JP2004075598A - ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】次の一般式(1)
(式中、A1は水素、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基;R1は単結合又は置換してもよいアルキレン基;R2は水素、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基、R3と二重結合を形成してもよく;R3は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有してもよいヒドラジノ基又は環状アミノ基、R4と一緒になってイミノ基、アルカノイルイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成してもよく;R4は水素、R5と一緒になってチアジン環の3,4位間に二重結合を形成するか、又はR5と一緒になって窒素含有複素環を形成してもよく;R5は水素、アルキル基又はアラルキル基;R6は水素、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン;nは0〜2の数;破線は二重結合であってもよいことを示す)で表されるベンゾチアジン誘導体、及びこれを含有する抗菌剤、その中間体。
【効果】優れた抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等に有用なベンゾチアジン誘導体及びその中間体が提供される。
【選択図】 なし
(式中、A1は水素、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基;R1は単結合又は置換してもよいアルキレン基;R2は水素、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基、R3と二重結合を形成してもよく;R3は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有してもよいヒドラジノ基又は環状アミノ基、R4と一緒になってイミノ基、アルカノイルイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成してもよく;R4は水素、R5と一緒になってチアジン環の3,4位間に二重結合を形成するか、又はR5と一緒になって窒素含有複素環を形成してもよく;R5は水素、アルキル基又はアラルキル基;R6は水素、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン;nは0〜2の数;破線は二重結合であってもよいことを示す)で表されるベンゾチアジン誘導体、及びこれを含有する抗菌剤、その中間体。
【効果】優れた抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等に有用なベンゾチアジン誘導体及びその中間体が提供される。
【選択図】 なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌作用を有し、医薬、化粧品、農薬等として有用なベンゾチアジン誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
ベンゾチアジン骨格を有する化合物は従来多数合成されており、その一部は医薬、農薬等として期待されている(特開平9−124626号、特開平10−130273号、特開平10−130274号、特表2002−509925)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら従来の化合物については明確な用途が示されていないか、又はセリンプロテアーゼ阻害剤作用が知られているのみである。
【0004】
一方、抗菌剤については、殺菌効果が十分でないか、あるいは殺菌効果の強い抗菌剤は過使用により耐性菌が出現する等の問題がある。耐性菌の出現は、MRSAによる院内感染など社会問題をともなっている。
従って、本発明の目的は抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等として有用な化合物を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、数多くの1,4−ベンゾチアジン誘導体を合成し、その薬理作用を検討してきたところ、2位にカルボキシアルキル基等の特定の置換基を有するベンゾチアジン誘導体が優れた抗菌作用を有し、種々の分野における抗菌剤として有用であることを見出した。また、その合成中間体であるフェニルチオ化合物も抗菌作用を有することも併せて見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
【0007】
【化3】
【0008】
(式中、A1は水素原子、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基を示し;R1は単結合又はアルコキシカルボニル基が置換していてもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し;R2は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示すか、R3と一緒になってチアジン環の2,3位間に二重結合を形成してもよく;R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基又は置換基を有していてもよい5員若しくは6員の環状アミノ基を示すか、R4と一緒になってイミノ基、アルカノイルイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成してもよく;R4は水素原子を示すか、R5と一緒になってチアジン環の3,4位間に二重結合を形成するか、又はR5と一緒になって置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成してもよく;R5は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し;R6は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示し;nは0〜2の数を示し;破線は該当する部分が二重結合であってもよいことを示す)で表されるベンゾチアジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は下記一般式(2)
【0009】
【化4】
【0010】
(式中、A2は水素原子、アルカノイル基又はシアノ基を示し;R1は単結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し;R6は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示し;R7及びR8は水素原子又はアミノ基の保護基を示し;nは0〜2の数を示す。)で表されるフェニルチオ化合物又はその塩を提供するものである。
さらに本発明は上記一般式(1)又は(2)で表される化合物又はその塩を含有する抗菌剤を提供するものである。
【0011】
【発明の実施の形態】
一般式(1)中、A1は水素原子、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基を示す。このうちアルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はシアノ基が特に好ましい。ここでアルコキシカルボニル基としては、C1−C8アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。アルカノイル基としては、C1−C8アルカノイル基が挙げられ、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基等が挙げられる。
【0012】
R1は単結合又はアルコキシカルボニル基が置換していてもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示す。ここで直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、C1−C8アルキレン基が好ましく、C1−C6アルキレン基がより好ましく、C1−C4アルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。これらのアルキレン基に置換し得るアルコキシカルボニル基としては、C1−C8アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には上記A1で例示したものと同じものが挙げられる。
【0013】
R2は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示すか、あるいはR3と一緒になってチアジン環の2,3位間に二重結合を形成する。ここで、アルキル基としては、C1−C8の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基が挙げられるが、C1−C4の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、フェニル−C1−C4アルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、フェネチル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはC1−C8アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【0014】
R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基又は置換基を有していてもよい5員若しくは6員の環状アミノ基を示すか、R4と一緒になってイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成する。ここでアルキル基としてはC1−C8の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基が挙げられるが、C1−C4の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、C1−C8アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。アルキルチオ基としては、C1−C8アルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。置換基を有していてもよいヒドラジノ基としては、C2−C6アルカノイルヒドラジノ基、ベンゾイルヒドラジノ基、C1−C8アルコキシカルバニルヒドラジノ基等が挙げられ、具体例としてはアセチルヒドラジノ基、ベンゾイルヒドラジノ基、エトキシカルボニルヒドラジノ基等が挙げられる。置換基を有していてもよい5員又は6員の環状アミノ基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。これらの環状アミノ基に置換し得る基としてはC1−C8アルキル基、C1−C8アルコキシ基等が挙げられる。また、R3とR4は、一緒になってイミノ基(=NH)、アルカノイルイミノ基、オキソ基(=O)、又はチオキソ基(=S)を形成してもよい。アルカノイルイミノ基としてはアセチルイミノ基等のC1−C6アルカノイルイミノ基が挙げられる。
【0015】
R4は水素原子を示すか、R5と一緒になってチアジン環の3,4位間に二重結合を形成するか、又はR5と一緒になって置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成する。R4とR5が一緒になって形成する置換基を有していてもよい窒素含有複素環としては、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキル基及びフェニル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミダゾール環又はトリアゾール環が挙げられる。ここでアルカノイルアミノ基としてはC2−C4アルカノイルアミノ基、例えばアセトアミノ基、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはC1−C8アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。アルキル基としてはC1−C8アルキル基、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。なお、これらの複素環上の置換基は1又は2個でもよい。
【0016】
R5は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。ここで置換基を有していてもよいアルキル基としては、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アルコキシ基及びイミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。当該アルキル基としては、C1−C8の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。当該アルキル基に置換し得るアルコキシカルボニル基としてはC1−C8アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、C1−C8アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。これらの置換基は1又は2個でもよい。また置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ハロゲン原子か置換していてもよいフェニルアルキル基が挙げられ、このうちハロゲン原子が1又は2個置換してもよいフェニルC1−C4アルキル基が好ましい。具体例としては、ジクロロベンジル基、ジフルオロベンジル基等が挙げられる。
【0017】
R6は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。アルキル基としては、C1−C8アルキル基が、アルコキシ基としてはC1−C8アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、臭素、塩素が挙げられる。R6としては水素原子が好ましい。
【0018】
nは0、1又は2の数を示す。R2とR3が一緒になってチアジン環の2,3位間に二重結合を形成する場合、R4とR5が一緒になってチアジン環の3,4位間に二重結合を形成する場合には、式(1)中の破線部分が二重結合となる。ただし、ベンゾチアジン環の2,3位間と、3,4位間が同時に二重結合になることはない。
【0019】
一般式(2)中のA2におけるアルカノイル基は前記A1の場合と同様である。R7及びR8で示されるアミノ基の保護基としては、アシル基、トリアルキルシリル基、フタリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、トシル基、トリチル基(これらには、ハロゲン原子が置換していてもよい)等が挙げられる。ここでアシル基としては、C1−C12アルカノイル基、C6−C10アロイル基等が挙げられる。C1−C12アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、tert−ブチルカルボニル基、n−ヘプチルカルボニル基等が挙げられる。C6−C10アロイル基としては、ベンゾイル基、ハロゲノベンゾイル基等が挙げられる。カルボキシアルキルカルボニル基としてはカルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
【0020】
一般式(1)又は(2)の化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の酸付加塩、またナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。また本発明においては、立体異性体、互変異性体が含まれる。また、水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。
【0021】
本発明化合物(1)は、例えば次に示すいずれかの反応に従って製造することができる。
【0022】
【化5】
【0023】
(式中、X1はハロゲン原子を示し、R1、A2、R6、R7、R8及びnは前記と同じ)
【0024】
すなわち、2−アミノベンゼンチオール(3)にアセトニトリル誘導体(4)又はフマロニトリルを反応させて化合物(2a)を得、これを必要により酸化して化合物(2b)とし、さらに必要に応じて脱保護して化合物(2c)とし、これを酸−アルコールを用いる環化反応に付すことにより化合物(1a)が得られる。この化合物(1a)は中和することにより化合物(1b)及び化合物(1c)とすることができる。
【0025】
2−アミノベンゼンチオール(3)とアセトニトリル誘導体又はフマロニトリルの反応は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下に行うのが好ましい。反応は水溶液中又は反応に関与しない有機溶媒中で、0〜100℃で30分〜10時間程度行えばよい。
【0026】
化合物(2a)の酸化反応は、m−クロロ過安息香酸等の過酸を使用する方法、過酸化水素と酢酸等の酸を用いる方法、過酸化水素と五酸化バナジウム等の金属触媒を用いる方法等を採用することができる。
【0027】
化合物(2b)の脱保護反応は、通常の加水分解条件で行えばよい。この反応は、R7及びR8が水素原子の場合は必要としない。
【0028】
化合物(2c)の環化反応は、塩化水素−アルコール、例えば塩化水素−エタノール溶媒中60〜90℃で30分〜3時間行えばよい。得られた化合物(1a)をアルカリ、例えば炭酸ナトリウム等により中和すれば化合物(1b)及び化合物(1c)が得られる。
【0029】
【化6】
【0030】
(式中、A3はカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を示し、R1〜R6、nは前記と同じ)
【0031】
すなわち、ニトリル体(1d)を加水分解し、必要によりアルコールを反応させれば化合物(1e)が得られる。ニトリル体(1d)の加水分解反応は、塩基の存在下に行うことができる。またエステル化反応は、必要によりDCC等の縮合剤の存在下、対応するアルコールを反応させて行うことができる。
【0032】
【化7】
【0033】
(式中、R5aは置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、R1〜R4、R6、A1及びnは前記と同じ。)
【0034】
すなわち、化合物(1f)にアルキル化又はアラルキル化することにより化合物(1g)が得られる。当該アルキル化又はアラルキル化反応は、対応するアルキルハライド、アラルキルハライドを、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより行うことができる。
【0035】
【化8】
【0036】
(式中、X2はハロゲン原子を示し、R9はアルキル基を示し、R1、A1、R6及びnは前記と同じ)
すなわち、化合物(1h)にハロゲノピルビン酸エステルを反応させて化合物(1i)とし、次いでこれを加熱することにより閉環して化合物(1j)が得られる。
【0037】
化合物(1h)とハロゲノピルビン酸エステルの反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒中0〜80℃で行われる。また、化合物(1i)の閉環反応は、メタノール、エタノール等の溶媒中で60〜100℃に加熱すればよい。
【0038】
【化9】
【0039】
(式中、R10はアルキル基又はフェニル基を示し、A1、R1、R6及びnは前記と同じ)
【0040】
すなわち、化合物(1k)にヒドラジト類を反応させて化合物(1l)とし、次いでこれを閉環させることにより化合物(1m)が得られる。
【0041】
化合物(1k)とヒドラジド類との反応は通常室温〜100℃程度で行うことができる。また閉環反応は酢酸等の存在下に加熱すればよい。
【0042】
【化10】
【0043】
(式中、X3はハロゲン原子を示し、R11、R12及びR13はそれぞれアルキル基又はアラルキル基を示し、R5、R6及びX2は前記と同じ)
【0044】
すなわち、化合物(4)に塩基の存在下、ハロゲノマロン酸ジエステルを反応させて化合物(1n)を得、これに塩基の存在下、アクリル酸エステルを反応させて化合物(1o)を得る。化合物(1o)に硫酸等を反応させて脱炭酸することにより化合物(1p)を得、これをエステル化すれば化合物(1q)が得られ。これにアルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させれば化合物(1r)が得られる。化合物(1r)にローソン試薬などのチオネーション試薬を反応させて化合物(1s)を得、これを加水分解すれば化合物(1t)が得られる。なお、化合物(1r)を加水分解すれば対応するプロピオン酸体が得られる。
【0045】
【化11】
【0046】
(式中、R5、R6、X2及びR11は前記と同じ)
【0047】
すなわち、化合物(4)にマレイン酸ジエステルを反応させて化合物(1u)を得、これにアルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させれば化合物(1v)が得られる。化合物(1v)にローソン試薬等などのチオネーション試薬を反応させれば化合物(1w)が得られる。また、化合物(1v)及び化合物(1w)を加水分解することによりそれぞれ化合物(1x)及び化合物(1y)が得られる。
【0048】
【化12】
【0049】
(式中、A1、R1、R6及びnは前記と同じ)
【0050】
すなわち、化合物(1z)にナトリウムメトキシド等の塩基を反応させて化合物(1aa)とし、次いでこれを酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下で加熱すれば化合物(1ab)が得られる。
【0051】
【化13】
【0052】
すなわち、化合物(1ac)にヨウ化メチルを反応させて化合物(1ad)を得、これにピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の環状アミノ化合物を反応させることにより化合物(1ae)及び化合物(1af)が得られる。
【0053】
かくして得られる本発明の化合物(1)及び(2)は、各種感染症の原因菌として知られている細菌に対して優れた抗菌効果を有し、医薬、農薬、化粧品等に用いるヒトを含む動物用の抗菌剤として有用である。
【0054】
本発明化合物は、経口、非経口いずれの方法によっても投与することが可能であり、本発明の抗菌剤は、各種の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤等の経口投与剤;皮下、筋肉若しくは静脈注射剤;坐剤等とすることができる。
【0055】
上記製剤化は、本発明化合物単独又は本発明化合物と賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
【0056】
かくして得られた本発明抗菌剤の投与量は、症状、投与ルート等によっても異なるが、一般的に成人において、本発明化合物として50〜5,000mg/日、好ましくは100〜2,000mg/日であり、これを通常1日3〜4回に分けて投与するのが好適である。
【0057】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されない。
【0058】
実施例1
2−アミノベンゼンチオール0.5g、DMF5mLの入った三ツ口フラスコにフマロニトリル0.82gを加え、窒素気流下、90℃で2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを用いて抽出分取した。飽和食塩水で有機相を数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下、濃縮し、粗製のS−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオールを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1,Rf値=0.30)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質としてS−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.6557g(80.8mol%)を得た。
【0059】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.85(d,2H), 3.98(t,1H), 4.51(broad,2H), 6.75(t,2H), 7.25(t,1H), 7.48(d,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):21.9, 31.8, 109.9, 115.1, 116.3, 115.6, 118.9, 132.8, 138.1, 149.8
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):204([M+H]+,100%)
【0060】
実施例2
2−アミノベンゼンチオール0.5g、10wt%NaOHaq 2.4gの入った三ツ口フラスコに2−ブロモプロピオニトリル0.82gを加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを用いて抽出分取した。飽和食塩水で有機相を数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下、濃縮し、粗製のS−(1,2−シアノエチル)−2−アミノベンゼンチオールを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1,Rf値=0.25)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質としてS−(2−シアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.3877g(62.1mol%)を得た。
【0061】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.85(d,2H), 3.98(q,1H), 4.51(broad,2H), 6.75(t,2H), 7.25(t,1H), 7.48(d,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):21.9, 31.8, 109.9, 115.1, 115.6, 118.9, 132.8, 138.1, 149.8
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):179([M+H]+,100%)
【0062】
実施例3
三ツ口フラスコにS−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.5g、オルトギ酸トリエチル0.5467g、硫酸0.3g、エタノール5mLを入れ、エタノールを蒸留留去しながら2時間100℃で加熱撹拌した。その後、175℃で30分間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、クロロホルムにて抽出分取した。その有機相を飽和食塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥後濾過し、減圧下、濃縮し、粗製の2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−N−エチル−N−ホルミルアミノベンゼンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて単離精製し、乾燥を行い、結晶物質として2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−N−エチル−N−ホルミルアミノベンゼン0.0765g(12.0mol%)を得た。
【0063】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.26(s,3H), 2.74−2.99(m,2H), 3.93(q,1H), 4.51(broad,2H), 7.03(t,1H), 7.19(m,2H), 7.33(d,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):11.2, 30.8, 34.7, 57.7, 121.4, 123.2, 123.5, 127.4, 127.6, 141.8, 160.7, 177.4
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):282([M+H]+,100%)
【0064】
実施例4
S−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.5gの入った100mLナスフラスコに無水酢酸0.3gを入れ、40℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチルを用い洗浄した後、減圧下濃縮し、結晶物質として2−(1,2−ジシアノエチルチオ)アセチルアミノベンゼン(m.p.=63.3〜64.7℃)0.582g(96.0mol%)を得た。
【0065】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.26(t,3H), 2.55−3.05(m,2H), 3.96(q,1H), 7.13(t,1H), 7.46(m,1H), 7.72(q,1H), 8.38(d,1H), 8.42(broad,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):22.7, 24.8, 29.6, 114.8, 116.1, 115.3, 121.6,125.2, 132.7, 137.6, 141.3, 168.8
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):246([M+H]+,100%)
【0066】
実施例5〜15
S−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオールと各種酸無水物又は酸クロリドを用い、実施例4と同様にして次の化合物を得た。
実施例5
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−プロピオニルアミノベンゼン(プロピオン酸無水物使用、収率91.1%)。
実施例6
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−ベンゾイルアミノベンゼン(ベンゾイルクロリド使用、収率57.8%)。
実施例7
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−n−オクタノイルアミノベンゼン(n−オクタノイルクロリド使用、収率58.7%)。
実施例8
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−2−エチルヘキサノイルアミノベンゼン(2−エチルヘキサノイルクロリド使用、収率81.0%)。
実施例9
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−(3−カルボキシプロピオニル)アミノベンゼン(コハク酸無水物使用、収率77.3%)。
実施例10
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−フタルイミドベンゼン(フタル酸無水物使用、収率69.6%)。
実施例11
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−ピバロイルアミノベンゼン。
実施例12
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−(2−クロロベンゾイル)アミノベンゼン。
実施例13
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−(3−クロロベンゾイル)アミノベンゼン。
実施例14
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−(4−クロロベンゾイル)アミノベンゼン。
実施例15
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−イソブチリルアミノベンゼン。
【0067】
実施例16
ナスフラスコにS−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール1gを入れ、そこにdry塩酸−エタノール溶液11.36gを加え、1時間加熱還流した。反応後、減圧下濃縮し、エタノールにて再結晶することで2−シアノメチル−3−イミノ、1,4−ベンゾチアジン塩酸塩を得た。この結晶を水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8〜9にした後、吸引ろ過を行い3−アミノ−2−シアノメチル−2H−1,4−ベンゾチアジンを結晶物質として0.43g(43.0mol%)を得た。
【0068】
1H−NMR(DMSO−d6/TMS)δ(ppm):2.43−2.82(m,2H), 3.89(t,1H), 6.83−6.93(t,2H), 6.89(broad,2H), 7.07(t,1H), 7.20(d,1H)
13C−NMR(DMSO−d6/TMS)δ(ppm):20.9, 30.7, 115.8, 116.9, 121.3, 123.2, 126.1, 143.9, 158.2
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):204([M+H]+,100%)
【0069】
実施例17
ナスフラスコにS−(1−シアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.8gを入れ、そこにdry塩酸−エタノール溶液9.924gを加え、1時間加熱還流した。反応後、減圧下濃縮し、エタノールにて再結晶することで3−イミノ−2−メチル−1,4−ベンゾチアジン塩酸塩を得た。この結晶を水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8〜9にした後、吸引ろ過を行い3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジンを結晶物質として0.71g(88.8mol%)を得た。
【0070】
1H−NMR(DMSO−d6/TMS)δ(ppm):1.21(d,3H), 3.60(q,1H), 6.80(broad,2H), 6.83−7.01(m,2H), 7.14(t,1H), 7.22(d,1H)
13C−NMR(DMSO−d6/TMS)δ(ppm):17.8, 20.9, 30.7, 116.9, 121.3, 123.2, 126.1, 143.9, 158.2
IR(cm−1):3460, 3363, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):179([M+H]+,100%)
【0071】
実施例18
500mL四ツ口フラスコ中に2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン15.01g、DMF140mLを入れ、ここに水素化ナトリウム(60%)4.37gを窒素気流下、室温で加え15分間撹拌した後、フラスコを氷浴にしクロロアセトニトリル13.73gを滴下し一時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下回転式エバポレーターにて濃縮し、粗製の4−シアノメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として4−シアノメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン15.47g(75.73mmol 83mol%)を得た。
【0072】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.48(s,2H), 4.84(s,2H), 7.13(t,1H,J=7.8Hz), 7.20(d,1H,J=8.3Hz), 7.35(t,1H,J=7.8Hz,J=8.3Hz), 7.42(d,1H,J=7.8Hz)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):31.0, 32.7, 114.9, 116.9, 123.6, 124.5, 127.7, 128.7, 138.0, 165.2
IR(KBr)(cm−1):3004, 2963, 2925, 2251, 1677, 1587, 1477, 1374, 764
EI−MS(70eV)(m/z):204(M+,88%), 164(M+−CH2CN,57%), 136(100%)
m.p.(℃):108〜111
【0073】
実施例19〜22
実施例18と同様にして次の化合物を得た。
実施例19
4−シアノメチル−2−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(収率89%)。
実施例20
4−シアノメチル−2−エチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(収率87%)。
実施例21
4−シアノメチル−2−イソプロピル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(収率84%)。
実施例22
4−シアノメチル−2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(塩基としてNaH使用時収率37%。塩基としてK2CO3、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド使用時収率73%)。
【0074】
実施例23
200mLナスフラスコ中に4−シアノメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン1g、メタノール100mLを入れ、ここにNaOMe(1wt% in MeOH)2.65gを、室温で加え窒素雰囲気下2時間撹拌した後、2.4N塩酸を加え中和した。水を加え、減圧下メタノールを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で液性をpH8にし、クロロホルムによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる脱水を行った。これを減圧下濃縮、さらに乾燥を行い、粗製の粘性油状物質、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル1.15g(84%)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、イミダートからアミドへの分解が確認され、さらに粘性の高い化合物であるため蒸留も困難であると判断した。
【0075】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.50(s,2H), 3.82(s,3H), 4.61(s,2H), 6.95(d,1H,J=8.3Hz), 7.06(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.21−7.26(m,2H,J=7.3Hz,J=8.3Hz), 7.39(d,1H,J=7.8Hz)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):30.5, 46.4, 53.0, 117.0, 123.0, 123.5, 126.9, 127.8, 138.7, 164.9, 166.9,
IR(NaCl)(cm−1):3308, 3038, 2993, 2947, 1671, 1586, 1481, 1371, 1267, 1087, 753
【0076】
実施例24〜26
実施例23と同様にして次の化合物を得た。
実施例24
3,4−ジヒドロ−2−エチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル(収率84%)。
実施例25
3,4−ジヒドロ−2−イソプロピル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル(収率82%)。
実施例26
3,4−ジヒドロ−2−エトキシカルボニルメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル(収率77%)。
【0077】
実施例27
100mLフラスコ中に3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル0.36g、NH4OAc1.86gを入れ、ここにAcOH10mLを加え3時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却し、水で希釈、10wt%NaOH水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH8〜9にし、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の2−アセチルアミノ−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(クロロホルム:メタノール=500:7)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、結晶物質として2−アセチルアミノ−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジン0.14g(0.55mmol 46mol%)を得た。
【0078】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.18(s,3H), 3.97(s,2H), 7.16(t,1H,J=7.4Hz), 7.30(t,1H,J=7.4Hz), 7.41(m,2H), 7.77(s,1H), 8.62(br,1H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):23.3, 24.7, 103.5, 118.1, 123.5, 125.8, 127.4, 128.7, 133.8, 136.9, 137.6, 167.3
IR(KBr)(cm−1):3203, 3027, 2920, 1686, 1557, 1496, 1482, 1460, 1253, 748
EI−MS(70eV)(m/z):245(M+,79%), 203(100%)
m.p.(℃):204〜205
【0079】
実施例28〜30
実施例27と同様にして次の化合物を得た。
実施例28
2−アセチルアミノ−4−エチル−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジン(収率40%)。
実施例29
2−アセチルアミノ−4−イソプロピル−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジン(収率6%)。
実施例30
2−アセチルアミノ−4−メトキシカルボニルメチル−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジン(収率38%)。
【0080】
実施例31
200mL三ツ口フラスコ中に2−アミノベンゼンチオール10.91g、フマル酸ジエチル15gを加え、窒素気流下170℃で2時間撹拌した。反応後、室温まで冷却し、粗製の3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル17.70g(70.42mmol 80.0mol%)を得た。
【0081】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):1.28(t,3H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 2.60(quart,1H,J=7.8Hz,J=16.1Hz), 3.05(quart,1H,J=6.4Hz,J=16.1Hz), 4.02(t,1H,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.20(quart,2H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 6.92(d,1H,J=8.3Hz), 7.02(t,1H,J=7.8Hz), 7.19(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.30(d,1H,J=6.8Hz), 9.42(br,1H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):14.1, 34.1, 37.9, 61.1, 117.3, 118.1, 123.9, 127.3, 127.9, 135.9, 167.5, 170.0
IR(KBr)(cm−1):3208, 3122, 3075, 2984, 2911, 1738, 1666, 1579, 1477, 1380, 1209, 1150, 1027, 754
EI−MS(70eV)(m/z):251(M+,39%), 177(100%)
【0082】
実施例33
100mL三ツ口フラスコ中に3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル1g、DMSO10mL入れ、ここに炭酸カリウム1.099g、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(TEBAC)1.099gを窒素気流下、室温で加え、1時間撹拌した後、さらにヨウ化メチル1.412gを滴下し、24時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の4−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質として4−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.936g(3.528mmol 88.6mol%)を得た。
【0083】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):1.27(t,3H,J=7.3Hz), 2.54(quart,1H,J=7.3Hz,J=16.6Hz), 3.03(quart,1H,J=6.8Hz,J=7.3Hz,J=16.6Hz), 3.45(s,1H), 3.92(t,1H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.19(quart,2H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 7.02(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.08(d,1H,J=8.3Hz), 7.27(t,1H,J=7.3Hz), 7.35(d,1H,J=7.8Hz)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):14.0, 32.4, 34.0, 38.7, 60.9, 117.5, 122.1, 123.4, 127.3, 128.4, 139.4, 166.3, 170.1
IR(NaCl)(cm−1):3067, 2980, 2932, 1735, 1670, 1583, 1474, 1358, 1190, 1137, 1027, 755
EI−MS(70eV)(m/z):265(M+,44%), 191(100%)
【0084】
実施例33〜36
実施例32と同様にして次の化合物を得た。
実施例33
4−エチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(エチルブロミド使用、収率58%)。
実施例34
4−n−プロピル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(n−プロピルブロミド使用、収率55%)。
実施例35
4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(ベンジルブロミド使用、収率75%)。
実施例36
4−(2,4−ジルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(2,4−ジフルオロベンジルブロミド使用、収率74%)。
【0085】
実施例37
100mLナスフラスコに3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−カルボン酸エチル0.5g、トルエン10mLを入れ、ここにローソン試薬10.402gを加えて、1時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却し、減圧下濃縮し、粗製の3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.530g(1.982mmol 99.6mol%)を得た。
【0086】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):1.27(t,3H,J=7.3Hz), 2.63(quart,1H,J=9.3Hz,J=16.1Hz), 3.06(quart,1H,J=4.9Hz,J=16.1Hz), 4.19(quart,2H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.43(quart,1H,J=4.9Hz,J=9.3Hz), 7.04(d,1H,J=7.8Hz), 7.09(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.20(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.30(d,1H,J=7.8Hz), 10.60(br,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):14.1, 36.5, 44.5, 61.2, 117.1, 120.1, 125.6, 127.2, 128.6, 135.0, 169.5, 193.3
MS(m/z):267(M+,100%), 193(62%)
【0087】
実施例38〜42
実施例37と同様にして次の化合物を得た。
実施例38
3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率88%)。
実施例39
3,4−ジヒドロ−4−エチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率85%)。
実施例40
3,4−ジヒドロ−4−イソプロピル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率81%)。
実施例41
3,4−ジヒドロ−4−ベンジル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率71%)。
実施例42
3,4−ジヒドロ−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率73%)。
【0088】
実施例43
200mL三ツ口フラスコ中に3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル5g、DMSO20mLを入れ、ここに炭酸カリウム5.169g、TEBAC0.851gを窒素気流下室温で加え、20分間撹拌した後ヨウ化メチル6.636gを滴下し、3時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、結晶物質として3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを5.052g(96mol%)得た。
【0089】
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(t,3H,J=7.2Hz), 2.52(q,1H,J=9.6Hz,J=16.4Hz), 2.53(s,3H), 2.60(q,1H,J=4.8Hz,J=16.0Hz), 3.80(q,1H,J=4.8Hz,J=9.6Hz), 4.17(q,2H,J=7.2Hz,J=14.4Hz,), 7.06−7.34(m,4H)
【0090】
実施例44
200mL三ツ口フラスコ中に3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.5g、DMF10mLを加え、ピペリジン1.513gを滴下した後15時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル−1−オキシドを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル−1−オキシドを0.493g(83mol%)得た。
【0091】
(スレオ体)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,3H,J=6.8Hz), 1.41−1.65(m,6H),2.53−2.69(m,4H), 2.90(q,1H,J=6.5Hz,J=15.4Hz), 3.15(q,1H,J=6.8Hz,J=15.4Hz), 4.12−4.27(m,2H), 4.61(t,1H,J=6.8Hz), 7.29−7.95(m,4H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):14.2, 24.3, 26.4, 33.5, 50.7, 60.6, 64.3, 121.5, 122.9, 124.7, 125.9, 135.9, 153.2, 172.1, 174.6
MS(m/z):319([M+H]+−16,100%)
【0092】
(エリスロ体)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(t,3H,J=7.2Hz), 1.55−1.76(m,6H),2.47−2.89(m,4H), 3.42(q,1H,J=7.3Hz,J=15.4Hz), 3.54(q,1H,J=5.9Hz,J=9.2Hz), 3.69(q,1H,J=5.9Hz,J=9.2Hz), 4.12−4.30(m,2H), 7.32−7.97(m,4H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):14.5, 24.5, 26.3, 33.7, 50.8, 60.4, 66.8, 121.3, 122.5, 124.6, 125.7, 135.8, 152.5, 168.8, 170.5
MS(m/z):319([M+H]+−16,100%)
【0093】
実施例45
100mLナスフラスコに3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.5g、DMF10mLを入れ、ここにアセトヒドラジド0.658gを加えた後、室温で72時間撹拌した。反応後減圧下において濃縮した後、析出した結晶を分取し、粗製のN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)アセトヒドラジドを得た。エタノールによる再結晶を行い、結晶物質としてN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)アセトヒドラジドを0.475g(87mol%)得た。
【0094】
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.18(t,3H,J=7.3Hz), 2.04(s,3), 2.54(q,1H,J=7.3Hz,J=15.4Hz), 2.81(q,1H,J=3.5Hz,J=11.6Hz), 3.92(t,1H,J=7.3Hz), 4.68(q,1H,J=7.3Hz), 4.68(q,1H,J=6.8Hz,J=14.3Hz), 6.87−7.23(m,4H), 9.26(s−broad,1H),9.81(s−broad,1H)
MS(m/z):308([M+H]+,100%)
【0095】
実施例46
100mLナスフラスコに3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.5g、DMF10mLを入れ、ここにベンゾヒドラジド2.42gを加えた後、室温で72時間撹拌した。反応後減圧下において濃縮した後、析出した結晶を分取し、粗製のN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)ベンゾヒドラジドを得た。エタノールによる再結晶を行い、結晶物質としてN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)ベンゾヒドラジドを0.497g(76mol%)得た。
【0096】
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,3H,J=6.8Hz), 2.50(q,1H,J=7.3Hz,J=15.4Hz),2.87(q,1H,J=5.4Hz,J=15.9Hz), 4.04−4.15(m,3H), 6.90−7.26(m,4H), 7.46−7.89(m,4H), 9.48(s−broad,1H), 10.29(s−broad,1H)
MS(m/z):370([M+H]+,100%)
【0097】
実施例47
100mLナスフラスコ中にN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)アセトヒドラジド0.25g、トルエン5mLを加え、酢酸0.086gを滴下した後3時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧濃縮し、粗製の1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]ベンゾチアジン−4−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、粘性油状物質として1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]ベンゾチアジン−4−酢酸エチルを0.221g(94mol%)得た。
【0098】
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.27(t,3H,J=7.0Hz), 2.73(s,3), 2.85(q,1H,J=8.4Hz,J=16.2Hz), 3.16(q,1H,J=6.5Hz,J=16.5Hz), 4.17(q,2H,J=7.3Hz,J=14.3Hz), 4.86(q,1H,J=6.5Hz,J=8.4Hz), 7.38−7.91(m,4H)
MS(m/z):290([M+H]+,100%)
【0099】
実施例48
100mLナスフラスコ中にN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)ベンゾヒドラジド0.25g、トルエン5mLを加え、酢酸0.071gを滴下した後5時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の1−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]ベンゾチアジン−4−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、粘性油状物質として1−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]ベンゾチアジン−4−酢酸エチルを0.232g(97mol%)を得た。
【0100】
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.30(t,3H,J=6.8Hz), 2.91(q,1H,J=8.4Hz,J=16.5Hz),3.24(q,1H,J=6.5Hz,J=16.5Hz), 4.20(q,2H,J=6.8Hz,J=14.6Hz), 4.97(q,1H,J=5.9Hz,J=8.4Hz), 6.95−7.77(m,9H)
MS(m/z):352([M+H]+,74%), 249(100%)
【0101】
実施例49
200mL三ツ口フラスコ中に3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル0.4g、ピロリジン0.637gを加え、窒素気流下で15時間還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル0.282g(62mol%)を得た。
【0102】
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.57−1.66(m,6H), 2.37(q,1H,J=4.4Hz,J=16.8Hz), 2.48(q,1H,J=10.4H,J=16.4Hz), 3.55−3.73(m,7H), 4.18(q,1H,J=4.3Hz,J=9.7Hz), 6.85−7.20(m,4)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):24.6, 25.6, 28.4, 34.8, 46.0, 51.9, 115.4, 122.2,124.2, 126.6, 127.6, 143.6, 154.1, 170.6
MS(m/z):305([M+H]+,34%), 170(100%)
【0103】
実施例50
200mL三ツ口フラスコ中に3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル0.5g、DMF10mLを加え、ピペリジン1.592gを滴下した後15時間還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル−1−オキシドを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル−1−オキシドを0.395g(70mol%)得た。
【0104】
(スレオ体)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41−1.64(m,6H), 2.53−2.69(m,4H),2.90(q,1H,J=6.5Hz,J=15.4Hz), 3.15(q,1H,J=6.8Hz,J=15.4Hz), 3.74(s,3H), 4.61(t,1H,J=6.8Hz),7.26−7.98(m,4H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):24.2, 26.4, 33.1, 50.7, 51.8, 64.2, 121.5, 122.9,124.7, 125.5, 135.9, 153.2, 172.6, 174.5
MS(m/z):305([M+H]+−16,18%), 170(100%)
【0105】
(エリスロ体)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43−1.72(m,6H), 2.44−2.86(m,4H), 3.42(q,1H,J=7.3Hz,J=15.4Hz), 3.54(q,1H,J=5.9Hz,J=9.2Hz), 3.69−3.78(m,4H), 7.31−7.97(m,4H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):24.4, 26.2, 33.6, 50.8, 51.2, 66.7, 121.4, 124.6,125.6, 135.7, 152.5, 168.6, 170.9
MS(m/z):305([M+H]+−16,14%), 170(100%)
【0106】
試験例
抗菌活性は、寒天平板希釈法に準じて測定した。すなわち、検体濃度は、溶媒として用いるDMSOの供試菌株に対する影響(DMSO含有2%以下)を考慮して10及び100μg/mLに設定し、ミューラーヒントン寒天培地(Difco, Detroit, USA)に検体を添加混合して寒天平板培地を作製した。供試菌株はE. coli KL−16株, P. aeruginosa PAO1株, S. aureus FDA 209−P及びM. luteus ATCC9341株とし、ミューラーヒントン液体培地(MHB;Difco)にて35℃、一晩培養した被験菌液を、それぞれ1×106 CFU/mLの菌量に希釈調製した。次に、この菌液を検体含有寒天培地上にミクロプランター(佐久間製作所、東京)を用いて5μlずつ接種後、35℃で18時間培養した。抗菌活性の測定は、肉眼による菌発育の有無を指標とした。結果を表1に示す。
【0107】
【表1】
【0108】
【発明の効果】
本発明によれば、優れた抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等に有用なベンゾチアジン誘導体及びその中間体が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌作用を有し、医薬、化粧品、農薬等として有用なベンゾチアジン誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
ベンゾチアジン骨格を有する化合物は従来多数合成されており、その一部は医薬、農薬等として期待されている(特開平9−124626号、特開平10−130273号、特開平10−130274号、特表2002−509925)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら従来の化合物については明確な用途が示されていないか、又はセリンプロテアーゼ阻害剤作用が知られているのみである。
【0004】
一方、抗菌剤については、殺菌効果が十分でないか、あるいは殺菌効果の強い抗菌剤は過使用により耐性菌が出現する等の問題がある。耐性菌の出現は、MRSAによる院内感染など社会問題をともなっている。
従って、本発明の目的は抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等として有用な化合物を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、数多くの1,4−ベンゾチアジン誘導体を合成し、その薬理作用を検討してきたところ、2位にカルボキシアルキル基等の特定の置換基を有するベンゾチアジン誘導体が優れた抗菌作用を有し、種々の分野における抗菌剤として有用であることを見出した。また、その合成中間体であるフェニルチオ化合物も抗菌作用を有することも併せて見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
【0007】
【化3】
【0008】
(式中、A1は水素原子、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基を示し;R1は単結合又はアルコキシカルボニル基が置換していてもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し;R2は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示すか、R3と一緒になってチアジン環の2,3位間に二重結合を形成してもよく;R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基又は置換基を有していてもよい5員若しくは6員の環状アミノ基を示すか、R4と一緒になってイミノ基、アルカノイルイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成してもよく;R4は水素原子を示すか、R5と一緒になってチアジン環の3,4位間に二重結合を形成するか、又はR5と一緒になって置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成してもよく;R5は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し;R6は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示し;nは0〜2の数を示し;破線は該当する部分が二重結合であってもよいことを示す)で表されるベンゾチアジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は下記一般式(2)
【0009】
【化4】
【0010】
(式中、A2は水素原子、アルカノイル基又はシアノ基を示し;R1は単結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し;R6は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示し;R7及びR8は水素原子又はアミノ基の保護基を示し;nは0〜2の数を示す。)で表されるフェニルチオ化合物又はその塩を提供するものである。
さらに本発明は上記一般式(1)又は(2)で表される化合物又はその塩を含有する抗菌剤を提供するものである。
【0011】
【発明の実施の形態】
一般式(1)中、A1は水素原子、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基を示す。このうちアルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はシアノ基が特に好ましい。ここでアルコキシカルボニル基としては、C1−C8アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。アルカノイル基としては、C1−C8アルカノイル基が挙げられ、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基等が挙げられる。
【0012】
R1は単結合又はアルコキシカルボニル基が置換していてもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示す。ここで直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、C1−C8アルキレン基が好ましく、C1−C6アルキレン基がより好ましく、C1−C4アルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。これらのアルキレン基に置換し得るアルコキシカルボニル基としては、C1−C8アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には上記A1で例示したものと同じものが挙げられる。
【0013】
R2は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示すか、あるいはR3と一緒になってチアジン環の2,3位間に二重結合を形成する。ここで、アルキル基としては、C1−C8の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基が挙げられるが、C1−C4の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、フェニル−C1−C4アルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、フェネチル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはC1−C8アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【0014】
R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基又は置換基を有していてもよい5員若しくは6員の環状アミノ基を示すか、R4と一緒になってイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成する。ここでアルキル基としてはC1−C8の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基が挙げられるが、C1−C4の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、C1−C8アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。アルキルチオ基としては、C1−C8アルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。置換基を有していてもよいヒドラジノ基としては、C2−C6アルカノイルヒドラジノ基、ベンゾイルヒドラジノ基、C1−C8アルコキシカルバニルヒドラジノ基等が挙げられ、具体例としてはアセチルヒドラジノ基、ベンゾイルヒドラジノ基、エトキシカルボニルヒドラジノ基等が挙げられる。置換基を有していてもよい5員又は6員の環状アミノ基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。これらの環状アミノ基に置換し得る基としてはC1−C8アルキル基、C1−C8アルコキシ基等が挙げられる。また、R3とR4は、一緒になってイミノ基(=NH)、アルカノイルイミノ基、オキソ基(=O)、又はチオキソ基(=S)を形成してもよい。アルカノイルイミノ基としてはアセチルイミノ基等のC1−C6アルカノイルイミノ基が挙げられる。
【0015】
R4は水素原子を示すか、R5と一緒になってチアジン環の3,4位間に二重結合を形成するか、又はR5と一緒になって置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成する。R4とR5が一緒になって形成する置換基を有していてもよい窒素含有複素環としては、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキル基及びフェニル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミダゾール環又はトリアゾール環が挙げられる。ここでアルカノイルアミノ基としてはC2−C4アルカノイルアミノ基、例えばアセトアミノ基、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはC1−C8アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。アルキル基としてはC1−C8アルキル基、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。なお、これらの複素環上の置換基は1又は2個でもよい。
【0016】
R5は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。ここで置換基を有していてもよいアルキル基としては、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アルコキシ基及びイミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。当該アルキル基としては、C1−C8の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。当該アルキル基に置換し得るアルコキシカルボニル基としてはC1−C8アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、C1−C8アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。これらの置換基は1又は2個でもよい。また置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ハロゲン原子か置換していてもよいフェニルアルキル基が挙げられ、このうちハロゲン原子が1又は2個置換してもよいフェニルC1−C4アルキル基が好ましい。具体例としては、ジクロロベンジル基、ジフルオロベンジル基等が挙げられる。
【0017】
R6は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。アルキル基としては、C1−C8アルキル基が、アルコキシ基としてはC1−C8アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、臭素、塩素が挙げられる。R6としては水素原子が好ましい。
【0018】
nは0、1又は2の数を示す。R2とR3が一緒になってチアジン環の2,3位間に二重結合を形成する場合、R4とR5が一緒になってチアジン環の3,4位間に二重結合を形成する場合には、式(1)中の破線部分が二重結合となる。ただし、ベンゾチアジン環の2,3位間と、3,4位間が同時に二重結合になることはない。
【0019】
一般式(2)中のA2におけるアルカノイル基は前記A1の場合と同様である。R7及びR8で示されるアミノ基の保護基としては、アシル基、トリアルキルシリル基、フタリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、トシル基、トリチル基(これらには、ハロゲン原子が置換していてもよい)等が挙げられる。ここでアシル基としては、C1−C12アルカノイル基、C6−C10アロイル基等が挙げられる。C1−C12アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、tert−ブチルカルボニル基、n−ヘプチルカルボニル基等が挙げられる。C6−C10アロイル基としては、ベンゾイル基、ハロゲノベンゾイル基等が挙げられる。カルボキシアルキルカルボニル基としてはカルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
【0020】
一般式(1)又は(2)の化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の酸付加塩、またナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。また本発明においては、立体異性体、互変異性体が含まれる。また、水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。
【0021】
本発明化合物(1)は、例えば次に示すいずれかの反応に従って製造することができる。
【0022】
【化5】
【0023】
(式中、X1はハロゲン原子を示し、R1、A2、R6、R7、R8及びnは前記と同じ)
【0024】
すなわち、2−アミノベンゼンチオール(3)にアセトニトリル誘導体(4)又はフマロニトリルを反応させて化合物(2a)を得、これを必要により酸化して化合物(2b)とし、さらに必要に応じて脱保護して化合物(2c)とし、これを酸−アルコールを用いる環化反応に付すことにより化合物(1a)が得られる。この化合物(1a)は中和することにより化合物(1b)及び化合物(1c)とすることができる。
【0025】
2−アミノベンゼンチオール(3)とアセトニトリル誘導体又はフマロニトリルの反応は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下に行うのが好ましい。反応は水溶液中又は反応に関与しない有機溶媒中で、0〜100℃で30分〜10時間程度行えばよい。
【0026】
化合物(2a)の酸化反応は、m−クロロ過安息香酸等の過酸を使用する方法、過酸化水素と酢酸等の酸を用いる方法、過酸化水素と五酸化バナジウム等の金属触媒を用いる方法等を採用することができる。
【0027】
化合物(2b)の脱保護反応は、通常の加水分解条件で行えばよい。この反応は、R7及びR8が水素原子の場合は必要としない。
【0028】
化合物(2c)の環化反応は、塩化水素−アルコール、例えば塩化水素−エタノール溶媒中60〜90℃で30分〜3時間行えばよい。得られた化合物(1a)をアルカリ、例えば炭酸ナトリウム等により中和すれば化合物(1b)及び化合物(1c)が得られる。
【0029】
【化6】
【0030】
(式中、A3はカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を示し、R1〜R6、nは前記と同じ)
【0031】
すなわち、ニトリル体(1d)を加水分解し、必要によりアルコールを反応させれば化合物(1e)が得られる。ニトリル体(1d)の加水分解反応は、塩基の存在下に行うことができる。またエステル化反応は、必要によりDCC等の縮合剤の存在下、対応するアルコールを反応させて行うことができる。
【0032】
【化7】
【0033】
(式中、R5aは置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、R1〜R4、R6、A1及びnは前記と同じ。)
【0034】
すなわち、化合物(1f)にアルキル化又はアラルキル化することにより化合物(1g)が得られる。当該アルキル化又はアラルキル化反応は、対応するアルキルハライド、アラルキルハライドを、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより行うことができる。
【0035】
【化8】
【0036】
(式中、X2はハロゲン原子を示し、R9はアルキル基を示し、R1、A1、R6及びnは前記と同じ)
すなわち、化合物(1h)にハロゲノピルビン酸エステルを反応させて化合物(1i)とし、次いでこれを加熱することにより閉環して化合物(1j)が得られる。
【0037】
化合物(1h)とハロゲノピルビン酸エステルの反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒中0〜80℃で行われる。また、化合物(1i)の閉環反応は、メタノール、エタノール等の溶媒中で60〜100℃に加熱すればよい。
【0038】
【化9】
【0039】
(式中、R10はアルキル基又はフェニル基を示し、A1、R1、R6及びnは前記と同じ)
【0040】
すなわち、化合物(1k)にヒドラジト類を反応させて化合物(1l)とし、次いでこれを閉環させることにより化合物(1m)が得られる。
【0041】
化合物(1k)とヒドラジド類との反応は通常室温〜100℃程度で行うことができる。また閉環反応は酢酸等の存在下に加熱すればよい。
【0042】
【化10】
【0043】
(式中、X3はハロゲン原子を示し、R11、R12及びR13はそれぞれアルキル基又はアラルキル基を示し、R5、R6及びX2は前記と同じ)
【0044】
すなわち、化合物(4)に塩基の存在下、ハロゲノマロン酸ジエステルを反応させて化合物(1n)を得、これに塩基の存在下、アクリル酸エステルを反応させて化合物(1o)を得る。化合物(1o)に硫酸等を反応させて脱炭酸することにより化合物(1p)を得、これをエステル化すれば化合物(1q)が得られ。これにアルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させれば化合物(1r)が得られる。化合物(1r)にローソン試薬などのチオネーション試薬を反応させて化合物(1s)を得、これを加水分解すれば化合物(1t)が得られる。なお、化合物(1r)を加水分解すれば対応するプロピオン酸体が得られる。
【0045】
【化11】
【0046】
(式中、R5、R6、X2及びR11は前記と同じ)
【0047】
すなわち、化合物(4)にマレイン酸ジエステルを反応させて化合物(1u)を得、これにアルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させれば化合物(1v)が得られる。化合物(1v)にローソン試薬等などのチオネーション試薬を反応させれば化合物(1w)が得られる。また、化合物(1v)及び化合物(1w)を加水分解することによりそれぞれ化合物(1x)及び化合物(1y)が得られる。
【0048】
【化12】
【0049】
(式中、A1、R1、R6及びnは前記と同じ)
【0050】
すなわち、化合物(1z)にナトリウムメトキシド等の塩基を反応させて化合物(1aa)とし、次いでこれを酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下で加熱すれば化合物(1ab)が得られる。
【0051】
【化13】
【0052】
すなわち、化合物(1ac)にヨウ化メチルを反応させて化合物(1ad)を得、これにピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の環状アミノ化合物を反応させることにより化合物(1ae)及び化合物(1af)が得られる。
【0053】
かくして得られる本発明の化合物(1)及び(2)は、各種感染症の原因菌として知られている細菌に対して優れた抗菌効果を有し、医薬、農薬、化粧品等に用いるヒトを含む動物用の抗菌剤として有用である。
【0054】
本発明化合物は、経口、非経口いずれの方法によっても投与することが可能であり、本発明の抗菌剤は、各種の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤等の経口投与剤;皮下、筋肉若しくは静脈注射剤;坐剤等とすることができる。
【0055】
上記製剤化は、本発明化合物単独又は本発明化合物と賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
【0056】
かくして得られた本発明抗菌剤の投与量は、症状、投与ルート等によっても異なるが、一般的に成人において、本発明化合物として50〜5,000mg/日、好ましくは100〜2,000mg/日であり、これを通常1日3〜4回に分けて投与するのが好適である。
【0057】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されない。
【0058】
実施例1
2−アミノベンゼンチオール0.5g、DMF5mLの入った三ツ口フラスコにフマロニトリル0.82gを加え、窒素気流下、90℃で2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを用いて抽出分取した。飽和食塩水で有機相を数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下、濃縮し、粗製のS−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオールを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1,Rf値=0.30)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質としてS−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.6557g(80.8mol%)を得た。
【0059】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.85(d,2H), 3.98(t,1H), 4.51(broad,2H), 6.75(t,2H), 7.25(t,1H), 7.48(d,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):21.9, 31.8, 109.9, 115.1, 116.3, 115.6, 118.9, 132.8, 138.1, 149.8
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):204([M+H]+,100%)
【0060】
実施例2
2−アミノベンゼンチオール0.5g、10wt%NaOHaq 2.4gの入った三ツ口フラスコに2−ブロモプロピオニトリル0.82gを加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを用いて抽出分取した。飽和食塩水で有機相を数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下、濃縮し、粗製のS−(1,2−シアノエチル)−2−アミノベンゼンチオールを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1,Rf値=0.25)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質としてS−(2−シアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.3877g(62.1mol%)を得た。
【0061】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.85(d,2H), 3.98(q,1H), 4.51(broad,2H), 6.75(t,2H), 7.25(t,1H), 7.48(d,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):21.9, 31.8, 109.9, 115.1, 115.6, 118.9, 132.8, 138.1, 149.8
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):179([M+H]+,100%)
【0062】
実施例3
三ツ口フラスコにS−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.5g、オルトギ酸トリエチル0.5467g、硫酸0.3g、エタノール5mLを入れ、エタノールを蒸留留去しながら2時間100℃で加熱撹拌した。その後、175℃で30分間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、クロロホルムにて抽出分取した。その有機相を飽和食塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥後濾過し、減圧下、濃縮し、粗製の2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−N−エチル−N−ホルミルアミノベンゼンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて単離精製し、乾燥を行い、結晶物質として2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−N−エチル−N−ホルミルアミノベンゼン0.0765g(12.0mol%)を得た。
【0063】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.26(s,3H), 2.74−2.99(m,2H), 3.93(q,1H), 4.51(broad,2H), 7.03(t,1H), 7.19(m,2H), 7.33(d,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):11.2, 30.8, 34.7, 57.7, 121.4, 123.2, 123.5, 127.4, 127.6, 141.8, 160.7, 177.4
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):282([M+H]+,100%)
【0064】
実施例4
S−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.5gの入った100mLナスフラスコに無水酢酸0.3gを入れ、40℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチルを用い洗浄した後、減圧下濃縮し、結晶物質として2−(1,2−ジシアノエチルチオ)アセチルアミノベンゼン(m.p.=63.3〜64.7℃)0.582g(96.0mol%)を得た。
【0065】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.26(t,3H), 2.55−3.05(m,2H), 3.96(q,1H), 7.13(t,1H), 7.46(m,1H), 7.72(q,1H), 8.38(d,1H), 8.42(broad,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):22.7, 24.8, 29.6, 114.8, 116.1, 115.3, 121.6,125.2, 132.7, 137.6, 141.3, 168.8
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):246([M+H]+,100%)
【0066】
実施例5〜15
S−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオールと各種酸無水物又は酸クロリドを用い、実施例4と同様にして次の化合物を得た。
実施例5
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−プロピオニルアミノベンゼン(プロピオン酸無水物使用、収率91.1%)。
実施例6
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−ベンゾイルアミノベンゼン(ベンゾイルクロリド使用、収率57.8%)。
実施例7
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−n−オクタノイルアミノベンゼン(n−オクタノイルクロリド使用、収率58.7%)。
実施例8
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−2−エチルヘキサノイルアミノベンゼン(2−エチルヘキサノイルクロリド使用、収率81.0%)。
実施例9
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−(3−カルボキシプロピオニル)アミノベンゼン(コハク酸無水物使用、収率77.3%)。
実施例10
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−フタルイミドベンゼン(フタル酸無水物使用、収率69.6%)。
実施例11
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−ピバロイルアミノベンゼン。
実施例12
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−(2−クロロベンゾイル)アミノベンゼン。
実施例13
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−(3−クロロベンゾイル)アミノベンゼン。
実施例14
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−(4−クロロベンゾイル)アミノベンゼン。
実施例15
2−(1,2−ジシアノエチルチオ)−イソブチリルアミノベンゼン。
【0067】
実施例16
ナスフラスコにS−(1,2−ジシアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール1gを入れ、そこにdry塩酸−エタノール溶液11.36gを加え、1時間加熱還流した。反応後、減圧下濃縮し、エタノールにて再結晶することで2−シアノメチル−3−イミノ、1,4−ベンゾチアジン塩酸塩を得た。この結晶を水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8〜9にした後、吸引ろ過を行い3−アミノ−2−シアノメチル−2H−1,4−ベンゾチアジンを結晶物質として0.43g(43.0mol%)を得た。
【0068】
1H−NMR(DMSO−d6/TMS)δ(ppm):2.43−2.82(m,2H), 3.89(t,1H), 6.83−6.93(t,2H), 6.89(broad,2H), 7.07(t,1H), 7.20(d,1H)
13C−NMR(DMSO−d6/TMS)δ(ppm):20.9, 30.7, 115.8, 116.9, 121.3, 123.2, 126.1, 143.9, 158.2
IR(cm−1):3460, 3363, 3065, 2970, 2245, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):204([M+H]+,100%)
【0069】
実施例17
ナスフラスコにS−(1−シアノエチル)−2−アミノベンゼンチオール0.8gを入れ、そこにdry塩酸−エタノール溶液9.924gを加え、1時間加熱還流した。反応後、減圧下濃縮し、エタノールにて再結晶することで3−イミノ−2−メチル−1,4−ベンゾチアジン塩酸塩を得た。この結晶を水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8〜9にした後、吸引ろ過を行い3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジンを結晶物質として0.71g(88.8mol%)を得た。
【0070】
1H−NMR(DMSO−d6/TMS)δ(ppm):1.21(d,3H), 3.60(q,1H), 6.80(broad,2H), 6.83−7.01(m,2H), 7.14(t,1H), 7.22(d,1H)
13C−NMR(DMSO−d6/TMS)δ(ppm):17.8, 20.9, 30.7, 116.9, 121.3, 123.2, 126.1, 143.9, 158.2
IR(cm−1):3460, 3363, 1612, 1310, 1480, 753
MS(m/z):179([M+H]+,100%)
【0071】
実施例18
500mL四ツ口フラスコ中に2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン15.01g、DMF140mLを入れ、ここに水素化ナトリウム(60%)4.37gを窒素気流下、室温で加え15分間撹拌した後、フラスコを氷浴にしクロロアセトニトリル13.73gを滴下し一時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下回転式エバポレーターにて濃縮し、粗製の4−シアノメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として4−シアノメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン15.47g(75.73mmol 83mol%)を得た。
【0072】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.48(s,2H), 4.84(s,2H), 7.13(t,1H,J=7.8Hz), 7.20(d,1H,J=8.3Hz), 7.35(t,1H,J=7.8Hz,J=8.3Hz), 7.42(d,1H,J=7.8Hz)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):31.0, 32.7, 114.9, 116.9, 123.6, 124.5, 127.7, 128.7, 138.0, 165.2
IR(KBr)(cm−1):3004, 2963, 2925, 2251, 1677, 1587, 1477, 1374, 764
EI−MS(70eV)(m/z):204(M+,88%), 164(M+−CH2CN,57%), 136(100%)
m.p.(℃):108〜111
【0073】
実施例19〜22
実施例18と同様にして次の化合物を得た。
実施例19
4−シアノメチル−2−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(収率89%)。
実施例20
4−シアノメチル−2−エチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(収率87%)。
実施例21
4−シアノメチル−2−イソプロピル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(収率84%)。
実施例22
4−シアノメチル−2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(塩基としてNaH使用時収率37%。塩基としてK2CO3、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド使用時収率73%)。
【0074】
実施例23
200mLナスフラスコ中に4−シアノメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン1g、メタノール100mLを入れ、ここにNaOMe(1wt% in MeOH)2.65gを、室温で加え窒素雰囲気下2時間撹拌した後、2.4N塩酸を加え中和した。水を加え、減圧下メタノールを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で液性をpH8にし、クロロホルムによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる脱水を行った。これを減圧下濃縮、さらに乾燥を行い、粗製の粘性油状物質、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル1.15g(84%)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、イミダートからアミドへの分解が確認され、さらに粘性の高い化合物であるため蒸留も困難であると判断した。
【0075】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.50(s,2H), 3.82(s,3H), 4.61(s,2H), 6.95(d,1H,J=8.3Hz), 7.06(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.21−7.26(m,2H,J=7.3Hz,J=8.3Hz), 7.39(d,1H,J=7.8Hz)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):30.5, 46.4, 53.0, 117.0, 123.0, 123.5, 126.9, 127.8, 138.7, 164.9, 166.9,
IR(NaCl)(cm−1):3308, 3038, 2993, 2947, 1671, 1586, 1481, 1371, 1267, 1087, 753
【0076】
実施例24〜26
実施例23と同様にして次の化合物を得た。
実施例24
3,4−ジヒドロ−2−エチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル(収率84%)。
実施例25
3,4−ジヒドロ−2−イソプロピル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル(収率82%)。
実施例26
3,4−ジヒドロ−2−エトキシカルボニルメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル(収率77%)。
【0077】
実施例27
100mLフラスコ中に3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−4−アセトイミド酸メチル0.36g、NH4OAc1.86gを入れ、ここにAcOH10mLを加え3時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却し、水で希釈、10wt%NaOH水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH8〜9にし、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の2−アセチルアミノ−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(クロロホルム:メタノール=500:7)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、結晶物質として2−アセチルアミノ−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジン0.14g(0.55mmol 46mol%)を得た。
【0078】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.18(s,3H), 3.97(s,2H), 7.16(t,1H,J=7.4Hz), 7.30(t,1H,J=7.4Hz), 7.41(m,2H), 7.77(s,1H), 8.62(br,1H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):23.3, 24.7, 103.5, 118.1, 123.5, 125.8, 127.4, 128.7, 133.8, 136.9, 137.6, 167.3
IR(KBr)(cm−1):3203, 3027, 2920, 1686, 1557, 1496, 1482, 1460, 1253, 748
EI−MS(70eV)(m/z):245(M+,79%), 203(100%)
m.p.(℃):204〜205
【0079】
実施例28〜30
実施例27と同様にして次の化合物を得た。
実施例28
2−アセチルアミノ−4−エチル−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジン(収率40%)。
実施例29
2−アセチルアミノ−4−イソプロピル−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジン(収率6%)。
実施例30
2−アセチルアミノ−4−メトキシカルボニルメチル−4H−イミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアジン(収率38%)。
【0080】
実施例31
200mL三ツ口フラスコ中に2−アミノベンゼンチオール10.91g、フマル酸ジエチル15gを加え、窒素気流下170℃で2時間撹拌した。反応後、室温まで冷却し、粗製の3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル17.70g(70.42mmol 80.0mol%)を得た。
【0081】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):1.28(t,3H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 2.60(quart,1H,J=7.8Hz,J=16.1Hz), 3.05(quart,1H,J=6.4Hz,J=16.1Hz), 4.02(t,1H,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.20(quart,2H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 6.92(d,1H,J=8.3Hz), 7.02(t,1H,J=7.8Hz), 7.19(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.30(d,1H,J=6.8Hz), 9.42(br,1H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):14.1, 34.1, 37.9, 61.1, 117.3, 118.1, 123.9, 127.3, 127.9, 135.9, 167.5, 170.0
IR(KBr)(cm−1):3208, 3122, 3075, 2984, 2911, 1738, 1666, 1579, 1477, 1380, 1209, 1150, 1027, 754
EI−MS(70eV)(m/z):251(M+,39%), 177(100%)
【0082】
実施例33
100mL三ツ口フラスコ中に3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル1g、DMSO10mL入れ、ここに炭酸カリウム1.099g、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(TEBAC)1.099gを窒素気流下、室温で加え、1時間撹拌した後、さらにヨウ化メチル1.412gを滴下し、24時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の4−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質として4−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.936g(3.528mmol 88.6mol%)を得た。
【0083】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):1.27(t,3H,J=7.3Hz), 2.54(quart,1H,J=7.3Hz,J=16.6Hz), 3.03(quart,1H,J=6.8Hz,J=7.3Hz,J=16.6Hz), 3.45(s,1H), 3.92(t,1H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.19(quart,2H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 7.02(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.08(d,1H,J=8.3Hz), 7.27(t,1H,J=7.3Hz), 7.35(d,1H,J=7.8Hz)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):14.0, 32.4, 34.0, 38.7, 60.9, 117.5, 122.1, 123.4, 127.3, 128.4, 139.4, 166.3, 170.1
IR(NaCl)(cm−1):3067, 2980, 2932, 1735, 1670, 1583, 1474, 1358, 1190, 1137, 1027, 755
EI−MS(70eV)(m/z):265(M+,44%), 191(100%)
【0084】
実施例33〜36
実施例32と同様にして次の化合物を得た。
実施例33
4−エチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(エチルブロミド使用、収率58%)。
実施例34
4−n−プロピル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(n−プロピルブロミド使用、収率55%)。
実施例35
4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(ベンジルブロミド使用、収率75%)。
実施例36
4−(2,4−ジルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(2,4−ジフルオロベンジルブロミド使用、収率74%)。
【0085】
実施例37
100mLナスフラスコに3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−カルボン酸エチル0.5g、トルエン10mLを入れ、ここにローソン試薬10.402gを加えて、1時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却し、減圧下濃縮し、粗製の3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.530g(1.982mmol 99.6mol%)を得た。
【0086】
1H−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):1.27(t,3H,J=7.3Hz), 2.63(quart,1H,J=9.3Hz,J=16.1Hz), 3.06(quart,1H,J=4.9Hz,J=16.1Hz), 4.19(quart,2H,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.43(quart,1H,J=4.9Hz,J=9.3Hz), 7.04(d,1H,J=7.8Hz), 7.09(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.20(t,1H,J=7.3Hz,J=7.8Hz), 7.30(d,1H,J=7.8Hz), 10.60(br,1H)
13C−NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):14.1, 36.5, 44.5, 61.2, 117.1, 120.1, 125.6, 127.2, 128.6, 135.0, 169.5, 193.3
MS(m/z):267(M+,100%), 193(62%)
【0087】
実施例38〜42
実施例37と同様にして次の化合物を得た。
実施例38
3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率88%)。
実施例39
3,4−ジヒドロ−4−エチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率85%)。
実施例40
3,4−ジヒドロ−4−イソプロピル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率81%)。
実施例41
3,4−ジヒドロ−4−ベンジル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率71%)。
実施例42
3,4−ジヒドロ−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル(収率73%)。
【0088】
実施例43
200mL三ツ口フラスコ中に3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル5g、DMSO20mLを入れ、ここに炭酸カリウム5.169g、TEBAC0.851gを窒素気流下室温で加え、20分間撹拌した後ヨウ化メチル6.636gを滴下し、3時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、結晶物質として3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチルを5.052g(96mol%)得た。
【0089】
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(t,3H,J=7.2Hz), 2.52(q,1H,J=9.6Hz,J=16.4Hz), 2.53(s,3H), 2.60(q,1H,J=4.8Hz,J=16.0Hz), 3.80(q,1H,J=4.8Hz,J=9.6Hz), 4.17(q,2H,J=7.2Hz,J=14.4Hz,), 7.06−7.34(m,4H)
【0090】
実施例44
200mL三ツ口フラスコ中に3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.5g、DMF10mLを加え、ピペリジン1.513gを滴下した後15時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル−1−オキシドを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル−1−オキシドを0.493g(83mol%)得た。
【0091】
(スレオ体)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,3H,J=6.8Hz), 1.41−1.65(m,6H),2.53−2.69(m,4H), 2.90(q,1H,J=6.5Hz,J=15.4Hz), 3.15(q,1H,J=6.8Hz,J=15.4Hz), 4.12−4.27(m,2H), 4.61(t,1H,J=6.8Hz), 7.29−7.95(m,4H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):14.2, 24.3, 26.4, 33.5, 50.7, 60.6, 64.3, 121.5, 122.9, 124.7, 125.9, 135.9, 153.2, 172.1, 174.6
MS(m/z):319([M+H]+−16,100%)
【0092】
(エリスロ体)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(t,3H,J=7.2Hz), 1.55−1.76(m,6H),2.47−2.89(m,4H), 3.42(q,1H,J=7.3Hz,J=15.4Hz), 3.54(q,1H,J=5.9Hz,J=9.2Hz), 3.69(q,1H,J=5.9Hz,J=9.2Hz), 4.12−4.30(m,2H), 7.32−7.97(m,4H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):14.5, 24.5, 26.3, 33.7, 50.8, 60.4, 66.8, 121.3, 122.5, 124.6, 125.7, 135.8, 152.5, 168.8, 170.5
MS(m/z):319([M+H]+−16,100%)
【0093】
実施例45
100mLナスフラスコに3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.5g、DMF10mLを入れ、ここにアセトヒドラジド0.658gを加えた後、室温で72時間撹拌した。反応後減圧下において濃縮した後、析出した結晶を分取し、粗製のN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)アセトヒドラジドを得た。エタノールによる再結晶を行い、結晶物質としてN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)アセトヒドラジドを0.475g(87mol%)得た。
【0094】
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.18(t,3H,J=7.3Hz), 2.04(s,3), 2.54(q,1H,J=7.3Hz,J=15.4Hz), 2.81(q,1H,J=3.5Hz,J=11.6Hz), 3.92(t,1H,J=7.3Hz), 4.68(q,1H,J=7.3Hz), 4.68(q,1H,J=6.8Hz,J=14.3Hz), 6.87−7.23(m,4H), 9.26(s−broad,1H),9.81(s−broad,1H)
MS(m/z):308([M+H]+,100%)
【0095】
実施例46
100mLナスフラスコに3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸エチル0.5g、DMF10mLを入れ、ここにベンゾヒドラジド2.42gを加えた後、室温で72時間撹拌した。反応後減圧下において濃縮した後、析出した結晶を分取し、粗製のN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)ベンゾヒドラジドを得た。エタノールによる再結晶を行い、結晶物質としてN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)ベンゾヒドラジドを0.497g(76mol%)得た。
【0096】
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,3H,J=6.8Hz), 2.50(q,1H,J=7.3Hz,J=15.4Hz),2.87(q,1H,J=5.4Hz,J=15.9Hz), 4.04−4.15(m,3H), 6.90−7.26(m,4H), 7.46−7.89(m,4H), 9.48(s−broad,1H), 10.29(s−broad,1H)
MS(m/z):370([M+H]+,100%)
【0097】
実施例47
100mLナスフラスコ中にN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)アセトヒドラジド0.25g、トルエン5mLを加え、酢酸0.086gを滴下した後3時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧濃縮し、粗製の1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]ベンゾチアジン−4−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、粘性油状物質として1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]ベンゾチアジン−4−酢酸エチルを0.221g(94mol%)得た。
【0098】
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.27(t,3H,J=7.0Hz), 2.73(s,3), 2.85(q,1H,J=8.4Hz,J=16.2Hz), 3.16(q,1H,J=6.5Hz,J=16.5Hz), 4.17(q,2H,J=7.3Hz,J=14.3Hz), 4.86(q,1H,J=6.5Hz,J=8.4Hz), 7.38−7.91(m,4H)
MS(m/z):290([M+H]+,100%)
【0099】
実施例48
100mLナスフラスコ中にN′−(2−エトキシカルボニルメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−イル)ベンゾヒドラジド0.25g、トルエン5mLを加え、酢酸0.071gを滴下した後5時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の1−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]ベンゾチアジン−4−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、粘性油状物質として1−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]ベンゾチアジン−4−酢酸エチルを0.232g(97mol%)を得た。
【0100】
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.30(t,3H,J=6.8Hz), 2.91(q,1H,J=8.4Hz,J=16.5Hz),3.24(q,1H,J=6.5Hz,J=16.5Hz), 4.20(q,2H,J=6.8Hz,J=14.6Hz), 4.97(q,1H,J=5.9Hz,J=8.4Hz), 6.95−7.77(m,9H)
MS(m/z):352([M+H]+,74%), 249(100%)
【0101】
実施例49
200mL三ツ口フラスコ中に3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル0.4g、ピロリジン0.637gを加え、窒素気流下で15時間還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル0.282g(62mol%)を得た。
【0102】
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.57−1.66(m,6H), 2.37(q,1H,J=4.4Hz,J=16.8Hz), 2.48(q,1H,J=10.4H,J=16.4Hz), 3.55−3.73(m,7H), 4.18(q,1H,J=4.3Hz,J=9.7Hz), 6.85−7.20(m,4)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):24.6, 25.6, 28.4, 34.8, 46.0, 51.9, 115.4, 122.2,124.2, 126.6, 127.6, 143.6, 154.1, 170.6
MS(m/z):305([M+H]+,34%), 170(100%)
【0103】
実施例50
200mL三ツ口フラスコ中に3−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル0.5g、DMF10mLを加え、ピペリジン1.592gを滴下した後15時間還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル−1−オキシドを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として3−(1−ピペリジニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸メチル−1−オキシドを0.395g(70mol%)得た。
【0104】
(スレオ体)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41−1.64(m,6H), 2.53−2.69(m,4H),2.90(q,1H,J=6.5Hz,J=15.4Hz), 3.15(q,1H,J=6.8Hz,J=15.4Hz), 3.74(s,3H), 4.61(t,1H,J=6.8Hz),7.26−7.98(m,4H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):24.2, 26.4, 33.1, 50.7, 51.8, 64.2, 121.5, 122.9,124.7, 125.5, 135.9, 153.2, 172.6, 174.5
MS(m/z):305([M+H]+−16,18%), 170(100%)
【0105】
(エリスロ体)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43−1.72(m,6H), 2.44−2.86(m,4H), 3.42(q,1H,J=7.3Hz,J=15.4Hz), 3.54(q,1H,J=5.9Hz,J=9.2Hz), 3.69−3.78(m,4H), 7.31−7.97(m,4H)
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):24.4, 26.2, 33.6, 50.8, 51.2, 66.7, 121.4, 124.6,125.6, 135.7, 152.5, 168.6, 170.9
MS(m/z):305([M+H]+−16,14%), 170(100%)
【0106】
試験例
抗菌活性は、寒天平板希釈法に準じて測定した。すなわち、検体濃度は、溶媒として用いるDMSOの供試菌株に対する影響(DMSO含有2%以下)を考慮して10及び100μg/mLに設定し、ミューラーヒントン寒天培地(Difco, Detroit, USA)に検体を添加混合して寒天平板培地を作製した。供試菌株はE. coli KL−16株, P. aeruginosa PAO1株, S. aureus FDA 209−P及びM. luteus ATCC9341株とし、ミューラーヒントン液体培地(MHB;Difco)にて35℃、一晩培養した被験菌液を、それぞれ1×106 CFU/mLの菌量に希釈調製した。次に、この菌液を検体含有寒天培地上にミクロプランター(佐久間製作所、東京)を用いて5μlずつ接種後、35℃で18時間培養した。抗菌活性の測定は、肉眼による菌発育の有無を指標とした。結果を表1に示す。
【0107】
【表1】
【0108】
【発明の効果】
本発明によれば、優れた抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等に有用なベンゾチアジン誘導体及びその中間体が提供される。
Claims (5)
- 次の一般式(1)
- Aがアルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はシアノ基である請求項1記載のベンゾチアジン誘導体又はその塩。
- R3で示される置換基を有していてもよい5員若しくは6員の環状アミノ基が、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり;R4とR5が一緒になって形成される置換基を有していてもよい複素環が、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキル基及びフェニル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミダゾール環又はトリアゾール環であり;R5で示される置換基を有していてもよいアルキル基が、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アルコキシ基及びイミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基であり;R5で示される置換基を有していてもよいアラルキル基がハロゲン原子が置換していてもよいフェニルアルキル基である請求項1又は2記載のベンゾチアジン誘導体又はその塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩を含有する抗菌剤。
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JP2002236872A JP2004075598A (ja) | 2002-08-15 | 2002-08-15 | ベンゾチアジン誘導体 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017001998A (ja) * | 2015-06-12 | 2017-01-05 | アグロカネショウ株式会社 | 1,4−ベンゾチアジン−1,3−ジオン又は−1,1,3−トリオン誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤 |
-
2002
- 2002-08-15 JP JP2002236872A patent/JP2004075598A/ja active Pending
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JP2017001998A (ja) * | 2015-06-12 | 2017-01-05 | アグロカネショウ株式会社 | 1,4−ベンゾチアジン−1,3−ジオン又は−1,1,3−トリオン誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤 |
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