JP2003532466A - 上皮幹細胞の増殖方法 - Google Patents
上皮幹細胞の増殖方法Info
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Abstract
Description
、上皮幹細胞疲弊症の例えば角膜表面再建術におけるこの問題を治療するための
方法および移植片に関する。
いる。それらの明確に区分された細胞表現型は、安定な眼球前方の涙液膜と一緒
になって眼表面の完全な状態を維持している。化学火傷または熱傷、スティーヴ
ンス−ジョンソン症候群、眼の瘢痕性類天疱瘡、縁部領域における度重なる外科
手術および凍結療法、コンタクトレンズ装着および重篤な微生物感染に起因する
重篤な縁部上皮損傷が、縁部および上皮幹細胞疲弊症の原因となりうる。縁部上
皮幹細胞疲弊症は通常、角膜表面上への結膜内生(conjunctivalization)、血
管新生、慢性炎症および線維内生ならびに角膜混濁として現れる。
部組織移植が推奨されている。自家縁部移植の主要な関心事の一つは、角膜縁の
2から3実働時間の領域を測り1または2個の縁部移植片を健康な他眼から摘出
しなければならないことである。ドナー眼で可能性のある合併症について記載し
た一つの報告がある。ウサギによる実験からも、事前に縁部摘出をしてから、続
いて中心角膜上皮をドナー眼から摘出する場合には、縁部疲弊症が起きうること
が分かった。Pellegrini他(Lancet、349巻、990〜99
3ページ、1997年)は、合計2例の縁部疲弊症患者における角膜表面再建術
のために、3T3線維芽細胞支持細胞層上で増殖させた角膜上皮細胞シートの移
植について報告した。
サギにおいて角膜表面を再建するのに有効であることがKimおよびTseng
(Cornea、15巻、473〜84ページ、1995年)によって明らかに
された。
得られた縁部幹細胞および上皮細胞を特別に処理した羊膜上で増殖させる。基質
としてこのような羊膜を用いることは、炎症を起こしていない縁部間質を修復し
、縁部幹細胞および上皮幹細胞集団を増殖させることに役立つ。得られる「製品
」を擦過した角膜表面に移植片として移植し、続いて表面角膜切除(heretectom
y:ヘレテクトミィ)によって線維血管性内生を除去することができる。眼以外の
損傷身体領域の場合には、健康な上皮細胞の生検は、同一または類似した生物学
的/組織学的特性を有する、すなわち損傷した領域と組織適合性のある隣接した
組織領域から行う。
あってもよい。瞼をBetadine(登録商標)(プルビドン(prvido
ne)−ヨード)で消毒する。無菌条件の下で、上皮細胞および角膜間質組織の
一部を含む縁部組織1から2mm2を縁部縁から分離し、No.66 Beav
er(登録商標)ブレード(Becton Dickinson、Frankl
in Lakes、NJ)による層状角膜切除により表面の角膜間質から切除す
る。この組織を、1ml当たり0.5%DMSO(ジメチルスルホキシド)、2
ugマウスEGF(上皮成長因子)、1ugウシインスリン、0.1ugコレラ
毒素および5%ウシ胎仔血清を追加したDMEM(ダルベッコの改良イーグル培
地)およびHamのF12(1:1の比)を有する培地1.5mlの入った35
mmの皿に入れ、無菌の層流フード中で培養するため、直ちに実験室に送った。
用い、その教示を参照により本明細書に組み込むTseng SCG(Am.J
.Opthalmol、124巻、765〜774ページ、1997年)および
Tseng(米国特許6,452,142)によって報告されているように入手
し、処理して保存する。羊膜を、基底膜面を上にして培養プレート上に滑らかに
貼り、使用前に一夜、5%CO2および95%空気の下に37℃で、加湿したイ
ンキュベータ中に置いた。縁部外植片の培養は、一部改良を加えて以前に記載さ
れたように行う(TsaiおよびTseng、Invest Opthalmo
l Vis Sci、29巻、97〜108ページ、1988年;およびTsa
i他、Invest Opthalmol Vis Sci、35巻、3865
〜2875ページ、1994年)。これらの参考文献で教示されているように、
プラスチック製の基質上に移す代わりに、上皮幹細胞を含む縁部外植片を前述の
培地1mlの入った35mmの皿中の羊膜の基底膜面に植える(移す)。培地を
2日毎に交換し、2から3週間培養を維持すると、上皮幹細胞が成長して広がり
、角膜表面再建術用、直径約2から3cmの面積を覆う細胞層が形成される。他
の組織修復については、必要に応じ、上皮幹細胞層をほとんど用いることができ
る。
縁部周辺の(perilimbal)結膜下瘢痕および炎症を起こしている組織を除去して
裸の強膜とする。角膜の線維血管性組織は、同種移植縁部移植について記載され
ている方法(TsaiおよびTseng、Cornea、13巻、389〜40
0ページ、1994年)と同様の方法でNo.57および66Beaverブレ
ードによる層状角膜切除によって除去する。部分から完全縁部角膜損傷はあるが
正常な中心角膜を持つこれらの患者の場合には、羊膜と共に培養した縁部上皮幹
細胞を区分状の縁部角膜移植片、またはレシピエント眼のサイズに従って作られ
た縁部等価体として用い、対応するレシピエント縁部領域(90゜から360゜
まで)に移植する。完全縁部および角膜表面損傷のある患者の場合には、全層状
角膜組織、または縁部角膜等価体として新規な移植片を用い、層状角膜移植とし
て移植して全領域を覆う。
上皮面を上にして全欠損を覆うが、これは蛍光染色またはゆるく付着した元の移
植片の存在によって容易に識別することができる。次いで、移植片を障害部位に
固定する。障害を受けた角膜の場合には、角膜側の結節10−0ナイロン縫合、
および強膜上固定(episcleral anchorage)した周囲結膜縁との結節8−0Vi
cryl(登録商標)縫合により固定することができる。全手順中、培養上皮幹
細胞層は、ヒアルロン酸ナトリウム(hyaluronate)Healon(登録商標)
(Pharmacia & Upjohn AB、Uppsala、Swede
n)のコーティングにより曝露、乾燥および摩耗から保護する。元の外植片組織
は、外科手術の終了時に羊膜から取り除くことができる。この移植片が角膜全体
にわたる場合には、眼を一夜圧迫眼帯をあて、翌日から1週間、治療用コンタク
トレンズをつける。初めの一週間は1日4回、次の2週間は1日2回、局所用酢
酸プレドニゾロン1%溶液を投与し、続いて2から3ヶ月間は1日2回、0.1
%フルオロメトロンを手術領域周辺の結膜炎症の重症度に応じて投与する。
3週間後、上皮幹細胞が成長し、羊膜上にサイズが約2から3cm2のシートを
形成する。フラットマウント(flat−mount)調製物は、上皮幹細胞層
がPASおよびAlcianブルー染色に陰性であり、裸の羊膜が紫に染色する
ことを示す。組織学的検査は、上皮シートがシートの縁では4から5層の幹細胞
層から構成され、縁と元の外植片組織との間の領域では1から4層の細胞層から
構成されていることを示す。超微細構造検査は、ゆるく幅の広い細胞間隙および
基底膜構造が、基底細胞−羊膜接合点で高電子密度の細胞間質が巣状に凝集して
存在することを示している。
平均(±SD)追跡期間により、スネレン視力スケールに基づく様々な程度の視
力改善が示される。すべての眼が2から4日以内に完全再上皮形成を示し、平均
(±SD)期間は2.7±0.8日である。再建された角膜表面では1から2週
間以内に炎症が減少し、血管新生が消退する。手術から1ヶ月後には、角膜透明
度が改善され、表面は滑らかで濡れやすくなっている。
細胞を縁部等価体または縁部角膜等価体として使用することができる。
部疲弊症がウサギで報告されている。したがって、本発明の新たな方法および得
られる移植片は、角膜縁部の小片を採取するに過ぎないことから、ドナー眼の可
能性のある合併症を実質的に減少させる。さらに、本方法はまた、非対称病変の
ある両側性縁部疲弊症の眼で行うことができる。特別に前処理した羊膜上での自
家上皮幹細胞のex vivo増殖により、2から3週間で移植に十分な上皮幹
細胞が得られる。両側性完全縁部疲弊症の患者の場合には、適合性のあるソース
、別の関連生体からの角膜縁部を本発明に従って使用することを考慮すべきであ
る。
ることにより、上皮化を容易にすること、炎症および瘢痕化を軽減すること、お
よび基底間質性組織が破壊されている場合の基質置換を含む羊膜移植に固有のす
べての有益な効果も得られる。最も重要なことには、Tsengに従って前処理
された羊膜は、上皮幹細胞を保存し増殖させるための天然基質を提供し、角膜再
建術に必要な自家細胞集団を形成する。さらに、自家細胞のみを移植するため、
移植後に免疫抑制を必要としない。このように移植された同種幹細胞の場合には
、他の細胞タイプのない上皮幹細胞のみを移植することから、拒絶反応発生率を
減らすことができる。
よる外植片からの上皮幹細胞を増殖させるその形成方法には、眼の外科手術以外
の使用法、例えば火傷した皮膚領域の、特に外植片のドナー部位が小さいことが
必要である場合の修復がある。同様に、小さな外植片を入手する生検は縁部組織
である必要はない。外植片は、健康な組織を有し、上皮幹細胞を含み、移植片に
ついてレシピエント部位と組織適合性がなければならない。レシピエント部位と
同一の身体部分から生検ができない場合には、損傷した眼がレシピエント部位で
あり他の眼−健康な眼−がドナー外植片を提供する好ましい実施形態のとおり、
対応する同様の身体部分を外植片として選択することができる。
ることなく実施し、特許請求の範囲に記載される本発明の精神および範囲内にあ
る変更形態を開発するのに十分開示されたと考えられる。
Claims (28)
- 【請求項1】 レシピエント部位に被着される手術用移植片であって、前記
移植片が、 羊膜、および 前記羊膜上で増殖した上皮幹細胞を含む手術用移植片。 - 【請求項2】 前記羊膜が基底膜面を有し、 前記上皮幹細胞が前記基底膜面上で増殖する請求項1に記載の手術用移植片。
- 【請求項3】 前記羊膜が、レシピエント部位に被着される前記移植片の面
である間質面を有する請求項1に記載の手術用移植片。 - 【請求項4】 健康な眼で行われる縁部生検からの縁部組織が前記上皮幹細
胞源である請求項1に記載の手術用移植片。 - 【請求項5】 前記縁部組織が自己起源である請求項4に記載の手術用移植
片。 - 【請求項6】 前記縁部組織が異種起源である請求項4に記載の手術用移植
片。 - 【請求項7】 前記縁部組織が死体に由来する請求項6に記載の手術用移植
片。 - 【請求項8】 前記縁部組織の表面積がおよそ1〜2mm2である請求項4
に記載の手術用移植片。 - 【請求項9】 前記羊膜が基底膜面を有し、 前記上皮幹細胞が前記羊膜の前記基底膜面上でex vivoに培養される請
求項1に記載の手術用移植片。 - 【請求項10】 前記上皮幹細胞が培地中で処理された組織に由来し、次い
で前記羊膜に移される請求項9に記載の手術用移植片。 - 【請求項11】 前記羊膜が細胞および完全性を有する細胞外基質を有し、 前記ex vivo培養の前に、前記膜の前記細胞は死滅するが、前記細胞外
基質の完全性は維持される請求項10に記載の手術用移植片。 - 【請求項12】 増殖した前記上皮幹細胞が健康な眼からの縁部外植片組織
由来である請求項11に記載の手術用移植片。 - 【請求項13】 レシピエント部位が眼であり、 前記移植片がレシピエント部位に適用された後には、前記縁部外植片組織が前
記移植片の構成要素として必要のない請求項12に記載の手術用移植片。 - 【請求項14】 前記移植片が、部分的から完全な縁部角膜損傷があり、正
常な中心角膜を有するレシピエント部位にとっての区分状の縁部角膜移植片であ
る請求項12に記載の手術用移植片。 - 【請求項15】 前記移植片が、完全な縁部および角膜表面損傷を有するレ
シピエント部位にとっての全層状角膜組織を規定する請求項12に記載の手術用
移植片。 - 【請求項16】 前記上皮幹細胞源が、レシピエント部位に対して生物学的
に対応する、組織適合性である健康な部位から採取された生検による組織である
請求項1に記載の手術用移植片。 - 【請求項17】 損傷したレシピエント部位のための手術用移植片を作製す
る方法であって、前記方法が、 a)健康なドナー部位から生検を入手するステップ(前記生検は上皮幹細胞を含
む)、 b)羊膜上に前記生検を外植片として配置するステップ、および c)前記上皮幹細胞の前記羊膜上で増殖させるステップとを含む方法。 - 【請求項18】 前記羊膜が基底膜面を有し、 配置する前記ステップが、前記基底膜面上に前記外植片をマウントすることを
含む請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 前記マウンティングにより、増殖した前記上皮幹細胞が損
傷したレシピエント部位に関して表が上になるように配置される請求項18に記
載の方法。 - 【請求項20】 入手する前記ステップに、 健康な眼で縁部生検を実行することが含まれる請求項17に記載の方法。
- 【請求項21】 実行する前記ステップが同種の眼である請求項20に記載
の方法。 - 【請求項22】 生検を入手する前記ステップが組織適合性のドナー部位か
らである請求項17に記載の方法。 - 【請求項23】 増殖させる前記ステップに、 配置する前記ステップの前に培地中で前記外植片を培養することが含まれる請
求項17に記載の方法。 - 【請求項24】 培養する前記ステップがex vivoである請求項23
に記載の方法。 - 【請求項25】 前記羊膜が細胞および細胞外基質を有し、増殖させる前記
ステップに、配置する前記ステップの前に、 前記羊膜の前記細胞を死滅させるが、その細胞外基質を維持することが含まれ
る請求項17に記載の方法。 - 【請求項26】 増殖させる前記ステップが、 前記羊膜をその外植片と共に、前記上皮幹細胞が直径約2から3cmの面積ま
で増殖するのに十分な時間培養することを含む請求項17に記載の方法。 - 【請求項27】 前記培養が、 約2日毎に3週間まで交換する培地を用いることを含む請求項26に記載の方
法。 - 【請求項28】 前記移植片を外科的にレシピエント部位に固定した後で前
記羊膜からの前記外植片を取り除くことを含む請求項17に記載の方法。
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