JP2004095451A - イオン源および質量分析装置 - Google Patents
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Abstract
【課題】低流量の液体のイオン化に好適な噴霧イオン化インターフェース，高感度な質量分析装置を提供する
【解決手段】イオン源は，一方の末端側で外径及び内径が一方の末端に向かって小さく形成され，他方の末端から液体試料が導入されるキャピラリー１と，上記一方の末端側の外周に沿ってガスを流し，上記一方の末端から液体試料を噴霧するガスガイド管６と，ガスガイド管にガスを導入するガス導入部５とを具備する。上記一方の末端側が挿入される側で，ガスガイド管の内径が上記一方の末端に向かって小さく形成されている。生成された気体状イオンはイオン取りこみ口７より真空部９へ導入され質量分析計で質量分離される。キャピラリー１の上記一方の先端側の近傍は保持部材３によりガスガイド管２の内部に，キャピラリー１はプラグ４によりイオン源ハウジングに，それぞれ固定される。帯電粒子は吸引ポート８より外部に排除される。
【効果】帯電粒子の真空装置への導入を防止できる。
【選択図】 図１
【解決手段】イオン源は，一方の末端側で外径及び内径が一方の末端に向かって小さく形成され，他方の末端から液体試料が導入されるキャピラリー１と，上記一方の末端側の外周に沿ってガスを流し，上記一方の末端から液体試料を噴霧するガスガイド管６と，ガスガイド管にガスを導入するガス導入部５とを具備する。上記一方の末端側が挿入される側で，ガスガイド管の内径が上記一方の末端に向かって小さく形成されている。生成された気体状イオンはイオン取りこみ口７より真空部９へ導入され質量分析計で質量分離される。キャピラリー１の上記一方の先端側の近傍は保持部材３によりガスガイド管２の内部に，キャピラリー１はプラグ４によりイオン源ハウジングに，それぞれ固定される。帯電粒子は吸引ポート８より外部に排除される。
【効果】帯電粒子の真空装置への導入を防止できる。
【選択図】 図１
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は微量な生体物質の分析装置に関し，特にタンパク質を網羅的に解析するプロテオーム解析に好適な質量分析装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来，微量生体物質の高感度質量分析では，エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析法が広く用いられてきた。気体状イオンを生成するＥＳＩの詳細は，サイエンス誌，第２４６巻，第６４項〜７１項，１９８９年（Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２４６，ｐｐ６４−７１，１９８９）に記載されている。通常のＥＳＩでは，外径が０．２ｍｍ程度の金属製キャピラリーに試料溶液が導入され，キャピラリー末端部で高電界が試料溶液に印加される。その結果，試料溶液が高電界によりキャピラリー末端部から引き出され，液体コーンが形成される。コーン先端部では同一極性のイオンが濃縮される結果，イオン間の斥力が液体の表面張力と同等に達し，不安定化したコーン先端から帯電液滴が放出される。このようにして生成される帯電液滴は，蒸発により気体状イオンを放出する。生成された気体状イオンは真空装置に導入され，質量分析計で分析される。
【０００３】
また，質量分析連合総合討論会予稿集第３６−３７項（１９９５年）に記載のように，キャピラリー中心軸と質量分析計のイオン取り込み口の中心軸をほぼ直行させる構造が提案された。この手法を用いると，帯電粒子をある程度排除し，気体状イオンのみを優先的に真空装置に取りこむことが可能となる。
【０００４】
一般的に，ＥＳＩでは，イオン生成効率は試料溶液の流量が低い程，高くなる傾向を示す。しかし，試料溶液の流量が１μＬ／ｍｉｎ（マイクロリットル／分）以下では，液体コーンからの溶媒の蒸発が顕著になり，イオン生成が不安定化したり，イオン生成効率が時間と共に低減する。そこで，キャピラリー末端部だけを数μｍから数１０μｍ程度に小さくしたナノスプレー・チップが開発された。このミニチュア化されたＥＳＩでは，溶媒の蒸発効果が低減するため、１μＬ／ｍｉｎから１ｎＬ／ｍｉｎ（ナノリットル／分）程度の極めて低い試料溶液の流量の領域で安定してイオン生成ができる。
【０００５】
また，試料溶液の流量が低いため，生成される帯電液滴のサイズも原理的に小さくなり，結果的にイオン生成効率が向上する。そのため，現在ではミニチュア化されたＥＳＩがタンパク解析等にしばしば使用されている。多くの場合，質量分析計のイオン取り込み口の中心軸に，キャピラリー中心軸をほぼ一致させている。
【０００６】
一方，ＵＳＰ６１４７３４７号やＵＳＰ６１１４６９３号に記載のように，キャピラリー末端部から音速程度の高速ガス流により試料溶液を噴霧することにより，気体状イオンを生成するソニックスプレーイオン化法（ＳＳＩ）が極めてソフトなイオン化法として開発された。ＳＳＩでは，音速ガス流によるせん断力により試料溶液から微細帯電液滴を生成させ，気体状イオンを効率良く生成させる。イオン生成効率は，液体の流量が減少すると増加する傾向を示す。
【０００７】
しかし，これまでＳＳＩは外径が２００μｍ程度の石英キャピラリーを使用し，１０μＬ／ｍｉｎ以上の液体の流量で使用されることが多かった。１０μＬ／ｍｉｎ以下の流量で使用する場合には，キャピラリー末端で，音速ガス流による液体の吸引が顕著になり，イオン生成の安定化が困難となるためである。ガス流速が低い場合には，液体の吸引効果は低くなるが，噴霧により生成される液滴のサイズは大きくなるため，イオン化効率は高くない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
生体から抽出された微量生体物質を含む混合溶液を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により分離する場合，液体の流量が低い程，高分離が期待される。そのため，液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）システムでは，ＬＣにおける液体の流量を低減させることが望ましい。また，ＬＣ／ＭＳインターフェースまたはイオン生成部では，液体の流量が低い程，イオン生成効率が高くなる傾向がある。そのため，微量生体物質の高感度分析では，液体の流量の低減が重要である。
【０００９】
また，スプレーにより生成される帯電液滴には，必ず不純物由来の不揮発性物質が混入している。そのため，帯電液滴は揮発性溶媒が蒸発した後，帯電粒子として残存する。この帯電粒子がイオンと共に真空装置に導入されると，質量分析装置が汚染されるのみならず，イオン検出の際のノイズ源となり，ピーク判定が困難になってしまう。
【００１０】
本発明の目的は，イオン源として，低流量の液体のイオン化に好適な噴霧イオン化インターフェースを提供し，生体から抽出される微量生体物質の混合溶液を高速，高感度で分析でき，タンパク質を網羅的に解析するプロテオーム解析に好適な高感度な質量分析装置を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明のイオン源は，液体試料が導入されるキャピラリーと，このキャピラリーの一方の末端側が挿入されるガスガイド管と，このガスガイド管にガスを導入するガス導入部とを有している。キャピラリーは，一方の末端側で外径及び内径が一方の末端に向かって小さく形成されおり，他方の末端から液体試料が導入される。キャピラリーの一方の末端側の外周に沿ってガスが流され，キャピラリーの一方の末端から液体試料が噴霧（スプレー）される。キャピラリーの一方の末端側が挿入される側で，ガスガイド管の内径がキャピラリーの一方の末端に向かって小さく形成されている。
【００１２】
キャピラリーの一方の末端側の近傍は，キャピラリー保持部材により保持され，キャピラリー保持部材に形成される孔の開いたテーパーの部分にキャピラリーの一方の末端側が挿入される。キャピラリー保持部材は，キャピラリーの一方の末端側の近傍とガスガイド管との間に配置されている。さらに、ガスガイド管の内径が最も小さい部分の軸方向の長さが０．１ｍｍから２ｍｍの範囲にあり、ガスガイド管の先端部よりキャピラリーが露出する長さが０．４ｍｍ以下である。以上が本発明のイオン源の概要である。
【００１３】
本発明の質量分析装置は，上記のイオン源と，このイオン源で生成されたイオンをイオン取りこみ口より導入し質量分離する質量分析計とを有する。イオン取り込み口を，イオン源から発生する荷電粒子の円錐状のビームの外側に配置することにより，帯電粒子のイオン取り込み口から真空装置内部への導入を防止する。より具体的には，キャピラリーの中心軸とイオン取り込み口の中心軸とをほぼ直交させて配置する構成として，あるいは，イオン取り込み口の中心軸上にキャピラリーの一方の末端を配置する構成として，イオン取りこみ口を，キャピラリーの一方の末端を頂点としキャピラリーの中心軸を軸とする頂角が１５°をなす，荷電粒子の円錐状のビームの外側に配置する。
【００１４】
以上の構成により，液体試料の噴霧により生成される帯電粒子の真空装置への導入を防止し，真空装置内部の電極等の汚染を防止し，帯電粒子によるスパイクノイズの発生を防止できる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の実施例では，イオン源として，一方の末端部分の外径及び内径を小さくしたキャピラリーを用いた噴霧イオン化インターフェースを用いた質量分析装置について説明がなされる。
【００１６】
本発明の実施例のイオン源では，一方の末端側で外径及び内径が一方の末端に向かって小さく形成されおり，他方の末端から液体試料が導入されるキャピラリーが使用される。キャピラリーの一方の末端側はガスガイド管に挿入され，このガスガイド管にガス導入部からガスが導入され，キャピラリーの一方の末端側の外周に沿ってガスが流され，キャピラリーの一方の末端から液体試料が噴霧される。キャピラリーの一方の末端側が挿入される側で，ガスガイド管の内径はキャピラリーの一方の末端に向かって小さく形成されている。
【００１７】
本発明の質量分析装置でのイオン源では，ガスガイド管の先端部で，ガスガイド管の内径の最も小さい部分のガスの流れ方向での長さが，０．１ｍｍから２ｍｍの範囲にある。また，ガス導入部にガスを供給するガス供給部のガスの圧力が１０気圧以下に設定される。また，ガスガイド管の先端部でガスガイド管の内径の最も小さい部分でのガスの流れ方向に直交する断面Ｓと，ガス供給部からガス導入部に供給されるガスの流量Ｆ（標準状態換算）とから決定されるパラメーターＦ／Ｓの値が３５０ｍ／ｓ以上１０００ｍ／ｓ以下の範囲（ソニックスプレー条件）にある。また，ガス供給部からガス導入部に供給されるガスの圧力を測定するガス圧力計が配置される。さらに，ガス供給部からガス導入部に供給されるガスの流量又は圧力を制御するガス流量コントローラー又はガスバルブが配置される。
【００１８】
図１に基づいて，本発明の実施例の質量分析装置を要約すると以下の通りである。イオン源は，一方の末端側で外径及び内径が一方の末端に向かって小さく形成され，他方の末端から液体試料が導入されるキャピラリー１と，上記一方の末端側の外周に沿ってガスを流し，上記一方の末端から液体試料を噴霧するガスガイド管６と，ガスガイド管にガスを導入するガス導入部５とを具備する。上記一方の末端側が挿入される側で，ガスガイド管の内径が上記一方の末端に向かって小さく形成されている。生成された気体状イオンはイオン取りこみ口７より真空部９へ導入され質量分析計で質量分離される。キャピラリー１の上記一方の先端側の近傍は保持部材３によりガスガイド管２の内部に，キャピラリー１はプラグ４によりイオン源ハウジングに，それぞれ固定される。帯電粒子は吸引ポート８より外部に排除される。イオン取り込み口７を，イオン源から発生する荷電粒子の円錐状のビームの外側に配置して，帯電粒子のイオン取り込み口から真空装置内部への導入を防止する。これら構成により，低流量の液体のイオン化に好適な噴霧イオン化インターフェース，高感度な質量分析装置を提供することが可能となる。
【００１９】
図１は，本発明の実施例の質量分析装置の主要部の構成例を示す断面図である。試料溶液は，一方の末端部分の外径及び内径を小さくしたキャピラリー１に導入される。このキャピラリーは，イオン源ハウジング２に保持部材３及びプラグ４により固定される。イオン源ハウジング２に，ガス導入口５よりガス（乾燥空気又は乾燥窒素）が導入され，このガスは，ガスガイド管６の内面とキャピラリー１の末端の外面との間から，外部に噴出される。保持部材３には，ガスを通すための隙間が形成され，ガス導入口５より導入されるガスが保持部材３により圧力低下することを防止している。
【００２０】
以上のような構成により，キャピラリー１の末端にほぼ音速のガス流を形成でき，高速ガス噴霧により試料溶液から気体状イオンが効率良く生成される。イオン源ハウジング２と電極１０に約５ｋＶの高電圧を印加することにより、大気圧下に生成される正に帯電した気体状イオンはイオン取り込み口７に効率良く導入され、真空部９に導入される。真空部９は真空度の異なる複数の部屋から構成され，各部屋は差動排気されおり，図１の最も左の部屋が最も真空度が高く，質量分析計ＭＳが設置されている。
【００２１】
試料溶液には多少なりとも不揮発性の物質が含まれるため，噴霧により生成された帯電液滴が完全に気体状分子やイオンに変換されることは期待できない。即ち，帯電した粒子が最後に生成される。この帯電粒子が質量分析計のイオン取り込み口７より真空部９に導入されると，各種電極や細孔が汚染されてイオン収束が不完全化し，イオンの検出感度の低減などを引き起こす。
【００２２】
そこで，帯電粒子が質量分析計のイオン取り込み口７より真空部９に導入されることを防止するために，図１に示すように，キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸とをほぼ直交させる。このような構造では，外部電界をイオン取り込み口７に向けて印加することにより，気体状イオンと帯電粒子との易動度の差を利用して分離でき，気体状イオンのみをイオン取り込み口７に導入し，帯電粒子は吸引ポート８より外部に排除できる。
【００２３】
イオン取り込み口７とキャピラリー１に導入される試料溶液との間に５ｋＶ程度の電圧を印加することにより，イオン生成効率を向上させ，生成された気体状イオンを有効にイオン取り込み口７に電界により収束させることができる。
【００２４】
図２は，本発明の実施例の質量分析装置を用いた試料の分析の流れの例を示すブロック図である。サンプルは送液部２０に導入され，液体クロマトグラフなどの分離部２１で分離された後，イオン源２２に導入される。イオン源２２にガス供給部２３よりガス（乾燥空気又は乾燥窒素）が一定圧力または一定流量で導入される。イオン源２２で生成される気体状イオンは質量分析計２４に導入され，質量分離された後に検出器２５で検出される。検出器２５の出力は制御部２６に伝達され，情報処理部２７に伝達されてデータ処理される。また，制御部２６は，送液部２０，イオン源２２，質量分析計２４の制御を行う。
【００２５】
図３は，本発明の実施例のイオン源の構成例を示す断面図である。一方の末端の外径及び内径を小さくした石英製キャピラリー１に，試料溶液が１０マイクロＬ／ｍｉｎ以下の低流量で導入される。このキャピラリーはイオン源ハウジング２に保持部材３およびプラグ４により固定される。イオン源ハウジング２には，ガス導入口５よりガス（乾燥空気又は乾燥窒素）が導入され，このガスはガスガイド管６の内面とキャピラリー１の末端の外面との間から外部に噴出される。保持部材３にはガスを通すための隙間が形成されており，ガス導入口５より導入されるガスが保持部材３により圧力の低下損失を受けることを防止している。
【００２６】
石英製キャピラリー１の尖った末端は非常に壊れ易く，保持部材３は石英製キャピラリー１の末端がガスガイド管６と接触して破損することを防止している。
このことは，特にイオン源を組上げる時に重要であり，キャピラリー１が挿入されてくる側の保持部材３にテーパーが形成されている。また，試料液体に接触する電極１０により，試料液体に電圧を印加できる。この電極１０は，キャピラリー１の末端部の外側に金などの導体をスパッターさせ金属膜を形成し，キャピラリー１の末端で液体と導通させても，問題はない。
【００２７】
石英製キャピラリー１の尖った末端を，０から０．２ｍｍ程度だけガスガイド管６の末端より露出させることが，イオン生成効率の観点からは望ましい。断熱膨張により加速される高速ガス流に晒されることにより，試料溶液から微細な帯電液滴が生成し，多量の気体状イオンが生成されるためである。実際には，キャピラリー１の末端を，２ｍｍ以上，ガスガイド管６の末端より露出させると，生成されるイオンの量は非常に少なくなる。
【００２８】
一方，石英製キャピラリー１の尖った末端が，ガスガイド管６の末端から０．５ｍｍ程度内部に位置する場合，生成されるイオンの量は少なくなる。試料溶液が，直接加速される高速ガス流に晒されることがないため，帯電液滴のサイズは小さくならないためである。
【００２９】
また，キャピラリー１の尖った末端における内径が小さいほど，高速ガス流による試料溶液の引き出し効果が低減し，低流量でもイオン生成が安定する。例えば，キャピラリー１の末端の内径が１００μｍでは，液体の流量を１μＬ／ｍｉｎ以下で，安定にイオン生成することは困難である。しかし，キャピラリー１の末端の内径が５μｍでは，２０ｎＬ／ｍｉｎで安定にイオン生成できる。
【００３０】
ガス流速が高い程，ガス噴霧により生成される帯電液滴のサイズは低減し，イオン生成効率は向上する。しかし，ガス流速が超音速領域にあると，衝撃波が形成されるため帯電液滴のサイズはむしろ増加する。そのため，ガス流速がほぼ音速の場合に，最も微細な帯電液滴が形成される。ＵＳＰ第６１４７３４７号に記載のように，ガスガイド管６の内径が最も小さい部分のガス流方向に直交する断面Ｓとガス導入口５からイオン源ハウジング２に導入されるガスの流量Ｆ（標準状態換算）とから決定されるパラメーターＦ／Ｓの値が，３５０ｍ／ｓ以上１０００ｍ／ｓ以下の範囲にある場合，キャピラリー１の末端でのガス流速がほぼ音速になる。（ガス流は圧縮性流体であるため，パラメーターＦ／Ｓは速度と同一のディメンジョンだが，ガス速度とは異なる。）
ガスガイド管６の末端から外部（例えば，大気中）に噴出するガスの流速は，イオン源ハウジング２に導入されるガスの圧力が高くなるほど，高くなる。ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さが理想的にゼロならば，等エントロピー流を仮定でき，次式が成立する（生井武文，松尾一泰著，圧縮性流体の力学，理工学社，東京，１９７７）。
Ｐ０／Ｐ＝｛１＋（ｋ−１）Ｍ２／２｝ｋ／（ｋ−１）
ここで，Ｐ０，Ｐ，ｋ，Ｍは，それぞれ，イオン源ハウジング２に導入されるガスの圧力，イオン源ハウジング２の周囲のガス圧力，ガス比熱比，マッハ数である。窒素ガスや空気を導入する場合は，ｋ＝１．４である。Ｐ＝１気圧の場合，音速ガス流（Ｍ＝１）の形成には，上式より，ガス導入口５からイオン源ハウジング２に導入されるガスの圧力Ｐ０が１．８９２９気圧だけ必要であると見積もられる。
【００３１】
実際には，ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さが無視できないため，圧力損失を考慮する必要が生じ，等エントロピー流の場合に比較してより高いガス圧力Ｐ０が要求される。しかし，現実的に１０気圧以上のガス圧力をガス供給部から供給することは，配管などの耐圧性やコストを考慮すると現実的ではない。
【００３２】
しかし，ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さが２ｍｍ程度の場合には，ガス供給部のガス圧力が５気圧以下で音速ガス流が形成できる。さらに，０．１ｍｍの場合には，殆ど圧力損失は無視され，約２．１気圧で音速ガス流が形成される。ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さが短い程，圧力損失が低減し，等エントロピー流に近づく。物理的な強度から，ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さは０．１ｍｍから２ｍｍ程度の範囲にあることが現実的であり，その場合に，ガス供給部のガス圧力は，１０気圧以下の範囲で高いイオン生成効率を実現できる。
【００３３】
図４は，本発明の実施例のイオン源を用いて得られた質量スペクトルの例を示す図である。試料溶液は，濃度１μＭ（マイクロモラー）のブラディキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）溶液（溶媒は，蟻酸／アセトニトリル／水＝０．１／５０／５０％，ｖ／ｖ／ｖ）であり，シリンジポンプによりキャピラリー１に一定流量で導入した。
【００３４】
図４（ａ），図４（ｂ），図４（ｃ）は，それぞれ，液体の流量が１，０．３，０．１μＬ／ｍｉｎの条件で得られた質量スペクトルである。質量数ｍ／ｚ＝５３１にプロトンが２個付加したブラディキニン分子が検出されている。そして，検出されるイオン強度があまり強く液体の流量依存性を持たないことが示される。
【００３５】
使用したイオン源の石英キャピラリー１の末端での外径は約１５μｍであり，ガスガイド管６の末端部の内径は０．４ｍｍ，厚さ０．１ｍｍである。圧力計の付いたニードルバルブで約２．１気圧に調節し，窒素ガスをガス導入口５に導入することにより，音速ガス流による噴霧を実現した。キャピラリー１とイオン取り込み口７との間の距離は約３ｍｍであり，質量分析計として，日立Ｍ−８０００型四重極イオントラップ質量分析装置を使用した。ここでは，ガスガイド管６に−１．５ｋＶ，試料溶液に接触する電極１０に０Ｖの電圧を印加し，キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸をほぼ一致させた。
【００３６】
電圧印加方法は文献（Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，１０（１９９６）１７０３）に記載の通りであるが，ガスガイド管６と試料溶液に接触する電極１０に約＋２．３ｋＶの電圧を印加しても同様の結果が得られる。この場合，ガスガイド管６に電圧を印加しなくてもイオン生成することが多いが，再現性が低減することがある。
【００３７】
図５は，本発明の実施例の質量分析装置のイオン源の近傍の断面図であり，帯電粒子の除去の原理を説明するための図である。イオン源のキャピラリー１の末端からガス噴霧により生成される帯電液滴は，溶媒分子の蒸発に伴い，気体状イオンを生成する。
【００３８】
しかし，帯電液滴の生成時に液滴中に不揮発性物質が含まれることが多いため，噴霧により生成された帯電液滴は，完全にガス化せず，１０ｎｍ程度の帯電粒子となる。このような帯電粒子はガス流により直進する傾向が見られる。
【００３９】
写真撮影を行った結果，図５に模式的に示すように，帯電粒子は，キャピラリー１の末端を頂点として，キャピラリー１の中心軸を軸として特定の角度（頂角）（１５°）をもつ円錐状ビーム２８を形成することが観察された。この特定の角度（頂角）は，円形ノズルからの噴流の場合には，９．５°と見積もられるが（Ｎ．Ｒａｊａｒａｔｎｕｍ著，野村安正訳，噴流（Ｔｕｒｂｕｒｅｎｔ Ｊｅｔｓ），森北出版），オリフィスからの噴流の場合には，円形ノズルの場合より周囲のガスとの混合が促進されるため，１５°に拡大されたものと説明される。
【００４０】
この帯電粒子がイオン取り込み口７から真空装置内部に導入されると，各種電極が汚れてイオン収束に支障をきたす。このことは，クリーニングなどのメンテナンス頻度が高くなることを意味する。さらに，検出器で帯電粒子が直接検出される場合には，ランダムなスパイクノイズとして検出され，感度低減の原因となる。
【００４１】
図１，図５に示すように，キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸とをほぼ直交させる配置として，イオン取り込み口７を荷電粒子の円錐状のビーム８の外側に設置することにより，帯電粒子のイオン取り込み口７から真空装置内部への導入を防止できる。このような条件下では，質量分析装置のメンテナンス低減のみならず，高感度イオン検出が可能となる。
【００４２】
図６は，本発明の実施例の質量分析装置のイオン源の近傍の断面図であり，帯電粒子の除去の原理を説明するための図である。図６に示す構成によって，帯電粒子がイオン取り込み口７から真空装置内部に導入されることが防止される。イオン取り込み口７の中心軸上にキャピラリー１の先端部を配置するとき，キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸がなす角度が１６５°（＝１８０°―１５°）である。キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸がなす角度が１６５°以上の角度では，帯電粒子がイオン取り込み口７から真空装置内部に導入されるので，キャピラリーの中心軸とイオン取りこみ口７の中心軸とのなす角度を１６５°以下とする。
【００４３】
図７は，本発明の実施例の質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）システムの構成例を示すブロック図である。液体リザーバー−１ａ，−１ｂ（３０ａ，３０ｂ）に用意された液体が，ＬＣポンプ−１ａ，−１ｂ（３１ａ，３１ｂ）により混合されて，一定流量で１次元目ＬＣカラム３３に導入される。μＬ程度の多種類の物質からなる混合試料溶液は，インジェクションバルブ３２より，１次元目ＬＣカラム３３に導入され分離されるが，多種類の物質からなる混合溶液の場合には，分離は不充分である。分離された混合試料溶液は，六方バルブ３４を経て，トラップカラム３５で吸着される。
【００４４】
次に，六方バルブ３４が所定のタイミングで切り替わり，ＬＣポンプ−２ａ，−２ｂ（３６ａ，３６ｂ）により，液体リザーバー−２ａ，−２ｂ（３７ａ，３７ｂ）に用意された別の液体がトラップカラム３５に導入され，トラップカラム３５に吸着されていた混合試料を着脱させ，一方の末端の外径及び内径が小さいキャピラリー１に導入される。キャピラリー１には，予め分離用充填剤ビーズが充填あるいはモノリスカラムが形成されており，導入される混合試料を分離できる。
【００４５】
キャピラリー１に導入される液体の流量を低減させれば，より高い分離能を得ることができ，複雑な混合物の分離，分析には極めて有効である。典型的な液体の流量は，２００ｎＬ／ｍｉｎだが，５０ｎＬ／ｍｉｎ程度のより低い流量で使用することも現実的である。先に説明した図５又は図６に示すように，キャピラリー１の末端から生成される気体状イオンは質量分析計（ＭＳ）３８に導入され，解析される。本発明の実施例の質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）システムは，特に生体から抽出されたタンパク混合液を酵素消化して得られるペプチド混合液の分析に，有効である。
【００４６】
図８は、本発明の別の実施例における質量分析装置の主要部の構成例を示す断面図である。試料溶液は、尖った末端部分の外径が５μｍから１５μｍ程度の石英キャピラリー１（他端の外径は３６０ミクロン）に導入される。このキャピラリーは、イオン源ハウジング２に保持部材３及びプラグ４に挿入される管３６（絶縁体）により固定される。この保持部材３及び管３６のキャピラリー１が挿入される側にはテーパーがついており、イオン源組み立て時にキャピラリー１の破損を防止している。この例では、キャピラリー１は尖っていない方の末端から、保持部材３及び管３６に挿入する。（キャピラリー１を交換する場合には、管３６より下流側を左方に移動させ、キャピラリー１をガスガイド管６の穴から保持部材３及び管３６に挿入する。）イオン源ハウジング２に、ガス導入口５よりガスが導入され、このガスは、ガスガイド管６（内径の最も小さい部分の軸方向の長さは０．５ｍｍ）の内面とキャピラリー１の末端の外面との間から、外部に噴出される。保持部材３には、ガスを通すための隙間が形成され、ガス導入口５より導入されるガスが保持部材３により圧力低下することを防止している。試料溶液の電位は電極１０の電位で決定され、本実施例の場合には接地電位である。一方、金属製のガスガイド管６には−１．２ｋＶ程度の電圧が印加されるが、試料溶液とは絶縁されている。電極１０とガスガイド管６との間に相対的に上記のような電圧印加を行うと、正イオンを効率よく生成することができる。負イオン生成時には、ガスガイド管に極性を反転した電位を印加する。キャピラリー１と質量分析計のイオン取り込み口７とは、ほぼ同軸の関係にあり、間隔は２から５ｍｍ程度である。試料溶液流量が１００ｎＬ／ｍｉｎの場合、質量分析計で検出されるイオン強度のガス圧力（外気との差圧）依存性を図９に示す。この結果はガスガイド管６の内径の最も小さい部分の内径が０．４ｍｍのものを使用して得られたが、０．３ｍｍの場合でも結果は殆ど変わらない。純粋なソニックスプレーでは、イオン強度は音速条件（等エントロピー流を仮定すると約９０ｋＰａ）で最大となる。ところが、本実施例では、ソニックスプレーに好適な条件でも充分なイオン強度を得ることができるが、ガス流速が音速より低い場合にも充分なイオン強度を得ることができ、ガスを流さないとイオンは生成されないことが示される。実際には約２０ｋＰａで使用すると最も高感度に分析が可能となる。等エントロピー流を仮定すると、この場合の流速はマッハ０．５２と見積もられる。キャピラリー１末端の尖った部分では、強い電界により試料溶液中の正負イオンが分離される。その溶液中では、キャピラリー１内径がμｍオーダーと非常に小さく、液体流量（流速）も低いため、正イオンが極限的な濃度に到達することができる。その結果、正に帯電した試料溶液が、キャピラリー１末端において静電力により解裂し、微細な帯電液滴を形成すると説明される。微細な帯電液滴が蒸発することにより、気体状イオンは効率よく生成される。そのため、ガス流は試料溶液の噴霧よりも、むしろ、キャピラリー１末端とガスガイド管６との間で発生し得る放電の防止、及び、キャピラリー１末端から生成されるイオンのイオン取り込み口７への有効な輸送、さらに帯電液滴の蒸発促進に使用されている。そのため、キャピラリー１はガスガイド管６末端から露出する必要があるが、その露出長ｄが長すぎると強い電界が印加される部分のキャピラリー１内径が大きくなり、極限的なイオン濃度に到達することができない。そのため、露出長ｄは０．４ｍｍ以下が望ましく、キャピラリー１の加工精度を考慮すると、実際には０．２ｍｍ程度が有効である。また、キャピラリー１がガスガイド管６に接触すると放電する可能性が生じるため、保持部材３でキャピラリー１を精度良く固定することが重要である。細くなった末端部分の外径が１５μｍ程度の石英キャピラリー１を用いた場合、試料溶液の流量は２０から１０００ｎＬ／ｍｉｎの流量範囲で、安定にイオン生成することができる。また、ミニチュア化されたＥＳＩと比較しても、検出されるイオン強度は２倍以上高い。ミニチュア化されたＥＳＩでは、エレクトロスプレー開始電圧から２００Ｖ程度高い電圧を印加して使用することが多い。擬分子イオン生成の観点からは放電を防止することが望ましく、より高い電圧を印加することはまれである。一方、本実施例では、放電の心配がないため、充分に高い電界を液体に加えることができる。その結果、噴霧直前の試料溶液では極限的なイオン濃度が実現し、生成されるイオン量も増加したと説明される。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば，低流量の液体のイオン化に好適な噴霧イオン化インターフェース（イオン源）が実現でき，生体から抽出される微量生体物質の混合溶液を高速，高感度で分析でき，微量タンパク質を網羅的に解析するプロテオーム解析等に好適な高感度な質量分析装置を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例の質量分析装置の主要部の構成例を示す断面図。
【図２】本発明の実施例の質量分析装置を用いた試料の分析の流れの例を示すブロック図。
【図３】本発明の実施例のイオン源の構成例を示す断面図。
【図４】本発明の実施例のイオン源を用いて得られた質量スペクトルの例を示す図。
【図５】本発明の実施例の質量分析装置のオン源の近傍の断面図であり，帯電粒子の除去の原理を説明するための図である。
【図６】本発明の実施例の質量分析装置のオン源の近傍の断面図であり，帯電粒子の除去の原理を説明するための図である。
【図７】本発明の実施例の質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）システムの構成例を示すブロック図。
【図８】本発明の実施例の質量分析装置のオン源の近傍の断面図。
【図９】本発明の実施例の質量分析装置における検出されたイオン強度のガス圧力依存性。
【符号の説明】
１…キャピラリー，２…イオン源ハウジング，３…保持部材，４…プラグ，５…ガス導入口，６…ガスガイド管，７…イオン取り込み口，８…吸引ポート，９…真空部，１０…電極，２０…送液部，２１…分離部，２２…イオン源，２３…ガス供給部，２４，３８…質量分析計，２５…検出器，２６…制御部，２７…情報処理部，２８…荷電粒子の円錐状ビーム，３０ａ，３０ｂ，３７ａ，３７ｂ…液体リザーバー，３１ａ，３１ｂ，３６ａ，３６ｂ…ＬＣポンプ，３２…インジェクションバルブ，３３…１次元目ＬＣカラム，３４…六方バルブ，３５…トラップカラム、３６…管。
【発明の属する技術分野】
本発明は微量な生体物質の分析装置に関し，特にタンパク質を網羅的に解析するプロテオーム解析に好適な質量分析装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来，微量生体物質の高感度質量分析では，エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析法が広く用いられてきた。気体状イオンを生成するＥＳＩの詳細は，サイエンス誌，第２４６巻，第６４項〜７１項，１９８９年（Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２４６，ｐｐ６４−７１，１９８９）に記載されている。通常のＥＳＩでは，外径が０．２ｍｍ程度の金属製キャピラリーに試料溶液が導入され，キャピラリー末端部で高電界が試料溶液に印加される。その結果，試料溶液が高電界によりキャピラリー末端部から引き出され，液体コーンが形成される。コーン先端部では同一極性のイオンが濃縮される結果，イオン間の斥力が液体の表面張力と同等に達し，不安定化したコーン先端から帯電液滴が放出される。このようにして生成される帯電液滴は，蒸発により気体状イオンを放出する。生成された気体状イオンは真空装置に導入され，質量分析計で分析される。
【０００３】
また，質量分析連合総合討論会予稿集第３６−３７項（１９９５年）に記載のように，キャピラリー中心軸と質量分析計のイオン取り込み口の中心軸をほぼ直行させる構造が提案された。この手法を用いると，帯電粒子をある程度排除し，気体状イオンのみを優先的に真空装置に取りこむことが可能となる。
【０００４】
一般的に，ＥＳＩでは，イオン生成効率は試料溶液の流量が低い程，高くなる傾向を示す。しかし，試料溶液の流量が１μＬ／ｍｉｎ（マイクロリットル／分）以下では，液体コーンからの溶媒の蒸発が顕著になり，イオン生成が不安定化したり，イオン生成効率が時間と共に低減する。そこで，キャピラリー末端部だけを数μｍから数１０μｍ程度に小さくしたナノスプレー・チップが開発された。このミニチュア化されたＥＳＩでは，溶媒の蒸発効果が低減するため、１μＬ／ｍｉｎから１ｎＬ／ｍｉｎ（ナノリットル／分）程度の極めて低い試料溶液の流量の領域で安定してイオン生成ができる。
【０００５】
また，試料溶液の流量が低いため，生成される帯電液滴のサイズも原理的に小さくなり，結果的にイオン生成効率が向上する。そのため，現在ではミニチュア化されたＥＳＩがタンパク解析等にしばしば使用されている。多くの場合，質量分析計のイオン取り込み口の中心軸に，キャピラリー中心軸をほぼ一致させている。
【０００６】
一方，ＵＳＰ６１４７３４７号やＵＳＰ６１１４６９３号に記載のように，キャピラリー末端部から音速程度の高速ガス流により試料溶液を噴霧することにより，気体状イオンを生成するソニックスプレーイオン化法（ＳＳＩ）が極めてソフトなイオン化法として開発された。ＳＳＩでは，音速ガス流によるせん断力により試料溶液から微細帯電液滴を生成させ，気体状イオンを効率良く生成させる。イオン生成効率は，液体の流量が減少すると増加する傾向を示す。
【０００７】
しかし，これまでＳＳＩは外径が２００μｍ程度の石英キャピラリーを使用し，１０μＬ／ｍｉｎ以上の液体の流量で使用されることが多かった。１０μＬ／ｍｉｎ以下の流量で使用する場合には，キャピラリー末端で，音速ガス流による液体の吸引が顕著になり，イオン生成の安定化が困難となるためである。ガス流速が低い場合には，液体の吸引効果は低くなるが，噴霧により生成される液滴のサイズは大きくなるため，イオン化効率は高くない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
生体から抽出された微量生体物質を含む混合溶液を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により分離する場合，液体の流量が低い程，高分離が期待される。そのため，液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）システムでは，ＬＣにおける液体の流量を低減させることが望ましい。また，ＬＣ／ＭＳインターフェースまたはイオン生成部では，液体の流量が低い程，イオン生成効率が高くなる傾向がある。そのため，微量生体物質の高感度分析では，液体の流量の低減が重要である。
【０００９】
また，スプレーにより生成される帯電液滴には，必ず不純物由来の不揮発性物質が混入している。そのため，帯電液滴は揮発性溶媒が蒸発した後，帯電粒子として残存する。この帯電粒子がイオンと共に真空装置に導入されると，質量分析装置が汚染されるのみならず，イオン検出の際のノイズ源となり，ピーク判定が困難になってしまう。
【００１０】
本発明の目的は，イオン源として，低流量の液体のイオン化に好適な噴霧イオン化インターフェースを提供し，生体から抽出される微量生体物質の混合溶液を高速，高感度で分析でき，タンパク質を網羅的に解析するプロテオーム解析に好適な高感度な質量分析装置を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明のイオン源は，液体試料が導入されるキャピラリーと，このキャピラリーの一方の末端側が挿入されるガスガイド管と，このガスガイド管にガスを導入するガス導入部とを有している。キャピラリーは，一方の末端側で外径及び内径が一方の末端に向かって小さく形成されおり，他方の末端から液体試料が導入される。キャピラリーの一方の末端側の外周に沿ってガスが流され，キャピラリーの一方の末端から液体試料が噴霧（スプレー）される。キャピラリーの一方の末端側が挿入される側で，ガスガイド管の内径がキャピラリーの一方の末端に向かって小さく形成されている。
【００１２】
キャピラリーの一方の末端側の近傍は，キャピラリー保持部材により保持され，キャピラリー保持部材に形成される孔の開いたテーパーの部分にキャピラリーの一方の末端側が挿入される。キャピラリー保持部材は，キャピラリーの一方の末端側の近傍とガスガイド管との間に配置されている。さらに、ガスガイド管の内径が最も小さい部分の軸方向の長さが０．１ｍｍから２ｍｍの範囲にあり、ガスガイド管の先端部よりキャピラリーが露出する長さが０．４ｍｍ以下である。以上が本発明のイオン源の概要である。
【００１３】
本発明の質量分析装置は，上記のイオン源と，このイオン源で生成されたイオンをイオン取りこみ口より導入し質量分離する質量分析計とを有する。イオン取り込み口を，イオン源から発生する荷電粒子の円錐状のビームの外側に配置することにより，帯電粒子のイオン取り込み口から真空装置内部への導入を防止する。より具体的には，キャピラリーの中心軸とイオン取り込み口の中心軸とをほぼ直交させて配置する構成として，あるいは，イオン取り込み口の中心軸上にキャピラリーの一方の末端を配置する構成として，イオン取りこみ口を，キャピラリーの一方の末端を頂点としキャピラリーの中心軸を軸とする頂角が１５°をなす，荷電粒子の円錐状のビームの外側に配置する。
【００１４】
以上の構成により，液体試料の噴霧により生成される帯電粒子の真空装置への導入を防止し，真空装置内部の電極等の汚染を防止し，帯電粒子によるスパイクノイズの発生を防止できる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の実施例では，イオン源として，一方の末端部分の外径及び内径を小さくしたキャピラリーを用いた噴霧イオン化インターフェースを用いた質量分析装置について説明がなされる。
【００１６】
本発明の実施例のイオン源では，一方の末端側で外径及び内径が一方の末端に向かって小さく形成されおり，他方の末端から液体試料が導入されるキャピラリーが使用される。キャピラリーの一方の末端側はガスガイド管に挿入され，このガスガイド管にガス導入部からガスが導入され，キャピラリーの一方の末端側の外周に沿ってガスが流され，キャピラリーの一方の末端から液体試料が噴霧される。キャピラリーの一方の末端側が挿入される側で，ガスガイド管の内径はキャピラリーの一方の末端に向かって小さく形成されている。
【００１７】
本発明の質量分析装置でのイオン源では，ガスガイド管の先端部で，ガスガイド管の内径の最も小さい部分のガスの流れ方向での長さが，０．１ｍｍから２ｍｍの範囲にある。また，ガス導入部にガスを供給するガス供給部のガスの圧力が１０気圧以下に設定される。また，ガスガイド管の先端部でガスガイド管の内径の最も小さい部分でのガスの流れ方向に直交する断面Ｓと，ガス供給部からガス導入部に供給されるガスの流量Ｆ（標準状態換算）とから決定されるパラメーターＦ／Ｓの値が３５０ｍ／ｓ以上１０００ｍ／ｓ以下の範囲（ソニックスプレー条件）にある。また，ガス供給部からガス導入部に供給されるガスの圧力を測定するガス圧力計が配置される。さらに，ガス供給部からガス導入部に供給されるガスの流量又は圧力を制御するガス流量コントローラー又はガスバルブが配置される。
【００１８】
図１に基づいて，本発明の実施例の質量分析装置を要約すると以下の通りである。イオン源は，一方の末端側で外径及び内径が一方の末端に向かって小さく形成され，他方の末端から液体試料が導入されるキャピラリー１と，上記一方の末端側の外周に沿ってガスを流し，上記一方の末端から液体試料を噴霧するガスガイド管６と，ガスガイド管にガスを導入するガス導入部５とを具備する。上記一方の末端側が挿入される側で，ガスガイド管の内径が上記一方の末端に向かって小さく形成されている。生成された気体状イオンはイオン取りこみ口７より真空部９へ導入され質量分析計で質量分離される。キャピラリー１の上記一方の先端側の近傍は保持部材３によりガスガイド管２の内部に，キャピラリー１はプラグ４によりイオン源ハウジングに，それぞれ固定される。帯電粒子は吸引ポート８より外部に排除される。イオン取り込み口７を，イオン源から発生する荷電粒子の円錐状のビームの外側に配置して，帯電粒子のイオン取り込み口から真空装置内部への導入を防止する。これら構成により，低流量の液体のイオン化に好適な噴霧イオン化インターフェース，高感度な質量分析装置を提供することが可能となる。
【００１９】
図１は，本発明の実施例の質量分析装置の主要部の構成例を示す断面図である。試料溶液は，一方の末端部分の外径及び内径を小さくしたキャピラリー１に導入される。このキャピラリーは，イオン源ハウジング２に保持部材３及びプラグ４により固定される。イオン源ハウジング２に，ガス導入口５よりガス（乾燥空気又は乾燥窒素）が導入され，このガスは，ガスガイド管６の内面とキャピラリー１の末端の外面との間から，外部に噴出される。保持部材３には，ガスを通すための隙間が形成され，ガス導入口５より導入されるガスが保持部材３により圧力低下することを防止している。
【００２０】
以上のような構成により，キャピラリー１の末端にほぼ音速のガス流を形成でき，高速ガス噴霧により試料溶液から気体状イオンが効率良く生成される。イオン源ハウジング２と電極１０に約５ｋＶの高電圧を印加することにより、大気圧下に生成される正に帯電した気体状イオンはイオン取り込み口７に効率良く導入され、真空部９に導入される。真空部９は真空度の異なる複数の部屋から構成され，各部屋は差動排気されおり，図１の最も左の部屋が最も真空度が高く，質量分析計ＭＳが設置されている。
【００２１】
試料溶液には多少なりとも不揮発性の物質が含まれるため，噴霧により生成された帯電液滴が完全に気体状分子やイオンに変換されることは期待できない。即ち，帯電した粒子が最後に生成される。この帯電粒子が質量分析計のイオン取り込み口７より真空部９に導入されると，各種電極や細孔が汚染されてイオン収束が不完全化し，イオンの検出感度の低減などを引き起こす。
【００２２】
そこで，帯電粒子が質量分析計のイオン取り込み口７より真空部９に導入されることを防止するために，図１に示すように，キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸とをほぼ直交させる。このような構造では，外部電界をイオン取り込み口７に向けて印加することにより，気体状イオンと帯電粒子との易動度の差を利用して分離でき，気体状イオンのみをイオン取り込み口７に導入し，帯電粒子は吸引ポート８より外部に排除できる。
【００２３】
イオン取り込み口７とキャピラリー１に導入される試料溶液との間に５ｋＶ程度の電圧を印加することにより，イオン生成効率を向上させ，生成された気体状イオンを有効にイオン取り込み口７に電界により収束させることができる。
【００２４】
図２は，本発明の実施例の質量分析装置を用いた試料の分析の流れの例を示すブロック図である。サンプルは送液部２０に導入され，液体クロマトグラフなどの分離部２１で分離された後，イオン源２２に導入される。イオン源２２にガス供給部２３よりガス（乾燥空気又は乾燥窒素）が一定圧力または一定流量で導入される。イオン源２２で生成される気体状イオンは質量分析計２４に導入され，質量分離された後に検出器２５で検出される。検出器２５の出力は制御部２６に伝達され，情報処理部２７に伝達されてデータ処理される。また，制御部２６は，送液部２０，イオン源２２，質量分析計２４の制御を行う。
【００２５】
図３は，本発明の実施例のイオン源の構成例を示す断面図である。一方の末端の外径及び内径を小さくした石英製キャピラリー１に，試料溶液が１０マイクロＬ／ｍｉｎ以下の低流量で導入される。このキャピラリーはイオン源ハウジング２に保持部材３およびプラグ４により固定される。イオン源ハウジング２には，ガス導入口５よりガス（乾燥空気又は乾燥窒素）が導入され，このガスはガスガイド管６の内面とキャピラリー１の末端の外面との間から外部に噴出される。保持部材３にはガスを通すための隙間が形成されており，ガス導入口５より導入されるガスが保持部材３により圧力の低下損失を受けることを防止している。
【００２６】
石英製キャピラリー１の尖った末端は非常に壊れ易く，保持部材３は石英製キャピラリー１の末端がガスガイド管６と接触して破損することを防止している。
このことは，特にイオン源を組上げる時に重要であり，キャピラリー１が挿入されてくる側の保持部材３にテーパーが形成されている。また，試料液体に接触する電極１０により，試料液体に電圧を印加できる。この電極１０は，キャピラリー１の末端部の外側に金などの導体をスパッターさせ金属膜を形成し，キャピラリー１の末端で液体と導通させても，問題はない。
【００２７】
石英製キャピラリー１の尖った末端を，０から０．２ｍｍ程度だけガスガイド管６の末端より露出させることが，イオン生成効率の観点からは望ましい。断熱膨張により加速される高速ガス流に晒されることにより，試料溶液から微細な帯電液滴が生成し，多量の気体状イオンが生成されるためである。実際には，キャピラリー１の末端を，２ｍｍ以上，ガスガイド管６の末端より露出させると，生成されるイオンの量は非常に少なくなる。
【００２８】
一方，石英製キャピラリー１の尖った末端が，ガスガイド管６の末端から０．５ｍｍ程度内部に位置する場合，生成されるイオンの量は少なくなる。試料溶液が，直接加速される高速ガス流に晒されることがないため，帯電液滴のサイズは小さくならないためである。
【００２９】
また，キャピラリー１の尖った末端における内径が小さいほど，高速ガス流による試料溶液の引き出し効果が低減し，低流量でもイオン生成が安定する。例えば，キャピラリー１の末端の内径が１００μｍでは，液体の流量を１μＬ／ｍｉｎ以下で，安定にイオン生成することは困難である。しかし，キャピラリー１の末端の内径が５μｍでは，２０ｎＬ／ｍｉｎで安定にイオン生成できる。
【００３０】
ガス流速が高い程，ガス噴霧により生成される帯電液滴のサイズは低減し，イオン生成効率は向上する。しかし，ガス流速が超音速領域にあると，衝撃波が形成されるため帯電液滴のサイズはむしろ増加する。そのため，ガス流速がほぼ音速の場合に，最も微細な帯電液滴が形成される。ＵＳＰ第６１４７３４７号に記載のように，ガスガイド管６の内径が最も小さい部分のガス流方向に直交する断面Ｓとガス導入口５からイオン源ハウジング２に導入されるガスの流量Ｆ（標準状態換算）とから決定されるパラメーターＦ／Ｓの値が，３５０ｍ／ｓ以上１０００ｍ／ｓ以下の範囲にある場合，キャピラリー１の末端でのガス流速がほぼ音速になる。（ガス流は圧縮性流体であるため，パラメーターＦ／Ｓは速度と同一のディメンジョンだが，ガス速度とは異なる。）
ガスガイド管６の末端から外部（例えば，大気中）に噴出するガスの流速は，イオン源ハウジング２に導入されるガスの圧力が高くなるほど，高くなる。ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さが理想的にゼロならば，等エントロピー流を仮定でき，次式が成立する（生井武文，松尾一泰著，圧縮性流体の力学，理工学社，東京，１９７７）。
Ｐ０／Ｐ＝｛１＋（ｋ−１）Ｍ２／２｝ｋ／（ｋ−１）
ここで，Ｐ０，Ｐ，ｋ，Ｍは，それぞれ，イオン源ハウジング２に導入されるガスの圧力，イオン源ハウジング２の周囲のガス圧力，ガス比熱比，マッハ数である。窒素ガスや空気を導入する場合は，ｋ＝１．４である。Ｐ＝１気圧の場合，音速ガス流（Ｍ＝１）の形成には，上式より，ガス導入口５からイオン源ハウジング２に導入されるガスの圧力Ｐ０が１．８９２９気圧だけ必要であると見積もられる。
【００３１】
実際には，ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さが無視できないため，圧力損失を考慮する必要が生じ，等エントロピー流の場合に比較してより高いガス圧力Ｐ０が要求される。しかし，現実的に１０気圧以上のガス圧力をガス供給部から供給することは，配管などの耐圧性やコストを考慮すると現実的ではない。
【００３２】
しかし，ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さが２ｍｍ程度の場合には，ガス供給部のガス圧力が５気圧以下で音速ガス流が形成できる。さらに，０．１ｍｍの場合には，殆ど圧力損失は無視され，約２．１気圧で音速ガス流が形成される。ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さが短い程，圧力損失が低減し，等エントロピー流に近づく。物理的な強度から，ガスガイド管６の末端部の内径の最も小さい部分の中心軸方向の長さは０．１ｍｍから２ｍｍ程度の範囲にあることが現実的であり，その場合に，ガス供給部のガス圧力は，１０気圧以下の範囲で高いイオン生成効率を実現できる。
【００３３】
図４は，本発明の実施例のイオン源を用いて得られた質量スペクトルの例を示す図である。試料溶液は，濃度１μＭ（マイクロモラー）のブラディキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）溶液（溶媒は，蟻酸／アセトニトリル／水＝０．１／５０／５０％，ｖ／ｖ／ｖ）であり，シリンジポンプによりキャピラリー１に一定流量で導入した。
【００３４】
図４（ａ），図４（ｂ），図４（ｃ）は，それぞれ，液体の流量が１，０．３，０．１μＬ／ｍｉｎの条件で得られた質量スペクトルである。質量数ｍ／ｚ＝５３１にプロトンが２個付加したブラディキニン分子が検出されている。そして，検出されるイオン強度があまり強く液体の流量依存性を持たないことが示される。
【００３５】
使用したイオン源の石英キャピラリー１の末端での外径は約１５μｍであり，ガスガイド管６の末端部の内径は０．４ｍｍ，厚さ０．１ｍｍである。圧力計の付いたニードルバルブで約２．１気圧に調節し，窒素ガスをガス導入口５に導入することにより，音速ガス流による噴霧を実現した。キャピラリー１とイオン取り込み口７との間の距離は約３ｍｍであり，質量分析計として，日立Ｍ−８０００型四重極イオントラップ質量分析装置を使用した。ここでは，ガスガイド管６に−１．５ｋＶ，試料溶液に接触する電極１０に０Ｖの電圧を印加し，キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸をほぼ一致させた。
【００３６】
電圧印加方法は文献（Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，１０（１９９６）１７０３）に記載の通りであるが，ガスガイド管６と試料溶液に接触する電極１０に約＋２．３ｋＶの電圧を印加しても同様の結果が得られる。この場合，ガスガイド管６に電圧を印加しなくてもイオン生成することが多いが，再現性が低減することがある。
【００３７】
図５は，本発明の実施例の質量分析装置のイオン源の近傍の断面図であり，帯電粒子の除去の原理を説明するための図である。イオン源のキャピラリー１の末端からガス噴霧により生成される帯電液滴は，溶媒分子の蒸発に伴い，気体状イオンを生成する。
【００３８】
しかし，帯電液滴の生成時に液滴中に不揮発性物質が含まれることが多いため，噴霧により生成された帯電液滴は，完全にガス化せず，１０ｎｍ程度の帯電粒子となる。このような帯電粒子はガス流により直進する傾向が見られる。
【００３９】
写真撮影を行った結果，図５に模式的に示すように，帯電粒子は，キャピラリー１の末端を頂点として，キャピラリー１の中心軸を軸として特定の角度（頂角）（１５°）をもつ円錐状ビーム２８を形成することが観察された。この特定の角度（頂角）は，円形ノズルからの噴流の場合には，９．５°と見積もられるが（Ｎ．Ｒａｊａｒａｔｎｕｍ著，野村安正訳，噴流（Ｔｕｒｂｕｒｅｎｔ Ｊｅｔｓ），森北出版），オリフィスからの噴流の場合には，円形ノズルの場合より周囲のガスとの混合が促進されるため，１５°に拡大されたものと説明される。
【００４０】
この帯電粒子がイオン取り込み口７から真空装置内部に導入されると，各種電極が汚れてイオン収束に支障をきたす。このことは，クリーニングなどのメンテナンス頻度が高くなることを意味する。さらに，検出器で帯電粒子が直接検出される場合には，ランダムなスパイクノイズとして検出され，感度低減の原因となる。
【００４１】
図１，図５に示すように，キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸とをほぼ直交させる配置として，イオン取り込み口７を荷電粒子の円錐状のビーム８の外側に設置することにより，帯電粒子のイオン取り込み口７から真空装置内部への導入を防止できる。このような条件下では，質量分析装置のメンテナンス低減のみならず，高感度イオン検出が可能となる。
【００４２】
図６は，本発明の実施例の質量分析装置のイオン源の近傍の断面図であり，帯電粒子の除去の原理を説明するための図である。図６に示す構成によって，帯電粒子がイオン取り込み口７から真空装置内部に導入されることが防止される。イオン取り込み口７の中心軸上にキャピラリー１の先端部を配置するとき，キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸がなす角度が１６５°（＝１８０°―１５°）である。キャピラリー１の中心軸とイオン取り込み口７の中心軸がなす角度が１６５°以上の角度では，帯電粒子がイオン取り込み口７から真空装置内部に導入されるので，キャピラリーの中心軸とイオン取りこみ口７の中心軸とのなす角度を１６５°以下とする。
【００４３】
図７は，本発明の実施例の質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）システムの構成例を示すブロック図である。液体リザーバー−１ａ，−１ｂ（３０ａ，３０ｂ）に用意された液体が，ＬＣポンプ−１ａ，−１ｂ（３１ａ，３１ｂ）により混合されて，一定流量で１次元目ＬＣカラム３３に導入される。μＬ程度の多種類の物質からなる混合試料溶液は，インジェクションバルブ３２より，１次元目ＬＣカラム３３に導入され分離されるが，多種類の物質からなる混合溶液の場合には，分離は不充分である。分離された混合試料溶液は，六方バルブ３４を経て，トラップカラム３５で吸着される。
【００４４】
次に，六方バルブ３４が所定のタイミングで切り替わり，ＬＣポンプ−２ａ，−２ｂ（３６ａ，３６ｂ）により，液体リザーバー−２ａ，−２ｂ（３７ａ，３７ｂ）に用意された別の液体がトラップカラム３５に導入され，トラップカラム３５に吸着されていた混合試料を着脱させ，一方の末端の外径及び内径が小さいキャピラリー１に導入される。キャピラリー１には，予め分離用充填剤ビーズが充填あるいはモノリスカラムが形成されており，導入される混合試料を分離できる。
【００４５】
キャピラリー１に導入される液体の流量を低減させれば，より高い分離能を得ることができ，複雑な混合物の分離，分析には極めて有効である。典型的な液体の流量は，２００ｎＬ／ｍｉｎだが，５０ｎＬ／ｍｉｎ程度のより低い流量で使用することも現実的である。先に説明した図５又は図６に示すように，キャピラリー１の末端から生成される気体状イオンは質量分析計（ＭＳ）３８に導入され，解析される。本発明の実施例の質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）システムは，特に生体から抽出されたタンパク混合液を酵素消化して得られるペプチド混合液の分析に，有効である。
【００４６】
図８は、本発明の別の実施例における質量分析装置の主要部の構成例を示す断面図である。試料溶液は、尖った末端部分の外径が５μｍから１５μｍ程度の石英キャピラリー１（他端の外径は３６０ミクロン）に導入される。このキャピラリーは、イオン源ハウジング２に保持部材３及びプラグ４に挿入される管３６（絶縁体）により固定される。この保持部材３及び管３６のキャピラリー１が挿入される側にはテーパーがついており、イオン源組み立て時にキャピラリー１の破損を防止している。この例では、キャピラリー１は尖っていない方の末端から、保持部材３及び管３６に挿入する。（キャピラリー１を交換する場合には、管３６より下流側を左方に移動させ、キャピラリー１をガスガイド管６の穴から保持部材３及び管３６に挿入する。）イオン源ハウジング２に、ガス導入口５よりガスが導入され、このガスは、ガスガイド管６（内径の最も小さい部分の軸方向の長さは０．５ｍｍ）の内面とキャピラリー１の末端の外面との間から、外部に噴出される。保持部材３には、ガスを通すための隙間が形成され、ガス導入口５より導入されるガスが保持部材３により圧力低下することを防止している。試料溶液の電位は電極１０の電位で決定され、本実施例の場合には接地電位である。一方、金属製のガスガイド管６には−１．２ｋＶ程度の電圧が印加されるが、試料溶液とは絶縁されている。電極１０とガスガイド管６との間に相対的に上記のような電圧印加を行うと、正イオンを効率よく生成することができる。負イオン生成時には、ガスガイド管に極性を反転した電位を印加する。キャピラリー１と質量分析計のイオン取り込み口７とは、ほぼ同軸の関係にあり、間隔は２から５ｍｍ程度である。試料溶液流量が１００ｎＬ／ｍｉｎの場合、質量分析計で検出されるイオン強度のガス圧力（外気との差圧）依存性を図９に示す。この結果はガスガイド管６の内径の最も小さい部分の内径が０．４ｍｍのものを使用して得られたが、０．３ｍｍの場合でも結果は殆ど変わらない。純粋なソニックスプレーでは、イオン強度は音速条件（等エントロピー流を仮定すると約９０ｋＰａ）で最大となる。ところが、本実施例では、ソニックスプレーに好適な条件でも充分なイオン強度を得ることができるが、ガス流速が音速より低い場合にも充分なイオン強度を得ることができ、ガスを流さないとイオンは生成されないことが示される。実際には約２０ｋＰａで使用すると最も高感度に分析が可能となる。等エントロピー流を仮定すると、この場合の流速はマッハ０．５２と見積もられる。キャピラリー１末端の尖った部分では、強い電界により試料溶液中の正負イオンが分離される。その溶液中では、キャピラリー１内径がμｍオーダーと非常に小さく、液体流量（流速）も低いため、正イオンが極限的な濃度に到達することができる。その結果、正に帯電した試料溶液が、キャピラリー１末端において静電力により解裂し、微細な帯電液滴を形成すると説明される。微細な帯電液滴が蒸発することにより、気体状イオンは効率よく生成される。そのため、ガス流は試料溶液の噴霧よりも、むしろ、キャピラリー１末端とガスガイド管６との間で発生し得る放電の防止、及び、キャピラリー１末端から生成されるイオンのイオン取り込み口７への有効な輸送、さらに帯電液滴の蒸発促進に使用されている。そのため、キャピラリー１はガスガイド管６末端から露出する必要があるが、その露出長ｄが長すぎると強い電界が印加される部分のキャピラリー１内径が大きくなり、極限的なイオン濃度に到達することができない。そのため、露出長ｄは０．４ｍｍ以下が望ましく、キャピラリー１の加工精度を考慮すると、実際には０．２ｍｍ程度が有効である。また、キャピラリー１がガスガイド管６に接触すると放電する可能性が生じるため、保持部材３でキャピラリー１を精度良く固定することが重要である。細くなった末端部分の外径が１５μｍ程度の石英キャピラリー１を用いた場合、試料溶液の流量は２０から１０００ｎＬ／ｍｉｎの流量範囲で、安定にイオン生成することができる。また、ミニチュア化されたＥＳＩと比較しても、検出されるイオン強度は２倍以上高い。ミニチュア化されたＥＳＩでは、エレクトロスプレー開始電圧から２００Ｖ程度高い電圧を印加して使用することが多い。擬分子イオン生成の観点からは放電を防止することが望ましく、より高い電圧を印加することはまれである。一方、本実施例では、放電の心配がないため、充分に高い電界を液体に加えることができる。その結果、噴霧直前の試料溶液では極限的なイオン濃度が実現し、生成されるイオン量も増加したと説明される。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば，低流量の液体のイオン化に好適な噴霧イオン化インターフェース（イオン源）が実現でき，生体から抽出される微量生体物質の混合溶液を高速，高感度で分析でき，微量タンパク質を網羅的に解析するプロテオーム解析等に好適な高感度な質量分析装置を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例の質量分析装置の主要部の構成例を示す断面図。
【図２】本発明の実施例の質量分析装置を用いた試料の分析の流れの例を示すブロック図。
【図３】本発明の実施例のイオン源の構成例を示す断面図。
【図４】本発明の実施例のイオン源を用いて得られた質量スペクトルの例を示す図。
【図５】本発明の実施例の質量分析装置のオン源の近傍の断面図であり，帯電粒子の除去の原理を説明するための図である。
【図６】本発明の実施例の質量分析装置のオン源の近傍の断面図であり，帯電粒子の除去の原理を説明するための図である。
【図７】本発明の実施例の質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）システムの構成例を示すブロック図。
【図８】本発明の実施例の質量分析装置のオン源の近傍の断面図。
【図９】本発明の実施例の質量分析装置における検出されたイオン強度のガス圧力依存性。
【符号の説明】
１…キャピラリー，２…イオン源ハウジング，３…保持部材，４…プラグ，５…ガス導入口，６…ガスガイド管，７…イオン取り込み口，８…吸引ポート，９…真空部，１０…電極，２０…送液部，２１…分離部，２２…イオン源，２３…ガス供給部，２４，３８…質量分析計，２５…検出器，２６…制御部，２７…情報処理部，２８…荷電粒子の円錐状ビーム，３０ａ，３０ｂ，３７ａ，３７ｂ…液体リザーバー，３１ａ，３１ｂ，３６ａ，３６ｂ…ＬＣポンプ，３２…インジェクションバルブ，３３…１次元目ＬＣカラム，３４…六方バルブ，３５…トラップカラム、３６…管。
Claims (16)
- 一方の末端側で外径及び内径が前記一方の末端に向かって小さく形成され，他方の末端から液体試料が導入されるキャピラリーと，前記キャピラリーの一方の末端側が挿入されるガスガイド管であり，前記キャピラリーの一方の末端側の外周に沿ってガスを流し，前記キャピラリーの一方の末端から前記液体試料を噴霧するガスガイド管と，前記ガスガイド管にガスを導入するガス導入部とを有し，前記キャピラリーの一方の末端側が挿入される側で，前記ガスガイド管の内径が前記キャピラリーの一方の末端に向かって小さく形成されていることを特徴とするイオン源。
- 請求項１に記載のイオン源に於いて，前記キャピラリーの一方の末端側の近傍と前記ガスガイド管との間にキャピラリー保持部材が設置され，前記キャピラリーの一方の末端側が挿入される前記キャピラリー保持部材の部分にテーパーが形成されていることを特徴とするイオン源。
- 請求項１に記載のイオン源に於いて，前記ガスガイド管の先端部で，前記ガスガイド管の内径の最も小さい部分の前記ガスの流れ方向での長さが，０．１ｍｍから２ｍｍの範囲にあることを特徴とするイオン源。
- 請求項１に記載のイオン源に於いて，前記ガスガイド管の先端部より前記キャピラリーが露出する長さが０．４ｍｍ以下であることを特徴とするイオン源。
- 一方の末端側で外径及び内径が前記一方の末端に向かって小さく形成され，他方の末端から液体試料が導入されるキャピラリーと，前記キャピラリーの一方の末端側が挿入されるガスガイド管であり，前記キャピラリーの一方の末端側の外周に沿ってガスを流し，前記キャピラリーの一方の末端から前記液体試料を噴霧するガスガイド管と，前記ガスガイド管にガスを導入するガス導入部とを具備し，前記キャピラリーの一方の末端側が挿入される側で，前記ガスガイド管の内径が前記キャピラリーの一方の末端に向かって小さく形成されているイオン源と，前記イオン源で生成されたイオンをイオン取りこみ口より導入し質量分離する質量分析計とを有することを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記キャピラリーの一方の末端側の近傍と前記ガスガイド管との間にキャピラリー保持部材が設置され，前記キャピラリーの一方の末端側が挿入される前記キャピラリー保持部材の部分にテーパーが形成されていることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記ガスガイド管の先端部より前記キャピラリーが露出する長さが０．４ｍｍ以下であることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記イオン取り込み口を，前記イオン源から発生する荷電粒子の円錐状のビームの外側に配置することを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記キャピラリーの一方の末端を頂点とし，前記キャピラリーの中心軸を軸とする頂角が１５°をなす円錐の外側に，前記イオン取りこみ口が設置されることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記キャピラリーの中心軸と前記イオン取りこみ口の中心軸とのなす角度が１６５°以下であることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記ガスガイド管の先端部で，前記ガスガイド管の内径の最も小さい部分の前記ガスの流れ方向での長さが，０．１ｍｍから２ｍｍの範囲にあることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項１１に記載の質量分析計に於いて，前記ガス導入部に前記ガスを供給するガス供給部のガスの圧力が２気圧から１０気圧以下であることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記ガスガイド管の先端部より前記キャピラリーが露出する長さが０．４ｍｍ以下であることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記ガスガイド管の先端部で前記ガスガイド管の内径の最も小さい部分の前記ガスの流れ方向に直交する断面Ｓと，前記ガスを供給するガス供給部から前記ガス導入部に供給される前記ガスの流量Ｆ（標準状態換算）とから決定されるパラメーターＦ／Ｓの値が３５０ｍ／ｓ以上１０００ｍ／ｓ以下の範囲にあることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記ガスを供給するガス供給部から前記ガス導入部に供給されるガスの圧力を測定するガス圧力計が設置されることを特徴とする質量分析装置。
- 請求項５に記載の質量分析計に於いて，前記ガスを供給するガス供給部から前記ガス導入部に供給されるガスの流量又は圧力を制御するガス流量コントローラー又はガスバルブが設置されることを特徴とする質量分析装置。
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