また、一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する血中ガストリン濃度上昇抑制剤、及び、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる医薬は、副作用の軽減された抗潰瘍剤（特に、潰瘍性疾患の治療または予防のための医薬）として有用である。
　以下、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（試験例１）連投後の血中ガストリン上昇作用
　一群９乃至１１匹のラット四群を用いた。試験化合物（コントロールを含む）は、以下に示す１日あたりの投与量で、１４日間連日投与した。すなわち、Ａ群には、コントロールとして、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩及び０．４％ポリソルベート８０水溶液（以下、投与媒体という）を体重１ｋｇあたり２ｍｌ投与し、Ｂ群には、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン［例示化合物番号９の化合物：ＷＯ００／７７００３（＝ＥＰ−１１８６６０７Ａ）の実施例１に記載された化合物：以下化合物（III）という］を１５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与媒体に懸濁した液を体重１ｋｇあたり２ｍｌ投与し、Ｃ群には、ランソプラゾール［ＵＳ４６２８０９８（米国特許第４６２８０９８号）に記載された［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール］を１５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与媒体に懸濁した液を体重１ｋｇあたり２ｍｌ投与し、Ｄ群には、化合物（III）を投与媒体に１５ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁した液及びランソプラゾールを投与媒体に１５ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁した液を、それぞれ体重１ｋｇあたり２ｍｌずつ投与した。
　最終投与の翌日に、ラットをエーテルで麻酔した後、腹部切開して腹部大動脈より採血した。血清中ガストリン濃度をラジオイムノアッセイ法で測定した。
　Ａ群、Ｂ群、Ｃ群及びＤ群の血清中ガストリン濃度は、それぞれ２７０ｐｇ／ｍｌ、３３０ｐｇ／ｍｌ、９２０ｐｇ／ｍｌ及び４７０ｐｇ／ｍｌであった。テューキー（Ｔｕｋｅｙ）法により各群間の有意差を検討したところ、Ａ群とＣ群、Ａ群とＤ群、Ｂ群とＣ群、及び、Ｃ群とＤ群の間に有意差を認めた。
　以上の結果より、化合物（III）による血中ガストリン濃度上昇作用は小さく、化合物（III）とランソプラゾールを併用すると、ランソプラゾール単独投与の場合の血中ガストリン濃度上昇を著しく抑制することが示された。したがって、本発明の有効成分であるピロロピリダジン化合物は、血中ガストリン濃度上昇抑制剤として有用であり、また、これらピロロピリダジン化合物及びベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる医薬は、副作用の軽減された抗潰瘍剤として有用である。

（製剤例１）錠剤
　化合物（III）（３０．０mg）、乳糖（１４４．０mg）、トウモロコシデンプン（２５．０mg）及びステアリン酸マグネシウム（１．０mg）を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は、必要に応じて、コーティング（好適には、糖衣）を施すことができる。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、小さな血中ガストリン濃度上昇作用を有し、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤との併用において、それら胃酸分泌抑制剤の有する血中ガストリン濃度上昇作用を抑制するため、温血動物用（特に、ヒト用）の血中ガストリン濃度上昇抑制剤（特に、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与により引き起こされる血中ガストリン濃度上昇を抑制するための血中ガストリン濃度上昇抑制剤）として有用である。また、一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する血中ガストリン濃度上昇抑制剤、及び、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる医薬は、副作用の軽減された抗潰瘍剤（特に、潰瘍性疾患の治療または予防のための医薬）として有用である。

Claims (31)

  1. 　一般式


    　［式中、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、ハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
    Ｒ2は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
    Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
    Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
    Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基を示し、
    Ａは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基を示し、
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
    を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  2. 　Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  3. 　Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  4. 　Ｒ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  5. 　Ｒ1が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  6. 　Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至５のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  7. 　Ｒ2が、メチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至５のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  8. 　Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至７のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  9. 　Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至７のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  10. 　Ｒ4が、水素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至９のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  11. 　Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  12. 　Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  13. 　Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至３の置換位が置換されたフェニル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  14. 　Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  15. 　Ａが、メチレン基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１４のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  16. 　Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１５のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  17. 　Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  18. 　Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  19. 　Ｒ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至２の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  20. 　Ｒ1が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  21. 　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
    　７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
    　７−（４−クロロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
    　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
    　７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
    　７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
    　１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、及び、
    　１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群より選択されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  22. 　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
    　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
    　１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、及び、
    　１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群より選択されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  23. 　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  24. 　血中ガストリン濃度上昇が、ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤の投与により引き起こされるものである、請求項１乃至２３のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  25. 　ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群より選択される薬剤である請求項２４に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  26. 　ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール及びエスオメプラゾールからなる群より選択される薬剤である請求項２４に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  27. 　ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾールである請求項２４に記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤。
  28. 　請求項１乃至２３のいずれかに記載の血中ガストリン濃度上昇抑制剤及びベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤からなる副作用の軽減された抗潰瘍剤。
  29. 　ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群より選択される薬剤である請求項２８に記載の抗潰瘍剤。
  30. 　ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール及びエスオメプラゾールからなる群より選択される薬剤である請求項２８に記載の抗潰瘍剤。
  31. 　ベンズイミダゾール骨格を有する胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾールである請求項２８に記載の抗潰瘍剤。
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