JP2004115538A - 胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤 - Google Patents

Abstract

【課題】胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤を提供する。
【解決手段】p- メトキシケイヒ酸、ケイヒ酸エチルエステル及びp- メトキシケイヒ酸エチルエステルから選ばれる一種または複数の成分を含有することを特徴とする胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防または治療剤。
【選択図】　　なし

Description

　本発明は、胃炎、胃・十二指腸潰瘍の原因物質の一つであるヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）の増殖阻害作用を有する物質を有効成分とする、胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤に関する。

　１９８３ 年に胃炎または消化性潰瘍患者の胃粘膜生検組織からカンピロバクター・ピロリ（Campylobacter pylori ）が高率に見い出されることが報告（非特許文献１）されて以来、胃炎あるいは胃・十二指腸潰瘍の発症にカンピロバクター・ピロリが関与していることが次第に明らかになり、多くの研究報告がなされてきている。その後、カンピロバクター・ピロリはヘリコバクター・ピロリと改名され、胃炎あるいは胃・十二指腸潰瘍疾患との関連性が深いことが、臨床的にも明らかになってきた。

　ヘリコバクター・ピロリは胃粘膜に感染するグラム陰性のらせん状桿菌であり、強いウレアーゼ活性を有し、宿主由来の胃内の尿素をアンモニアに分解して胃酸を中和し、当該菌の胃の中での生育を可能とする。また、ヘリコバクター・ピロリに分解されたアンモニアが胃粘膜に対して障害性を持つことが近年報告され、胃炎あるいは胃・十二指腸潰瘍の原因の一つとして注目されている。

　以上のようなことから、胃炎あるいは胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療に抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する抗生物質等を利用しようとする試みが行われてきた。これまでβラクタム剤（ペニシリン、アンピシリン等）、マクロライド剤（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、アミノグリコシド剤（ストレプトマイシン）、テトラサイクリン剤等の抗生物質及びビスマス製剤がヘリコバクター・ピロリに対して強い抗菌作用を示すことが報告され、これらの投与が行われてきた。また近年、Ｈ2 −受容体拮抗剤、プロトンポンプ・インヒビター等の抗潰瘍剤において、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性を併せ持つ成分の開発が行われ、製品化されつつある。しかしながら、これら従来の抗生物質等の投与では、長期投与時の安全性あるいは再発等の問題も多く、有効かつ安全な薬剤の開発が望まれていた。これら従来の薬剤のうち、臨床的に応用されつつあるものもあるが、評価が一定せず、これまで有効かつ安全で長期投与が可能な薬剤はなかった。

WarrenJR.Marshall BJ:Lancet,1273- 1275,1983

　本発明の目的は、ヘリコバクター・ピロリの増殖を阻害することにより、胃炎あるいは胃・十二指腸潰瘍の発症を防ぎ、治療するのに有効かつ安全な胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤を提供することにある。

　本発明者らは、前記課題を解決するため、一般的に副作用が少なく、長期連用が推奨されている生薬に着目し、ヘリコバクター・ピロリ増殖阻害作用を有するより有用な胃炎あるいは胃・十二指腸潰瘍予防及び治療剤を開発すべく鋭意研究した結果、現在は他の用途に使用されているトウガラシ、青皮、リュウタン、ゴシュユ、ニガキ、セキショウコン、サンナにヘリコバクター・ピロリ増殖阻害作用があることを見い出し、本発明を完成するに至った。

　即ち、本発明はヘリコバクター・ピロリの増殖を阻害することにより、胃炎あるいは胃・十二指腸潰瘍の発症を防ぎ、治療するのに有効かつ安全な胃炎、胃・十二指腸潰瘍予防及び治療剤を提供するものである。

　胃炎、胃・十二指腸潰瘍の原因物質の一つであるヘリコバクター・ピロリの増殖阻害作用を有する生薬を使用することにより、胃炎、胃・十二指腸潰瘍を予防及び治療することができる。

　本発明において、上記記載の生薬原料を粉末にして、あるいは抽出エキスにして用いることができる。粉末の調製法については、生薬原料の形質及び成分等の諸条件（生薬成分の熱安定性、油脂成分の多いもの、繊維質の強いもの、芳香性成分の揮散の恐れのあるもの、含水度の高いもの、希望粒度等）を加味して選定する。粉砕方法としては、生薬原料を直接あるいは凍結した後、アトマイザー、ハンマーミル、スタンプミル、ボールミル等を用いて粉砕する。粉砕工程を経た粉砕物から希望粒度の粉末を得るため、ジャイロ型シフターあるいは振動篩等の篩過機により篩過を行う。抽出エキスの調製法としては、例えば、上記原料の粗砕物を抽出溶媒中で冷浸し、濾過して濾液を得る。残留物については上記冷浸、濾過を２ 〜３ 回繰り返す。得られた濾液を合わせ、抽出溶媒を留去した後、濃縮してエキスを得る。抽出溶媒としては例えば、水、メタノール及びエタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトン並びにこれらの混合物等が挙げられるが、好ましくはエタノールである。抽出溶媒の使用量は原料の粗砕物１ 重量部に対して２ 〜１０ 重量部、好ましくは２ 〜４ 重量部である。冷浸温度及び時間は５ 〜４０ ℃で、好ましくは１５ 〜２５℃で、１ 日〜３ 週間、好ましくは５ 日〜８ 日間である。濃縮操作においては、常圧下でも減圧下でもよいが、濃縮温度は４０ ℃以下で行うのが好ましい。

　生薬抽出エキスは、そのまま、または希釈あるいは濃縮し、もしくは凍結乾燥した後、粉末またはペースト状に調製し、所望により適宜製剤化し、胃炎あるいは胃・十二指腸潰瘍予防剤及び治療剤として用いることができる。製剤中の抽出エキスの含量は通常、０ ．０１ 〜１０ 重量％である。

　サンナについてその成分を分析した結果、この生薬に含まれるp- メトキシケイヒ酸、ケイヒ酸エチルエステル、およびp- メトキシケイヒ酸エチルエステルが上記活性を有することが判明した。

　サンナの活性成分の調製法としては、例えばp- メトキシケイヒ酸エチルエステルの場合、サンナのエタノール抽出エキスを水に懸濁し、エーテルで抽出したエーテル層を濃縮乾固後、メタノールから再結晶することによりエーテル移行部の主成分としてp- メトキシケイヒ酸エチルエステルを得る。
　ケイヒ酸エチルエステルについては、エーテル移行部よりｐ −メトキシケイヒ酸エチルエステルを再結晶した後の母液よりシリカゲルカラムクロマトグラフィにより単離する。
　ｐ −メトキシケイヒ酸については、サンナのエタノール抽出エキスを水に懸濁し、ｎ −ブタノールで抽出したｎ −ブタノール層よりシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて単離する。

　製剤の剤型は特に限定されず、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤及び液剤等であってよい。剤型に応じて、賦形剤等の添加剤を随意選択することができる。また、制酸剤、胃粘膜修復剤等の有効成分を配合してもよい。
　これらの生薬の投与量は、例えば抽出エキスの場合約０ ．１ 〜１０g ／日（原生薬換算量）であり、乾燥粉末の場合は約０ ．０１ 〜５g ／日である。ｐ −メトキシケイヒ酸、ケイヒ酸エチルエステル、およびｐ −メトキシケイヒ酸エチルエステルの場合は約１０ｍｇ 〜３ｇ ／日である。
　以下、実施例、試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 生薬抽出エキスの作成方法
　破砕した各種生薬それぞれ１００ｇ に２〜３倍量のエタノールを加え、ニガキについては、１０ 倍量のエタノールを加え、室温にて１ 週間抽出した。同様の操作をさらにもう一度繰り返した後、濾過により得られた抽出液を濃縮乾固し、生薬抽出エキスを得た。原生薬から得られた抽出エキス量を表１ に示した。尚、原生薬はすべて市販のものを使用した。

試験例１ ヘリコバクタ−・ピロリの増殖阻害効果の検討
　培地：ブルセラブロス（ＢＢＬ 社製）に馬血清を７ ％、寒天を２ ％となるように添加し、20ml を三角フラスコにとり、更に実施例１ で調製した生薬抽出エキスを加え、オートクレーブで滅菌した後、シャーレで固めた。
　植菌：凍結保存したヘリコバクター・ピロリATCC 43504株の懸濁液0.5ml をブルセラHK 寒天培地（極東製薬工業製）に塗布し、５ 日間培養した後、2ml の生理食塩水で洗い、菌を集めた。そのうちの0.2ml を培地に塗布した。
　培養：嫌気ジャー中にキャンピロパック（三菱瓦斯化学製）を入れ、３７ ℃で５日間培養した。
　判定：培養後、コントロールを+++とし、全く生えていないものを−として阻害効果を５段階（+++，++，＋，±，−）で評価した。

　実験はそれぞれ２回繰り返した。結果を表２に示す。

　結果：トウガラシ、青皮、リュウタン、ゴシュユ、ニガキ及びセキショウコンに増殖阻害作用が認められた。サンナについては強い増殖阻害作用が認められた。

試験例２ サンナ中の活性成分の探索
　１ ）サンナ抽出エキスのヘリコバクター・ピロリの増殖阻害効果の検討
　サンナについては、実施例１で得たエタノール抽出エキスを水に懸濁後、エーテルで抽出した。エーテル層は濃縮乾固した。水層は更にｎ−ブタノールで抽出し、ｎ−ブタノール層と水層を得た。これらも同様に濃縮乾固し、サンプルとし、試験例２ に従ってヘリコバクタ−・ピロリの増殖阻害活性を試験した。

　その結果を表３に示す。ヘリコバクタ−・ピロリに対する増殖阻害活性は、エーテル移行部に強い濃度依存性が認められた。

　２ ）サンナ活性成分のヘリコバクター・ピロリの増殖阻害効果の検討
　サンナにヘリコバクター・ピロリに対する強い増殖阻害作用が認められたことから、サンナ中の既知成分であるp- メトキシケイヒ酸、ケイヒ酸エチルエステルおよびp-メトキシケイヒ酸エチルエステルによる、ヘリコバクタ−・ピロリの増殖阻害活性を試験例２によって調べた。

　結果を表４ に示す。上記３ 成分に強い増殖阻害作用のあることが認められた。

実施例２　錠剤／カプセル剤
組成　ゴシュユ（抽出エキス）　　１００ｍｇ
　　　サンナ（抽出エキス）　　　１００ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　５ｍｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　適　量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ／錠

　ゴシュユ及びサンナは実施例１で調製した生薬抽出エキスを用い、結晶セルロースと上記の割合で混合、乾燥した後、打錠する。錠剤の場合はこれを粉砕し、ステアリン酸マグネシウムを１％の割合となるように混合し、打錠する。カプセル剤の場合は、打錠前の混合粉をカプセル充填機にて第１ 号カプセルに充填する。１回服用量は１錠あるいは１カプセルとする。

実施例３　錠剤／カプセル剤
組成　ケイヒ酸エチルエステル　　　１０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　２．５ｍｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　適　量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ／錠

　ケイヒ酸エチルエステル（東京化成工業製）を結晶セルロースと上記の割合で混合、乾燥した後、打錠する。錠剤の場合はこれを粉砕し、ステアリン酸マグネシウムを１％の割合となるように混合し、打錠する。カプセル剤の場合は、打錠前の混合粉をカプセル充填機にて第２ 号カプセルに充填する。１回服用量は１錠あるいは１カプセルとする。

実施例４　顆粒剤
組成　リュウタン（抽出エキス）　　２００ｍｇ
　　　ゴシュユ（抽出エキス）　　　２００ｍｇ
　　　サンナ（抽出エキス）　　　　２００ｍｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　　６００ｍｇ　
　　　コーンスターチ　　　　　　　適　量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ／包

　実施例１で調製した生薬抽出エキスを用い、他の成分を上記の割合で混合した後、適量の水を加え練合、造粒を行う。造粒物は流動層乾燥機にて乾燥し、整粒の後、着香剤として微量のｌ−メントールを添加し、分包する。１回服用量は１包とする。

実施例５　顆粒剤
組成　ｐ−メトキシケイヒ酸　　　　　５００ｍｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　５００ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　適　量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ／包

　ｐ −メトキシケイヒ酸（東京化成工業製）と他の成分を上記の割合で混合した後、適量の水を加え練合、造粒を行う。造粒物は流動層乾燥機にて乾燥し、整粒の後、着香剤として微量のトウヒ油を添加し、分包する。１回服用量は１包とする。

実施例６　内服液
１日量（６０ｍｌ）中
組成　ゴシュユ（抽出エキス）　　　　５００ｍｇ
　　　サンナ（抽出エキス）　　　　　５００ｍｇ
　　　白糖　　　　　　　　　　　　２５００ｍｇ
　　　クエン酸ナトリウム　　　　　　３５０ｍｇ
　　　精製水　　　　　　　　　　　　適　量　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｌ

　実施例１で調製した生薬抽出エキスを用い、他の上記成分を加えて水に溶かして全量を６０ml として液剤を製した後、遮光したガラス瓶に充填し、製品とする。

Claims (2)

1. ｐ−メトキシケイヒ酸、ケイヒ酸エチルエステル及びｐ−メトキシケイヒ酸エチルエステルから選ばれる一種または複数の成分を含有する胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防または治療剤。
2. ｐ− メトキシケイヒ酸、ケイヒ酸エチルエステル及びｐ−メトキシケイヒ酸エチルエステルから選ばれる一種または複数の成分を含有するヘリコバクター・ピロリ増殖阻害剤。