JP2003533503A - 新規アリール、アルケニル、及びアルキニル４−デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体 - Google Patents

新規アリール、アルケニル、及びアルキニル４−デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体

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JP2003533503A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アリール、アルケニル、又はアルキニル基により置換され得る新規の化学修飾された4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物を提供する。7、8、及び／又は9位及びそのような化合物の調製方法。その他のテトラサイクリン化合物としては、4位に置換されたオキシム基、NH-アルキル、又はN-NH-アルキル基を有する4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体、同様にC2マンニッヒ誘導体が挙げられる。また、本発明は、有効量の新規の化学修飾された4-デジメチルテトラサイクリン化合物を哺乳動物に投与することにより、状態又は疾病に苦しんでいる哺乳動物を治療する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、1998年11月18日に提出された出願番号09/195,013の一部継続出願で
ある2000年1月7日に提出された出願番号09/479,604の一部継続出願であり、その
両方の出願は本願に引用して援用する。
【０００２】発明の分野 本発明は新規4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体、その新規誘導体の
生成方法及びこれらの誘導体の使用方法に関する。
【０００３】発明の背景 化合物、テトラサイクリンは以下の一般構造を示す。
【０００４】
【化７１】
【０００５】 環の番号システムは以下の通りである。
【０００６】
【化７２】
【０００７】 テトラサイクリン、同様に5-OH（テラマイシン）及び7-Cl（オーレオマイシン
）誘導体は天然に存在し、よく知られた抗生物質である。天然のテトラサイクリ
ンはその抗生物質としての特質を失うことなく修飾できるが、構造のある要素を
保持しなければならない。基本的なテトラサイクリン構造を製造できる及び製造
できない修飾はMitscherによりThe Chemistry of Tetracyclines, Chapter 6, M
arcel Dekker, Publishers, New York (1978)に概説されている。Mitscherによ
れば、テトラサイクリン環システムの位置5〜9の置換基は抗生物質としての特性
のわずかな損失もなく修飾できる。しかし、基本環システムの変化又は位置1〜4
及び10〜12で置換基の置換は、一般的に実質的に小さな抗菌活性を有し又は効果
的な抗菌活性を有さない合成テトラサイクリンを導く。化学修飾した非抗菌性テ
トラサイクリン（以下、CMTと記す）の例としては、4-デジメチルアミノテトラ
サイクリン、4-デジメチルアミノサンサイクリン（4-dedimethylaminosancyclin
e）（6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン）、4-デジ
メチルアミノミノサイクリン（7-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサ
イクリン）及び4-デジメチルアミノドキシサイクリン（5-ヒドロキシ-6-デオキ
シ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン）が挙げられる。
【０００８】 幾つかの4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体は米国特許第3,029,284
号及び第5,122,519号に開示されている。それらは、6-ヒドロキシ-6-デオキシ-4
-デジメチルアミノテトラサイクリン及びD環のC7及びC9位に水素及びその他の置
換基を有する5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンを
含む。これらの置換基としては、アミノ、ニトロ、ジ（低級アルキル）アミノ及
びモノ（低級アルキル）アミノ又はハロゲンが挙げられる。6-デメチル-6-デオ
キシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体及び5-ヒドロキシ-6-デオキシ
-4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体は抗菌薬として有用であると言わ
れている。 A環のC4位にオキシム基を有するその他の4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ン誘導体は米国特許第3,622,627号及び第3,824,285号に開示されている。これら
のオキシム誘導体はC7位に置換基として水素及びハロゲンを有しており、7-ハロ
-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシミノテトラサイクリン及
び7-ハロ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシミノテトラサ
イクリンが挙げられる。
【０００９】 アルキルアミノ（NH-アルキル）及びアルキルヒドラゾン（N-NH-アルキル）基
は4-デジメチルアミノテトラサイクリンのC4位でA環に置換されている。これら
の化合物はその抗菌性で知られている。米国特許第3,345,370号、第3,609,188号
、第3,622,627号、第3,824,285号、第3,622,627号、第3,502,660号、第3,509,18
4号、第3,502,696号、第3,515,731号、第3,265,732号、第5,122,519号、第3,849
,493号、第3,772,363号及び第3,829,453号を参照されたい。 それらの抗菌性に加えて、テトラサイクリンはその他の多くの用途を有すると
して記述されている。例えば、テトラサイクリンは、コラゲナーゼ（MMP-1）、
ゼラチナーゼ（MMP-2）及びストロメライシン（MMP-3）を含むマトリックスメタ
ロプロテイナーゼ（MMP）のようなコラーゲン破壊酵素の活性を抑制することも
知られている。GolubらのJ. Periodont. Res. 20:12-23 (1985)、GolubらのCrit
. Revs. Oral Biol. Med. 2:297-322 (1991)、米国特許第4,666,897号、第4,704
,383号、第4,935,411号、第4,935,412号。また、テトラサイクリンは、哺乳動物
の骨格筋の萎縮及びプロテイン分解を抑制すること（米国特許第5,045,538号）
及び哺乳動物の細胞のIL-10産生を高めることが知られている。
【００１０】 さらに、テトラサイクリンは、米国再発行特許第34,656号に骨蛋白質合成を高
めること、及び米国特許第4,704,383号に器官培養における骨の再吸収を減少さ
せることが示されている。 同様に、Golubらの米国特許第5,532,227号は、テトラサイクリンが蛋白質の過
剰のグリコシル化を回復させることができることを開示している。特に、テトラ
サイクリンは糖尿病におけるコラーゲンの過剰のグリコシル化から起こる過剰の
コラーゲンの架橋を阻止する。 テトラサイクリンは、米国特許第5,532,227号に開示される乾癬のような炎症
性疾患に関係する過剰のホスホリパーゼA2活性を阻害することが知られている。
さらに、また、テトラサイクリンは、シクロオキシゲナーゼ-2（cycloxygenase-
2）（COX-2）、腫瘍壊死因子（TNF）、一酸化窒素及びIL-1（インターロイキン-
1）を阻害することも知られている。
【００１１】 これらの特性によりテトラサイクリンは多くの疾病の治療に有用である。例え
ば、非抗菌性テトラサイクリン等のテトラサイクリンが関節炎の治療に効果的で
あるとの数多く提案がされている。例えば、Greenwaldらの“Tetracyclines Sup
press Metalloproteinase Activity in Adjuvant Arthritis and, in Combinati
on with Flurbiprofen, Ameliorate Bone Damage,”Journal of Rheumatology 1
9:927-938 (1992)、Greenwaldらの“Treatment of Destructive Arthritic Diso
rders with MMP Inhibitors: Potential Role of Tetracyclines in, Inhibitio
n of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic Potential,”Annals of the Ne
w York Academy of Sciences 732:181-198 (1994)、Kloppenburgらの“Minocycl
ine in Active Rheumatoid Arthritis,”Arthritis Rheum 37:629-636 (1994)、
Ryanらの“Potential of Tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in Ost
eoarthritis,”Current Opinion in Rheumatology 8:238-247 (1996)、O'Dellら
の“Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo,
”Arthritis Rheum. 40:842-848 (1997)を参照のこと。
【００１２】 また、テトラサイクリンは皮膚病の治療の使用についても提案されている。例
えば、WhiteらのLancet, Apr. 29, p.966 (1989)は、テトラサイクリンミノサイ
クリンが過剰のコラゲナーゼに関係すると考えられている生命を脅かす皮膚病で
あるジストロフィーの表皮溶解ブロサ（bullosa）の治療に効果的であることを
報告している。 さらに、また、研究は、テトラサイクリン及びメタロプロテイナーゼの阻害物
質が腫瘍の進行（DeClerckらのAnnals N.Y. Acad. Sci., 732: 222-232 (1994)
）、骨吸収（RifkinらのAnnals N.Y. Acad. Sci., 732: 165-180 (1994)）、血
管形成（MaragoudakisらのBr. J. Pharmacol., 111: 894-902 (1994)を阻害し、
抗炎症性を有するかもしれないこと（RamamurthyらのAnnals N.Y. Acad. Sci.,
732, 427-430 (1994)）を示唆している。 上記のことを基にして、テトラサイクリンは多くの疾病及び状態を治療するの
に有効であることがわかっている。従って、新規で、さらにより有用な4-デジメ
チルアミノテトラサイクリン誘導体についての要求がある。
【００１３】 発明の要約 下記式のテトラサイクリン化合物及び医薬的に許容される及び許容されないそ
の塩によって、これらの、及びその他の目的が達成され得ることが、新たに見出
された。
【００１４】
【化７３】
【００１５】
【化７４】
【００１６】
【化７５】
【００１７】
【化７６】
【００１８】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R6-aは水素及び
メチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択
され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素、アミノ、アジ
ド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ、モノ（低級
アルキル）アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ（低級アルキル）アミノ及びRC
H(NH2)COからなる群から選択され、Rは水素又は低級アルキルでありが、但し以
下のことを条件とする：R7及びR9のいずれもが水素である場合、R8はハロゲンで
なければならず、R6-a、R6、R5及びR9がすべて水素であり、R7が水素、アミノ、
ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノである場合、R8はハロゲ
ンでなければならず、R6-aがメチルであり、R6及びR9が両方とも水素であり、R5
が水酸基であり、R7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノであ
る場合、R8はハロゲンであり、R6-aがメチルであり、R6が水酸基であり、R5、R7
及びR9がすべて水素である場合、R8はハロゲンでなければならず、R6-a、R6及び
R5がすべて水素であり、R9がメチルアミノであり、R7がジメチルアミノである場
合、R8はハロゲンでなければならず、R6-aがメチルであり、R6が水素であり、R5
が水酸基であり、R9がメチルアミノであり、R7がジメチルアミノである場合、R8
はハロゲンでなければならず、R6-aがメチルであり、R6、R5及びR9がすべて水素
であり、R7がシアノである場合、R8はハロゲンでなければならない。）
【００１９】 別の実施態様において、本発明は下記式のテトラサイクリン化合物及び医薬的
に許容される及び許容されないその塩を提供する。
【００２０】
【化７７】
【００２１】
【化７８】
【００２２】
【化７９】
【００２３】
【化８０】
【００２４】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R6-aは水素及び
メチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択
され、R4はNOH、N-NH-A及びNH-Aからなる群から選択され、ここでAは低級アルキ
ル基であり、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素、アミノ
、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ、モノ
（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ及びRCH(NH2)CO
からなる群から選択され、Rはハロゲン又は低級アルキルであるが、但し以下の
ことを条件とする：R4がNOH、N-NH-アルキル又はNH-アルキルであり、R7、R6-a
、R6、R5及びR9がすべて水素である場合、R8はハロゲンでなければならず、R4が
NOHであり、R6-aがメチルであり、R6が水素又は水酸基であり、R7がハロゲンで
あり、R5及びR9が両方とも水素である場合、R8はハロゲンでなければならず、R4
がN-NH-アルキルであり、R6-aがメチルであり、R6が水酸基であり、R7、R5及びR
9がすべて水素である場合、R8はハロゲンでなければならず、R4がNH-アルキルで
あり、R6-a、R6、R5及びR9がすべて水素であり、R7が水素、アミノ、モノ（低級
アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ又は水酸基である場合
、R8はハロゲンでなければならず、R4がNH-アルキルであり、R6-aがメチルであ
り、R6及びR9が両方とも水素であり、R5が水酸基であり、R7がモノ（低級アルキ
ル）アミノ又はジ（低級アルキル）アミノである場合、R8はハロゲンでなければ
ならず、R4がNH-アルキルであり、R6-aがメチルであり、R6が水素又は水酸基で
あり、R7、R5及びR9がすべて水素である場合、R8はハロゲンでなければならない
。）
【００２５】 さらに、別の実施態様において、本発明は下記一般式（Ｉ）〜（IV）を有する
4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物及び医薬的に許容される及び許容さ
れないその塩を提供する。一般式（Ｉ）
【００２６】
【化８１】
【００２７】 （式中、R7、R8及びR9は、それぞれをまとめると以下の通りである。 R7 R8 R9 アジド 水素 水素 ジメチルアミノ 水素 アジド 水素 水素 アミノ 水素 水素 アジド 水素 水素 ニトロ ジメチルアミノ 水素 アミノ アシルアミノ 水素 水素 水素 水素 アシルアミノ アミノ 水素 ニトロ 水素 水素 (N,N-ジメチル)グリシルアミノ アミノ 水素 アミノ 水素 水素 エトキシチオカルボニルチオ ジメチルアミノ 水素 アシルアミノ ジメチルアミノ 水素 ジアゾニウム ジメチルアミノ クロロ アミノ 水素 クロロ アミノ アミノ クロロ アミノ アシルアミノ クロロ アシルアミノ アミノ クロロ 水素 アシルアミノ クロロ 水素 モノアルキルアミノ クロロ アミノ ニトロ クロロ アミノ ジメチルアミノ クロロ アシルアミノ ジメチルアミノ クロロ ジメチルアミノ ジメチルアミノ 水素 水素 水素 水素 ジメチルアミノ ） 及び一般式（II）
【００２８】
【化８２】
【００２９】
【化８３】
【００３０】
【化８４】
【００３１】
【化８５】
【００３２】 （式中、R7、R8及びR9は、それぞれをまとめると以下の通りである。 R7 R8 R9 アジド 水素 水素 ジメチルアミノ 水素 アジド 水素 水素 アミノ 水素 水素 アジド 水素 水素 ニトロ ジメチルアミノ 水素 アミノ アシルアミノ 水素 水素 水素 水素 アシルアミノ アミノ 水素 ニトロ 水素 水素 (N,N-ジメチル)グリシルアミノ アミノ 水素 アミノ 水素 水素 エトキシチオカルボニルチオ ジメチルアミノ 水素 アシルアミノ 水素 水素 ジアゾニウム 水素 水素 ジメチルアミノ ジアゾニウム 水素 水素 エトキシチオカルボニルチオ 水素 水素 ジメチルアミノ クロロ アミノ アミノ クロロ アミノ アシルアミノ クロロ アシルアミノ 水素 クロロ アミノ アミノ クロロ 水素 アシルアミノ クロロ 水素 モノアルキルアミノ クロロ アミノ ニトロ クロロ アミノ ） 及び一般式（III）
【００３３】
【化８６】
【００３４】 （式中、R8は水素又はハロゲンであり、R9はニトロ、(N,N-ジメチル)グリシルア
ミノ及びエトキシチオカルボニルチオからなる群から選択される。） 及び一般式（IV）
【００３５】
【化８７】
【００３６】
【化８８】
【００３７】 （式中、R7、R8及びR9は、それぞれをまとめると以下の通りである。 R7 R8 R9 アミノ 水素 水素 ニトロ 水素 水素 アジド 水素 水素 ジメチルアミノ 水素 アジド 水素 水素 アミノ 水素 水素 アジド 水素 水素 ニトロ ブロモ 水素 水素 ジメチルアミノ 水素 アミノ アシルアミノ 水素 水素 水素 水素 アシルアミノ アミノ 水素 ニトロ 水素 水素 (N,N-ジメチル)グリシルアミノ アミノ 水素 アミノ ジエチルアミノ 水素 水素 水素 水素 エトキシチオカルボニルチオ ジメチルアミノ 水素 メチルアミノ ジメチルアミノ 水素 アシルアミノ ジメチルアミノ クロロ アミノ アミノ クロロ アミノ アシルアミノ クロロ アシルアミノ 水素 クロロ アミノ アミノ クロロ 水素 アシルアミノ クロロ 水素 モノアルキルアミノ クロロ アミノ ニトロ クロロ アミノ ）
【００３８】 さらに別の実施態様において、本発明は下記式のテトラサイクリン化合物及び
医薬的に許容される及び許容されないその塩を提供する。
【００３９】
【化８９】
【００４０】
【化９０】
【００４１】
【化９１】
【００４２】
【化９２】
【００４３】
【化９３】
【００４４】
【化９４】
【００４５】
【化９５】
【００４６】
【化９６】
【００４７】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R6-aは水素及び
メチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択
され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素、アミノ、アジ
ド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ、モノ（低級
アルキル）アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ（低級アルキル）アミノ及びRC
H(NH2)COからなる群から選択され、Rは水素又は低級アルキルであり、Ra及びRb
は水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルからなる群から選択さ
れるが、Ra及びRbは同時に水素であってはならず、Rc及びRdは、独立して(CH2)n CHReであり、ここでnは0又は1であり、Reは水素、アルキル、水酸基、低級（C1-
C3）アルコキシ、アミノ又はニトロからなる群から選択され、Wは(CHRe)mからな
る群から選択され、ここでmは0〜3であり、前記Reは上記と同じもの、NH、N(C1-
C3)直鎖状又は分枝したアルキル、O、S及びN(C1-C4)直鎖状又は分枝したアルコ
キシである。）
【００４８】 別の実施態様においては、以下の条件が適用される。R7及びR9が水素である場
合、R8はハロゲンでなければならず、R6-a、R6、R5及びR9がすべて水素であり、
R7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであ
る場合、R8はハロゲンでなければならず、R6-aがメチルであり、R6及びR9が両方
とも水素であり、R5が水酸基であり、R7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又は
ジエチルアミノである場合、R8はハロゲンでなければならず、R6-aがメチルであ
り、R6が水酸基であり、R5、R7及びR9がすべて水素である場合、R8はハロゲンで
なければならず、R6-a、R6及びR5がすべて水素であり、R9がメチルアミノであり
、R7がジメチルアミノである場合、R8はハロゲンでなければならず、R6-aがメチ
ルであり、R6が水素であり、R5が水酸基であり、R9がメチルアミノであり、R7が
ジメチルアミノである場合、R8はハロゲンでなければならず、R6-aがメチルであ
り、R6、R5及びR9がすべて水素であり、R7がシアノである場合、R8はハロゲンで
なければならない。
【００４９】 別の実施態様において、上記及び下記のテトラサイクリン化合物は、好ましく
は約1〜約2、より好ましくは約1のPIF値を有する。約1のPIF値を有するテトラサ
イクリン化合物の例としては、以下のものが挙げられる。
【００５０】
【化９７】
【００５１】 （式中、R7、R8及びR9は、それぞれをまとめると以下の通りである。 R7 R8 R9 水素 水素 アミノ 水素 水素 パルミチンアミド（palmitamide））
【００５２】
【化９８】
【００５３】
【化９９】
【００５４】
【化１００】
【００５５】
【化１０１】
【００５６】 （式中、R7、R8及びR9は、それぞれをまとめると以下の通りである。 R7 R8 R9 水素 水素 アセトアミド 水素 水素 ジメチルアミノアセトアミド 水素 水素 ニトロ 水素 水素 アミノ ） 及び
【００５７】
【化１０２】
【００５８】 （式中、R7、R8及びR9は、まとめると、それぞれ水素、水素及びニトロである。
） 約1〜約2のPIF値を有するテトラサイクリン化合物の例としては、下記一般式
のものが挙げられる。
【００５９】
【化１０３】
【００６０】 （式中、R7、R8及びR9は、まとめると、それぞれ水素、水素及びジメチルアミノ
である。） 別の実施態様において、本発明は下記式のテトラサイクリン化合物及び医薬的
に許容される及び許容されないその塩を提供する。
【００６１】
【化１０４】
【００６２】
【化１０５】
【００６３】
【化１０６】
【００６４】
【化１０７】
【００６５】 （式中、R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、R6
-aは水素及びメチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からな
る群から選択され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素、
アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ
、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ（低級アルキル）
アミノ及びRCH(NH2)COからなる群から選択される。） 又は、
【００６６】
【化１０８】
【００６７】
【化１０９】
【００６８】
【化１１０】
【００６９】
【化１１１】
【００７０】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R6-aは水素及び
メチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択
され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9はアリール、アルケニ
ル及びアルキニルからなる群から選択される。） 又は、
【００７１】
【化１１２】
【００７２】
【化１１３】
【００７３】
【化１１４】
【００７４】
【化１１５】
【００７５】 （式中、R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル又はそれらの混合物から
なる群から選択され、R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、R6及びR5
は水素及び水酸基からなる群から選択され、R8は水素及びハロゲンからなる群か
ら選択される。）
【００７６】 別の実施態様において、本発明は下記式のテトラサイクリン化合物及び医薬的
に許容される及び許容されないその塩を提供する。
【００７７】
【化１１６】
【００７８】
【化１１７】
【００７９】
【化１１８】
【００８０】
【化１１９】
【００８１】 （式中、R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、R6
-aは水素及びメチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からな
る群から選択され、R4はNOH、N-NH-A及びNH-Aからなる群から選択され、ここでA
は低級アルキル基であり、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は
水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニ
ルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ及
びRCH(NH2)COからなる群から選択される。） 又は、
【００８２】
【化１２０】
【００８３】
【化１２１】
【００８４】
【化１２２】
【００８５】
【化１２３】
【００８６】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R6-aは水素及び
メチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択
され、R4はNOH、N-NH-A及びNH-Aからなる群から選択され、ここでAは低級アルキ
ル基であり、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9はアリール、ア
ルケニル及びアルキニルからなる群から選択される。） 又は、
【００８７】
【化１２４】
【００８８】
【化１２５】
【００８９】
【化１２６】
【００９０】
【化１２７】
【００９１】 （式中、R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル又はそれらの混合物から
なる群から選択され、R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、R6及びR5
は水素及び水酸基からなる群から選択され、R4はNOH、N-NH-A及びNH-Aからなる
群から選択され、ここでAは低級アルキル基であり、R8は水素及びハロゲンから
なる群から選択される。）
【００９２】 別の実施態様において、本発明は下記式のテトラサイクリン化合物及び医薬的
に許容される及び許容されないその塩を提供する。
【００９３】
【化１２８】
【００９４】 （式中、R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、R8
は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素、アミノ、アジド、ニト
ロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ、モノ（低級アルキル
）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ及びRCH(NH2)COからなる群から
選択される。） 又は、
【００９５】
【化１２９】
【００９６】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R8は水素及びハ
ロゲンからなる群から選択され、R9はアリール、アルケニル及びアルキニルから
なる群から選択される。） 又は、
【００９７】
【化１３０】
【００９８】 （式中、R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から
なる群から選択され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択される。） 及び
【００９９】
【化１３１】
【０１００】
【化１３２】
【０１０１】
【化１３３】
【０１０２】
【化１３４】
【０１０３】 （式中、R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、R8
は水素及びハロゲンからなる群から選択される。） 又は、
【０１０４】
【化１３５】
【０１０５】
【化１３６】
【０１０６】
【化１３７】
【０１０７】
【化１３８】
【０１０８】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R8は水素及びハ
ロゲンからなる群から選択され、R9はアリール、アルケニル及びアルキニルから
なる群から選択される。） 又は、
【０１０９】
【化１３９】
【０１１０】
【化１４０】
【０１１１】
【化１４１】
【０１１２】
【化１４２】
【０１１３】 （式中、R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から
なる群から選択され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素
、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチ
オ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ及びRC
H(NH2)COからなる群から選択される。） 及び
【０１１４】
【化１４３】
【０１１５】 （式中、R9はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、R8
は水素及びハロゲンからなる群から選択される。） 及び
【０１１６】
【化１４４】
【０１１７】
【化１４５】
【０１１８】 （式中、R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、R8
は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素、アミノ、アジド、ニト
ロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ、モノ（低級アルキル
）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ及びRCH(NH2)COからなる群から
選択される。） 又は、
【０１１９】
【化１４６】
【０１２０】
【化１４７】
【０１２１】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R8は水素及びハ
ロゲンからなる群から選択され、R9はアリール、アルケニル及びアルキニルから
なる群から選択される。） 又は、
【０１２２】
【化１４８】
【０１２３】
【化１４９】
【０１２４】 （式中、R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から
なる群から選択され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択される。）
【０１２５】 別の実施態様において、本発明は下記式のテトラサイクリン化合物及び医薬的
に許容される及び許容されないその塩を提供する。
【０１２６】
【化１５０】
【０１２７】
【化１５１】
【０１２８】
【化１５２】
【０１２９】
【化１５３】
【０１３０】
【化１５４】
【０１３１】
【化１５５】
【０１３２】
【化１５６】
【０１３３】
【化１５７】
【０１３４】 （式中、R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、R6
-aは水素及びメチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からな
る群から選択され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素、
アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ
、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ（低級アルキル）
アミノ及びRCH(NH2)COからなる群から選択され、Ra及びRbは水素、メチル、エチ
ル、n-プロピル及び1-メチルエチルからなる群から選択されるが、Ra及びRbは同
時に水素であってはならず、Rc及びRdは、独立して(CH2)nCHReであり、ここでn
は0又は1であり、Reは水素、アルキル、水酸基、低級（C1-C3）アルコキシ、ア
ミノ又はニトロからなる群から選択され、Wは(CHRe)mからなる群から選択され、
ここでmは0〜3であり、前記Reは上記と同じもの、NH、N(C1-C3)直鎖状又は分枝
したアルキル、O、S及びN(C1-C4)直鎖状又は分枝したアルコキシである。） 又は、
【０１３５】
【化１５８】
【０１３６】
【化１５９】
【０１３７】
【化１６０】
【０１３８】
【化１６１】
【０１３９】
【化１６２】
【０１４０】
【化１６３】
【０１４１】
【化１６４】
【０１４２】
【化１６５】
【０１４３】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、
ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミ
ノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R6-aは水素及び
メチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択
され、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9はアリール、アルケニ
ル及びアルキニルからなる群から選択され、Ra及びRbは水素、メチル、エチル、
n-プロピル及び1-メチルエチルからなる群から選択されるが、Ra及びRbは同時に
水素であってはならず、Rc及びRdは、独立して(CH2)nCHReであり、ここでnは0又
は1であり、Reは水素、アルキル、水酸基、低級（C1-C3）アルコキシ、アミノ又
はニトロからなる群から選択され、Wは(CHRe)mからなる群から選択され、ここで
mは0〜3であり、前記Reは上記と同じもの、NH、N(C1-C3)直鎖状又は分枝したア
ルキル、O、S及びN(C1-C4)直鎖状又は分枝したアルコキシである。） 又は、
【０１４４】
【化１６６】
【０１４５】
【化１６７】
【０１４６】
【化１６８】
【０１４７】
【化１６９】
【０１４８】
【化１７０】
【０１４９】
【化１７１】
【０１５０】
【化１７２】
【０１５１】
【化１７３】
【０１５２】 （式中、R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から
なる群から選択され、R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、R6及びR5
は水素及び水酸基からなる群から選択され、R8は水素及びハロゲンからなる群か
ら選択され、Ra及びRbは水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチル
からなる群から選択されるが、Ra及びRbは同時に水素であってはならず、Rc及び
Rdは、独立して(CH2)nCHReであり、ここでnは0又は1であり、Reは水素、アルキ
ル、水酸基、低級（C1-C3）アルコキシ、アミノ又はニトロからなる群から選択
され、Wは(CHRe)mからなる群から選択され、ここでmは0〜3であり、前記Reは上
記と同じもの、NH、N(C1-C3)直鎖状又は分枝したアルキル、O、S及びN(C1-C4)直
鎖状又は分枝したアルコキシである。）
【０１５３】 本発明は、非抗菌的投与量のテトラサイクリン化合物が有用な状態に苦しんで
いる哺乳動物の治療方法を含む。各状態の幾つかの例としては、過度のコラーゲ
ン破壊、過度のMMP酵素活性、過度のTNF活性、過度の一酸化窒素活性、過度のIL
-1活性、過度のエラスターゼ活性、骨密度の過度の減少、過度の蛋白質分解、過
度の筋萎縮、コラーゲンの過度のグリコシル化、過度のCOX-2活性、不十分な骨
蛋白質合成、不十分なインターロイキン-10産生又は過度のホスホリパーゼA2活
性によって特徴付けられる状態が挙げられる。この治療方法は、有効量の本発明
のテトラサイクリン化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【０１５４】 非抗菌的投与量のテトラサイクリン化合物が有用な状態としては、腹部大動脈
瘤、角膜の潰瘍、歯周病、糖尿病、真性糖尿病、強皮症、早老症、肺疾患、癌、
移植片対宿主病、陥没（depressed）骨髄機能の疾患、血小板減少症、人工関節
ルースニング（prosthetic joint lossening）、脊椎関節症、骨粗鬆症、パジェ
ット病、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性疾患、腎
疾患又は結合細胞病が挙げられるが、これらに限定されない。 非抗菌的投与量のテトラサイクリン化合物が有用であり得る急性又は慢性炎症
性疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、膵炎、腎炎、
糸球体腎炎、敗血症、敗血症性ショック、リポ多糖類内毒素性ショック、マルチ
システム器官不全又は乾癬であってもよいが、これらに限定されない。 非抗菌的投与量のテトラサイクリン化合物が有用であり得る肺疾患は、ARDS、
嚢胞性線維症、肺気腫又は毒物の吸引に起因する急性肺疾患であってもよいが、
これらに限定されない。 非抗菌的投与量のテトラサイクリン化合物が有用であり得る腎疾患としては、
慢性腎不全、急性腎不全、腎炎又は糸球体腎炎が挙げられるが、これらに限定さ
れない。 本発明のこれらの、又はその他の利点は、本明細書に示される詳細な説明及び
実施例から十分に理解されるであろう。詳細な説明及び実施例は本発明の理解を
深めるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１５５】発明の詳細な説明 本発明の特に好ましい化合物は、4-デジメチルアミノテトラサイクリン分子の
7及び／又は9位にD環の置換基を有する。これらの化合物としては、7-アジド-6-
デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-ジメチルアミノ
-9-アジド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-ア
ミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-アジド-
6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-ニトロ-6-デ
メチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-アミノ-7-ジメチ
ルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-ア
セトアミド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-
アセトアミド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7
-アミノ-9-ニトロ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ン、9-(N,N-ジメチル)グリシルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルア
ミノテトラサイクリン、7,9-ジアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルア
ミノテトラサイクリン、9-エトキシチオカルボニルチオ-6-デメチル-6-デオキシ
-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-ジメチルアミノ-9-アセトアミド-6-
デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-アジド-7-ジメ
チルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-
アジド-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサ
イクリン、7-アジド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイ
クリン、7-ジメチルアミノ-9-アジド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルア
ミノテトラサイクリン、9-アミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミ
ノテトラサイクリン、9-アジド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ
テトラサイクリン、9-ニトロ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテ
トラサイクリン、9-アミノ-7-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジ
メチルアミノテトラサイクリン、7-アセトアミド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-
デジメチルアミノテトラサイクリン、9-アセトアミド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ
-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-アミノ-9-ニトロ-5-ヒドロキシ-6-デ
オキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(N,N-ジメチル)グリシルアミ
ノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7,9-ジア
ミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-ジメ
チルアミノ-9-アミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイ
クリン、9-エトキシチオカルボニルチオ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン、7-ジメチルアミノ-9-アセトアミド-5-ヒドロキシ-6
-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-アジド-7-ジメチルアミノ-
5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-アミノ-8-
クロロ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(N,
N-ジメチル)グリシルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテト
ラサイクリン、9-ニトロ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン、9-アセトアミド-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-
デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(N,N-ジメチル)グリシルア
ミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイ
クリン及び9-エトキシチオカルボニルチオ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デ
オキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンが挙げられる。
【０１５６】 さらに、D環をC8位でハロゲン化して、8-ハロデジメチルアミノテトラサイク
リン誘導体を提供してもよい。本明細書で使用されるように、ハロゲンとしては
、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素であってもよい。8-ハロデジメチルアミノテト
ラサイクリン誘導体の例としては、9-アミノ-8-クロロ-7-ジメチルアミノ-6-デ
メチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-アミノ-8-クロロ-
7-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイク
リン及び9-アミノ-8-クロロ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラ
サイクリンが挙げられる。
【０１５７】 本発明の一の実施態様において、4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体
は、オキシム、NH-アルキル又はN-NH-アルキル基によりC4位で置換される。これ
らの化合物は下記一般式を有するもの及び医薬的に許容される及び許容されない
それらの塩である。
【０１５８】
【化１７４】
【０１５９】
【化１７５】
【０１６０】
【化１７６】
【０１６１】
【化１７７】
【０１６２】 （式中、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン及
びジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルア
ミノ、ジアゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、R6-aは水素及
びメチルからなる群から選択され、R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選
択され、R4はNOH、N-NH-A及びNH-Aからなる群から選択され、ここでAは低級アル
キル基であり、R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、R9は水素、アミ
ノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ、モ
ノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ及びRCH(NH2)
COからなる群から選択され、Rは水素又は低級アルキルであるが、但し、R4がNOH
、N-NH-アルキル又はNH-アルキルであり、R7、R6-a、R6、R5及びR9がすべて水素
である場合、R8はハロゲンでなければならず、R4がNOHであり、R6-aがメチルで
あり、R6が水素又は水酸基であり、R7がハロゲンであり、R5及びR9が両方とも水
素である場合、R8はハロゲンでなければならず、R4がN-NH-アルキルであり、R6-
aがメチルであり、R6が水酸基であり、R7、R5、R9がすべて水素である場合、R8
はハロゲンでなければならず、R4がNH-アルキルであり、R6-a、R6、R5及びR9が
すべて水素であり、R7が水素、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン
、ジ（低級アルキル）アミノ又は水酸基である場合、R8はハロゲンでなければな
らず、R4がNH-アルキルであり、R6-aがメチルであり、R6及びR9が両方とも水素
であり、R5が水酸基であり、R7がモノ（低級アルキル）アミノ又はジ（低級アル
キル）アミノである場合、R8はハロゲンでなければならず、R4がNH-アルキルで
あり、R6-aがメチルであり、R6が水酸基又は水素であり、R7、R5及びR9がすべて
水素である場合、R8はハロゲンでなければならない。）
【０１６３】 当然のことながら、新規4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体の環A-D
の置換基の立体化学が特定されない場合、両方のエピマーを含むものとする。 本明細書で使用されるように、NH-アルキル、N-NH-アルキル、アルコキシ及び
アルキル基は、直鎖状又は分枝した、飽和又は不飽和の1〜26の炭素原子を有す
るアルキル炭素鎖を含む。例えば、アルキル基としては、10〜26の炭素原子を含
む脂肪族アルキルが挙げられる。飽和脂肪族アルキル基の例としては、ラウリル
、ミリスチル、パルミチル、ステアリル等が挙げられる。不飽和脂肪族アルキル
基としては、パルミトレイル、オレイル、リノレイル、リノレニル等が挙げられ
る。 また、アルキル基としては、直鎖状又は分枝した、1〜6の炭素原子を有する飽
和又は不飽和炭素鎖を含む低級アルキルが挙げられる。低級アルキル基の例とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、n-ブチル、第二ブチル
、第三ブチル、n-ペンチル及びベンジルが挙げられる。アシル基のアルキル部分
は上記の通りに定義される。アシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、
ブチリル及び上述のもののような脂肪酸を含むアシル基が挙げられる。
【０１６４】 好ましいオキシム化合物としては、7-アジド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジ
メチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7-ジメチルアミノ-9-アジド-6
-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、
9-アミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサ
イクリン、9-アジド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミ
ノテトラサイクリン、9-ニトロ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-
オキシイミノテトラサイクリン、9-アミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デ
オキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7-アセトアミド
-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン
、9-アセトアミド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノ
テトラサイクリン、7-アミノ-9-ニトロ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルア
ミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、9-(N,N-ジメチル)グリシルアミノ-6-デ
メチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7,9
-ジアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラ
サイクリン、9-エトキシチオカルボニルチオ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメ
チルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7-ジメチルアミノ-9-アセトアミ
ド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリ
ン、9-アジド-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4
-オキシイミノテトラサイクリン、9-アジド-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デ
オキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7-アジド-5-ヒ
ドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7
-ジメチルアミノ-9-アジド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オ
キシイミノテトラサイクリン、9-アミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチ
ルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、9-アジド-5-ヒドロキシ-6-デオキ
シ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、9-ニトロ-5-ヒドロ
キシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、9-ア
ミノ-7-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキ
シイミノテトラサイクリン、7-アセトアミド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジ
メチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、9-アセトアミド-5-ヒドロキシ
-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7-アミノ-
9-ニトロ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラ
サイクリン、9-(N,N-ジメチル)グリシルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デ
ジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン（また、9-ジメチルアミノア
セトアミド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテト
ラサイクリンとしても知られている）、7,9-ジアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ
-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7-ジメチルアミノ-9-
アミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサ
イクリン、9-エトキシチオカルボニルチオ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメ
チルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、7-ジメチルアミノ-9-アセトアミ
ド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイク
リン、9-アジド-7-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミ
ノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、9-アミノ-8-クロロ-5-ヒドロキシ-6-デオ
キシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、9-(N,N-ジメチル)
グリシルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノ
テトラサイクリン、9-ニトロ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジ
メチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン、9-アセトアミド-7-ジメチルア
ミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイク
リン、9-(N,N-ジメチル)グリシルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオ
キシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン及び9-エトキシチオ
カルボニルチオ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ
-4-オキシイミノテトラサイクリンが挙げられる。
【０１６５】 さらに、D環をC8位でハロゲン化して、8-ハロ-4-デジメチルアミノ-4-オキシ
イミノテトラサイクリン化合物を提供してもよい。例としては、9-アミノ-8-ク
ロロ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシ
イミノテトラサイクリン、9-アミノ-8-クロロ-7-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシ-
6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラサイクリン及び9-アミノ
-8-クロロ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-4-オキシイミノテトラ
サイクリンが挙げられる。
【０１６６】 好ましいヒドラゾン化合物としては、7-アジド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デ
ジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、7-ジメチル
アミノ-9-アジド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン
-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アジド-6-デメチ
ル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒド
ラゾン、9-ニトロ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-
デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン
、7-アセトアミド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アセトアミド-6-デメチル-6-デオキシ-4-
デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、7-アミノ-
9-ニトロ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチ
ル又はエチルヒドラゾン、9-(N,N-ジメチル)グリシルアミノ-6-デメチル-6-デオ
キシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、7,
9-ジアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メ
チル又はエチルヒドラゾン、9-エトキシチオカルボニルチオ-6-デメチル-6-デオ
キシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、7-
ジメチルアミノ-9-アセトアミド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテ
トラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アジド-7-ジメチルアミノ-6
-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチ
ルヒドラゾン、9-アジド-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、7-アジド-5-ヒドロ
キシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒ
ドラゾン、7-ジメチルアミノ-9-アジド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチル
アミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アミノ-5-ヒドロキ
シ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒド
ラゾン、9-アジド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイク
リン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-ニトロ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デ
ジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アミノ-7-
ジメチルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、7-アセトアミド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-
4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アセ
トアミド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メ
チル又はエチルヒドラゾン、7-アミノ-9-ニトロ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デ
ジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-(N,N-ジメ
チル)グリシルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイ
クリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、7,9-ジアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキ
シ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、7-ジ
メチルアミノ-9-アミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサ
イクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-エトキシチオカルボニルチオ-5-ヒ
ドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチ
ルヒドラゾン、7-ジメチルアミノ-9-アセトアミド-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-
デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アジド-
7-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイク
リン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-アミノ-8-クロロ-5-ヒドロキシ-6-デオ
キシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-
(N,N-ジメチル)グリシルアミノ-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ
テトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-ニトロ-7-ジメチルアミノ
-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエ
チルヒドラゾン、9-アセトアミド-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-
デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン、9-(N,N-ジ
メチル)グリシルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾン及び9-エトキシチオ
カルボニルチオ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ
テトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾンが挙げられる。
【０１６７】 D環をC8位でハロゲン化して、8-ハロ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4
-ヒドラゾン化合物を提供してもよい。例としては、9-アミノ-8-クロロ-7-ジメ
チルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メ
チル又はエチルヒドラゾン、9-アミノ-8-クロロ-7-ジメチルアミノ-5-ヒドロキ
シ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-メチル又はエチルヒド
ラゾン及び9-アミノ-8-クロロ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテト
ラサイクリン-4-メチル又はエチルヒドラゾンが挙げられる。 また、本発明の新規4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体としては、A
環のC4位にNH-アルキル（アルキルアミノ）置換基を有する化合物が挙げられる
。これらの化合物は、上述のようにC5、C6、C6a、C7、C8及び／又はC9位に置換
を有する。例としては、9-アジド-8-クロロ-7-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシ-6-
デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンである。 さらに、ヘキサノイルアミノ基を本発明の任意の化合物のD環のC9位に付加し
てもよい。例としては、4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ヘキサ
ノイルアミノテトラサイクリンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１６８】 本発明の他の実施態様において、4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体
は、上述の化合物のマンニッヒ誘導体である。例えば、そのような誘導体として
は、以下の一般式を有する化合物及び医薬的に許容される及び許容されないその
塩が挙げられる。
【０１６９】
【化１７８】
【０１７０】
【化１７９】
【０１７１】
【化１８０】
【０１７２】
【化１８１】
【０１７３】
【化１８２】
【０１７４】
【化１８３】
【０１７５】
【化１８４】
【０１７６】
【化１８５】
【０１７７】 （式中、R5、R6、R7、R8及びR9は上述の通りであり、Ra及びRbは水素、メチル、
エチル、n-プロピル又は1-メチルエチルからなる群から選択されるが、Ra及びRb は同時に水素であることができず、Rc及びRdは、独立して(CH2)nCHReであり、こ
こでnは0又は1であり、Reは水素、アルキル、水酸基、低級（C1-C3）アルコキシ
、アミノ又はニトロからなる群から選択され、Wは(CHRe)mからなる群から選択さ
れ、ここでmは0〜3であり、Reは上記と同じもの、NH、N(C1-C3)直鎖状又は分枝
したアルキル、O、S及びN(C1-C4)直鎖状又は分枝したアルコキシである。） 例えば、mが0である場合、Rc及びRdは、例えばピロリジノ又は置換ピロリジノ環
、モルホリノ又は置換モルホリノ環、又はピペラジノ又は置換ピペラジノ環のよ
うな3〜5員環において互いに結合している。
【０１７８】 例えば、これらのマンニッヒ誘導体としては、C2位にピペラジン-1-イル、4-
メチルピペラジン-1-イル、モルホリン-1-イル又はピロリジン-1-イル置換基を
有する化合物が挙げられる。これらの化合物は、上述のようにC4、C5、C6、C6a
、C7、C8及び／又はC9位に置換基を有する。そのような化合物の例としては、N-
モルホリン-1-イルメチル-4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサ
イクリン、N-ピロリジン-1-イルメチル-4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオ
キシテトラサイクリン、N-モルホリン-1-イルメチル-4-デジメチルアミノ-6-デ
メチル-6-デオキシ-9-ヘキサノイルアミノテトラサイクリン、N-ピロリジン-1-
イルメチル-4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ヘキサノイルアミノ
テトラサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】 本発明の他の実施態様において、4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体
は、C7又はC9位、あるいはC7及びC9位の両方で、アリール、アルケニル又はアル
キニル基、又はそれらの混合により置換されている。例えば、そのような化合物
としては、一般式C〜Zのいずれかを有する化合物が挙げられる（式中、R4、R5、
R6、R6a、R8、Ra、Rb、Rc、Rd及びWは上述の通りであるが、但し、R7がアリール
、アルケニル又はアルキニル基でない場合は、R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ
（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオ
カルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ又は水酸基であ
り、R9がアリール、アルケニル又はアルキニル基でない場合は、R9は水素、アミ
ノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカルボニルチオ、モ
ノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ又はRCH(NH2)
COである。）。 本明細書において、アリール基は、芳香族化合物から誘導される単環式又は多
環式芳香族基である。単環式芳香族化合物の最も典型的な例は、ベンゼン及び置
換ベンゼン誘導体である。多環式芳香族化合物の例としては、ナフタレン、アン
トラセン、1,2-ベンジルピレン及びコロネンが挙げられるが、これらに限定され
ない。
【０１８０】 C7及びC9位の一方又は両方のアルケニル及びアルキニル基としては、本明細書
に記載されるいずれかのアルキル基が挙げられ、さらに、それぞれ任意の位置に
1つ以上の二重結合又は三重結合、好ましくは1〜3の二重結合又は三重結合を有
する。アルケニル基の例としては、エチレニル、プロペニル、1-ブチレニル、2-
ブチレニル及び2-メチルプロピレニル及び1,3ヘキサジエニルが挙げられるが、
これらに限定されない。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、1-ブチ
ニル、2-ブチニル及び2-メチルプロピニル及び1,3ヘキサジイニルが挙げられる
が、これらに限定されない。
【０１８１】 アリール、アルケニル及びアルキニル基は、さらに任意の位置で、1つ以上の
追加の置換基により置換されていてもよい。そのような置換の例としては、ニト
ロ、アミノ、ハロ（F、Cl、Br又はI）、アミド、アジド、シアノ、水酸基、アル
コキシ、好ましくは低級アルコキシ、アシル、好ましくは低級アシル、アミドア
ジド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオ
カルボニルチオ、ジアゾニウム、アシルアミノ、N,N-ジメチルグリシルアミノ及
びアルキル基、好ましくは低級アルキル基が挙げられるが、これらに限定されな
い。置換ベンゼン誘導体の例としては、メチルベンゼン（トルエン）、ニトロベ
ンゼン、ヒドロキシベンゼン（フェノール）、アミノベンゼン（アニリン）、ビ
ニルベンゼン（スチレン）、ベンズアルデヒド、安息香酸、1,2-ジメチルベンゼ
ン（オルトキシレン）、1,3-ジメチルベンゼン（メタキシレン）及び1,4-ジメチ
ルベンゼン（パラキシレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】 C7又はC9位にアリール置換基を有する化合物の例としては、7-フェニル-6-デ
メチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-フェニル-6-デメ
チル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-フルオロフェニ
ル)-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-フル
オロフェニル)-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、
7-(4-クロロフェニル)-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイ
クリン、9-(4-クロロフェニル)-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテ
トラサイクリン、7-(4-ニトロフェニル)-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチル
アミノテトラサイクリン、9-(4-ニトロフェニル)-6-デメチル-6-デオキシ-4-デ
ジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-ジメチルアミノ)-6-デメチル-6-デオキ
シ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-ジメチルアミノ)-6-デメチル-6
-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-フェニル-5-ヒドロキシ-6-
デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-フェニル-5-ヒドロキシ-6-
デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-フルオロフェニル)-5-ヒ
ドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-フルオロフ
ェニル)-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4
-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイク
リン、9-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテ
トラサイクリン、7-(4-ニトロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン、9-(4-ニトロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4
-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-ジメチルアミノ)-5-ヒドロキシ-6-
デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-ジメチルアミノ)-5-ヒド
ロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-フェニル-7-ジメ
チルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-フェニル-7-ジメチルアミ
ノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-フルオロフェニル)-7-ジメチル
アミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-フルオロフェニ)-7-ジメチ
ルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-クロロフェニル)-7-ジメ
チルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-クロロフェニル)-7-ジ
メチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-ニトロフェニル)-7-
ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-ニトロフェニル)-
7-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-ジメチルアミノ
)-7-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-ジメチルアミ
ノ)-7-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-フェニル-4-デ
ジメチルアミノテトラサイクリン、9-フェニル-4-デジメチルアミノテトラサイ
クリン、7-(4-フルオロフェニル)-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-
フルオロフェニル)-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(4-クロロフェニ
ル)-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-クロロフェニル)-4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン、7-(4-ニトロフェニル)-4-デジメチルアミノテトラ
サイクリン、9-(4-ニトロフェニル)-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、7-(
4-ジメチルアミノ)-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、9-(4-ジメチルアミ
ノ)-4-デジメチルアミノテトラサイクリンが挙げられる。
【０１８３】 C7又はC9位にアルケニル又はアルキニル置換基を有する化合物の例としては、
上述の同じC7及びC9アリール置換テトラサイクリン誘導体が挙げられるが、代わ
りにC7及びC9位に結合した、2〜4の炭素の長さであるアルケニル又はアルキニル
置換基を有する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、1-ブテニル、
2-ブテニル及び2-メチルプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。ア
ルキニル基としては、エチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び2-メ
チルプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】 医薬的に許容される及び許容されないその塩を含む本発明の新規4-デジメチル
アミノテトラサイクリン化合物は、技術的に知られている方法によって容易に調
製又は購入できる開始反応物を用いて、C7、C8及び／又はC9位のD環置換によっ
て調製してもよい。例えば、Mitscher, L.A., The Chemistry of the Tetracycl
ine Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Ch. 6、Hlavka, J.及びJ.
H. Boothe, The Tetracyclines, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, page 1
8 (1985)及び米国特許第4,704,383号、第3,226,436号、第3,047,626号、第3,518
,306号及び第5,532,227号を参照のこと。
【０１８５】 例えば、D環のC9位のニトロ化を実施してもよく、7-ジメチルアミノ-6-デメチ
ル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン又は6-デオキシ-4-デジメ
チルアミノテトラサイクリンのような公知の開始反応物を用い、これらの化合物
を強酸及び金属硝酸塩で処理して、新規9-ニトロ化合物を調製してもよい。本発
明の使用に適している強酸の例としては、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸又は過塩素酸が挙げられる。好適な金属硝酸塩としては、例えば、硝酸カ
ルシウム、硝酸カリウム又は硝酸ナトリウムが挙げられる。D環のC9位がニトロ
化されて、対応する9-ニトロ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジ
メチルアミノテトラサイクリン又は9-ニトロ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテ
トラサイクリン化合物を形成する。
【０１８６】 D環のC9位のアミノ化は、9-ニトロ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ
-4-デジメチルアミノテトラサイクリン又は9-ニトロ-6-デオキシ-4-デジメチル
アミノテトラサイクリンのような9-ニトロ-4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ンを、ラネーニッケル、酸化白金又はPd/C（palladium-on-carbon）のような好
適な支持触媒の存在下で、水素で処理して実施してもよい。次いで、これを濾過
し、エーテルのような有機溶媒で洗浄する。C9置換基は還元されて、対応する9-
アミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサ
イクリン又は9-アミノ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物
を形成する。
【０１８７】 C9位のD環のアミノ基をアシルアミド基又はスルホンアミド基に変換しもよい
。例えば、9-アミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルア
ミノテトラサイクリン又は9-アミノ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイ
クリン化合物は、溶媒に分散された好適な酸捕捉剤の存在下で、塩化アシル、ア
シル無水物、混合アシル無水物、塩化スルホニル又はスルホニル無水物で処理さ
れる。酸捕捉剤としては、好適には、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ピリ
ジン、トリエチルアミン、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N,O-ビス
(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド又は塩基性イオン交換樹脂から選
択される。アシル化反応に適した溶媒としては、水、水-テトラヒドロフラン、N
-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジオン、ヘキサメチルホスホラ
ミド（hexamethylphosphoramide）、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)
-ピリミジノン又は1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。C9アミノ基は、アセト
アミド基に変換されて、例えば、対応する9-アセトアミド-7-ジメチルアミノ-6-
デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン又は9-アセトアミド
-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンを形成してもよい。
【０１８８】 また、ジアゾニウム基をD環のC9位に置換してもよい。典型的には、9-アミノ-
7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ン又は9-アミノ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンのような9-ア
ミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体を、0.1NのHCLを含むメタノー
ル中で、亜硝酸n-ブチルで処理して、9-ジアゾニウム-7-ジメチルアミノ-6-デメ
チル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン又は9-ジアゾニウム-6-
デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンのような対応する9-ジアゾニウ
ム誘導体を形成する。 9-ジアゾニウム-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミ
ノテトラサイクリン又は9-ジアゾニウム-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラ
サイクリンのような9-ジアゾニウム-4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導
体をメタノール性塩酸とアジ化ナトリウムのようなトリアゾ化合物で処理して、
9-アジド-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラ
サイクリン又は9-アジド-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンのよ
うな9-アジド誘導体を形成することができる。
【０１８９】 あるいは、エトキシチオカルボニルチオ基をD環のC9位に置換してもよい。例
えば、9-ジアゾニウム-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチル
アミノテトラサイクリン又は9-ジアゾニウム-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテ
トラサイクリンのような9-ジアゾニウム-4-デジメチルアミノテトラサイクリン
誘導体をエチルキサントゲン酸カリウムのような酸金属塩で処理して、9-エトキ
シチオカルボニルチオ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチル
アミノ又は9-エトキシチオカルボニルチオ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテト
ラサイクリンのような対応する9-エトキシチオカルボニルチオ誘導体を形成する
。 上記反応は、4-デジメチルアミノテトラサイクリン分子のC9位の置換を説明す
る。また、幾つかの置換は、開始反応物及び使用条件に応じて、C7位で生じても
よく、また、7-ジアゾニウム-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテト
ラサイクリン又は7-アジド-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラ
サイクリンのような7-置換-4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体を誘導
してもよい。7-置換誘導体は、以下に記載されるように、9-置換誘導体から分離
して、精製することができる。
【０１９０】 本発明の新規7又は9アジド-4-デジメチルアミノ誘導体は、7又は9-アジド-4-
デジメチルアミノテトラサイクリンをハロゲン化水素、ハロゲン化水素で飽和さ
せた硫酸又はハロゲン化水素で飽和させたメタンスルホン酸のような強酸で処理
することによってC8位でハロゲン化してもよい。ハロゲン化水素が塩化水素であ
る場合、単離される生成物は8-クロロ(7又は9)アミノ-4-デジメチルアミノテト
ラサイクリン誘導体である。特に好ましいハロゲン化化合物は9-アセトアミド-8
-クロロ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デメチル-4-デジメチルアミノテトラ
サイクリンである。
【０１９１】 一の実施態様において、本発明の4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物
は、オキシム（NOH）、アルキルアミノ（NH-アルキル）又はアルキルヒドラゾン
（N-NH-アルキル）基をA環のC4位に有している。これらの化合物は、公知の方法
を用いて生成される。例えば、4-ヒドロキシテトラサイクリンをヒドロキシアミ
ン又はエチルヒドラジンで、アルカリ条件下で、メタノール又はエタノールのよ
うな溶媒中で処理してもよい。C4位の置換が生じ、4-デジメチルアミノ-4-オキ
シミノテトラサイクリン及び4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4-アルキル
ヒドラゾン化合物はアルカリ金属塩として単離できる。例えば、米国特許第3,62
2,627号、第3,159,675号及び第3,345,370号を参照のこと。既に記載された方法
（すなわち、ハロゲン化、アミノ化又はニトロ化）を用いるD環のC7、C8及び／
又はC9位の置換により、本発明の新規4-オキシム、4-ヒドラゾン及び4-アミノア
ルキル化合物が得られる。
【０１９２】 マンニッヒ誘導体は、技術的に知られている方法により生成することができる
。例えば、上記のテトラサイクリン誘導体はホルムアルデヒド及び適切なアミン
で処理してもよい。 アリール、アルケニル及びアルキニル基は、上基のテトラサイクリン誘導体の
C7及びC9位に、技術的に知られている方法により、付加してもよい。そのような
方法としては、修正スズキ及びスチレカップリング反応が挙げられる。例えば、
Koza D.J., Organic Letter, 2000を参照のこと。例えば、C7又はC9位に結合し
たヨウ素を有する上記のテトラサイクリン誘導体は、パラジウム触媒及びヨウ化
銅の存在下で、トリ-n-ブチルスタンニル試薬で処理することができる。この反
応は、種々のアリール、アルケニル及びアルキニル誘導体に拡張できる。
【０１９３】 具体的な実施態様の例は、特定の抗生物質化合物テトラサイクリンの誘導体と
して上述される。しかし、本発明の化合物はどの特定のテトラサイクリン化合物
の誘導体にも限定されない。むしろ、本発明の化合物はテトラサイクリンファミ
リーの任意のメンバーである4-デジメチル誘導体を含む。このように、また、本
発明は上述のテトラサイクリン誘導体と同じサンサイクリン（sancycline）、ミ
ノサイクリン及びドキシサイクリンの4-デジメチルアミノ誘導体及び4-置換4-デ
ジメチルアミノ誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１９４】 本発明は、本明細書に記載される4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物
の酸付加塩及び金属塩等の塩を包含する。そのような塩は、よく知られた手法に
より、医薬的に許容される及び医薬的に許容されない酸及び金属により形成され
る。「医薬的に許容される」とは、化合物の毒性を実質的に増加させないそれら
の塩を生成する酸及び金属を意味する。 好適な塩の例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン
酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩、同様に酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ
酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスル
ホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸等のような有機酸の塩が挙げられる。治療
に有用ではないが、医薬的に許容されない酸付加塩は、新規物質の単離及び生成
に有用である。さらに、それらは医薬的に許容される塩の調製に有用である。こ
のグループのものは、より一般的な塩として、フッ化水素酸及び過塩素酸により
形成されるものが挙げられる。フッ化水素酸塩は、塩酸への溶解及び形成される
塩酸塩の結晶化により、医薬的に許容される塩、例えば塩酸塩の調製に特に有用
である。過塩素酸塩は新規生成物の精製及び結晶化に有用である。
【０１９５】 一般に、金属塩が調製されてもよく、種々の目的に有用であるが、医薬的に許
容される金属塩は、治療におけるその有用性のために特に価値がある。医薬的に
許容される金属としては、一般的には、ナトリウム、カリウム及び原子番号20以
下のアルカリ土類金属、すなわち、マグネシウム及びカリウムが挙げられ、さら
に、例えばアルミニウム、亜鉛、鉄及びマンガンが挙げられる。もちろん、金属
塩は、テトラサイクリン関連技術においてよく認識されている錯塩、すなわち金
属キレートを含む。 調製後、本発明の新規化合物は、技術的に知られている標準方法により、都合
よく精製できる。好適な例としては、適した溶媒からの結晶化又は分配カラムク
ロマトグラフィーが挙げられる。
【０１９６】 本発明の新規4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物は、インビボ、イン
ビトロ及びエキソビボで、例えば、生きている哺乳動物、同様に培養した組織、
器官又は細胞システムで使用することができる。例えば、哺乳動物としては、ヒ
ト、同様にイヌ及びネコのようなペット、ラット及びマウスのような実験動物及
びウマ及びウシのような家畜が挙げられる。本明細書で使用されるように、組織
はある特定の機能を一緒になって示す同様の分化した細胞の集合体である。培養
した細胞システムとしては、上皮細胞、内皮細胞、赤血球及び白血球のような哺
乳動物の細胞が挙げられる。より詳細には、ヒトの末梢血中単球、骨液線維芽細
胞（fibroblastoid cells）等である。
【０１９７】 本発明は、非抗菌的投与量のテトラサイクリン化合物が有用である状態又は疾
病に苦しんでいる哺乳動物を治療する方法に関する。これらの状態又は疾病は、
過度のコラーゲン破壊、過度のMMP酵素活性、過度のTNF活性、過度の一酸化窒素
活性、過度のIL-1活性、過度のエラスターゼ活性、骨密度の過度の減少、過度の
蛋白質分解、過度の筋萎縮、コラーゲンの過度のグリコシル化、過度のCOX-2活
性、不十分な骨蛋白質合成、不十分なIL-10（インターロイキン-10）産生又は過
度のホスホリパーゼA2活性によって特徴付けられる。この方法は、哺乳動物に有
効量の本発明のテトラサイクリン化合物を投与することを含む。 本明細書で使用されるように、用語「過度の」は、哺乳動物又は哺乳動物の細
胞における幾つかの病理学的問題をもたらす通常の活性を超える増加した活性を
言う。 本発明のインビボ手順は、内科及び獣医科疾患、状態及びシンドロームの軽減
又は緩和における適用を可能にする。特に、本発明は、有効量のテトラサイクリ
ン化合物を投与することによって、腹部大動脈瘤、角膜の潰瘍、歯周病、糖尿病
、真性糖尿病、強皮症、早老症、肺疾患、癌、移植片対宿主病、陥没骨髄機能の
疾患、血小板減少症、人工関節ルースニング、脊椎関節症、骨粗鬆症、パジェッ
ト病、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性疾患、腎疾
患又は結合細胞病を含む状態及び疾病に苦しんでいる哺乳動物を治療する方法を
含む。
【０１９８】 本発明のテトラサイクリン化合物によって治療可能な癌性状態としては、癌腫
、芽細胞腫、カポジ肉腫のような肉腫、神経膠腫及び12の主な癌：疲弊した癌、
乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、子宮癌、黒色腫、腎臓
癌、白血病、卵巣癌及び膵癌が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明のテトラサイクリン化合物によって治療可能な急性又は慢性炎症性疾患
としては、例えば炎症性腸疾患、関節炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、膵炎、
腎炎、糸球体腎炎、敗血症、敗血症性ショック、リポ多糖類内毒素性ショック、
マルチシステム器官不全又は乾癬が挙げられる。 本発明によって治療可能な肺疾患としては、例えばARDS（成人呼吸窮迫症候群
）、嚢胞性線維症、肺気腫又は毒物の吸引に起因する急性肺疾患が挙げられる。
毒物の例としては、酸、化学薬品、工業及び軍用毒、燃焼による煙及びその他の
毒性生成物が挙げられる。 また、本発明の新規テトラサイクリン化合物は腎疾患を治療するために使用で
きる。腎疾患の例としては、慢性腎不全、急性腎不全、腎炎又は糸球体腎炎が挙
げられる。
【０１９９】 本明細書で使用されるテトラサイクリン化合物の有効量は、疾病又は状態の治
療の特定の結果を達成するのに有効な量である。好ましくは、テトラサイクリン
化合物又は誘導体は、わずかな抗菌作用を有する、又は抗菌作用を有さない量で
提供される。テトラサイクリン化合物又は誘導体は、細菌の増殖を明らかに抑制
しない場合、効果的な抗菌剤ではない。従って、その方法は、化学的に修飾され
て、その抗菌的性質を低減し、又は削除したテトラサイクリン誘導体を有利に使
用できる。抗菌性テトラサイクリンよりも高いレベルで使用でき、有益な微生物
を無差別に死なせることや、しばしば抗菌量（antimicrobial or antibacterial
amounts）のそのような化合物の使用に伴う耐性菌の発生等の特定の欠点を避け
ることができるために、そのような化学修飾されたテトラサイクリンの使用は本
発明において好ましい。 哺乳動物についての最大投与量は、望ましくない、又は過度の副作用を生じな
い最も多い投与量である。最小投与量は、効き目が最初に観測される最も少ない
投与量である。例えば、本発明のテトラサイクリン化合物は、約0.1mg/kg/日〜
約30mg/kg/日の量で投与でき、好ましくは約1mg/kg/日〜約18mg/kg/日である。
いずれにしても、実施者は当分野のスキル及び知識によって導かれ、本発明は記
載される効果を達成するために有効である制限のない投与量を包含する。
【０２００】 本発明の方法は、哺乳動物の細胞又は哺乳動物の疾病又は状態の治療に有効で
ある量のテトラサイクリン誘導体の投与又は提供を含む。テトラサイクリン誘導
体の投与は種々の方法で行うことができる。培養細胞システム（インビトロ）に
おいて、テトラサイクリン誘導体はその細胞を有効量のテトラサイクリンと直接
接触させることによって投与することができる。 生きている哺乳動物（インビボ）において、本発明のテトラサイクリン誘導体
は、制御放出デリバリシステムをも含む非経口及び経腸経路により全身に投与す
ることができる。例えば、本発明のテトラサイクリン誘導体は、デリバリの好ま
しい経路である静脈に、容易に投与することができる（例えば、静脈注射）。静
脈投与は、当業者によって理解されているように、テトラサイクリン誘導体を好
適な医薬担体（媒体）又は賦形剤に混合することによって行うことができる。 また、経口又は経腸使用が検討され、錠剤、カプセル、ピル、トローチ、エリ
キシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ、チューインガム等のような製剤を使用
してテトラサイクリン誘導体を提供することができる。
【０２０１】 あるいは、テトラサイクリン誘導体のデリバリは局所的適用を含むことができ
る。従って、担体は局所的使用に適しているのが好ましい。そのような局所的使
用に適していると考えられる組成物としては、ゲル、軟膏、ローション、クリー
ム軟膏等が挙げられる。また、テトラサイクリン誘導体は、支持基盤又はマトリ
ックス等に組み入れて、皮膚に直接適用できる包装済みの縫合剤又はバーンドレ
ス（burn dressing）又は包帯を提供することができる。従って、約25％（w/w）
までの量のテトラサイクリン誘導体を含む媒体の局所適用は、兆候に頼ることが
適切である。より好ましくは、約0.1％〜約10％の量のテトラサイクリン誘導体
の適用は、疾病又は状態を治療するのに効果的であると考えられる。これらの量
は、治療される患者において、明らかな毒性を誘導しないと考えられる。 例えば、ある特定の場合に、体内分布にのみ制限されているテトラサイクリン
化合物は局所的活性に好ましいかもしれない。たとえ飲みこんだ場合であっても
、CMTが有意な程に吸収されないために、これらの非吸収性CMTの局所適用は経口
損傷において好ましいであろう。 また、テトラサイクリン誘導体の混合性又は協調性の局所及び全身投与は本発
明で考慮される。例えば、非吸収性テトラサイクリン化合物は局所的に投与する
ことができ、患者において、実質的に吸収でき、効果的に全身に分配できるテト
ラサイクリン化合物は全身に投与できる。
【０２０２】光毒性 一の実施態様において、本発明は低い毒性を有する化合物のクラスに関する。
光毒性のテトラサイクリン誘導体である可能性を確認するために、3T3ニュート
ラルレッド光毒性（Neutral Red Phototoxicity）アッセイを使用した。このア
ッセイはToxicology In Vitro 12:305-327, 1998に記載されている。 簡単に、3T3細胞を96ウエルプレートに播種し、一晩インキュベートした。増
殖培地を除去し、段階希釈したテトラサイクリン誘導体を含むフェノールレッド
フリーハンクス平衡塩類溶液で置換する（2プレート／化合物）。最初の1時間37
℃でインキュベートした後、1つのプレートを5ジュール/cm2のソーラーシミュレ
ータのUVA/白色光に曝し、もう1つのプレートを暗がりで保持する。次いで、プ
レートをすすぎ、再び供給し（re-fed）、24時間インキュベートした。細胞視感
度をニュートラルレッド取り込みで測定する。光毒性は、以下の公表されている
ガイドラインに従って、光照射の有り無しで、投与量に関する相対的な毒性によ
り測定される（対照化合物としては、商業的に入手可能なテトラサイクリン、ド
キシサイクリン及びミノサイクリンが挙げられる）。相対的な光毒性は光阻害因
子（PIF）と呼ばれる。このアッセイにおける化合物の毒性応答はインビボにお
けるそれらの振る舞いと一致している。
【０２０３】 低光毒性テトラサイクリン誘導体のクラスは、ミノサイクリンの毒性の75％未
満を有し、好ましくは70％未満、より好ましくは60％未満、最も好ましくは50％
以下であり、ここでミノサイクリンの光毒性は約2.04である。好ましくは、低光
毒性テトラサイクリン誘導体のクラスは1のPIF値を有する。1のPIF値で、化合物
は測定できない光毒性を有すると考えられる。このクラスのメンバーとしては、
下記一般式を有するテトラサイクリン化合物が挙げられるが、これらに限定され
ない。
【０２０４】
【化１８６】
【０２０５】 （式中、それぞれの場合に一緒に与えられるR7、R8及びR9は、以下の意味を有す
る。 R7 R8 R9 水素 水素 アミノ 水素 水素 パルミチンアミド（palmitamide） 水素 水素 ジメチルアミノ ） 及び
【０２０６】
【化１８７】
【０２０７】
【化１８８】
【０２０８】
【化１８９】
【０２０９】
【化１９０】
【０２１０】 （式中、それぞれの場合に一緒に与えられるR7、R8及びR9は、以下の意味を有す
る。 R7 R8 R9 水素 水素 アセトアミド 水素 水素 ジメチルアミノアセトアミド 水素 水素 ニトロ 水素 水素 アミノ ） 及び
【０２１１】
【化１９１】
【０２１２】 （式中、一緒に与えられるR7、R8及びR9は、それぞれ水素、水素及びニトロであ
る。） 低光毒性テトラサイクリン化合物誘導体のクラスとしては、1を超えるPIF値、
すなわち1〜約2、好ましくは1〜約1.5を有する誘導体が挙げられる。1つの例は
下記一般式を有するテトラサイクリン誘導体である。
【０２１３】
【化１９２】
【０２１４】 （式中、一緒に与えられるR7、R8及びR9は、それぞれ水素、水素及びジメチルア
ミノである。）
【０２１５】実施例 以下の実施例は、本発明のさらなる認識を提供する目的を果たすが、決して、
本発明の効力範囲を制限することを意味するものではない。実施例１ 4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ニトロテトラ
サイクリンサルフェート 1ミリモルの4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテ
トラサイクリンを含む25mlの濃硫酸溶液に、0℃で1.05ミリモルの硝酸カリウム
を加えた。得られた溶液を氷浴温度で15分間撹拌し、1リットルの冷却エーテル
に撹拌しながら注いだ。沈殿物を沈ませ、大部分の溶媒をデカントした。焼結ガ
ラス漏斗を通して、残った物質を濾過し、集めた固体を冷却エーテルでよく洗浄
した。生成物を減圧デシケーターで一晩乾燥した。
【０２１６】実施例２ 9-アミノ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラ
サイクリンサルフェート 300mgの実施例１の9-ニトロ化合物を含む30mlのエタノール溶液に、50mgのPtO2 を加えた。理論量の水素が吸収されるまで、混合物を大気圧で水素化した。す
システムに窒素を流し、触媒PtO2を濾過し、濾液を300mlのエーテルに滴下して
加えた。分離した生成物を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２１７】実施例３ 9-アセトアミド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ
テトラサイクリンサルフェート 500mgの実施例２の9-アミノ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチ
ル-6-デオキシテトラサイクリンサルフェートを含む2.0mlの1,3-ジメチル-2-イ
ミダゾリジノンのよく撹拌した冷却溶液に、500mgの重炭酸ナトリウムを加え、
続いて0.21mlの塩化アセチルを加えた。その混合物を室温で30分間撹拌し、濾過
して、濾液を500mlのエーテルに滴下して加えた。分離した生成物を濾過し、減
圧デシケーターで乾燥した。
【０２１８】実施例４ 4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ジアゾニウム
テトラサイクリンサルフェート 0.5gの実施例２の9-アミノ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチ
ル-6-デオキシテトラサイクリンサルフェートを含み、氷浴で冷却した0.1N塩酸
を含む10mlのメタノール溶液に、0.5mlの亜硝酸n-ブチルを加えた。その溶液を
氷浴温度で30分間撹拌し、次いで250mlのエーテルに注いだ。分離した生成物を
濾過し、エーテルで洗浄し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２１９】実施例５ 9-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラ
サイクリンサルフェート 0.3ミリモルの実施例４の4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-
6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンサルフェートを含む10mlの0.1Nメ
タノール性塩化水素溶液に、0.33ミリモルのアジ化ナトリウムを加えた。その混
合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を200mlのエーテルに注いだ
。分離した生成物を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２２０】実施例６ 9-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオ
キシテトラサイクリンサルフェート 1グラムの実施例４の9-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメ
チル-6-デオキシテトラサイクリンヒドロクロリドを10mlのHCLで飽和した濃硫酸
に0℃で溶解した。その混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌し、次いで500mlの冷却
エーテルをゆっくり滴下して加えた。分離した生成物を濾過し、エーテルで洗浄
し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２２１】実施例７ 4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-エトキシチオ
カルボニルチオテトラサイクリンサルフェート 1.0ミリモルの実施例４の4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-
6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンサルフェートを含む15mlの水溶液
を1.15ミリモルのエチルキサントゲン酸カリウムを含む15mlの水溶液に加えた。
その混合物を室温で1時間撹拌した。分離した生成物を濾過し、減圧デシケータ
ーで乾燥した。
【０２２２】実施例８Ａ 一般的なニトロ化手順 1ミリモルの4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンを含む25mlの濃
硫酸に1ミリモルの硝酸カリウムを0℃で撹拌しながら加えた。反応溶液を15分間
撹拌し、次いで100gの砕いた氷に注いだ。その水溶液をそれぞれ20mlのブタノー
ルで5回抽出した。ブタノール抽出物をそれぞれ10mlの水で3回洗浄し、減圧して
25mlの容積に濃縮した。沈殿した淡黄色結晶固体を濾過し、2mlのブタノールで
洗浄し、減圧して60℃で2時間乾燥した。この固体は2つのモノニトロ異性体の混
合物であった。
【０２２３】実施例８Ｂ 4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-ニトロテトラサイクリン 980mgの4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンのニトロ化生成物（
2つの異性体の混合物）を含む25mlのメタノールに、十分な量のトリエチルアミ
ンを加えて固体を溶解した。濾液（pH9.0）を濃硫酸でpH5.2に調整した。結晶化
黄色固体（236mg）を得た（29％収率）。この点で材料は非常に純粋であり、ご
く少量の7-異性体のみを含んでいた。最終精製を、カラムに詰めた珪藻土及びク
ロロホルム：ブタノール：0.5Mリン酸緩衝液（pH2）（16:1:10）溶媒系を用いて
液体分配クロマトグラフィーにより行った。
【０２２４】実施例９ 4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-ニトロテトラサイクリン 実施例８のメタノール濾液を濃硫酸で素早くpH1.0に調整した。硫酸塩として
、淡黄色結晶固体を得た。硫酸塩水溶液（25mg/ml）を2N重炭酸ナトリウムでpH5
.2に調整して、精製した遊離塩基を得た。
【０２２５】実施例１０ 9-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシトラサイクリン 300mlの実施例８で調整した9-ニトロ化合物を含む30mlのエタノール溶液に50m
gのPtO2を加えた。理論量の水素が吸収されるまで、その混合物を大気圧で水素
化した。系に窒素を流し、PtO2触媒を濾過し、濾液を300mlのエーテルに滴下し
て加えた。分離した固体を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２２６】実施例１１ 9-アセトアミド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシトラサイクリンサルフェート 500mlの実施例１０の9-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイク
リンサルフェートを含む2.0mlの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンのよく撹拌し
た冷却溶液に500mgの重炭酸ナトリウムを加え、続いて0.21mlの塩化アセチルを
加えた。その混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、濾液を500mlのエーテルに
滴下して加えた。分離した固体を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２２７】実施例１２ 4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンサルフェート 0.5gの実施例１０の9-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリ
ンサルフェートを含み、氷浴で冷却した10mlの0.1N塩酸を含むメタノール溶液に
0.5mlの亜硝酸n-ブチルを加えた。その溶液を氷浴温度で30分間撹拌し、250mlの
エーテルに注いだ。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧デシケータ
ーで乾燥した。
【０２２８】実施例１３ 9-アジド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンサルフェート 0.3ミリモルの実施例１２の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-ジアゾニウム
テトラサイクリンサルフェートを含む10mlの0.1Nメタノール性塩化水素溶液に0.
33ミリモルのアジ化ナトリウムを加えた。その混合物を室温で1.5時間撹拌した
。次いで、反応混合物を200mlのエーテルに注いだ。分離した固体を濾過し、減
圧デシケーターで乾燥した。
【０２２９】実施例１４ 9-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンサルフェ
ート 1グラムの実施例１３の9-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デ
オキシテトラサイクリンヒドロクロリドをHCLで飽和した10mlの濃硫酸に0℃で加
えた。その混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌し、次いで500mlの冷却エーテルにゆ
っくり滴下して加えた。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧デシケ
ーターで乾燥した。
【０２３０】実施例１５ 4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリ
ンサルフェート 1.0ミリモルの実施例１２の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-ジアゾニウム
テトラサイクリンサルフェートを含む15mlの水溶液を1.15ミリモルのエチルキサ
ントゲン酸カリウムを含む15mlの水溶液に加えた。その混合物を室温で1時間撹
拌した。分離した固体を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２３１】実施例１６ 9-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンサルフェー
ト 100mgの実施例１０の9-アミノ化合物を含む10mlのエチレングリコールモノメ
チルエーテル水溶液に0.05mlの濃硫酸、0.4mlの40％ホルムアルデヒド水溶液及
び100mgの10％Pd/C（palladium on carbon）触媒を加えた。その混合物を大気圧
及び室温で20分間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して減圧下で乾燥した
。残留物を5mlのメタノールに溶解し、この溶液を100mlのエーテルに加えた。分
離した生成物を濾過し、乾燥し、98mgを得た。
【０２３２】実施例１７ 7-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリン この化合物は手順Ａ又はＢを用いて生成できる。 手順Ａ 300mgの実施例１の7-ニトロ化合物を含む30mlのエタノール水溶液に50mgのPtO2 を加えた。理論量の水素が吸収されるまで、その混合物を大気圧で水素化した
。系に窒素を流し、触媒PtO2を濾過し、濾液を300mlのエーテルに滴下して加え
た。分離した固体を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。 手順Ｂ 1gの6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンを7.6mlのTHF及び10.4m
lのメタンスルホン酸に-10℃で溶解した。その混合物を0℃に温めた後、0.86gの
ジベンジルアゾジカルボキシレート溶液を加え、その混合物を2時間0℃で撹拌し
て、7-[1,2-ビス(カルボベンジルオキシ)ヒドラジノ]-4-デジメチルアミノ-6-デ
オキシテトラサイクリンを得た。1ミリモルのこの材料を含む70mlの2-メトキシ
エタノール溶液及び300mgの10％Pd-Cを室温で水素化して、7-アミノ-6-デオキシ
-4-デジメチルアミノテトラサイクリンを得た。
【０２３３】実施例１８ 7-アミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン 1gの6-デオキシ-5-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン３を7.6m
lのTHF及び10.4mlのメタンスルホン酸に-10℃で溶解した。その混合物を0℃に温
めた後、0.86gのジベンジルアゾジカルボキシレートを含む0.5mlのTHF溶液を加
え、その混合物を2時間0℃で撹拌して、7-[1,2-ビス(カルボベンジルオキシ)ヒ
ドラジノ]-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンを得
た。1ミリモルのこの材料を含む70mlの2-メトキシエタノール溶液及び300mgの10
％Pd-Cを室温で水素化して、7-アミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリ
ンを得た。
【０２３４】実施例１９ 7-アセトアミド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリ
ンサルフェート 500mgの実施例１８の7-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ
テトラサイクリンサルフェートを含む2.0mlの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン
のよく撹拌した冷却溶液に500mgの重炭酸ナトリウムを加え、続いて0.21mlの塩
化アセチルを加えた。その混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、濾液を500ml
のエーテルに滴下して加えた。分離した固体を濾過し、減圧デシケーターで乾燥
した。
【０２３５】実施例２０ 4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-7-ジアゾニウムテトラサイクリ
ンヒドロクロリド 0.5gの実施例２０の7-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ
テトラサイクリンサルフェートを含み、氷浴で冷却した10mlの0.1N塩酸を含むメ
タノール溶液に0.5mlの亜硝酸n-ブチルを加えた。その溶液を氷浴温度で30分間
撹拌し、次いで250mlのエーテルに注いだ。分離した固体を濾過し、エーテルで
洗浄し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２３６】実施例２１ 7-アジド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン 0.3ミリモルの実施例２０の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-7-
ジアゾニウムテトラサイクリンヒドロクロリドを含む10mlの0.1Nメタノール性塩
化水素溶液に0.33ミリモルのアジ化ナトリウムを加えた。その混合物を室温で1.
5時間撹拌した。次いで、反応混合物を200mlのエーテルに注いだ。分離した固体
を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２３７】実施例２２ 7-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイク
リンサルフェート 1グラムの実施例２１の7-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デ
オキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンサルフェートを10mlの濃硫酸（予め塩化
水素で飽和させた）に0℃で溶解した。その混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌し、
次いで500mlの冷却エーテルにゆっくり滴下して加えた。分離した固体を濾過し
、エーテルで洗浄し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２３８】実施例２３ 4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-7-エトキシチオカルボニルチオ
テトラサイクリン 1.0ミリモルの実施例２０の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-7-
ジアゾニウムテトラサイクリンヒドロクロリドを含む15mlの水溶液を1.15ミリモ
ルのエチルキサントゲン酸カリウムを含む15mlの水溶液に加えた。その混合物を
室温で1時間撹拌した。分離した固体を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２３９】実施例２４ 7-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイク
リンサルフェート 100mgの7-アミノ化合物を含む10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル
水溶液に0.05mlの濃硫酸、0.4mlの40％ホルムアミド水溶液及び100mgの10％Pd/C
（palladium on carbon）触媒を加えた。その混合物を大気圧及び室温で、20分
間水素で還元した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して減圧下で乾燥した。残留物を
5mlのメタノールに溶解し、この溶液を100mlのエーテルに加えた。分離した生成
物を濾過し、乾燥し、78mgを得た。
【０２４０】実施例２５ 7-ジエチルアミノ-4-デジメチルアミノ-5-ヒドロキシテトラサイクリンサルフェ
ート 100mgの7-アミノ化合物を含む10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル
水溶液に0.05mlの濃硫酸、0.4mlのアセトアルデヒド及び100mgの10％Pd/C（pall
adium on carbon）触媒を加えた。その混合物を大気圧で、室温で、20分間水素
で還元した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して減圧下で乾燥した。残留物を5mlの
メタノールに溶解し、この溶液を100mlのエーテルに加えた。分離した生成物を
濾過し、乾燥した。
【０２４１】実施例２６ 4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-ジアゾニウムテトラサイクリンヒドロクロリ
ド 0.5gの実施例１７の7-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリ
ンサルフェートを含み、氷浴で冷却した10mlの0.1N塩酸を含むメタノール溶液に
0.5mlの亜硝酸n-ブチルを加えた。その溶液を氷浴温度で30分間撹拌し、次いで2
50mlのエーテルに注いだ。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧デシ
ケーターで乾燥した。
【０２４２】実施例２７ 7-アジド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリン 0.3ミリモルの実施例２６の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-ジアゾニウム
テトラサイクリンヒドロクロリドを含む10mlの0.1Nメタノール性塩化水素溶液に
0.33ミリモルのアジ化ナトリウムを加えた。その混合物を室温で1.5時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を200mlのエーテルに注いだ。分離した固体を濾過し、
減圧デシケーターで乾燥した。
【０２４３】実施例２８ 7-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンサルフェ
ート 1グラムの7-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシテトラ
サイクリンサルフェートを10mlの濃硫酸（予め塩化水素で飽和させた）に0℃で
溶解した。その混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌し、次いで500mlの冷却エーテル
にゆっくり滴下して加えた。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧デ
シケーターで乾燥した。
【０２４４】実施例２９ 4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリ
ン 1.0ミリモルの実施例２６の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-ジアゾニウム
テトラサイクリンヒドロクロリドを含む15mlの水溶液を1.15ミリモルのエチルキ
サントゲン酸カリウムを含む15mlの水溶液に加えた。その混合物を室温で1時間
撹拌した。分離した固体を濾過し、減圧デシケーターで乾燥した。
【０２４５】実施例３０ 7-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンサルフェー
ト 100mgの実施例２６の7-アミノ化合物を含む10mlのエチレングリコールモノメ
チルエーテル水溶液に0.05mlの濃硫酸、0.4mlの40％ホルムアルデヒド水溶液及
び100mgの10％Pd/C（palladium on carbon）触媒を加えた。その混合物を大気圧
及び室温で、20分間水素で還元した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して減圧下で乾
燥した。残留物を5mlのメタノールに溶解し、この溶液を100mlのエーテルに加え
た。分離した生成物を濾過し、乾燥した。
【０２４６】実施例３１ 9-アセトアミド-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシ-6
-デメチルテトラサイクリン 500mgの実施例６の9-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デ
メチル-7-ジメチルアミノテトラサイクリンサルフェートを含む2.0mlの1,3-ジメ
チル-2-イミダゾリジノンのよく撹拌した冷却溶液に500mgの重炭酸ナトリウムを
加え、続いて0.21mlの塩化アセチルを加えた。その混合物を室温で30分間撹拌し
、濾過し、濾液を500mlのエーテルに滴下して加えた。分離した固体を濾過し、
減圧デシケーターで乾燥した。
【０２４７】実施例３２ 8-クロロ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デメチル-9-エ
トキシチオカルボニルチオテトラサイクリン 1.0ミリモルの8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デメチル-7-ジメ
チルアミノ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンヒドロクロリドを含む15mlの水溶
液を1.15ミリモルのエチルキサントゲン酸カリウムを含む15mlの水溶液に加えた
。その混合物を室温で1時間撹拌した。分離した固体を濾過し、減圧デシケータ
ーで乾燥した。
【０２４８】実施例３３ 8-クロロ-9-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシ
-6-デメチルテトラサイクリンサルフェート 100mgの実施例６の9-アミノ化合物を含む10mlのエチレングリコールモノメチ
ルエーテル溶液に0.05mlの濃硫酸、0.4mlのアセトアルデヒド及び100mgの10％Pd
/C（palladium on carbon）触媒を加えた。その混合物を大気圧及び室温で、20
分間水素で還元した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して減圧下で乾燥した。残留物
を5mlのメタノールに溶解し、この溶液を100mlのエーテルに加えた。分離した生
成物を濾過し、乾燥した。
【０２４９】実施例３４ N-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオ
キシテトラサイクリン 58mgの（37％）ホルムアルデヒド（0.72ミリモル）の水溶液を203mg（0.49ミ
リモル）の4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンを含む
5.0mlのエチレングリコールジメチルエーテル溶液に加えた。その混合物を室温
で0.5時間撹拌した。次いで、56mg（0.56ミリモル）の1-メチルピペラジンを加
え、得られた混合物を一晩撹拌し、20分間還流した。次いで、その混合物を冷却
し、固体生成物を濾過して収集した。次いで固体生成物を溶媒で洗浄し、真空濾
過により乾燥した。
【０２５０】実施例３５ N-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオ
キシ-9-ヘキサノイルアミノテトラサイクリン 49mgの37％ホルムアルデヒド（0.60ミリモル）の水溶液を146mg（0.30ミリモ
ル）の4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ヘキサノイルアミノテト
ラサイクリンを含む5.0mlのエチレングリコールジメチルエーテル溶液に加えた
。その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、60mg（0.60ミリモル）の1-メ
チルピペラジンを加え、得られた混合物を一晩撹拌し、20分間還流した。次いで
、その混合物を冷却し、固体生成物を濾過して収集した。次いで、固体生成物を
溶媒で洗浄し、真空濾過により乾燥した。
【０２５１】実施例３６ 4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ヘキサノイルアミノテトラサイ
クリン 1.54g（7.2ミリモル）のヘキサン酸無水物及び150mgの10％Pd/C触媒を300mg（
0.72ミリモル）の4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン
を含む6.0mlの1,4-ジオキサン及び6.0mlのメタノールに加えた。その混合物を一
晩室温で水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留
物を7mlの酢酸エチルに溶解し、50mlのヘキサンで処理して、固体生成物を生成
した。固体生成物を濾過し、真空濾過により乾燥した。 このように、本発明の好ましい実施態様であると現在考えられるものを記載し
ているが、当業者は、その他の、及びさらに先の実施態様が本発明の意図から離
れることなしに実施できることを理解するであろうし、特許請求の範囲の範囲内
にあるすべてのそのようなさらに先の修正及び変更を含むことを意図する。
【０２５２】実施例３７ 光毒性判定 BALB/c 3T3（CCL-163）細胞をATCCから得て、L-グルタミン（4mM）及び10％新
生仔ウシ血清で補充した抗生物質のないダルベッコの最小必須培地（4.5g/lグル
コース）（DMEM）で培養した。ワーキングセルバンクが調製され、マイコプラズ
マはないと考えられた。その細胞を96ウエルプレートの被験物質で処理した後、
硫酸ストレプトマイシン（100μg/ml）及びペニシリン（100IU/ml）を培地に加
えた。 テトラサイクリン誘導体の段階希釈をDMSOで、100×から最終試験濃度までの
濃度で調製した。次いで、細胞に適用するために、DMSOのCMT希釈をハンクス平
衡塩類溶液（HBSS）で希釈した。最終DMSO濃度は、処理及びコントロール培地で
1％であった。投与量範囲検出アッセイについて、8つの段階希釈がハーフログス
テップ（half log steps）で100〜0.03mg/mlの範囲をカバーし、最終的なアッセ
イはクオーターログステップで調製される6〜8の投与量を使用し、予想される50
％毒性点に集中した。多くの場合に、UV照射しない治療についての投与量範囲は
、UV光照射して選択される投与量範囲と違っていた。100μg/mlが服用溶液によ
るUV吸収から生じる偽陰性結果を防止するために推奨する最も高い投与量である
。
【０２５３】 コントロール：各アッセイはネガティブ（溶媒）及びポジティブコントロールの
両方を含んでいた。12ウエルのネガティブコントロール培地を各96ウエルプレー
トで使用した。クロルプロマジン（シグマ）をポジティブコントロールとして使
用し、調製し、試験テトラサイクリン誘導体と同様に投与した。
【０２５４】 ソーラーシミュレーター：UVA H1フィルター（320〜400nm）を備えるDermalight
SOL 3ソーラーシミュレーターを適切な高さに調節した。修正UVラジオメーター
UVAセンサーを用いて、96ウエルマイクロタイタープレートの蓋を通るエネルギ
ーの測定を行った。シミュレーターの高さを1.7±0.1m/Wcm2のUVAエネルギーを
与えるように調節した（得られた照射量は1J/cm2/10分）。
【０２５５】 光毒性アッセイ：処理の24時間前にμlの完全培地に1043T3細胞／ウエル播くこ
とによって、各試験材料について、重複プレートを調製した。処理前に、培地を
除去し、細胞を一度125μlの予熱したHBSSで洗浄した。50μlの予熱したHBSSを
各ウエルに加えた。50μlの希釈した被験物質を適切なウエルに加え、プレート
を約1時間インキュベータに戻した。1時間インキュベーションした後、光刺激（
photoirritation）アッセイ用に設計したプレートを50±2分間室温で1.7±0.1mW
/cm2UVA光にさらし（蓋付きで）、結果として5J/cm2の照射量であった。光毒性
アッセイ用に設計した複製プレートを暗室温度に50±2分間保った。50分間の照
射後、希釈した被験物質をプレートからデカントし、細胞を125μlのHBSSで一度
洗浄した。100μlの培地をすべてのウエルに加えて、細胞を上述のように24±1
時間インキュベートした。
【０２５６】 24時間のインキュベーション後、培地をデカントし、100μlのニュートラルレ
ッド含有培地を各ウエルに加えた。プレートをインキュベータに戻し、約3時間
インキュベートした。3時間後、培地をデカントし、各ウエルを250μlのHBSSで1
回すすいだ。プレートをブロットしてHBSSを除き、100μlのニュートラルレッド
溶媒を各ウエルに加えた。室温での最小限の20分のインキュベーション後（振動
を伴う）、参照としてウエルの外側のブランクの平均を用いて、550nmの吸光度
をプレートリーダーで測定した。相対的な残存は、被験物質及びポジティブコン
トロール処理されたグループにより得られるニュートラルレッドの量を同じプレ
ートのネガティブグループにより得られるニュートラルレッドと比較することに
よって得られた。UVA照射及び非照射のグループのIC50値を可能なときにはいつ
も決定した。1つの投与量範囲の決定及び少なくとも2つの最終的な跡（trails）
を各テトラサイクリン誘導体及びコントロール化合物について行った。
【０２５７】 光毒性の決定：テトラサイクリン誘導体の光毒性はその光阻害因子（PIF）によ
り測定できる。PIFはUVAのないIC50［IC50(-UVA)］とUVAのあるIC50［IC50(+UVA
)］を比較することによって決定された。
【０２５８】
【数１】
【０２５９】 両方のIC50値が決定できる場合、光毒性のものと光毒性でないものとを識別す
るための因子のカットオフ値は5の因子である。5よりも大きい因子は、被験物質
の光毒性の可能性を示す。 IC50(+UVA)が決定できるが、IC50(-UVA)が決定できない場合、PIFは計算でき
ないが、被験化合物はある特定のレベルの光毒性の可能性を有する場合がある。
この場合、“＞PIF”が計算でき、最も高い試験可能な投与量(-UVA)が“＞PIF”
の計算に使用される。
【０２６０】
【数２】
【０２６１】 化学物質が最も高い試験した投与量まで細胞毒性（生存度で50％の減少）を示
さないために、IC50(-UVA)及びIC50(+UVA)の両方が計算できない場合、これは光
毒性の可能性がないことを示しているであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】幾つかのテトラサイクリン化合物の光刺激（photoirritancy）因子
としても知られる、光阻害因子（PIF）を示す。構造Kについて、示した化合物は
以下の通りである。 COL R7 R8 R9 308 水素 水素 アミノ 311 水素 水素 パルミチンアミド（palmitamide） 306 水素 水素 ジメチルアミノ 構造L、M、N又はOについて、示した化合物は以下の通りである。 COL R7 R8 R9 801 水素 水素 アセトアミド 802 水素 水素 ジメチルアミノアセトアミド 804 水素 水素 ニトロ 805 水素 水素 アミノ 構造Pについて、R7は水素であり、R8は水素であり、R9はニトロである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/00 7/00 7/04 7/04 9/14 9/14 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラヴカ ジョセフ ジェイ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10987 タキシード パーク タワー ヒル ロ ード Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA29 NA06 NA07 NA14 ZA33 ZA36 ZA51 ZA53 ZA59 ZA66 ZA67 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB35 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23 AB27 AB28 BJ50 BN20 BN30 BR70 BU34 BU44 BU48 BV61

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式のテトラサイクリン化合物、及び医薬的に許容される
    及び許容されないそれらの塩。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 （式中、 R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカル
    ボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ（低級
    アルキル）アミノ及びRCH(NH2)COからなる群から選択される。） 又は、 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 （式中、 R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級
    アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジア
    ゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される。） 又は、 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 （式中、 R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル又はそれらの混合物からなる群か
    ら選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択される。）
  2. 【請求項２】 下記式のテトラサイクリン化合物、及び医薬的に許容される
    及び許容されないそれらの塩。 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 （式中、 R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R4はNOH、N-NH-A及びNH-Aからなる群から選択され、ここでAは低級アルキル基で
    あり、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカル
    ボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミ
    ノ及びRCH(NH2)COからなる群から選択される。） 又は、 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 （式中、 R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級
    アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジア
    ゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R4はNOH、N-NH-A及びNH-Aからなる群から選択され、ここでAは低級アルキル基で
    あり、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される。） 又は、 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 （式中、 R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル又はそれらの混合物からなる群か
    ら選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R4はNOH、N-NH-A及びNH-Aからなる群から選択され、ここでAは低級アルキル基で
    あり、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択される。）
  3. 【請求項３】 下記式のテトラサイクリン化合物、及び医薬的に許容される
    及び許容されないそれらの塩。 【化２５】 （式中、 R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカル
    ボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミ
    ノ及びRCH(NH2)COからなる群から選択される。） 又は、 【化２６】 （式中、 R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級
    アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジア
    ゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される。） 又は、 【化２７】 （式中、 R7及びR9は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物からなる群
    から選択され、 R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される。） 及び、 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 （式中、 R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカル
    ボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミ
    ノ及びRCH(NH2)COからなる群から選択される。） 又は、 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 （式中、 R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級
    アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジア
    ゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される。） 又は、 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 （式中、 R7及びR9は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物からなる群
    から選択され、 R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される。） 及び、 【化４０】 （式中、 R9はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択される。） 及び 【化４１】 【化４２】 （式中、 R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカル
    ボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミ
    ノ及びRCH(NH2)COからなる群から選択される。） 又は、 【化４３】 【化４４】 （式中、 R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級
    アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジア
    ゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される。） 又は、 【化４５】 【化４６】 （式中、 R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物からなる群か
    ら選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択される。）
  4. 【請求項４】 下記式のテトラサイクリン化合物、及び医薬的に許容される
    及び許容されないそれらの塩。 【化４７】 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 【化５２】 【化５３】 【化５４】 （式中、 R7はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、水酸基、エトキシチオカル
    ボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ（低級
    アルキル）アミノ及びRCH(NH2)COからなる群から選択され、 Ra及びRbは水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルからなる群か
    ら選択されるが、Ra及びRbは同時に水素であってはならず、 Rc及びRdは、独立して、(CH2)nCHReであり、ここでnは0又は1であり、Reは水素
    、アルキル、水酸基、低級（C1-C3）アルコキシ、アミノ又はニトロからなる群
    から選択され、 Wは(CHRe)mからなる群から選択され、ここでmは0〜3であり、前記Reは上記と同
    じもの、NH、N(C1-C3)直鎖状又は分枝したアルキル、O、S及びN(C1-C4)直鎖状又
    は分枝したアルコキシである。） 又は、 【化５５】 【化５６】 【化５７】 【化５８】 【化５９】 【化６０】 【化６１】 【化６２】 （式中、 R7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級
    アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジア
    ゾニウム、シアノ及び水酸基からなる群から選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 R9はアリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、 Ra及びRbは水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルからなる群か
    ら選択されるが、Ra及びRbは同時に水素であってはならず、 Rc及びRdは独立して、(CH2)nCHReであり、ここでnは0又は1であり、Reは水素、
    アルキル、水酸基、低級（C1-C3）アルコキシ、アミノ又はニトロからなる群か
    ら選択され、 Wは(CHRe)mからなる群から選択され、ここでmは0〜3であり、前記Reは上記と同
    じもの、NH、N(C1-C3)直鎖状又は分枝したアルキル、O、S及びN(C1-C4)直鎖状又
    は分枝したアルコキシである。） 又は、 【化６３】 【化６４】 【化６５】 【化６６】 【化６７】 【化６８】 【化６９】 【化７０】 （式中、 R7及びR9はアリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物からなる群か
    ら選択され、 R6-aは水素及びメチルからなる群から選択され、 R6及びR5は水素及び水酸基からなる群から選択され、 R8は水素及びハロゲンからなる群から選択され、 Ra及びRbは水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルからなる群か
    ら選択されるが、Ra及びRbは同時に水素であってはならず、 Rc及びRdは、独立して、(CH2)nCHReであり、ここでnは0又は1であり、Reは水素
    、アルキル、水酸基、低級（C1-C3）アルコキシ、アミノ又はニトロからなる群
    から選択され、 Wは(CHRe)mからなる群から選択され、ここでmは0〜3であり、前記Reは上記と同
    じもの、NH、N(C1-C3)直鎖状又は分枝したアルキル、O、S及びN(C1-C4)直鎖状又
    は分枝したアルコキシである。）
  5. 【請求項５】 非抗菌的投与量のテトラサイクリン化合物が有用な状態に苦
    しんでいる哺乳動物の治療方法であって、前記状態が、過度のコラーゲン破壊、
    過度のMMP酵素活性、過度のTNF活性、過度の一酸化窒素活性、過度のIL-1活性、
    過度のエラスターゼ活性、骨密度の過度の減少、過度の蛋白質分解、過度の筋萎
    縮、コラーゲンの過度のグリコシル化、過度のCOX-2活性、不十分な骨蛋白質合
    成、不十分なインターロイキン-10産生又は過度のホスホリパーゼA2活性によっ
    て特徴付けられ、哺乳動物に有効量の請求項１、２、３又は４に記載のテトラサ
    イクリン化合物を投与することを含む前記方法。
  6. 【請求項６】 前記状態が腹部大動脈瘤、角膜の潰瘍、歯周病、糖尿病、真
    性糖尿病、強皮症、早老症、肺疾患、癌、移植片対宿主病、陥没骨髄機能の疾患
    、血小板減少症、人工関節ルースニング、脊椎関節症、骨粗鬆症、パジェット病
    、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症性状態、腎疾患又
    は結合細胞病である、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記急性又は慢性炎症性疾患が炎症性腸状態、関節炎、骨関
    節炎、慢性関節リウマチ、膵炎、腎炎、糸球体腎炎、敗血症、敗血症性ショック
    、リポ多糖類内毒素性ショック、マルチシステム器官不全又は乾癬である、請求
    項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記肺疾患がARDS、嚢胞性線維症、肺気腫又は毒物の吸引に
    起因する急性肺疾患である、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記腎疾患が慢性腎不全、急性腎不全、腎炎又は糸球体腎炎
    である、請求項６に記載の方法。
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