JP2003534087A - ラマン分光検査法を使用して体液中の物質を検出する方法および装置 - Google Patents

ラマン分光検査法を使用して体液中の物質を検出する方法および装置

Info

Publication number
JP2003534087A
JP2003534087A JP2001587651A JP2001587651A JP2003534087A JP 2003534087 A JP2003534087 A JP 2003534087A JP 2001587651 A JP2001587651 A JP 2001587651A JP 2001587651 A JP2001587651 A JP 2001587651A JP 2003534087 A JP2003534087 A JP 2003534087A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
wavelength
memory
signal
body tissue
raman
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001587651A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3715241B2 (ja
Inventor
ミューラー−デトレフス，クラオス
Original Assignee
ミューラー−デトレフス，クラオス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ミューラー−デトレフス，クラオス filed Critical ミューラー−デトレフス，クラオス
Publication of JP2003534087A publication Critical patent/JP2003534087A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3715241B2 publication Critical patent/JP3715241B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
  • Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明はラマン分光分析法によって体液中の物質を非侵襲的に検出し、かつ該物質の濃度を測定するための方法および装置に関する。患者に受け入れられる短い測定期間で、極めて優れた再現性がある分析精度で体液中の物質を非侵襲的に生体内検出できるようにするため、身体組織（１）内の体液でラマン分光分析法を実施するための方法および装置が提案され、そこでは少なくとも２つのラマン・スペクトルが異なる物理的条件下で検出され、互いに比較される。比較結果は被検査物質検出、もしくは被検査物質の濃度の尺度である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ラマン分光検査法により体液中の物質の濃度を非侵襲的に測定し、
かつ検出する方法と装置とに関する。本発明は特に人体の血液中のグルコース、
コレステリン、乳酸塩、またはその類似物質の検出と、かつ濃度測定とに関する
。
【０００２】 患者の血液中に溶解した物質を検出するため、多くの場合、患者から血液が採
取され、引き続いて分析される。このような血液検査が一度だけ、または時間的
に比較的長い間隔で、また適切に訓練された人員によって外来で行われる限りは
、患者にとって過剰に大きな負担にはならない。しかし、糖尿病患者の場合のよ
うに、頻繁で規則的な間隔で繰り返される血液検査が必要な場合には、頻繁な採
血は医院の、または診療室の患者に負担が掛かりすぎる。そこで、患者自体が管
理でき、しかも時間的にもスペース的にも依存しない、いわゆる「自宅モニタリ
ング」方式が開発された。しかし、それには患者がそのために必要な器具を常に
携帯していることが前提となる。この方法の基本的な欠点は、極めてまれである
せよ、採血には常に感染の危険が伴うことである。従って、適切な器具（注射器
等）を使用できず、または殺菌状態で使用できない場合は、血液検査は不可能で
ある。血友病の体質がある患者の場合は採血による血液検査には更に大きい困難
が伴う。いずれの場合も採血を伴う血液値の分析は、患者にとって多かれ少なか
れ傷みを伴う侵襲と、患者自身には必ずしも、またたやすくは耐えられない負担
を意味する。
【０００３】 医院で、または診療室の外来で採取された血液は検査室で（湿式）化学的に検
査されなければならない。これに対して「自宅モニタリング」方式の場合は患者
は試験紙等の形式である場合が多い乾式化学設備（ミニラボ）がほとんどの場合
採血と共に機器内に統合されているので、そのために備えられた独自の検査室で
の作業は必要ない。しかし、あらゆる化学的検査の欠点は、清潔さと配量の正確
さに対する要求基準が高いことにある。その上、あらゆる試験管内方式には血液
および／または化学薬品が周囲に達し、ひいては場合によっては病原体が伝播す
る危険がある。
【０００４】 １日に何度もある場合が多い、患者にとって必要な採血は健康上も、また精神
的にも、また移動できないことによっても患者に大きな負担をかける。
【０００５】 このような理由から、採血せずに患者の生体内血液検査を可能にし、化学的な
分析では避けることができないかなりの時間遅延を伴わずに結果を表示できる方
法が開発された。特に、被検査物質によって変化する光線の物理的な特性に基づ
く、患者の体液中の医学的に重要な物質の濃度を測定するための方法が記載され
ている。
【０００６】 ＤＥ−Ａ−１９５１８５１１号から血液中の物質の経皮性、無採血の濃度測定
方法が公知である。グルコース、血糖、乳酸塩、コレステリン、アルコール、麻
薬またはその類似物質のような、患者の血液から測定される物質の濃度を無採血
で生体内測定する際に、分光検査法を利用して生成される、物質量および所定の
身体領域の水分量に対応する信号が計測され、物質量と水分量の信号値の比率形
成によって水分中の濃度が判定され、そこから血液濃度値が計算される。特に、
分光検査法として核スピン共鳴分光検査法、および他の分光検査法と並んで一般
的な関連でラマン分光検査法も挙げられる。
【０００７】 しかし、組織液中の物質の濃度を測定するためにラマン分光検査法を採用する
には重大な問題点が立ちはだかっている。ラマン散乱の強度は僅かでしかなく、
一般にレイリー散乱と比較して数等級も低い。人体組織の場合、（ここでは散乱
する波長を変化させない全ての散乱プロセスに、従って粒子散乱にも要約される
）レイリー散乱は媒体の不均質な、また不透明な特性のためラマン散乱よりも約
１０等級も大きい。このような強いレイリー散乱は波長がずれるラマン散乱の領
域では公知の検出システムの「目をくらませる」。レイリー散乱の他に人体組織
内では励振波長によっては不都合な蛍光またはその他の干渉光線放射が生じ、こ
れがラマン信号を覆い隠してしまう。その他の問題点は様々な他の物質のラマン
信号が、被検査物質の信号とスペクトル重複することから生ずる。媒体の成分が
複雑であることにより、被検査物質のための測定信号よりも大幅に大きいことが
ある干渉信号が発生する。
【０００８】 ＤＥ６９１２１５８９Ｔ２号から、ラマン分光検査法により眼房水中のＤ−グ
ルコース濃度を非侵襲的に測定する方法および装置が公知である。
【０００９】 ＤＥ１９５３８３７２Ａ１号から、これもラマン分光検査法による眼内の非侵
襲性グルコース測定の方法および装置が公知である。
【００１０】 ＤＥ６９２１９５８０Ｔ２号から、ラマン分光検査法を使用して患者の気道内
の任意の気体混合物の成分と濃度を測定することが公知である。
【００１１】 従って、本発明の目的は極めて正確な分析精度で患者に受け入れられる短期の
測定期間を守ることができる、体液中の物質を非侵襲的に検出するための方法と
装置を創出することにある。
【００１２】 上記の目的は請求項１、２、または３に記載の方法、および請求項１８、１９
、または２０に記載の装置によって達成される。本発明による有利な実施形態は
各従属請求項の対象となっている。
【００１３】 本発明の原理は、被検査物質の濃度に対応する信号を得るために、被検査物質
での一次光線のラマン散乱を利用することにある。被検査物質のラマン信号の測
定の妨害を排除し、または少なくとも最小限にするため、本発明に基づいて、被
検査物質のラマン・スペクトルの領域の二次光線の波長スペクトルが２つの異な
る一次光線波長について記録される。発明者の知識によれば、被検査物質のラマ
ン・スペクトルは相異なる一次光線波長に対応してずれるが、双方の一次光線波
長での身体組織のラマン・スペクトルは全く同一である。第１の一次光線波長と
第２の一次光線波長でのラマン・スペクトルを比較することによって、身体組織
の背景信号を除去し、被検査物質の濃度に比例する信号を得ることができる。
【００１４】 本発明の内容は、ａ）身体組織内に第１の波長λ１の単色一次光線を照射する
ステップと、ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線を検出し、かつ波長に応じて
二次光線の強度を第１の波長での第１のラマン・スペクトル信号として第１のメ
モリに記憶するステップと、ｃ）身体組織内に第２の波長λ２の単色一次光線を
照射するステップと、ｄ）身体組織から逆散乱した二次光線を検出し、かつ波長
に応じて二次光線の強度を第２の波長での第２のラマン・スペクトル信号として
第２のメモリに記憶するステップと、ｅ）第１のメモリ内の第１のラマン・スペ
クトル信号と、第２のメモリ内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較
し、身体組織によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される比較信
号を生成するステップと、ｆ）少なくとも１つの照会波長λ３での比較信号の強
度を測定する、その強度が体液中の物質の濃度に対応するものであるステップと
を含むラマン分光検査法により身体組織内の体液中の物質の濃度を非侵襲的に測
定する方法である。
【００１５】 本発明の別の内容は、ａ）身体組織内に第１の温度での所定の波長λの単色一
次光線を照射するステップと、ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線を検出し、
かつ波長に応じて二次光線の強度を第１の温度での第１のラマン・スペクトル信
号として第１のメモリに記憶するステップと、ｃ）身体組織内に第２の温度での
所定の波長λの単色一次光線を照射するステップと、ｄ）身体組織から逆散乱し
た二次光線を検出し、かつ波長に応じて二次光線の強度を第２の温度での第２の
ラマン・スペクトル信号として第２のメモリに記憶するステップと、ｅ）第１の
メモリ内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモリ内の第２のラマン・
スペクトル信号とを互いに比較し、身体組織によって規定されるスペクトル構造
がほぼ完全に除去される比較信号を生成するステップと、ｆ）少なくとも１つの
照会波長λ３での比較信号の強度を測定する、その強度が体液中の物質の濃度に
対応するものであるステップとを含むラマン分光検査法により身体組織内の体液
中の物質の濃度を非侵襲的に測定する方法である。
【００１６】 本発明の更に別の内容は、ａ）身体組織内に第１の温度での第１の波長λ１の
単色一次光線を照射するステップと、ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線を検
出し、かつ波長に応じて二次光線の強度を第１の波長での、かつ第１の温度での
第１のラマン・スペクトル信号として第１のメモリに記憶するステップと、ｃ）
身体組織内に第１の温度での第２の波長λ２の単色一次光線を照射するステップ
と、ｄ）身体組織から逆散乱した二次光線を検出し、かつ波長に応じて二次光線
の強度を第２の波長での、かつ第１の温度での第２のラマン・スペクトル信号と
して第２のメモリに記憶するステップと、ｅ）第１のメモリ内の第１のラマン・
スペクトル信号と、第２のメモリ内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに
比較し、身体組織によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される第
１の比較信号を生成するステップと、ｆ）少なくとも１つの照会波長λ３の第１
の比較信号の強度を測定するステップと、ｇ）第２の温度でステップａ）からｆ
）を反復し、少なくとも１つの照会波長λ３での第２の比較信号を生成し、第１
の波長および第２の波長の二次光線の強度を第３のメモリもしくは第４のメモリ
に記憶し、かつ第２の比較信号を生成するステップと、ｈ）第１の比較信号と第
２の比較信号とを比較し、少なくとも１つの照会波長λ３での比較結果に応じて
識別信号を生成するステップと、を含むラマン分光検査法により身体組織内の体
液中の物質を非侵襲的に検出する方法である。
【００１７】 これらの方法の好適な実施形態は、以下の特徴のうちの１つまたは複数の特徴
を備えていることを特徴としている。すなわち、 所定の周波数を有する第１の波長および／または第２の波長の一次光線を照射
し、所定の周波数を有する第１のラマン・スペクトル信号と第２のラマン・スペ
クトル信号とが記録されること、 所定の周波数は数キロヘルツの範囲にあること、 身体組織の第１の温度と第２の温度は所定の周波数で調整されること、 所定の周波数はヘルツ周波数であること、 第１の波長および／または第２の波長を有する一次光線はピコ秒領域のパルス
長を有していること、 一次光線はレーザによって生成されること、 二次光線をラマン・スペクトルのストークス領域および／または反ストークス
領域内で検出すること、 一次光線の波長λ１、λ２は７５０ｎｍないし８５０ｎｍであること、 一次光線の波長λ１、λ２と照会波長λ３との差の絶対値は２５０ｍｅＶ（２
０００ｃｍ−１）未満であること、 一次光線の波長λ１、λ２と照会波長λ３との差の絶対値は２．５ｍｅＶ（２
０ｃｍ−１）より大きいこと、 レイリー散乱を除去するために少なくとも１つのノッチ・フィルタを使用する
こと、 一次光線とほぼ同時に、物質によって吸収された波長λＡｎｒを有する励振光
線が身体組織内に照射されること、 励振光線の波長λＡｎｒは１．２μｍないし３μｍであること、である。
【００１８】 上記の方法を実施するため、本発明に基づいて下記の装置が製造される。
【００１９】 ラマン分光検査法を使用して身体組織内の体液中の物質の濃度を非侵襲的に測
定する第１の装置は、ａ）第１の波長λ１の単色一次光線を身体組織内に照射す
るための第１の光源と、ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線を検出するための
光検出器と、ｃ）波長に応じて二次光線の強度を第１の波長λ１での第１のラマ
ン・スペクトル信号として記憶するための第１のメモリと、ｄ）身体組織内に第
２の波長λ２の単色一次光線を照射するための第２の光源と、ｅ）波長に応じて
二次光線の強度を第２の波長λ２での第２のラマン・スペクトル信号として記憶
するための第２のメモリと、ｆ）第１のメモリ内の第１のラマン・スペクトル信
号と、第２のメモリ内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、身体
組織によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される比較信号を生成
するための比較装置と、ｇ）少なくとも１つの照会波長λ３での比較信号の強度
を測定する、その強度が体液中の物質の濃度に対応するものである弁別ユニット
とを備えている。
【００２０】 ラマン分光検査法により身体組織内の体液中の物質の濃度を非侵襲的に測定す
る代替装置は、ａ）身体組織内に所定の波長λの単色一次光線を照射するための
光源と、ｂ）身体組織内の第１の温度と第２の温度を調整するための加熱装置と
、ｃ）身体組織から逆散乱した二次光線を検出するための光検出器と、ｄ）波長
に応じて二次光線の強度を第１の温度での第１のラマン・スペクトル信号として
記憶するための第１のメモリ、および波長に応じて二次光線の強度を第２の温度
での第２のラマン・スペクトル信号として記憶するための第２のメモリと、ｅ）
第１のメモリ内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモリ内の第２のラ
マン・スペクトル信号とを互いに比較し、かつ身体組織によって規定されるスペ
クトル構造がほぼ完全に除去される比較信号を生成するための比較装置と、ｆ）
少なくとも１つの照会波長λ３での比較信号の強度を測定する、その強度が体液
中の物質の濃度に対応するものである弁別ユニットとを備えている。
【００２１】 ラマン分光検査法により身体組織内の体液中の物質を非侵襲的に検出する代替
装置は、ａ）第１の波長λ１の単色一次光線を身体組織内に照射するための第１
の光源と、ｂ）身体組織内に第２の波長λ２の単色一次光線を照射するための第
２の光源と、ｃ）身体組織内の第１の温度と第２の温度を調整するための加熱装
置と、ｄ）身体組織から逆散乱した二次光線を検出するための光検出器と、ｅ）
波長に応じて二次光線の強度を第１の波長λ１での、かつ第１の温度での第１の
ラマン・スペクトル信号として記憶するための第１のメモリ、波長に応じて二次
光線の強度を第２の波長λ２での、かつ第１の温度での第２のラマン・スペクト
ル信号として記憶するための第２のメモリ、波長に応じて二次光線の強度を第１
の波長λ１での、かつ第２の温度での第３のラマン・スペクトル信号として記憶
するための第３のメモリ、および波長に応じて二次光線の強度を第２の波長λ２ での、かつ第２の温度での第４のラマン・スペクトル信号として記憶するための
第４のメモリと、ｆ）第１のメモリ内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２
のメモリ内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、かつ身体組織に
よって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される第１の比較信号を生成
するための第１の比較装置と、ｇ）第３のメモリ内の第３のラマン・スペクトル
信号と、第４のメモリ内の第４のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、か
つ身体組織によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される第２の比
較信号を生成するための第２の比較装置と、ｈ）第１の比較信号と第２の比較信
号とを互いに比較し、かつ比較結果に応じて第３の比較信号を生成するための第
３の比較装置と、ｉ）少なくとも１つの照会波長λ３での第３の比較信号の強度
を測定するための弁別装置と、ｊ）少なくとも１つの照会波長λ３での強度に応
じた識別信号を出力するための出力ユニットと、を備えている。
【００２２】 これらの装置の好適な実施形態は、以下の特徴のうちの１つまたは複数の特徴
を備えていることを特徴としている。すなわち、 第１の光源および／または第２の光源、光検出器、および第１のメモリないし
第３のメモリおよび／または第２のメモリないし第４のメモリは所定の周波数で
パルス化されること、 所定の周波数は数ｋＨｚの範囲にあること、 身体組織の第１の温度と第２の温度とを調整する加熱装置は所定の周波数で制
御されること、 ヘルツ周波数を検出するための記録装置を備え、かつ所定の周波数はヘルツ周
波数であること、 第１の光源および／または第２の光源はピコ秒領域のパルス長のパルスを生成
すること、 第１の光源および／または第２の光源はレーザであること、 第１の光源および／または第２の光源は７５０ｎｍ〜８５０ｎｍの一次光線の
波長λ１、λ２を生成すること、 レイリー散乱を除去するための少なくとも１つのノッチ・フィルタを結像光学
系と光検出装置との間に配置すること、 物質によって吸収される波長λＡｎｒを有する励振光線を生成するための第３
の光源を備えること、 第３の光源は１．２μｍないし３μｍの波長λＡｎｒを生成すること、 第３の光源はピコ秒を生成するためのレーザであることである。
【００２３】 本発明の方法と装置の多くの利点の１つは、血液値を離散的ではなく、時間的
に継続して監視することが可能であることにある。更に、採血による患者の組織
の持続的な損傷、およびひいては場合によって付随する組織の炎症、並びに感染
の危険の増大が避けられる。信号／ノイズ比が改善される、選択的な比較的高い
信号強度を生成する本発明に基づく方法と装置によって、短期の測定期間で再現
性が極めて優れた分析精度を達成できる。
【００２４】 本発明のその他の利点、特徴、および利用可能性は添付図面を参照した実施例
の以下の説明によって明らかにされる。
【００２５】 図１、図２、および図３は縮尺どおりの光学系の構成を示すものではない。 図１には本発明に基づく方法の実施形態を実施するための本発明に基づく基本
構造の実施形態が示されている。ラマン分光検査法により身体組織１内の体液中
の物質の濃度を非侵襲的に測定する装置は、第１の波長λ１の単色一次光線３を
身体組織１内に照射する役割を果たす第１の光源２を含んでいる。一次光線３は
第１の光学フィルタ４を透過し、λ１以外の波長を有する残留光がある場合は、
このフィルタ内で濾過して除去される。したがってこの帯域フィルタ４は、非単
色の光源２が使用される場合に特に有利である。一次光線３は引き続いて非干渉
分光器５に進行するが、その機能については後に説明する。非干渉分光器５の後
方には、一次光線３を身体組織１の部位に結像する結像／集光光学系６が配置さ
れている。図示した実施形態では一次光線３は、図１の右側に示した患者の耳た
ぶに集束される。
【００２６】 身体組織１から逆散乱した二次光線は図示した装置の実施形態では同じ結像／
集光光学系６に受光される。このことは、１つの光学系だけを備えればよく、ま
た一次光線３によって放射される身体組織１の同じ部位から二次光線が半自動的
に正確に出てくるので特に有利である。しかし、一次光線３用の結像光学系と、
二次光線用の集光光学系とを互いに別個に配置することも可能である。
【００２７】 二次光線７は短い光路を経て一次光線３と同一直線上を、しかし反対方向に伝
播し、非干渉分光器５を透過する。非干渉分光器５では二次光線は一次光線３の
伝播経路から分岐して、非干渉分光器５の後方で一次光線の光路とは異なる光路
７へと伝播する。その際に非干渉分光器５内での一次光線３と二次光線７との分
離は波長の選択、または偏光の選択によって行うことができるが、これは専門家
には一般に知られているので、ここではそれ以上の説明はしない。二次光線７は
第２の光学フィルタ８を通過し、そこで不要な散乱光線が濾過されて除去される
。この第２の光学フィルタ８も第１の光学的帯域フィルタ４と同様にオプション
である。フィルタ８は主としてレイリー散乱（波長の変化を伴わない散乱）を除
去する役割を果たす。
【００２８】 フィルタ５もしくは８として好適にはノッチ・フィルタが使用される。ノッチ
・フィルタの場合は透過光線の強度はノッチ・フィルタの反射率が角度に依存す
るので、それぞれの入射角と出射角とを選択することで調整することができる。
そこで、非干渉分光器５の入射角（および出射角）は好適には１０°に調整され
る。
【００２９】 拡散素子９（格子、プリズム）では二次光線７はスペクトル分解された二次光
線１０へと分割され、今度は光検出装置１１によって検出される。光検出装置１
１は好適にはＣＣＤカメラ、またはフォトダイオード・アレイのような多重チャ
ネル検出器である。
【００３０】 光検出装置１１からの信号は第１のメモリ１２では、波長に応じた二次光線７
の強度信号が第１のラマン・スペクトル信号として第１のメモリ１２に記憶され
る。記憶されたこのスペクトルは一次光線波長λ１用のスペクトルである。その
際に多重光検出装置１１の読み込みチャネルの選択によって、所定の波長領域に
対する光学的な制限を補足して、電子的にも制限を加えることができる。
【００３１】 第２の波長λ２の単色一次光線３を生成するために第２の光源１３が備えられ
る。この第２の光源１３からの一次光線は第１のビーム分割器１４と第２のビー
ム分割器１５とを経て第１の光源２の光路と結合するので、第２の波長λ２の一
次光線３は、第１の波長λ１の一次光線３と同様に身体組織１内に入射する。
【００３２】 第２のメモリ１９には上記と同様に、波長に応じた二次光線７の強度が第２の
ラマン・スペクトル信号として記憶され、場合によっては、この場合も所定の波
長領域に補足的な電子的制限を加えることができる。記憶されたこのスペクトル
は第２の一次光線波長λ２用のスペクトルである。
【００３３】 光検出装置１１の出力の第２のメモリ１９への切換えはスイッチ・ゲート１８
によって行われ、これは一端では光検出装置１１と、他端では第１のメモリ１２
並びに第２のメモリ１９との間に接続されている。ゲート１８はシステム・クロ
ック１６によって電気制御回線１７を経て第１の光源２および第２の光源１３と
同期して制御されるので、メモリ１２と１９は「独自の」スペクトルだけを記憶
し、スペクトルがメモリ１２と１９に重複して記憶されることはない。
【００３４】 比較装置２０では第１のメモリ１２内の第１のラマン・スペクトル信号と、第
２のメモリ１９内の第２のラマン・スペクトル信号とが互いに比較されて比較信
号が生成され、この比較信号では身体組織１によって規定されるスペクトル構造
がほぼ完全に除去され、身体組織内、もしくは体液中の被検査物質へとフィード
バックされる二次光線の特徴だけが残される。比較ユニット２０は特に、メモリ
１２もしくは１９内の２つのラマン・スペクトルを互いに減算する減算器である
。しかし、比較ユニット２０として除算器を使用してもよく、比較の前後にデー
タ処理するためのその他の数学的方法を用いることもできる。
【００３５】 比較の前後にデータ処理するための数学的な方法としては、例えば公知の多変
量統計方式、特に部分線形回帰、主成分分析（ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏ
ｎｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ：ＰＣＡ）、および主成分回帰（ｐｒｉｎｃｉｐａ
ｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＰＣＲ）を用いることができ
る。その際に、可変的なグルコース濃度用に保存される多数の測定済みのラマン
・スペクトル信号が多変量統計方式で分析される。２つの信号の簡単な差分計算
とは異なり、この統計的な方法によって背景に対するグルコース・スペクトルを
特に良好に認識し（パターン認識）、ひいてはグルコース濃度のより正確な測定
が可能である。患者に対する実際の用例では、できるだけ多数のラマン・スペク
トルが多様な時間で記録され、記憶される。記憶された各々のラマン・スペクト
ルは変数としての血液中の特定のグルコース濃度に対応する。多変数統計分析の
ためのグルコース濃度の関数として活用できるラマン・スペクトルの数が多い程
、統計的回帰分析からより良好で正確なグルコース濃度を特定できる。
【００３６】 具体的には、ラマン分光検査法により身体組織１内の体液中の物質を非侵襲的
に検出する方法では、第１の波長λ１の単色一次光線３が第１のパラメータ値で
身体組織１内に照射される。引き続いて、身体組織から逆散乱した二次光線７が
検出され、かつ波長に応じて二次光線の強度が第１の波長λ１での、また第１の
パラメータ値での第１のラマン・スペクトル信号として第１のメモリ１２に記憶
される。一次波長を照射し、二次光線を検出し、記憶するこれらの双方のステッ
プが別の一次波長および別のパラメータ値で反復され、その際にそれぞれ別の一
次波長λｉ、λｊ、λｋでの、またそれぞれ別のパラメータ値での一次光線７の
強度がそれぞれ別のメモリに記憶される。最終的に、ラマン・スペクトル信号は
少なくとも照会波長λ３を測定するために多変量統計方式によって比較され、そ
の際に強度はパラメータ値の変化に対応した挙動を示し、したがってパラメータ
値に対応して強度を変化させる。照会波長λ３での強度は多数のラマン・スペク
トル信号内で測定され、パラメータ値の関数として出力される。
【００３７】 好適には、パラメータは患者の血糖レベルである。すなわち、例えば血糖レベ
ルが変化する比較的長期間にわたって複数のスペクトル（例えば１日毎に２０の
スペクトル）が測定され、多変数統計方式を用いて比較される。
【００３８】 身体組織、もしくは体液中の被検査物質にフィードバックされる比較信号の特
徴は、弁別ユニット２１で分析される。特に、被検査物質の信号が予期される少
なくとも１つの照会波長λ３での比較信号の強度が測定され、その強度は体液中
の物質の濃度に対応する。
【００３９】 測定結果は出力装置２２を介して表示され、この出力装置２２はあらゆる適宜
の、また一般に公知の出力能力を備えたスクリーン、プリンタ、またはパソコン
である。
【００４０】 第１のメモリ１２、第２のメモリ１９、および弁別ユニット２１内のラマン・
スペクトルがシミュレーションとして図４ＡからＣに示されている。図４Ａから
Ｃにはスペクトル分解された二次光線１０の波長が光検出装置１１のチャネル番
号として座標に記載されている。強度に対応する光検出装置１１からの信号の高
さは任意のユニット内の縦座標に示されている。基本的に図４Ａのスペクトルは
より大きいチャネル番号（波長）へ、すなわちスペクトルの右側へと上昇する強
度曲線を示している。これらの曲線には波長λ３でのラマン線が重なっている（
この場合は、１本の線、例えばストークス線だけが示されているが、実際には２
本の線、すなわちストークス線の他に、勿論弱いがアンチストークス線が予測さ
れる）。
【００４１】 基本的に同じスペクトルは図４Ｂに示されている一次光線の第２の波長にて発
生し、発明者の認識では、基本的に構造化されていない背景（右側への上昇）は
一次光線の第１の波長について記録された図４Ａのスペクトルと対照的に基本的
に不変である。図４Ｂでもラマン線は波長λ４にある広い上昇に重なっている。
第１のスペクトル内の波長λ３でのラマン線と、第２のスペクトル内の波長λ４ でのラマン線とのエネルギー差は第１の光源２もしくは第２の光源１３の一次光
線の第１の波長λ１と第２の波長λ２とのエネルギー差に対応する。
【００４２】 図４Ｃには図４Ａと４Ｂの双方のスペクトルの差分スペクトルが示されており
、周囲の身体組織にフィードバックする背景は除去されている。それによって、
波長λ３もしくはλ４での双方のラマン線を符号まで明確に特定可能であり、被
検査物質の濃度の尺度になる。（差分スペクトルには補足的に対応するアンチス
トークス線（ここには図示せず）も現れ、これは場合によっては濃度の測定のた
めにも、またはそれを補足するために参考にすることができる。）
【００４３】 図１の実施形態では更に第３の光源２４が備えられ、その光線はビーム分割器
２３を介して第１の光源２と結像／集光光学系６の間の光路内で結合する。（こ
の図、および以下の図での光路は単に記号的なものとして理解されたい。専門家
には、光学系の精密な構造が使用される光学素子のそれぞれの透過特性および反
射特性によって左右されることは明白である。そこで、ビーム分割器２３を光検
出器９と非干渉分光器５との間に配置してもよい。場合によっては、第３の光源
２４を第１の光源２および第２の光源１３とは独立に身体組織１へと照射するこ
ともできる。）分光器２３用にも非干渉分光器５の場合と同様に、第３の光源の
波長を有する光線を反射し、他の全ての波長を透過するノッチ・フィルタを挿入
することができる。第３の光源２４は第１の光源ないし第２の光源２および１３
の直前に起動される。それによって、被検査分子を「準備」することができ、例
えば分子内の比較的高い振動状態を増加させ、もしくは分子の低い振動状態を減
少させることができる。それによってスペクトル信号内の強度差を誘発すること
ができ、かつ被検査物質の一次光線による励振時の選択性を高めることができる
。特に、この方法はアンチストークス遷移に利用することができ、このことは場
合によってはそれによってしか可能ではなく、ひいては特に高感度の検査プロー
ブになる。従って、第３の光源２４から生成される波長λＡｎｒは１．２μｍと
３μｍの間にある。このスペクトル領域内では身体組織は基本的に透明である。
この領域でも光源２４としては好適にはレーザが使用される。
【００４４】 第３の光源２４によって励振される被検査分子内の状態が弛緩するため、第１
の光源、第２の光源、および第３の光源２、１３、および２４は好適にはビコ秒
領域のパルス長を有するパルスを生成する。それは光源としてレーザを使用する
ことによって特に良好に達成される。
【００４５】 図２にはラマン分光検査法を使用して身体組織１内の体液中の物質の濃度を非
侵襲的に測定するための代替装置が示されており、同じ構成部品は同じ参照番号
を付して図１の装置と同様に示されており、再び説明することはしない。この第
２の装置は測定信号の温度依存性の検出に基づいている。この装置の構造は図１
に示した装置と基本的に同一であり、図２では第２の光源が欠落しているに過ぎ
ない。したがって、所定の波長λの単色一次光線３を身体組織１内に照射するた
めの光源２が備えられている。第２の光源の代わりに、身体組織１内の第１の温
度と第２の温度を調整するための加熱装置２５が備えられ、この加熱装置２５は
好ましくは図２の右側に星型構造で示されている赤外線ヒータである。
【００４６】 光学素子４から６、および８、並びに身体組織１から逆散乱した二次光線７を
検出するための分散素子９を有する光検出装置１１、第１のラマン・スペクトル
信号を記憶するための第１のメモリ１２、および第２のラマン・スペクトル信号
を記憶するための第２のメモリ１９、並びに比較装置２０および弁別装置２１は
図１の対応する素子と同一である。
【００４７】 測定は先ず身体組織１の第１の温度Ｔ１で行われ、対応するスペクトルが第１
のメモリ１２に記憶される。その後、同じ一次光線波長λでの測定が第２の温度
Ｔ２で繰り返され、第２のスペクトルが第２のメモリ１９に記憶される。スペク
トルの比較と評価は図１の装置において前述したものと同様に行われる。
【００４８】 第１のメモリ１２、第２のメモリ１９、および弁別ユニット２１内の対応する
スペクトルが図５ＡからＣに示されている。この場合は双方のラマン線とも同じ
波長λ３にあるが、それは励振波長λが変化しておらず、したがって散乱光線は
双方の測定経路で同じ波長を有するからである。その他の点では、図５Ａおよび
５Ｂのスペクトルも広く上昇しており、これは発明者の観察では身体組織にフィ
ードバックされ、従って被検査物質によって規定されない。
【００４９】 図５Ｃの差分スペクトルは図４Ｃのスペクトルとは異なり、１本の線、すなわ
ち波長λ３での線しか備えていない。この線の場合も強度は体液中の物質濃度の
尺度である。
【００５０】 多くの物質の場合、ラマン信号は極めて弱く、身体組織の背景信号から被検査
物質のラマン信号をフィルタで除去するための著しい困難を克服するためには、
十分な信号を得るために同時に複数の異なるパラメータを変更しなければならな
い。その上、強度測定がもはや不可能であるだけではなく、物質の質的な検出だ
けしか行うことができないことさえある。図３には、ラマン分光分析法によって
身体組織１内の体液中の物質の濃度を非侵襲的に測定するための、もしくは物質
を検出するための装置が示されており、図１または図２の装置と同一の構成部品
は同じ参照符号を付して示されているので、再度説明することはしない。
【００５１】 図３の装置は身体組織１内に第１の波長λ１もしくは第２の波長λ２の単色一
次光線３を照射するための第１の光源２と第２の光源１３とを含んでいる。更に
この装置は身体組織１内の第１の温度と第２の温度を調整するための加熱装置２
５をも含んでいる。光検出装置１１によってスペクトル分解された二次光線７が
検出され、第１のメモリ１９では第１の一次光線波長λ１用の、また第１の温度
Ｔ１での第１のラマン・スペクトル信号が検出され、また第２のメモリ１９では
第２の一次光線波長λ２用の、また第１の温度Ｔ１での第１のラマン・スペクト
ル信号が検出され、第３のメモリ２６では第１の一次光線波長λ１用の、また第
２の温度Ｔ２での第３のラマン・スペクトル信号が検出され、また第４のメモリ
２７では第２の一次光線波長λ２用の、また第２の温度Ｔ２での第４のラマン・
スペクトル信号が検出される。
【００５２】 比較装置２０では第１のメモリ１２内の第１のラマン・スペクトル信号と、第
２のメモリ１９内の第２のラマン・スペクトル信号とが互いに比較され、身体組
織によって規定されるスペクトル信号がほぼ完全に除去される第１の比較信号が
生成される。
【００５３】 同様に、第２の比較装置２８では第３のメモリ２６内の第３のラマン・スペク
トル信号と、第４のメモリ２７内の第４のラマン・スペクトル信号とが互いに比
較され、身体組織によって規定されるスペクトル信号がほぼ完全に除去される第
２の比較信号が生成される。
【００５４】 第３の比較装置２９では第１の比較装置２０の第１の比較信号と、第２比較装
置２８の第２の比較信号とが比較され、比較結果に応じて第３の比較信号が生成
される。
【００５５】 弁別装置２１では少なくとも１つの照会波長λ３での第３の比較信号の強度が
測定され、出力ユニット２２では少なくとも１つの照会信号λ３で温度に応じた
信号変化があるか否かを示す識別信号が出力される。第１の比較信号と第２の比
較信号との間の温度に応じた差異が充分大きい場合は、そこからも体液中の被検
査物質の濃度に関する表示を導きだすことができ、その際に、計算は各測定ごと
の判明している温度差に依る。それによって本発明に基づき、物質を検出するた
めの極めて感度が高い多重示差装置が製造される。
【００５６】 図３の装置による測定は場合によっては統計的ノイズによって妨害されること
があるので、第１の光源２と第２の光源１３とはパルス式に作動される。システ
ム・クロック１６による光源２と光源１３の制御と同期して、比較検出装置１１
および第１メモリ１２、第２メモリ１９、第３メモリ２６、および第４メモリ２
７は所定の周波数で作動される。このように、例えば第１の一次光線波長λ１、
および第１の温度Ｔ１での１００回の測定、第１の一次光線波長λ１、および第
２の温度Ｔ２での１００回の測定、等々が行われる。このような測定用には中間
メモリとして、これもシステム・クロック１６によって制御され、同期化される
ロックイン増幅器３０が備えられる。
【００５７】 測定シーケンスが実行される周波数は好適には数ヘルツから数キロヘルツの範
囲であるので、数分以内に数ヘルツからキロヘルツの測定シーケンス周波数の場
合、２つの一次光線波長について１００回の測定の検出で終了する。
【００５８】 身体組織内の温度の調整は勿論やや長く継続するので、身体組織の第１の温度
と第２の温度を調整するための加熱装置２５が制御される周波数は好適にはヘル
ツ周波数である。そのために図２または図３に示した装置の場合、ヘルツ周波数
を検出するための検出装置（図示せず）が備えられる。
【００５９】 身体組織１内の体液中のグルコースを検出するために光源は７５０ｎｍないし
８５０ｎｍの一次光線の波長λ１もしくはλ２を生成する。この波長領域では身
体組織１はほぼ透明である。
【００６０】 上記の装置によって物質を検出し、もしくは物質の濃度を測定するための下記
の方法を実施することができる。
【００６１】 ラマン分光分析法によって身体１内の体液中の物質の濃度を非侵襲的に測定す
る本発明に基づく方法には、第１のステップとして第１の波長λ１の単色一次光
線３を身体組織１内に照射することが含まれる。身体組織から逆散乱した二次光
線７が検出され、その強度が波長に応じて第１のラマン・スペクトル信号として
第１のメモリ１２に記憶される。
【００６２】 前述し、また図４Ａ、４Ｂ、５Ａ、および５Ｂに示すように、ラマン・スペク
トル信号は被検査物質に関する情報を既に含んでいる。しかし、人体組織および
血液の成分は極めて複雑であるので、身体組織の背景信号を除去することが必要
である。本発明の方法は、第１の一次光線波長（λ１）について検出される物質
に対応する波長スペクトルで第１の強度信号を検出し、引き続いて第２の一次光
線波長（λ２）に対応して第１の一次光線波長からシフトしている波長スペクト
ルで第２の強度信号を検出することに基づくものである。以下では簡略にするた
め、検出される物質としてグルコースを想定する。本発明に基づく方法と装置は
別の物質にも同様に応用できる。グルコースとは身体組織および血液中に存在す
る他の物質と比較して小さい分子であり、血液または身体組織内では約２．５ｍ
ｅＶ（２０ｃｍ−１）の線幅を有する尖鋭なラマン・スペクトルである。これは
一次光線波長が線幅が約１．３ｎｍである約８００ｎｍの波長の場合、この波長
領域でのダイオード・レーザの標準的な線幅と対応する。これに対して、主とし
て大きい分子および水に起因する血液または身体組織内のラマン・スペクトルの
背景のスペクトルは極めて広い。したがって、一次光線波長はグルコースのラマ
ン遷移の帯域幅から数倍だけ、すなわち数ｎｍシフトしているので、それによっ
てグルコースのラマン・スペクトルにとっては明確に顕著なシフトであり、一方
、背景のラマン・スペクトルは全く不変のままに留まる。したがって、本発明の
方法によって、異なる一次光線波長で２つのラマン・スペクトルが検出される。
双方のラマン・スペクトルを減算することによって、背景スペクトルが除去され
、この差分スペクトル内の、グルコースから発するラマン・スペクトルが基準線
での正と負のピークのスペクトルとして得られる。この基準線は理想的には一定
である必要があろう。背景のラマン・スペクトルは一次波長に僅かにではあるが
、完全には無視できない程度に左右されるので、この基準線は実際の測定条件で
は完全には一定ではなく、非常に幅広の構造を示すが、スペクトル内の検査され
る細い構造とはやや異なることがある。本発明によれば、グルコースのそれぞれ
の振動遷移ごとのこの基準線上に、基準線に対して正と負のピークが生じ、ピー
クの最大値は一次光線の波長差（波数の差、エネルギー差）に対応して互いにず
れ、強度信号は正のピークと負のピークとの中間で基準線の強度信号に対応する
。したがって、双方の一次光線波長の波長差が判明し、グルコース・ラマン・ス
ペクトルのピークの帯域幅とピーク波形が判明している場合は、グルコース濃度
に比例する強度信号を差分スペクトルのデータ分析、および測定され、モデリン
グされたスペクトルとの比較によって得ることができる。
【００６３】 従って、この方法は別のステップとして第２の波長λ２の単色一次光線３を身
体組織１内に照射し、かつ第２の一次波長で身体組織１から逆散乱した二次光線
７を検出するステップを含んでいる。二次光線の強度は波長に応じて第２の波長
λ２での第２のラマン・スペクトル信号として第２のメモリ１９に記憶される。
第１のメモリ１２内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモリ１９内の
第２のラマン・スペクトル信号とが互いに比較され、身体組織によって規定され
るスペクトル構造がほぼ完全に除去される比較信号が生成される。少なくとも１
つの照会波長λ３での比較信号の強度から体液内中の物質の濃度が判定される。
【００６４】 図２に示した装置の場合と同様に、ラマン分光検査法により身体組織１内の体
液中の物質の濃度を非侵襲的に測定する方法は、ａ）身体組織１内に第１の温度
での所定の波長λの単色一次光線３を照射するステップと、ｂ）身体組織から逆
散乱した二次光線７を検出し、かつ波長に応じて二次光線の強度を第１の温度Ｔ１ での第１のラマン・スペクトル信号として第１のメモリ１２に記憶するステッ
プと、ｃ）身体組織１内に第２の温度での所定の波長λの単色一次光線３を照射
するステップと、ｄ）身体組織から逆散乱した二次光線７を検出し、かつ波長に
応じて二次光線の強度を第２の温度Ｔ２での第２のラマン・スペクトル信号とし
て第２のメモリ１９に記憶するステップと、ｅ）第１のメモリ１２内の第１のラ
マン・スペクトル信号と、第２のメモリ１９内の第２のラマン・スペクトル信号
とを互いに比較し、身体組織によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除
去される比較信号を生成するステップと、ｆ）少なくとも１つの照会波長λ３で
の比較信号の強度を測定する、その強度が体液中の物質の濃度に対応するもので
あるステップとを含んでいる。
【００６５】 ラマン散乱の強度は散乱がなされるエネルギー・レベルの配分に比例する。絶
対温度（ケルビンで）に応じたエネルギー・レベルの配分はボルツマン分布によ
って規定される。温度が上昇すると、励振した振動レベルでの分子の配分が高ま
り、これに対応して振動の基本状態での配分が低くなる（逆の場合も同様である
）。したがって、（一次光線波長に対してより長い波長側での）ストークス・ラ
マン散乱の強度信号は身体組織の温度が上昇すると低下し、一方、（一次光線波
長に対してより短い波長側での）アンチストークス・ラマン散乱の強度信号は高
まる。温度が３Ｋだけ変化すると、被検査物質のラマン信号は１％変化する。し
たがって、人体組織にとって現実的に可能な（例えば額部での）約１０ｋの温度
変化で、ラマン信号の強度変化は３％以上に達することが可能である。そこで、
血液中のグルコース濃度を必要な感度と精度で測定することができる。
【００６６】 本発明による方法では、被検査物質の濃度で較正された信号を得るために、ラ
マン散乱の温度依存性が活用される。身体組織内の被検査物質の濃度を測定する
ため、一次光線が少なくとも１つの波長領域で照射され、二次光線が検出され、
スペクトル分解される。本発明によれば、血液および身体組織の背景信号の除去
は、身体組織の少なくとも２つの異なる温度での被検査物質のラマン・スペクト
ルが検出されることによって達成される。被検査物質のラマン・スペクトルの強
度信号は温度によって左右され、身体組織の異なる温度に対応して異なる。これ
に対して、身体組織のラマン・スペクトルは身体組織の温度にはほとんど左右さ
れない。したがって、双方のラマン・スペクトルを減算し、かつ差分スペクトル
のデータ分析、および測定され、モデリングされたスペクトルとの比較によって
、身体組織の背景信号が除去され、被検査物質の濃度に比例する信号が得られる
。
【００６７】 被検査物質を定性的に検出し、かつ感度および精度を上昇させるために、図３
に示したラマン分光検査法により身体組織１内の体液中の物質の濃度を非侵襲的
に測定し、もしくは該物質を検出する本発明の方法は、ａ）身体組織１内に第１
の温度での第１の波長λ１の単色一次光線３を照射するステップと、ｂ）身体組
織から逆散乱した二次光線７を検出し、かつ波長に応じて二次光線の強度を第１
の波長λ１での、かつ第１の温度での第１のラマン・スペクトル信号として第１
のメモリ１２に記憶するステップと、ｃ）身体組織１内に第１の温度での第２の
波長λ２の単色一次光線３を照射するステップと、ｄ）身体組織から逆散乱した
二次光線７を検出し、かつ波長に応じて二次光線の強度を第２の波長λ２での、
かつ第１の温度での第２のラマン・スペクトル信号として第２のメモリ１９に記
憶するステップと、ｅ）第１のメモリ１２内の第１のラマン・スペクトル信号と
、第２のメモリ１９内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、身体
組織によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去された第１の比較信号
を生成するステップと、ｆ）少なくとも１つの照会波長λ３の第１の比較信号の
強度を測定するステップと、ｇ）第２の温度でステップａ）からｆ）を反復し、
少なくとも照会波長λ３の第２の比較信号を生成するステップであって、第１の
波長および第２の波長λ１、λ２の二次光線７の強度が第３のメモリ２６もしく
は第４のメモリ２８に記憶され、第２の比較信号が生成されるステップと、ｈ）
第１の比較信号と第２の比較信号とを比較し、比較結果に応じて、少なくとも１
つの照会波長λ３で温度に左右される信号変化があるか否かを示す識別信号を生
成するステップとを含んでいる。この種類の方法は物質を検出するための極めて
高感度の多重示差方法を呈示するものである。特に、双方のパラメータの変更に
よって、双方の第１の比較スペクトル内の残留停滞波（差分スペクトル内の背景
構造のシフト）を除去することができるので、この方法における差分スペクトル
内の基本線は「簡単な」方法の場合よりも構造が更に少ない。したがって、被検
査物質の濃度測定のより高い精度と再現性とを達成できる。Ｔ１とＴ２との温度
変化は好適には血液循環系の収縮／拡張のサイクルと同期している。
【００６８】 図３の装置を使用した方法の場合、第１の波長および／または第２の波長の一
次光線３が好適には所定の周波数で照射され、かつ第１のラマン・スペクトル信
号および第２のラマン・スペクトル信号が所定の周波数でロックイン増幅器３０
によって検出され、記憶される。その場合、所定の周波数とは好適には数ヘルツ
ないしキロヘルツの範囲にある。
【００６９】 全ての方法は好適には、二次光線７では、検出精度および測定精度を更に高め
るためにラマン・スペクトルのストークス領域、および／またはアンチストーク
ス領域で実施される。このことは、二次光線で検出された波長領域は一次光線波
長λ１、λ２よりも短い波長（アンチストークス）もしくはより長い波長領域（
ストークス）へとシフトすることを意味している。
【００７０】 一次光線３の波長λ１、λ２は身体組織が基本的に透明である領域、すなわち
７５０ｎｍないし８５０ｎｍの間にあり、一次光線３の波長λ１、λ２と、照会
波長λ３との差の絶対値は例えばグルコース測定の場合は好適には２５０ｍｅＶ
（２０００ｃｍ−１）未満であるが、２．５ｍｅＶ（２０ｃｍ−１）より大きい
。
【００７１】 その上、一次光線３とほぼ同時に、波長λＡｎｒを有する励振光線が身体組織
１内に照射され、これは物質によって吸収されるので、被検査分子内で振動帯域
が励振し、これを測定信号中でトラッキングすることができる。励振光線の波長
λＡｎｒはグルコースの場合は１．２μｍないし３μｍである。
【００７２】 体液または身体組織内の被検査物質の濃度の較正には、被検査物質の濃度には
左右されない一定の基準信号が必要である。これは被検査物質に関連する測定信
号と身体組織１内の同じ散乱量から判明している一定の測定信号とを比較するこ
とによって行われる。そのためには著しく一定の背景信号（図４Ａ、４Ｂ；５Ａ
、５Ｂの上昇）、残留レイリー散乱、並びに濃度が判明しているか、または一定
である水分またはその他の物質から発するラマン信号が適している。物質信号と
基準信号の強度を比較することによって、物質の濃度が較正される。あるいは、
二次光線がそこから検出される散乱量を基準信号から測定することができ、かつ
散乱量から被検査物質の信号を較正し、ひいてはその濃度を測定することができ
る。言い換えると、被検査物質の濃度測定を較正するために、少なくとも１つの
照会波長λ３での第１の比較信号の強度と、別の照会波長λ４での第１および／
または第２のラマン・スペクトル信号の強度とが比較される。被検査物質の濃度
測定の較正は例えば（本来の測定とは異なる場所と異なる時間での）臨床的な較
正として行うことができる。
【００７３】 本発明による方法の別の改良された実施形態では、グルコース信号の識別と、
グルコース濃度の測定は、測定されたラマン・スペクトル信号を比較し、かつ分
析するための公知の多変量統計による数学的な方法で行われる。その場合、多変
量統計による数学的な方法は、本発明による測定装置と接続されたコンピュータ
・システムで実施される。患者に適用する場合は、異なる時点でできるだけ多数
のラマン・スペクトルが測定され、メモリ・ユニットに記憶される。専門家には
公知であるように、この測定は多変量統計回帰（例えば主成分回帰）を調整する
役割を果たす。そこで、新規の測定のためのグルコース濃度は較正モデルから得
た特定の標準偏差を有する回帰係数によって算出することができる。評価のため
に利用できる測定データが多ければ多いほど、グルコース濃度の標準偏差は低下
する。この装置は「学習」によって、すなわちデータの蓄積と、多変量統計分析
から得られた較正モデルの改良によって、グルコース濃度測定の精度を改善する
ことができる。
【００７４】 要約：本発明はラマン分光検査法により体液中の物質の濃度を非侵襲的に検出
、もしくは測定する方法と装置に関するものである。患者に受け入れられる短い
測定期間で、極めて優れた再現性がある分析精度で体液中の物質を非侵襲的に生
体内検出できるようにするため、身体組織１内の体液でラマン分光分析法を実施
するための方法と装置が提案され、そこでは少なくとも２つのラマン・スペクト
ルが異なる物理的条件下で検出され、互いに比較される。比較結果は被検査物質
検出、もしくは被検査物質の濃度の尺度である。
【００７５】 専門家は、前述の実施形態を越え、しかし本発明の原理に基づいて構成された
別の実施形態をも簡単に考案できる。このように、第１の光源２および第２の光
源１３として、反復率がより高い電気的なパラメータを変更することによって離
調可能であるので、第１の波長λ１、および（第１の波長とはあまりずれていな
い）第２の波長λ２を同じ光源によって生成することができる、例えばレーザー
ダイオードのような単一のレーザ装置を使用することも勿論可能である。
【００７６】 更に、光線をそのつど導波管または導波管群内で結合し、ないしはこれらによ
って集光すれば、照射経路３および７を特に検査環境、および検査状態に適応さ
せることができる。
【００７７】 その上、「加熱装置」という概念での上述の基準は勿論、加熱と冷却を交互に
行うための装置であると理解される。加熱だけではなく冷却にも適した装置の場
合、身体組織を損なうことなく、利用できるＴ１とＴ２の温度差を高めることが
できるので、より優れた信号／ノイズ比が得られる。
【００７８】 第１のメモリ、第２のメモリ、第３のメモリ、および第４のメモリ内のスペク
トルはそれぞれ所定の波長領域にわたって記憶される。全ての方法と装置で測定
上の統計を改善するために、特にロックイン増幅によって複数の測定シーケンス
を実行することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による第１の方法を実施するための本発明による装置の実施形態である
。
【図２】 本発明による第２の方法を実施するための本発明による装置の実施形態である
。
【図３】 本発明による第３の方法を実施するための本発明による装置の実施形態である
。
【図４】 図４Ａ、ＢおよびＣは、第１の一次光線波長での第１のスペクトル信号、第２
の一次光線波長での第２のスペクトル信号、および図４Ａおよび４Ｂの双方のス
ペクトル信号の差分スペクトルである。
【図５】 図５Ａ、ＢおよびＣは、第１の温度での第１のスペクトル信号、第２の温度で
の第２のスペクトル信号、および図５Ａおよび５Ｂの双方のスペクトル信号の差
分スペクトルである。
【符号の説明】
１ 身体組織 ２ 第１光源 ３ 一次光線 ４ 第１光学フィルタ ５ 非干渉分光器 ６ 結像／集光光学系 ７ 二次光線 ８ 第２光学フィルタ ９ 拡散素子、格子 １０ スペクトル分解された二次光線 １１ 光検出装置、ＣＣＤカメラ １２ 第１メモリ １３ 第２光源 １４ 第１分光器 １５ 第２分光器、もしくはミラー １６ システム・クロック １７ 制御線 １８ スイッチ・ゲート １９ 第２メモリ ２０ 第１比較装置 ２１ 弁別ユニット ２２ 出力装置 ２３ 第３分光器、もしくはミラー ２４ 第３光源 ２５ 加熱装置 ２６ 第３メモリ ２７ 第４メモリ ２８ 第２比較装置 ２９ 第３比較装置 ３０ ロックイン増幅器
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年５月２８日（２００２．５．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラマン分光検査法により身体組織（１）内の体液中の物質の
    濃度を非侵襲的に測定する方法であって、 ａ）身体組織（１）内に第１の波長（λ１）の単色一次光線（３）を照射する
    ステップと、 ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出し、波長に応じて二次光線
    の強度を第１の波長（λ１）での第１のラマン・スペクトル信号として第１のメ
    モリ（１２）に記憶するステップと、 ｃ）身体組織（１）内に第２の波長（λ２）の単色一次光線（３）を照射する
    ステップと、 ｄ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出し、波長に応じて二次光線
    の強度を第２の波長（λ２）での第２のラマン・スペクトル信号として第２のメ
    モリ（１９）に記憶するステップと、 ｅ）第１のメモリ（１２）内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモ
    リ（１９）内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、身体組織によ
    って規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される比較信号を生成するステ
    ップと、 ｆ）少なくとも１つの照会波長（λ３）での比較信号の強度を測定する、その
    強度が体液中の物質の濃度に対応するものであるステップとを含む方法。
  2. 【請求項２】 ラマン分光検査法により身体組織（１）内の体液中の物質の
    濃度を非侵襲的に測定する方法であって、 ａ）身体組織（１）内に第１の温度での所定の波長（λ）の単色一次光線（３
    ）を照射するステップと、 ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出し、かつ波長に応じて二次
    光線の強度を第１の温度での第１のラマン・スペクトル信号として第１のメモリ
    （１２）に記憶するステップと、 ｃ）身体組織（１）内に第２の温度での所定の波長（λ）の単色一次光線（３
    ）を照射するステップと、 ｄ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出し、かつ波長に応じて二次
    光線の強度を第２の温度での第２のラマン・スペクトル信号として第２のメモリ
    （１９）に記憶するステップと、 ｅ）第１のメモリ（１２）内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモ
    リ（１９）内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、身体組織によ
    って規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去された比較信号を生成するステ
    ップと、 ｆ）少なくとも１つの照会波長（λ３）での比較信号の強度を測定する、その
    強度が体液中の物質の濃度に対応するものであるステップとを含む方法。
  3. 【請求項３】 ラマン分光検査法により身体組織（１）内の体液中の物質を
    非侵襲的に検出する方法であって、 ａ）身体組織（１）内に第１の温度での第１の波長（λ１）の単色一次光線（
    ３）を照射するステップと、 ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出し、波長に応じて二次光線
    の強度を第１の波長（λ１）での、かつ第１の温度での第１のラマン・スペクト
    ル信号として第１のメモリ（１２）に記憶するステップと、 ｃ）身体組織（１）内に第１の温度での第２の波長（λ２）の単色一次光線（
    ３）を照射するステップと、 ｄ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出し、波長に応じて二次光線
    の強度を第２の波長（λ２）での、かつ第１の温度での第２のラマン・スペクト
    ル信号として第２のメモリ（１９）に記憶するステップと、 ｅ）第１のメモリ（１２）内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモ
    リ（１９）内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、身体組織によ
    って規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される第１の比較信号を生成す
    るステップと、 ｆ）少なくとも１つの照会波長（λ３）での第１の比較信号の強度を測定する
    ステップと、 ｇ）第２の温度でステップａ）からｆ）を反復し、少なくとも照会波長（λ３ ）での第２の比較信号を生成し、第１の波長および第２の波長（λ１、λ２）の
    二次光線（７）の強度を第３のメモリ（２６）もしくは第４のメモリ（２８）に
    記憶し、かつ第２の比較信号を生成するステップと、 ｈ）第１の比較信号と第２の比較信号とを比較し、少なくとも１つの照会波長
    （λ３）での比較結果に応じて識別信号を生成するステップとを含む方法。
  4. 【請求項４】 所定の周波数を有する第１の波長および／または第２の波長
    の一次光線（３）が照射され、所定の周波数を有する第１のラマン・スペクトル
    信号と第２のラマン・スペクトル信号が記録されることを特徴とする請求項１ま
    たは３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 所定の周波数が数ｋＨｚの範囲にあることを特徴とする請求
    項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 身体組織の第１の温度と第２の温度が所定の周波数で調整さ
    れることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
  7. 【請求項７】 所定の周波数がヘルツ周波数であることを特徴とする請求項
    ６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 第１の波長および／または第２の波長を有する一次光線（３
    ）がピコ秒領域のパルス長を有することを特徴とする前記請求項のいずれか一項
    に記載の方法。
  9. 【請求項９】 一次光線がレーザによって生成されることを特徴とする請求
    項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 二次光線（７）がラマン・スペクトルのストークス領域お
    よび／または反ストークス領域内で検出されることを特徴とする前記請求項のい
    ずれか一項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一次光線（３）の波長（λ１、λ２）が７５０ｎｍ〜８５
    ０ｎｍであることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 一次光線（３）の波長（λ１、λ２）と照会波長（λ３）
    との差の絶対値が２０００ｃｍ−１未満であることを特徴とする前記請求項のい
    ずれか一項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 一次光線（３）の波長（λ１、λ２）と照会波長（λ３）
    との差の絶対値が２０ｃｍ−１より大きいことを特徴とする前記請求項のいずれ
    か一項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 レイリー散乱を除去するために少なくとも１つのノッチ・
    フィルタ（５、８）を使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 一次光線（３）とほぼ同時に、物質によって吸収された波
    長（λＡｎｒ）を有する励振光線が身体組織（１）内に照射されることを特徴と
    する請求項１または２に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 励振光線の波長（λＡｎｒ）が１．２μｍ〜３μｍである
    ことを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 被検査物質の濃度測定を較正するために少なくとも１つの
    照会波長（λ３）での第１の比較信号の強度と、別の照会波長（λ４）での第１
    のラマン・スペクトル信号および／または第２のラマン・スペクトル信号の強度
    が比較されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ラマン分光検査法を使用して身体組織（１）内の体液中の
    物質の濃度を非侵襲的に測定する装置であって、 ａ）第１の波長（λ１）の単色一次光線（３）を身体組織内に照射するための
    第１の光源（２）と、 ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出するための光検出器（９、
    １１）と、 ｃ）波長に応じて二次光線（７）の強度を第１の波長（λ１）での第１のラマ
    ン・スペクトル信号として記憶するための第１のメモリ（１２）と、 ｄ）身体組織内に第２の波長（λ２）の単色一次光線（３）を照射するための
    第２の光源（１３）と、 ｅ）波長に応じて二次光線（７）の強度を第２の波長（λ２）での第２のラマ
    ン・スペクトル信号として記憶するための第２のメモリ（１９）と、 ｆ）第１のメモリ（１２）内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモ
    リ（１９）内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、身体組織によ
    って規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される比較信号を生成するため
    の比較装置（２０）と、 ｇ）少なくとも１つの照会波長（λ３）での比較信号の強度を測定する、その
    強度が体液中の物質の濃度に対応するものである弁別ユニット（２１）とを備え
    る装置。
  19. 【請求項１９】 ラマン分光検査法により身体組織（１）内の体液中の物質
    の濃度を非侵襲的に測定する装置であって、 ａ）身体組織内に所定の波長（λ）の単色一次光線（３）を照射するための光
    源（２）と、 ｂ）身体組織内の第１の温度と第２の温度を調整するための加熱装置（２５）
    と、 ｃ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出するための光検出器（９、
    １１）と、 ｄ）波長に応じて二次光線（７）の強度を第１の温度での第１のラマン・スペ
    クトル信号として記憶するための第１のメモリ（１２）、および波長に応じて二
    次光線（７）の強度を第２の温度での第２のラマン・スペクトル信号として記憶
    するための第２のメモリ（１９）と、 ｅ）第１のメモリ（１２）内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモ
    リ（１９）内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、かつ身体組織
    によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される比較信号を生成する
    ための比較装置（２０）と、 ｆ）少なくとも１つの照会波長（λ３）での比較信号の強度を測定する、その
    強度が体液中の物質の濃度に対応するものである弁別ユニット（２１）とを備え
    る装置。
  20. 【請求項２０】 ラマン分光検査法により身体組織（１）内の体液中の物質
    を非侵襲的に検出する装置であって、 ａ）第１の波長（λ１）の単色一次光線（３）を身体組織内に照射するための
    第１の光源（２）と、 ｂ）身体組織内に第２の波長（λ２）の単色一次光線（３）を照射するための
    第２の光源（１３）と、 ｃ）身体組織内の第１の温度と第２の温度を調整するための加熱装置（２５）
    と、 ｄ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出するための光検出器（９、
    １１）と、 ｅ）波長に応じて二次光線（７）の強度を第１の波長（λ１）での、かつ第１
    の温度での第１のラマン・スペクトル信号として記憶するための第１のメモリ（
    １２）、波長に応じて二次光線（７）の強度を第２の波長（λ２）での、かつ第
    １の温度での第２のラマン・スペクトル信号として記憶するための第２のメモリ
    （１９）、波長に応じて二次光線（７）の強度を第１の波長（λ１）での、かつ
    第２の温度での第３のラマン・スペクトル信号として記憶するための第３のメモ
    リ（２６）、および波長に応じて二次光線（７）の強度を第２の波長（λ２）で
    の、かつ第２の温度での第４のラマン・スペクトル信号として記憶するための第
    ４のメモリ（２７）と、 ｆ）第１のメモリ（１２）内の第１のラマン・スペクトル信号と、第２のメモ
    リ（１９）内の第２のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、かつ身体組織
    によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される第１の比較信号を生
    成するための第１の比較装置（２０）と、 ｇ）第３のメモリ（２６）内の第３のラマン・スペクトル信号と、第４のメモ
    リ（２７）内の第４のラマン・スペクトル信号とを互いに比較し、かつ身体組織
    によって規定されるスペクトル構造がほぼ完全に除去される第２の比較信号を生
    成するための第２の比較装置（２８）と、 ｈ）第１の比較信号と第２の比較信号とを互いに比較し、かつ比較結果に応じ
    て第３の比較信号を生成するための第３の比較装置（２９）と、 ｉ）少なくとも１つの照会波長（λ３）での第３の比較信号の強度を測定する
    ための弁別装置（２１）と、 ｊ）少なくとも１つの照会波長（λ３）での強度に応じた識別信号を出力する
    ための出力ユニット（２２）とを備える装置。
  21. 【請求項２１】 第１の光源（２）および／または第２の光源（１３）、光
    検出器（９、１１）、および第１のメモリ（１２）ないし第３のメモリ（２６）
    および／または第２のメモリ（１９）ないし第４のメモリ（２７）が所定の周波
    数でパルス化されることを特徴とする請求項１８または１９に記載の装置。
  22. 【請求項２２】 所定の周波数が数ｋＨｚの範囲にあることを特徴とする請
    求項２１に記載の装置。
  23. 【請求項２３】 身体組織の第１の温度と第２の温度とを調整する加熱装置
    （２５）が所定の周波数で制御されることを特徴とする請求項１９または２０に
    記載の装置。
  24. 【請求項２４】 ヘルツ周波数を検出するための記録装置を備えると共に、
    所定の周波数がヘルツ周波数であることを特徴とする請求項２３に記載の装置。
  25. 【請求項２５】 第１の光源（２）および／または第２の光源（１３）がピ
    コ秒領域のパルス長のパルスを生成することを特徴とする請求項１８から２４の
    いずれか一項に記載の装置。
  26. 【請求項２６】 第１の光源（２）および／または第２の光源（１３）がレ
    ーザであることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
  27. 【請求項２７】 第１の光源（２）および／または第２の光源（１３）が７
    ５０ｎｍ〜８５０ｎｍの一次光線（３）の波長（λ１、λ２）を生成することを
    特徴とする請求項１８から２６のいずれか一項に記載の装置。
  28. 【請求項２８】 レイリー散乱を除去するための少なくとも１つのノッチ・
    フィルタ（４、５、８）を結像光学系（６）と光検出装置（９、１１）との間に
    配置することを特徴とする請求項１８から２７のいずれか一項に記載の装置。
  29. 【請求項２９】 物質によって吸収される波長（λＡｎｒ）を有する励振光
    線を生成するための第３の光源（２４）を備えることを特徴とする請求項１８か
    ら２８のいずれか一項に記載の装置。
  30. 【請求項３０】 第３の光源（２４）が１．２μｍ〜３μｍの波長（λＡｎ ｒ ）を生成することを特徴とする請求項２９に記載の装置。
  31. 【請求項３１】 第３の光源（２４）がピコ秒領域の光パルスを生成するた
    めのレーザであることを特徴とする請求項２９または３０に記載の装置。
  32. 【請求項３２】 ラマン分光検査法により身体組織（１）内の体液中の物質
    を非侵襲的に測定する方法であって、 ａ）第１のパラメータ値で身体組織（１）内に第１の一次波長（λ１）の単色
    一次光線（３）を照射するステップと、 ｂ）身体組織から逆散乱した二次光線（７）を検出し、かつ波長に応じて二次
    光線の強度を第１の一次波長（λ１）での、かつ第１のパラメータ値での第１の
    ラマン・スペクトル信号として第１のメモリ（１２）に記憶するステップと、 ｃ）別の一次波長および別のパラメータ値でステップａ）とｂ）とを反復し、
    それぞれの別の一次波長およびそれぞれの別のパラメータ値での二次光線（７）
    の強度をそれぞれ別のメモリ（２６）に記憶するステップと、 ｄ）少なくとも１つの照会波長（λ３）を測定するためにラマン・スペクトル
    信号を統計的に多変量比較し、その際に強度がパラメータ値に対応して変化する
    ものであるステップと、 ｅ）複数のラマン・スペクトル信号中の少なくとも１つの照会波長（λ３）で
    の強度をパラメータ値の関数として測定し、かつ出力するステップとを含む方法
    。
  33. 【請求項３３】 パラメータが血糖レベルであることを特徴とする前記請求
    項に記載の方法。
JP2001587651A 2000-05-31 2001-05-31 ラマン分光検査法を使用して体液中の物質を検出する方法および装置 Expired - Fee Related JP3715241B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10027100.6 2000-05-31
DE10027100A DE10027100C2 (de) 2000-05-31 2000-05-31 Verfahren und Vorrichtung zum Nachweisen von Substanzen in Körperflüssigkeiten
PCT/DE2001/002068 WO2001091632A1 (de) 2000-05-31 2001-05-31 Verfahren und vorrichtung zum nachweisen von substanzen in körperflüssigkeiten mittels raman-spektroskopie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003534087A true JP2003534087A (ja) 2003-11-18
JP3715241B2 JP3715241B2 (ja) 2005-11-09

Family

ID=7644294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001587651A Expired - Fee Related JP3715241B2 (ja) 2000-05-31 2001-05-31 ラマン分光検査法を使用して体液中の物質を検出する方法および装置

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6868285B2 (ja)
EP (1) EP1292220B1 (ja)
JP (1) JP3715241B2 (ja)
AT (1) ATE347852T1 (ja)
AU (1) AU2001272327A1 (ja)
DE (2) DE10027100C2 (ja)
HK (1) HK1055552B (ja)
WO (1) WO2001091632A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007232374A (ja) * 2006-02-27 2007-09-13 Shikoku Res Inst Inc ラマン散乱光による水素ガス可視化方法及びシステム
JP2008504552A (ja) * 2004-07-02 2008-02-14 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 複数のプローブを備える分光システム
JP2008522697A (ja) * 2004-12-09 2008-07-03 ザ サイエンス アンド テクノロジー ファシリティーズ カウンシル 表面下組織および流体のラマン分光解析
JP2015519571A (ja) * 2012-05-31 2015-07-09 サーモ サイエンティフィック ポータブル アナリティカル インスツルメンツ インコーポレイテッド Ｘ線蛍光およびラマン分光法の組み合わせを利用した試料分析
KR20200018177A (ko) * 2018-08-10 2020-02-19 삼성전자주식회사 분석 물질의 농도 추정 장치 및 방법과, 농도 추정 모델 생성 장치 및 방법
WO2020195199A1 (ja) * 2019-03-27 2020-10-01 株式会社シード コンタクトレンズ、房水ラマン分光計測装置、房水ラマン分光計測システム、及び房水ラマン分光計測方法
US11627895B2 (en) 2018-08-10 2023-04-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Apparatus and method for estimating analyte concentration, and apparatus and method for generating analyte concentration estimation model

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1329716A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-23 Roche Diagnostics GmbH Method for screening biological samples for presence of the metabolic syndrome
CN1327812C (zh) 2002-03-25 2007-07-25 Tyt技研株式会社 不抽血的血液成分值测量装置
US7259906B1 (en) 2002-09-03 2007-08-21 Cheetah Omni, Llc System and method for voice control of medical devices
FR2850998B1 (fr) * 2003-02-06 2008-06-13 Piscines Desjoyaux Sa Dispositif de raccordement de tuyauteries
DE10311452B4 (de) * 2003-03-15 2006-04-13 Roche Diagnostics Gmbh Analysesystem zur reagenzienfreien Bestimmung der Konzentration eines Analyten im lebenden Gewebe
US20060234386A1 (en) * 2003-04-30 2006-10-19 Mcgill University Method and system for measuring lactate levels in vivo
US7266401B2 (en) * 2003-08-22 2007-09-04 C8 Medisensors Inc. Measuring analytes from an electromagnetic spectrum using a wavelength router
SE0402292D0 (sv) * 2004-09-23 2004-09-23 Goeran Palmskog Arrangement for determining concentration of a substance in a fluid
CN101080617A (zh) * 2004-12-15 2007-11-28 皇家飞利浦电子股份有限公司 利用多元光学元件的光学分析校准
JP4611788B2 (ja) * 2005-04-12 2011-01-12 サンテック株式会社 光偏向プローブ及び光偏向プローブ装置
WO2006116637A2 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Massachusetts Institute Of Technology Raman spectroscopy for non-invasive glucose measurements
DE102005024511B4 (de) * 2005-05-26 2007-07-26 Hermsdorfer Institut Für Technische Keramik E.V. Messeinrichtung zur ramanspektrometrischen, nichtinvasiven Glucosebestimmung
US7330746B2 (en) 2005-06-07 2008-02-12 Chem Image Corporation Non-invasive biochemical analysis
US7330747B2 (en) 2005-06-07 2008-02-12 Chemimage Corporation Invasive chemometry
EP1734359A1 (de) * 2005-06-18 2006-12-20 Roche Diagnostics GmbH Raman-spektroskopisches Analyseverfahren sowie Vorrichtung dafür
US9103793B2 (en) * 2005-07-22 2015-08-11 Massachusetts Institute Of Technology Intrinsic Raman spectroscopy
EP2283341A2 (de) * 2007-11-20 2011-02-16 Mbr Optical Systems Gmbh&co. Kg Verfahren und messeinrichtung zur erhebung hinsichtlich der konzentration eines stoffes in einem untersuchungsbereich indikativer signale, insbesondere aus vitalem gewebe
TR201901658T4 (tr) 2008-05-20 2019-02-21 Univ Health Network Floresan bazli görüntüleme ve i̇zleme i̇çi̇n ci̇haz ve metot
WO2009149072A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 The Research Foundation Of State University Of New York At Albany Identification of body fluids using raman spectroscopy
EP2440893B1 (en) * 2009-06-12 2019-09-11 SpectraSensors, Inc. Optical absorbance measurements with self-calibration and extended dynamic range
US9662047B2 (en) 2010-08-05 2017-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Portable raman diagnostic system
US9046363B2 (en) * 2012-04-27 2015-06-02 SATOP GmbH Using multispectral satellite data to determine littoral water depths despite varying water turbidity
US10722292B2 (en) 2013-05-31 2020-07-28 Covidien Lp Surgical device with an end-effector assembly and system for monitoring of tissue during a surgical procedure
CN106714670A (zh) 2014-07-24 2017-05-24 大学健康网络 用于诊断目的的数据的收集和分析
WO2016054079A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Zyomed Corp. Systems and methods for blood glucose and other analyte detection and measurement using collision computing
WO2016157156A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Livspek Medical Technologies Inc. Method and apparatus for a spectral detector for noninvasive detection and monitoring of a variety of biomarkers and other blood constituents in the conjunctiva
US9995859B2 (en) 2015-04-14 2018-06-12 California Institute Of Technology Conformal optical metasurfaces
GB201511574D0 (en) * 2015-07-01 2015-08-12 Stfc Science & Technology Clinical thermometer
US10881336B2 (en) * 2015-08-21 2021-01-05 California Institute Of Technology Planar diffractive device with matching diffraction spectrum
FR3046048B1 (fr) * 2015-12-23 2020-03-27 Bioserenity Dispositif et procede pour la mesure de la concentration d'un compose present dans le sang
US10670782B2 (en) 2016-01-22 2020-06-02 California Institute Of Technology Dispersionless and dispersion-controlled optical dielectric metasurfaces
US9554738B1 (en) 2016-03-30 2017-01-31 Zyomed Corp. Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing
DE102016111747B4 (de) 2016-06-27 2020-10-01 Forschungsverbund Berlin E.V. Verfahren und Vorrichtung zur Raman-Spektroskopie
GB201618260D0 (en) 2016-10-28 2016-12-14 Science And Tech Facilities Council The Detection of pH
KR20180051196A (ko) * 2016-11-08 2018-05-16 삼성전자주식회사 분광기, 생체정보 측정 장치 및 방법
US10488651B2 (en) 2017-04-10 2019-11-26 California Institute Of Technology Tunable elastic dielectric metasurface lenses
WO2019014629A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Cercacor Laboratories, Inc. MEDICAL MONITORING DEVICE FOR HARMONIZING PHYSIOLOGICAL MEASUREMENTS
US11199449B1 (en) * 2017-09-26 2021-12-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Automated noncontact method to discriminate whether cooling or heating is occurring
US11986289B2 (en) * 2018-11-27 2024-05-21 Willow Laboratories, Inc. Assembly for medical monitoring device with multiple physiological sensors
DE102018130582A1 (de) * 2018-11-30 2020-06-04 Forschungsverbund Berlin E.V. Vorrichtung und Verfahren zur Raman-Spektroskopie
US11269203B2 (en) 2020-01-23 2022-03-08 Hong Kong Applied Science And Technology Institute Company Limited Multifocal system with polarization-independent focusing
US11408825B2 (en) 2020-08-28 2022-08-09 Hong Kong Applied Science and Technology Research Institute Company Limited Forensic detector and the system thereof
CN113925504B (zh) * 2021-10-21 2024-02-13 浙江澍源智能技术有限公司 一种基于脉搏波的动脉血液拉曼光谱检测装置及方法
DE102022124375B3 (de) * 2022-09-22 2023-09-28 Ferdinand-Braun-Institut gGmbH, Leibniz- Institut für Höchstfrequenztechnik Vorrichtung und Verfahren zur Raman-Spektroskopie

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06105190B2 (ja) * 1988-03-31 1994-12-21 工業技術院長 信号解析装置
US5243983A (en) * 1990-12-14 1993-09-14 Georgia Tech Research Corporation Non-invasive blood glucose measurement system and method using stimulated raman spectroscopy
JPH06505183A (ja) * 1991-02-26 1994-06-16 マサチユセツツ・インスチチユート・オブ・テクノロジー 組織を診断するための分子分光計のシステムおよび方法
DE69219580T2 (de) * 1992-02-24 1997-09-11 Hewlett Packard Co Ramanspektroskopie von Atemgasen
US5515847A (en) * 1993-01-28 1996-05-14 Optiscan, Inc. Self-emission noninvasive infrared spectrophotometer
US5553616A (en) * 1993-11-30 1996-09-10 Florida Institute Of Technology Determination of concentrations of biological substances using raman spectroscopy and artificial neural network discriminator
US5836317A (en) * 1994-05-20 1998-11-17 Kunst; Hermann Transcutaneous non-bloody determination of the concentration of substances in the blood
US5713364A (en) * 1995-08-01 1998-02-03 Medispectra, Inc. Spectral volume microprobe analysis of materials
DE19538372A1 (de) * 1995-10-14 1997-04-17 Laser & Med Tech Gmbh Nicht invasive Glukosemessung
AU1401599A (en) * 1997-11-12 1999-05-31 Lightouch Medical, Inc. Method for non-invasive measurement of an analyte
US6070093A (en) * 1997-12-02 2000-05-30 Abbott Laboratories Multiplex sensor and method of use
ATE269663T1 (de) 1998-04-24 2004-07-15 Lightouch Medical Inc Gerät und verfahren zur thermischen modulation von gewebe
US6389306B1 (en) * 1998-04-24 2002-05-14 Lightouch Medical, Inc. Method for determining lipid and protein content of tissue
US6064897A (en) * 1998-06-01 2000-05-16 Abbott Laboratories Sensor utilizing Raman spectroscopy for non-invasive monitoring of analytes in biological fluid and method of use
US6289230B1 (en) * 1998-07-07 2001-09-11 Lightouch Medical, Inc. Tissue modulation process for quantitative noninvasive in vivo spectroscopic analysis of tissues
AU4986899A (en) * 1998-07-13 2000-02-01 Children's Hospital Of Los Angeles Non-invasive glucose monitor

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008504552A (ja) * 2004-07-02 2008-02-14 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 複数のプローブを備える分光システム
JP4898671B2 (ja) * 2004-07-02 2012-03-21 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 複数のプローブを備える分光システム
JP2008522697A (ja) * 2004-12-09 2008-07-03 ザ サイエンス アンド テクノロジー ファシリティーズ カウンシル 表面下組織および流体のラマン分光解析
JP2007232374A (ja) * 2006-02-27 2007-09-13 Shikoku Res Inst Inc ラマン散乱光による水素ガス可視化方法及びシステム
JP2015519571A (ja) * 2012-05-31 2015-07-09 サーモ サイエンティフィック ポータブル アナリティカル インスツルメンツ インコーポレイテッド Ｘ線蛍光およびラマン分光法の組み合わせを利用した試料分析
KR20200018177A (ko) * 2018-08-10 2020-02-19 삼성전자주식회사 분석 물질의 농도 추정 장치 및 방법과, 농도 추정 모델 생성 장치 및 방법
US11627895B2 (en) 2018-08-10 2023-04-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Apparatus and method for estimating analyte concentration, and apparatus and method for generating analyte concentration estimation model
KR102574088B1 (ko) * 2018-08-10 2023-09-04 삼성전자주식회사 분석 물질의 농도 추정 장치 및 방법과, 농도 추정 모델 생성 장치 및 방법
WO2020195199A1 (ja) * 2019-03-27 2020-10-01 株式会社シード コンタクトレンズ、房水ラマン分光計測装置、房水ラマン分光計測システム、及び房水ラマン分光計測方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE10027100A1 (de) 2001-12-20
HK1055552A1 (en) 2004-01-16
AU2001272327A1 (en) 2001-12-11
JP3715241B2 (ja) 2005-11-09
US6868285B2 (en) 2005-03-15
EP1292220B1 (de) 2006-12-13
WO2001091632A1 (de) 2001-12-06
US20030176777A1 (en) 2003-09-18
EP1292220A1 (de) 2003-03-19
DE50111644D1 (de) 2007-01-25
HK1055552B (zh) 2007-08-24
ATE347852T1 (de) 2007-01-15
DE10027100C2 (de) 2002-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3715241B2 (ja) ラマン分光検査法を使用して体液中の物質を検出する方法および装置
CN107110774B (zh) 用于测量光谱样品响应的方法和仪器
Berger et al. Feasibility of measuring blood glucose concentration by near-infrared Raman spectroscopy
JP3643842B2 (ja) グルコース濃度検査装置
US5460177A (en) Method for non-invasive measurement of concentration of analytes in blood using continuous spectrum radiation
JP2000501830A (ja) レーザ誘導放射分光器を用いたグルコース監視装置および方法
US8426819B2 (en) Method for the non-invasive optic determination of the temperature of a medium
NL8004712A (nl) Werkwijze en inrichting voor het op aanwezigheid van caries onderzoeken van een gebit.
WO1998040724A9 (en) Subsurface thermal gradient spectrometry
US20160341668A1 (en) Angled confocal spectroscopy
Koo et al. Reagentless blood analysis by near-infrared Raman spectroscopy
JP2009539459A (ja) 専用特殊照明分光法
US20230148312A1 (en) Device for non-invasive blood glucose concentration measurement
Shih et al. Noninvasive glucose sensing with Raman spectroscopy
Qu et al. Near-infrared Raman instrument for rapid and quantitative measurements of clinically important analytes
Oh et al. The high-quality spectral fingerprint of glucose captured by Raman spectroscopy in non-invasive glucose measurement
JP2004045096A (ja) 生体成分の定量装置
Jo et al. Laguerre nonparametric deconvolution technique of time-resolved fluorescence data: application to the prediction of concentrations in a mixture of biochemical components
Morris Spatially offset Raman spectroscopy and diffuse Raman tomography: subsurface spectroscopy and imaging in animal tissue and other scattering media
Itzkan et al. Reagentless diagnostics; Near-IR Raman spectroscopy
Shih et al. NONINVASIVE GLUCOSE
Stavridi et al. Simultaneous monitoring of spectral and temporal Xe-Cl excimer laser-induced fluorescence
WO1996013201A1 (en) Non-invasive measurement of analyte concentration in blood

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040831

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20041126

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20041203

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050228

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050420

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050719

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20050816

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20050824

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090902

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100902

Year of fee payment: 5

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees