JP2003531896A - 鎮痛剤としてのベンゾスベロニルピペリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＲがＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ _１−６アルキルであり；Ｒ^１が水素またはＲであり；Ｒ^２がヒドロキシ、Ｃ_{１− ６}アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであり；Ｒ^３が水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４およびＲ^５が、各々独立して、ペルハロＣ_１−６アルキル、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_{１− ６}アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アリールおよびＣＯＸから成る群から選択される基であり、ここにＸはヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであってもよい；ただしＲ^３が水素である場合、Ｒ^４およびＲ^５は両方ともは水素ではない；および、アルキル基またはこれらの基を含むいずれかの基のいずれかのアルキル基はハロにより１回またはそれ以上置換されていてもよい、式（Ｉ）； 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明はある種の新規化合物、その化合物の製造法、その化合物を含んで成る
医薬組成物および医療におけるその化合物の使用に関する。 ＯＲＬ−１受容体は中枢神経系全体にわたって見られ、痛みの伝達に関するこ
とが知られている。 Eur. J. Med. Chem. 1978;13:533-547 (Eirin ら）は神経安定剤として使用す
るための（±）−３−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−１−
オキソ−２Ｈ−３，４−ジヒドロナフタレンを開示している。An. Real. Acad.
Farm. 1989;55:461-469 (Santana ら)は抗ドーパミン作動剤として（±）−２−
［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンを開示している。米国特許第４０２２７９１号(Pfizer Inc.)は
鎮痛剤としてある種の２−アミノメチル−３，４−ジヒドロナフタレンを開示し
ている。J. Med. Chem. 1977;20(5):699-705 (Welch ら)は鎮痛剤および精神安
定剤としての５，８−二置換１−テトラロンを開示している。J. Med. Chem. 19
78;21(3):257-263 (Welch ら)は、鎮痛剤および精神安定剤としてある種の５，
８−二置換２−アミノメチル−３，４−ジヒドロナフタレンを開示している。国
際出願公開番号ＷＯ９８／３６７４９(Bristol-Myers Squibb)は、抗不整脈剤と
してある種のテトラロン誘導体を開示している。英国特許出願ＧＢ２１７７０８
５(Imperial Chemical Industries PLC)は、殺菌剤としてある種のベンゾシクロ
アルキルメチルアミンを開示している。ＷＯ９９／０６３９７(Abbott Laborato
ries)はエンドセリンアンタゴニストとして有用なある種のピペリジン化合物を
開示している。ＷＯ９８／０２４３２(Takeda Chemical Industries Ltd)は、下
部尿路感染症の治療に有用なある種のフェニルピペリジノ化合物を開示している
。ＷＯ９６／２２９７７(Suntory Limited)は、虚血疾患症候群の治療および細
胞毒性カルシウムの過剰蓄積の予防のためのある種のピペリジニル誘導体を開示
している。ＷＯ９７／２３４５８(Cocensys Inc.)はサブタイプ選択的Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテーム受容体リガンドとしてある種のテトラヒドロナフチルお
よびピペリジン誘導体を開示している。米国特許第５４３６２５５号(Pfizer In
c.)は、ＮＭＤＡ受容体部位を遮断するためのある種の３−ピペリジノ−１−ク
ロマノール誘導体を開示している。ＷＯ９５／００１３１(University of Virgi
nia Commonwealth)は、ＣＮＳ障害の治療に有用なある種のアミン誘導体を開示
している。欧州特許出願ＥＰ０７４５５９８(Adir et Compagnie)は、Ｄ_４ドー
パミン受容体のリガンドとしてある種のピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒ
ドロピリジン化合物を開示している。ＥＰ０７４２２０７(Eisai Co. Ltd.)は、
アセチルコリンエステラーゼ活性を有するある種の環状アミンを開示している。
米国特許第５２１５９８９号（Merck & Co. Inc.)はＩＩＩ型抗不整脈剤として
有用なある種の二置換ピペラジンおよびイミダゾールを開示している。ＷＯ９３
／００３１３(University of Virginia Commonwealth)は、選択的シグマ受容体
結合剤としてある種のアミン誘導体を開示している。ＥＰ０４７９６０１(Ajino
moto KK)は、抗不整脈剤としてある種のピペリジン誘導体を開示している。日本
国特許出願ＪＰ２１６９５６９(Eisai KK)は、例えば老人性痴呆症、脳溢血およ
び脳アテローム性動脈硬化症の治療または予防用のある種の環状アミン誘導体を
開示している。ＷＯ００／０６５４５(Schering Corporation)は、ＯＲＬ−１受
容体リガンドとしてある種のピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体を開
示している。ＷＯ００／１４０６７(F. Hoffmann-La Roche AG) は、ＯＦＱ（Ｏ
ＲＬ−１）受容体に対するリガンドとしてある種のピペリジン誘導体を開示して
いる。ＷＯ９８／５１６８７(Fujisawa Pharmaceutical Co.)は、成長ホルモン
放出の促進剤としてピペリジノ誘導体を開示している。ＷＯ９８／３３７５８(T
akeda Chemical Industries) は、ある種の二環式キノン化合物を開示している
。ＧＢ２２９２５５８(MerckおよびCo.)は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニ
ストとしてある種の二環式化合物を開示している。ＷＯ００／５５１３７(Axys
Pharmaceuticals) は、エストロゲン受容体のモジュレーターとしてある種の二
環式化合物を開示している。ＷＯ００／３２５８２(Glaxo Group Limited)は、
ＡＰＯＢ−１００分泌阻害剤としてベンズアミン誘導体を開示している。ＷＯ０
０／２７８１５(SmithKline Beecham SpA)は、ＯＲＬ−１阻害剤としてＮ−置換
アザサイクルを開示している。ＷＯ００／１２０７４(Scios Inc.)は、Ｐ−３８
アルファキナーゼの阻害剤としてある種のピペリジンおよびピペラジンを開示し
ている。ＷＯ９８／３８１５６(Takeda Chemical Industries Ltd.) は、アミロ
イド−ベータ保護阻害剤としてアミノ化合物およびその使用を開示している。Ｅ
Ｐ８４６６８３(F. Hoffmann La Roche AG) は、ある種のヒドロキシピペリジン
誘導体を開示している。

【０００２】 この度、意外にも、ある種のベンゾスベロニルピペリジン誘導体がＯＲＬ−１
受容体のリガンドであり、したがって、例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む
慢性神経性痛または炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；
変形性関節炎痛／背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依
存症の治療のためのヒトまたは動物における鎮痛剤として有用でありうることが
見出された。 したがって、またこれらの化合物は摂食障害、例えば拒食症および過食症；不
安およびストレス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；
アルツハイマー病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン
病または他の神経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿
ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；
鬱血性心不全；腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全
；および慢性閉塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防において有用であ
りうる。 したがって、またこれらの化合物は咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬
物中毒；痴呆、例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例え
ば肥満；動脈血圧疾患の治療または予防における、および水分バランスならびに
ナトリウム排泄の治療または予防に有用でありうる。

【０００３】 したがって、本発明は式（Ｉ）：

【化７】 ［式中、； ＲはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、アミノ、Ｃ_１−６ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６ア
ルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アル
キルであり； Ｒ^１は水素またはＲであり； Ｒ^２はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであり； Ｒ^３は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、ペルハロＣ_１−６アルキル、水素、ハロ、
Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１ −６} アルコキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキ
ル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル
、アリールおよびＣＯＸから成る群から選択される基であり、ここにＸはヒドロ
キシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミ
ノまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであってもよい；ただしＲ^３が水素であ
る場合、Ｒ^４およびＲ^５は両方ともは水素ではない；ここに、いずれかのアルキ
ル基またはこれらの基を含むいずれかの基のアルキル基はハロにより１回または
それ以上置換されていてもよい］ で示される化合物またはその誘導体を提供する。

【０００４】 適当には、ＲはＣ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキル、ハロまたはＣ_１−６ アルコキシである。 有利には、Ｒはビニル、アリル、エチル、メチル、フルオロ、ブロモまたはメ
トキシである。 好ましくは、Ｒはメチル、フルオロまたはブロモである。 より好ましくは、Ｒはメチルである。 適当には、Ｒ^１は水素またはメチルである。 有利には、Ｒ^１は水素または４−メチルである。 適当には、Ｒ^２はヒドロキシである。 有利には、Ｒ^３は水素またはメチルである。 好ましくは、Ｒ^３は水素である。 適当には、Ｒ^４はヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロ、ペルハロＣ_１−６アル
キル、Ｃ_１−６アルキルまたは水素である。

【０００５】 有利には、Ｒ^４はヒドロキシメチル、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロ
、メチル、ブロモまたは水素である。 より有利には、Ｒ^４は２−ヒドロキシメチル、２−Ｆ、２−ＣＦ_３、２−Ｃｌ
、２−Ｍｅ、３−Ｍｅ、２−Ｂｒまたは水素である。 好ましくは、Ｒ^４は２−Ｃｌ、２−Ｆ、２−Ｍｅまたは２−Ｂｒである。 より好ましくは、Ｒ^４は２−Ｃｌまたは２−Ｍｅである。 適当には、Ｒ^５はＣ_１−６アルキル、水素またはハロである。 有利には、Ｒ^５はメチル、水素、フルオロまたはクロロである。 より有利には、Ｒ^５は水素、６−Ｍｅ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆまたは６−Ｃ
ｌである。 好ましくは、Ｒ^５は水素、３−Ｆ、６−Ｍｅ、６−Ｆまたは６−Ｃｌである。 より好ましくは、Ｒ^５は６−Ｍｅ、６−Ｆまたは６−Ｃｌである。 式（Ｉ）で示される好ましい化合物は実施例１、３、４、６、８、１１、１４
、１５、１９、２１、２４、２６、２２、２５、１６および１８である。 より好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、実施例２６、２２、２５、１６お
よび１８である。 本発明の化合物の適当な誘導体は医薬上許容される誘導体である。 本発明の化合物の適当な誘導体は塩および溶媒和物を含む。 適当な医薬上許容される誘導体は医薬上許容される塩および医薬上許容される
溶媒和物を含む。

【０００６】 適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例えばアルミニウム、アルカリ金属塩
、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウムまたはマグネシウムおよびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例
えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシアルキルアミン
、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン
またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、シクロアルキルアミン、例えば
ビシクロヘキシルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ
−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビ
スデヒドロアビエチルアミン、グルタミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジ
ン型の塩基、例えばピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンとの塩を含む。 また、適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸付加塩、例えば医薬
上許容される無機酸または有機酸により提供される塩を含む。 医薬上許容される無機酸により与えられる適当な医薬上許容される酸付加塩は
、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水
素酸塩を含む。 医薬上許容される有機酸により与えられる適当な医薬上許容される酸付加塩は
、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、サリチル酸塩、マンデル酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む。 適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を含む。

【０００７】 式（Ｉ）で示される化合物、またはこれらの塩もしくは溶媒和物は、医薬上許
容されるか、または実質的に純粋な形態であることが好ましい。医薬上許容され
る形態は、特に、通常の医薬添加物、例えば希釈剤および担体を除く医薬上許容
されるレベルの純度であることを意味し、通常の投与量レベルで毒性と考えられ
る物質を含まない。 実質的に純粋な形態は、一般的には、少なくとも５０％（通常の医薬添加物を
除く）、好ましくは７５％、より好ましくは９０％およびさらにより好ましくは
９５％の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。 １つの好ましい医薬上許容される形態は、結晶化形態であり、医薬組成物の形
態を含む。塩または溶媒和物の場合、付加的なイオンおよび溶媒基もまた非毒性
である。 特記しない限り、他の基の一部を形成するものを含む「アルキル」基は、１２
個、適当には６個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。
これらのアルキル基は、所望により、５個、適当には３個までの、アルコキシ、
アミノ、カルボキシおよびそのエステル、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲンか
ら成る群から選択される基により置換されていてもよい。 特記しない限り、本明細書において「アルケニル」および「アルキニル」基は
、２〜１２個、適当には２〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖基を含む。
これらのアルケニルおよびアルキニル基は、所望により５個、適当には３個まで
の上記アルキル基に記載の置換基を含む基により置換されていてもよい。 特記しない限り、本明細書において「シクロアルキル」基は、３〜８個の環炭
素原子を有する基を含む。これらのシクロアルキル基は、所望により５個、適当
には３個までの上記アルキル基に記載の置換基を含む基により置換されていても
よい。 特記しない限り、「アリール」はフェニル、ナフチルおよびビフェニル基、特
にフェニルを含む。

【０００８】 いずれのアリール基に関して適当な所望による置換基は、５個、適当には３個
までの、アルキニル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ−お
よびジ−アルキルアミノアルキル、アルキル、アルキルスルホニルアミノ、モノ
−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノカルボニル、ア
リールカルボニル、アラルコキシ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニ
ル、アリール、アルキルアミノカルボニル、ハロ、アルキル、アルケニル、アラ
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、
カルボキシおよびそのエステル、カルバモイル、アリールオキシ、シクロアルキ
ルおよびヘテロサイクリルから成る群から選択される基を含む。 特記しない限り、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」は、適
当には芳香族および非芳香族、単環および縮合環を含み、環は、適当には各々の
環に４個までのヘテロ原子を含み、各々のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄
から選択される。各々の環は、適当には４〜７個、好ましくは５または６個の環
原子を有する。これらのヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリック環は、非置
換であるか、または５個までの置換により置換されていてもよい。縮合ヘテロサ
イクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、ただ１つだけの
ヘテロサイクリック環を含むことが必要である。これらの例として、ピリジル、
インドリニル、キノリニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾチアゾリノニルおよびベンゾキサゾリノニルを含む。

【０００９】 いずれかのヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリック基の置換基は、適当に
はシアノ、アルキル、アミノカルボニル、ニトロ、アリール、アリールカルボニ
ル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、ハロゲン、アルキル、アラルキル、
アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびそれらの塩ならびにエステ
ル、およびアリールから選択される。 式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、キラル原子および／または多重結合を
含み、したがって、１つまたはそれ以上の立体異性体が存在できる。本発明は各
々の異性体または異性体の混合物のいずれかである式（Ｉ）で示される全ての異
性体形態、幾何異性体、互変体、エナンチオマーおよびラセミ体修飾を組み入れ
る。 式（Ｉ）で示される化合物が光学異性を示す場合、１つのエナンチオマーが対
掌体よりもＯＲＬ−１受容体に対して大きな結合性を有する。 したがって、本発明は式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーまたはその
誘導体を提供する。 さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマー
またはその誘導体の混合物を提供し、ここに１つのエナンチオマーは対掌体より
も多くの割合で存在する。 本発明のさらなる態様により、Ｒ^２がヒドロキシであり、Ｒ^３が水素である式
（Ｉ）で示される化合物の調製法、およびついで必要な場合、１つまたはそれ以
上の以下の任意の工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換する
こと； （ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去すること； （ｉｉｉ）形成した化合物の適当な誘導体を調製すること； を行う方法であって；

【００１０】 方法Ａ．式（ＩＩ）

【化８】 ［式中； Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は上記の式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物を適当な還元剤、例えば金属水素化物またはボラン含有還元剤
で還元すること、または；

【００１１】 方法Ｂ．式（ＩＩＩ）；

【化９】 ［式中； ＲおよびＲ^１は上記の式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐはシリル基のような
保護基を意味する］ で示される化合物と式（ＩＶ）；

【化１０】 ［式中； Ｒ^４およびＲ^５は上記の式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物とを例えばメタノールまたはアセトニトリル中のシアノボロヒ
ドリドナトリウムのような還元アミノ化条件下で反応させ（Lane, Synthesis, 1
35, 1975）、ついで例えば、穏やかな酸加水分解またはフッ化テトラ−Ｎ−ブチ
ルアンモニウムのようなフッ素化リガンドを使用して保護基を除去し、Ｒ^２がヒ
ドロキシであり、Ｒ^３が水素である式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴
とする方法を提供する。適当な保護基はシリル基である。置換基の保護および脱
保護方法は、GreeneおよびWuts 有機合成における保護基、第３版, Wiley, New
York, (1999)に記載されている。

【００１２】 Ｒ^２がヒドロキシであり、Ｒ^３が水素である式（Ｉ）で示される化合物に関し
ては、方法Ａが好ましい。 一般的には方法Ａに関して、適当な乾燥溶媒中の式（ＩＩ）で示される化合物
および適当な還元剤の溶液を適当な不活性雰囲気下、適当な初期温度で調製し、
ついで適当な反応温度で適当な時間撹拌する。適当な還元剤は、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム／三塩化アルミニウム、または水素
化ジイソブチルアルミニウムである。適当な溶媒はテトラヒドロフランまたはジ
エチルエーテルである。適当な不活性雰囲気は、窒素雰囲気である。適当な初期
温度は０〜４℃の範囲である。適当な反応温度は１５℃〜溶媒の還流温度の範囲
である。適当な時間は２〜１８時間である。ついで、混合物をクエンチし、塩基
性化し、必要な場合濾過し、ついで必要な場合適当な有機溶媒中に抽出する。つ
いで溶媒を除去し、粗生成物を精製する。適当なクエンチング媒体は水および飽
和四水素化酒石酸ナトリウムカリウム水溶液である。適当な塩基は水酸化ナトリ
ウム水溶液である。適当な有機抽出溶媒はジエチルエーテルである。冷却および
加熱の慣用的な方法、例えば氷／塩浴およびマントルヒーターが使用できる。慣
用的な精製法、例えばクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび結晶化が
使用できる。 方法Ａの好ましい態様において、乾燥ジエチルエーテル中の三塩化アルミニウ
ムの溶液を、乾燥ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に
、窒素雰囲気下０℃で滴下する。１０分間撹拌した後、乾燥ジエチルエーテル中
の式（ＩＩ）で示される化合物の溶液を滴下し、反応混合物を周囲温度に加温し
、４時間撹拌する。０℃に冷却した後、連続的に水、１５％の水酸化ナトリウム
水溶液および水を添加することによりクエンチする。水相をジエチルエーテルで
抽出し、有機相を回収し、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて
除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、ついでトリチュレーショ
ンにより精製する。

【００１３】 式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｖ）；

【化１１】 （Ｖ） ［式中； ＲおよびＲ^１は上記式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される適当に活性化された化合物と、上に定義した式（ＩＶ）で示される化
合物とを反応させることにより調製できる。 式（Ｖ）で示される化合物は、適当には、式（ＩＶ）の化合物と反応する前に
、対応するアシルハライドを形成すること、例えば式（ＩＩ）の化合物とハロ脱
水酸化剤、例えばオキサリルクロライドとを反応させることにより活性化できる
。また、式（Ｖ）で示される化合物は、系内、すなわち式（ＩＶ）で示される化
合物の存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾチア
ゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／
１−ヒドロキシベンゾチアゾールまたはＯ−ベンゾチアゾール−１−イル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのような
活性化剤を使用することにより活性化できる。

【００１４】 一般的には、式（ＩＩ）で示される化合物は以下のように調製できる：適当な
乾燥溶媒中の式（Ｖ）で示される化合物の溶液に、適当な初期温度で、適当な不
活性雰囲気下で、適当なハロ脱水酸化剤を加える。溶液を適当な時間適当な反応
温度に加温し、溶媒を減圧下で濾過する。適当な溶媒はジクロロメタンである。
適当な初期温度は、−２℃〜４℃の範囲である。適当な不活性雰囲気は窒素雰囲
気である。適当なハロ脱水酸化剤はオキサリルクロライドである。適当な反応温
度は１５℃〜２５℃の範囲である。適当な時間は１２〜１８時間である。冷却お
よび加熱の慣用的な方法、例えば氷／塩浴およびマントルヒーターが使用できる
。ついで、粗酸ハロゲン化物を、さらに精製すること無しに以下の方法で式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物と反応させる：適当な初期温度で、適当な不活性雰囲気下
、適当な乾燥溶媒中の粗酸ハロゲン化物の溶液を、適当な乾燥溶媒中の式（ＩＶ
）で示される化合物またはその塩、および適当なヒンダード塩基の溶液に加える
。適当な初期温度は−２℃〜−４℃の範囲である。適当な不活性雰囲気は窒素雰
囲気下である。酸ハロゲン化物、および式（ＩＶ）で示される化合物およびヒン
ダード塩基に適した溶媒はジクロロメタンである。ヒンダード塩基は、トリエチ
ルアミンのような競合する求核原子として活性でない塩基である。反応混合物を
適当な反応温度に適当な時間加温し、水を加え、有機相を分配し、適当な鉱酸の
希薄溶液で洗浄し、例えば硫酸マグネシウムで乾燥する。適当な反応温度は１５
℃〜２５℃の範囲である。適当な反応時間は１２〜１８時間である。適当な鉱酸
は塩酸である。式（ＩＩ）で示される粗化合物は慣用的な精製法、例えばフラッ
シュクロマトグラフィー、結晶化およびトリチュレーションにより精製できる。
慣用的な冷却および加熱方法、例えば氷／塩浴およびマントルヒーターが使用で
きる。

【００１５】 好ましい態様において、式（Ｖ）で示される化合物を乾燥ジクロロメタン中に
溶解し、オキサイルクロライドを０℃で、窒素雰囲気下滴下する。溶液を約１５
時間周囲温度に加温し、溶媒および過剰のオキサリルクロライドを減圧下で除去
する。得られた酸ハロゲン化物を乾燥ジクロロメタン中に溶解し、ジクロロメタ
ン中の式（ＩＶ）で示される化合物の塩酸塩およびトリエチルアミンの溶液に０
℃で加え、約１５時間周囲温度に加温する。ついで、水を加え、有機相を分配し
、１Ｍの塩酸溶液で洗浄し、例えば硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
で除去し、式（ＩＩ）で示される粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。 式（Ｖ）で示される化合物はBowman, Tetrahedron, 48, 4027, (1992),または
Hasegawa, Tetrahedron Lett., 39, 4059, (1998)に記載のように調製できるか
、または式（ＸＩＩ）のアルコールのヒドロキシを適当な脱離基、例えばメタン
スルホナート、ｐ−トルエンスルホナートまたは臭化物に変換し、上記化合物と
ジエチルマロナートを塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下で反応させて
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得ることにより調製できる。ついで、式（Ｘ
ＩＩＩ）で示される化合物をｔ−ブチルブロモ酢酸で、塩基、例えば水素化ナト
リウムの存在下でアルキル化し、式（ＸＩＶ）で示される化合物を得る。ついで
、ｔ−ブチルエステルを、例えばトリフルオロ酢酸で選択的に加水分解してカル
ボン酸（ＸＶ）を得、ついでこれを対応するアシルクロライドに変換し、フリー
デル−クラフト条件下で環化し、続いて加水分解し、慣用的な方法を使用して脱
カルボキシル化する。スキーム１参照。

【００１６】 スキーム１

【化１２】 ［式中、ＲおよびＲ^１は式（Ｉ）の記載と同意義である］ 式（ＩＶ）で示される化合物は、Elliott, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 18
51, (1998)に記載のように調製できるか、または式（ＸＶＩ）で示される芳香族
アルデヒドとアセト酢酸エチルとを触媒量の有機塩基、例えばピペリジンの存在
下反応させて化合物（ＸＶＩＩ）を得、ついでこれを塩基条件、例えば水酸化ナ
トリウム水溶液の存在下で加水分解してカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）を得、ついで
これをそのアンモニウム塩に変換することによりイミド（ＸＩＸ）に変換し、続
いて熱分解し、最後に該イミドを適当な金属水素化物またはボラン−基剤の試薬
を使用して還元することにより調製できる。スキーム２参照。

【００１７】

【化１３】 スキーム２ ［式中、Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）の記載と同意義である］ またはＰが適当な保護基、例えばベンジルである式（ＸＸ）で示されるカルボ
ニル化合物と、Ｍが金属、例えばＬｉまたはＭｇである式（ＸＸＩ）で示される
有機金属化合物、例えばアリールリチウム誘導体またはグリニャール試薬とを反
応させて式（ＸＸＩＩ）で示されるアルコールを得、該アルコールを酸性条件下
（例えば、濃ＨＣｌまたはＡｃＯＨ／Ｈ_２ＳＯ_４）で式（ＸＸＩＩＩ）で示され
る化合物に脱水素化し、最後に式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、適当な触
媒（例えば、炭素担体Ｐｄ、またはＰｔＯ_２）で水素化するか、分解金属還元（
例えば、液体アンモニア中のＬｉまたはＮａ）を介して還元し、脱保護する。ス
キーム３参照。

【００１８】 スキーム３

【化１４】 ［式中、Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）の記載と同意義である］ 式（ＸＩＩ）で示される化合物は公知の市販の化合物であるか、または合成法
の標準的なテキスト、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edit
ion (1985), Wiley Interscienceに記載の方法に従って調製できる。 式（ＸＶＩ）で示される化合物は公知の市販の化合物であるか、または合成法
の標準的なテキスト、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edit
ion (1985), Wiley Interscienceに記載の方法に従って調製できる。 式（ＸＸ）で示される化合物は公知の市販の化合物であるか、または合成法の
標準的なテキスト、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Editio
n (1985), Wiley Interscienceに記載の方法に従って調製できる。 式（ＸＸＩ）で示される化合物は公知であるか、または合成法の標準的なテキ
スト、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wi
ley Interscienceに記載の方法に従って調製できる。

【００１９】 式（ＩＩＩ）で示される化合物は式（ＶＩ）；

【化１５】 （ＶＩ） ［式中； ＲおよびＲ^１は式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物から、適当な保護基、例えばシリル基でヒドロキシを保護し、
ついでエステル基をアルデヒド基に適当な還元剤、例えば水素化ジイソブチルア
ルミニウムを使用して還元することにより調製できる（Winterfeldt, Synthesis
, 617, (1975)）。 式（ＶＩ）で示される化合物は式（ＶＩＩ）；

【化１６】 （ＶＩＩ） ［式中； ＲおよびＲ^１は式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物から、慣用的な還元法、例えば適当な還元剤、例えばホウ化水
素酸ナトリウムを使用して調製できる。

【００２０】 式（ＶＩＩ）で示される化合物は式（Ｖ）で示される化合物から、従来のエス
テル化法、例えば合成法の標準的な参考テキスト、例えばJ. March, Advanced O
rganic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscienceに記載の方法に従
って調製できる。 さらなる態様において、Ｒ^２がヒドロキシであり、Ｒ^３がＣ_１−６アルキルで
ある式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、Ｒ^２がヒドロキシであり、Ｒ^３ が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、適当な酸化剤、例えばＭｎＯ_２、
ＰＤＣまたはＤＭＳＯ／オキサリルクロライドを使用して酸化（Swern J Org.
Chem. 43 2480 (1978)）し、式（Ｉ’）

【化１７】 （Ｉ’） ［式中； Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物を得、ついで式（Ｉ’）で示される化合物と適当な有機金属化
合物、例えばアルキル金属化合物、例えばアルキルリチウム化合物、またはグリ
ニャール試薬、例えばアルキルグリニャール試薬とを反応させ、ついで必要な場
合、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換する
こと； （ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去すること； （ｉｉｉ）形成した化合物の適当な誘導体を調製すること； を行うことを特徴とする方法を提供する。

【００２１】 一般的には、適当な乾燥溶媒中の式（Ｉ’）で示される化合物の溶液を、適当
な初期温度、適当な不活性雰囲気下で、適当な乾燥溶媒中の有機金属試薬の溶液
に加える。反応混合物を初期温度で適当な初期時間撹拌し、ついで適当な第２の
温度に加温し、適当な第２の時間撹拌する。ついで混合物を初期温度に冷却し、
適当なクエンチング媒体でクエンチする。式（Ｉ’）で示される化合物および有
機金属試薬に適当な溶媒はジエチルエーテルである。適当な初期温度は−２℃〜
４℃の範囲である。適当な不活性雰囲気は窒素雰囲気である。適当な初期時間は
３０分〜２時間である。適当な第２の温度は１５℃〜２５℃である。適当な第２
の時間は３０分〜２時間である。適当なクエンチング媒体は飽和塩化アンモニウ
ム水溶液である。水相を適当な有機溶媒、例えばジエチルエーテルで抽出し、有
機抽出物を単離し、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去する
。ついで、粗生成物を精製する。加熱および冷却の慣用的な方法、例えば氷／塩
浴およびマントルヒーターが使用できる。慣用的な精製法、例えばフラッシュク
ロマトグラフィー、結晶化およびトリチュレーションが使用できる。 好ましい態様において、乾燥ジエチルエーテル中の式（Ｉ’）で示される化合
物の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で、乾燥ジエチルエーテル中のヨウ化Ｃ_１−６ アルキルマグネシウムの溶液に加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度
まで加温し、さらに１時間撹拌する。ついで、混合物を０℃に冷却し、飽和塩化
アンモニウム水溶液でクエンチする。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機層
を分配し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ついで、Ｒ^２がヒドロキシであり
、Ｒ^３がＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）で示される粗化合物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製する。

【００２２】 さらなる態様において、Ｒ^２がアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−６ アルキル）アミノであり、Ｒ^３が水素である式（Ｉ）で示される化合物の
製造法であって、式（ＶＩＩＩ）；

【化１８】 ［式中； Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ^６ およびＲ^７は、各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルである］ で示される化合物を、適当な還元剤、例えば金属水素化物またはボラン−基剤試
薬を使用して、方法Ａに記載のように還元し、ついで必要な場合、１つまたはそ
れ以上の以下の任意の工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（ＩＩ）で示される化合物に変換す
ること； （ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去すること； （ｉｉｉ）形成した化合物の適当な誘導体を調製すること； を行うことを特徴とする方法を提供する。 式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は上記の式（Ｉ）の化合物から、式（ＩＸ）
； ＨＮＲ^６Ｒ^７ （ＩＸ） ［式中； Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルである］ で示される化合物と、方法Ｂに記載のような還元アミノ化条件下で反応させるこ
とにより調製できる。

【００２３】 式（ＩＸ）で示される化合物は公知の市販の化合物であるか、または合成法の
標準的なテキスト、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Editio
n (1985), Wiley Interscienceに記載の方法に従って調製できる。 上記した式（Ｉ）で示される化合物の他の式（Ｉ）で示される化合物への変換
は、慣用的な方法を使用して達成できるいずれかの変換を含むが、特に上記変換
は以下のものを含む： （ａ）．１つのＲ^２基を他のＲ^２基に変換すること。 上記の変換（ａ）は、別個に選択された基により決定される条件下でいずれか
の適当な方法を使用して行うことができる。 変換（ａ）などの場合、１つのＲ^２基の他のＲ^２基への適当な変換は、以下の
ものを含む。 （ｉ）．ヒドロキシを意味するＲ^２基をアルコキシを意味するＲ^２基に変換す
ること；該変換は慣用的なアルキル化法を使用して行うことができ、例えば適当
な式（Ｉ）で示される保護化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウムで処理して
、得られたアルコキシドアニオンを適当なアルキル化剤、例えばハロゲン化アル
キルでアルキル化する、および； （ｉｉ）．ヒドロキシを意味するＲ^２をアミノ、アルキルアミノまたはジアル
キルアミノを意味するＲ^２に変換すること；該変換は慣用的な脱ヒドロキシアミ
ノ化法を使用して行うことができ、例えばＲ^２がヒドロキシである式（Ｉ）で示
される適当な保護化合物を活性化剤、例えばハロゲン化メタンスルホニルまたは
ハロゲン化ｐ−トルエンスルホニルで処理してヒドロキシ基Ｒ^２を各々対応する
メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換し、ついで活性化化
合物と上記の式（ＩＸ）で示されるアミンとをヒンダード塩基、例えばトリエチ
ルアミンの存在下で反応させる。

【００２４】 上記したように式（Ｉ）で示される化合物はＯＲＬ−１受容体のリガンドであ
る。 したがって、活性治療物質としての式（Ｉ）で示される化合物、またはその医
薬上許容される誘導体を提供する。 本発明の他の態様により、ＯＲＬ−１受容体活性を調節する必要があるヒトま
たは動物患者におけるＯＲＬ−１受容体活性の調節方法であって、該ヒトまたは
動物患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導
体を投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明のさらなる態様において、ヒトまたは動物患者におけるＯＲＬ−１受容
体活性を調節するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
誘導体の使用を提供する。 本発明のさらなる他の態様において、ヒトまたは動物患者におけるＯＲＬ−１
受容体活性を調節するための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物また
はその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。

【００２５】 式（Ｉ）で示される該化合物はＯＲＬ−１受容体のアゴニストまたはアンタゴ
ニストでありうる。 したがって、本発明は例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む慢性神経性痛ま
たは炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；変形性関節炎痛
／背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依存症の治療のた
めの鎮痛剤としての式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘
導体の使用を提供する。 したがって、さらに本発明は摂食障害、例えば拒食症および過食症；不安およ
びストレス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；アルツ
ハイマー病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン病また
は他の神経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿ホルモ
ン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；鬱血性
心不全；腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全；およ
び慢性閉塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防における、式（Ｉ）で示
される化合物、またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。 したがって、本発明はまた、咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬物中毒
；痴呆、例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例えば肥満
；動脈血圧疾患の治療または予防における、および水分バランスならびにナトリ
ウム排泄を制御するための式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容さ
れる誘導体の使用を提供する。

【００２６】 さらなる態様において、本発明は例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む慢性
神経性痛または炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；変形
性関節炎痛／背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依存症
の治療のための鎮痛剤としての医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物、
またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。 付加的な態様において、本発明は摂食障害、例えば拒食症および過食症；不安
およびストレス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；ア
ルツハイマー病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン病
または他の神経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿ホ
ルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；鬱
血性心不全；腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全；
および慢性閉塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防のための医薬の製造
における式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体の使用
を提供する。 さらなる態様において、本発明は咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬物
中毒；痴呆、例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例えば
肥満；動脈血圧疾患の治療または予防、および水分バランスならびにナトリウム
排泄を制御するための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物、またはそ
の医薬上許容される誘導体の使用を提供する。 したがって、さらなる態様において、例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む
慢性神経性痛または炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；
変形性関節炎痛／背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依
存症の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容さ
れる誘導体を、該治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法を提
供する。

【００２７】 さらなる態様において、摂食障害、例えば拒食症および過食症；不安およびス
トレス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；アルツハイ
マー病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン病または他
の神経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿ホルモン不
適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；鬱血性心不
全；腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全；および慢
性閉塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防方法であって、式（Ｉ）で示
される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を、該治療または予防を必要
とする哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。 さらなる態様において、咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬物中毒；痴
呆、例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例えば肥満；動
脈血圧疾患の治療または予防方法、および水分バランスならびにナトリウム排泄
を制御を制御するための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその
医薬上許容される誘導体を該治療または予防を必要とする哺乳類に投与すること
を特徴とする方法を提供する。

【００２８】 本発明による化合物の投与は経口、舌下、経皮または非経口投与であってもよ
い。 本発明の化合物の有効量は、例えば治療する障害（複数でも可）の性質および
重度ならびに哺乳類の体重のような因子に依存するだろう。しかしながら、単位
投与量は、通常０．１〜５０ｍｇ、例えば０．５〜１０ｍｇの化合物を含むだろ
う。単位投与量は、通常１日に１回またはそれ以上、例えば１日に２、３または
４回、より普通には１日に１〜３回投与され、１日の総投与量は、通常７０ｋｇ
の成人に関して、０．１〜５０ｍｇ、例えば０．１〜５ｍｇの範囲であり、これ
は約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には０．００５〜０．２ｍｇ／ｋ
ｇ／日の範囲である。 経口または非経口投与に関して、化合物は単位投与量組成物、例えば単位投与
量経口または非経口組成物の形態で投与されることが好ましい。 したがって、本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物また
はその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含んで成る医薬
組成物を提供する。

【００２９】 該組成物は、混合物により調製され、適当には経口または非経口投与に適して
おり、例えば錠剤、カプセル、経口調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、
注射および液体注入溶液または懸濁液、もしくは坐剤の形態であってもよい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常単位剤形で与えられ、慣用的な賦形
剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、フレー
バーおよび湿剤を含む。錠剤は当該分野でよく知られた方法によりコートできる
。 適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の薬
剤を含む。 適当な崩壊剤は、スターチ、ポリビニルピロリドンおよびスターチ誘導体、例
えばスターチグリコール酸ナトリウムを含む。 適当な滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。 適当な医薬上許容される湿剤はラウリル硫酸ナトリウムを含む。 これらの固体経口組成物は、混合、充填または錠剤化の慣用的な方法により調
製できる。反復混合操作を充填剤を大量に使用する組成物の全体に活性剤を分散
させるために使用できる。該操作は当該分野では慣用的である。

【００３０】 経口液体調製物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップま
たはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適当なビヒクルで
復元する乾燥生成物であってもよい。該液体調製物は慣用的な添加剤、例えば懸
濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは硬化食用油、乳濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン
酸エステル、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例え
ばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコ
ールまたはエチルアルコールのエステル；保存剤、例えばメチルまたはプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および望ましい場合、慣用的な
フレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。 また、経口処方は、慣用的な放出持続性処方、例えば腸溶コーティングしたタ
ブレットまたは顆粒を含む。

【００３１】 非経口投与に関して、液体単位剤形は化合物および滅菌ビヒクルを含んで調製
できる。化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁または溶解できる。非経
口溶液は、通常ビヒクル中に化合物を溶解し、濾過滅菌し、ついで適当なバイア
ルまたはアンプルに充填し、シールすることにより調製される。有利には、アジ
ュバント、例えば局部麻酔、保存剤および緩衝剤もまたビヒクルに溶解する。安
定性を強化するために、組成物はバイアルに充填した後冷凍し、減圧下で水を除
去する。 非経口懸濁液は、化合物を溶解するかわりにビヒクルに懸濁でき、滅菌ビヒク
ルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌できること以外は実質
的に同様の方法で調製される。有利には、界面活性剤または湿剤は、本発明の化
合物の均一な分散を促進するために組成物に含むことができる。 一般的には、組成物は、通常、関係する治療において使用するための指示が記
載されるか、または印刷されるだろう。

【００３２】 調製例１ ２−メチルフェネチルアルコールメタンスルホナート １０ｇ（０．０７３４ｍｏｌ）の２−メチルフェネチルアルコールを２００ｍ
Ｌの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中に窒素雰囲気下で溶解し、溶液を５℃に冷却し、１６．
４ｍＬ（０．１１７５ｍｏｌ）のトリエチルアミン、ついで１００ｍＬの乾燥Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２中の９．１ｍＬ（０．１１７５ｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライ
ドの溶液を加え、１５℃以下の温度に維持した。反応混合物を２時間室温に暖め
、ついで２５０ｍＬの水を加え、有機相を回収し、溶媒を減圧下で除去した。得
られた油をＥｔ_２Ｏ中に溶解し、有機相を１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ_３ 溶液で洗浄し、ついでこれを乾燥し、溶媒を減圧下で除去して１４．５ｇの標題
生成物を得、これをさらに精製することなしに使用した。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００３３】 調製例２ ２−（２−ｏ−トリル−エチル）−マロン酸ジエチルエステル ３３．９ｍＬ（０．２２３ｍｏｌ）のマロン酸ジエチルを窒素雰囲気下、室温
でナトリウムエトキシド（８０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中に２．６ｇ（０．０１５１
ｍｏｌ）のＮａを溶解することにより調製したそのままで）の溶液に加えた。３
０分後、４０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中に溶解した１４．５ｇ（０．０６７７ｍｏｌ
）の２−メチルフェネチルアルコールメタンスルホナートを滴下し、得られた溶
液を３時間加熱還流した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣を水中に溶解し、Ｅ
ｔ_２Ｏで抽出した。有機相を１０％のＨＣｌおよびブラインで連続的に洗浄し、
乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。過剰のマロン酸ジエチルを減圧蒸留により除
去した。得られた油（１５．６ｇ）をさらに精製することなしに使用した。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００３４】 調製例３ ３，３−ビス−エトキシカルボニル−５−ｏ−トリル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル ７０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の７．７ｇ（０．０２７７ｍｏｌ）の２−（２−ｏ−
トリル−エチル）−マロン酸ジエチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下、室温で
１６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１．４ｇ（０．０３６ｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中６
０％の分散液）の懸濁液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで５．
３ｍＬ（０．０３６ｍｏｌ）のｔ−ブチルブロモ酢酸を滴下した。３時間後、反
応混合物を水（０℃で）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相を乾燥し、
減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン／Ｅｔ_２Ｏの８：２の混合物で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９．３ｇの標題化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００３５】 調製例４ ３，３−ビス−エトキシカルボニル−５−ｏ−トリル−ペンタン酸 １８．７ｇ（０．０４７６ｍｏｌ）の３，３−ビス−エトキシカルボニル−５
−ｏ−トリル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４０ｍＬのトリフルオロ
酢酸中に溶解し、室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、
残渣を水に溶解し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去
して１６．８ｇの標題化合物を得、これをさらに精製することなしに使用した。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００３６】 調製例５ （±）−１−メチル−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸 １６．８ｇ（０．０４９９ｍｏｌ）の３，３−ビス−エトキシカルボニル−５
−ｏ−トリル−ペンタン酸を１２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に窒素雰囲気下で溶解
した。溶液を５℃に冷却し、１９ｍＬ（０．１４９８ｍｏｌ）のオキサリルクロ
ライドを滴下した。３時間後、揮発物質を減圧下で除去し、得られた油を２００
ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、この溶液を、０℃不活性雰囲気下で、３００ｍ
ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２６．６ｇ（０．１９９６ｍｏｌ）のＡｌＣｌ_３の懸濁液
に滴下した。得られた懸濁液を一晩激しく撹拌し、この間、反応物を室温に加温
した。水、ついで１ＮのＨＣｌをｐＨ１になるまで加えた。層を分配し、有機相
を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗精製物をジオキサン（６０ｍＬ
）および６ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）中に溶解し、６時間加熱還流した。冷却後
、水を加え、反応混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下
で除去し、得られた粗生成物をＥｔ_２Ｏで溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、５．９ｇの化合物を得、これを（ｉ−Ｐｒ）_２Ｏでトリチュレ
ートし、濾過し、乾燥して４．３３ｇの標題生成物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。 以下の化合物を調製例１〜５に記載の方法に従って得た。 （±）−１，４−ジメチル−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸； （±）−１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸、および； （±）−１−ブロモ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸 全ての上記化合物ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは与えら
れた構造に一致した。

【００３７】 調製例６ （±）−１−メトキシ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸 ２ｍＬの２ＮのＮａＯＨ中の０．７ｇの（±）−１−メトキシ−５−オキソ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸
エチルエステル（Bowman, Tetrahedron, 48, 4027, 1992に記載のように調製し
た）の懸濁液を２時間還流し、ついで冷却し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。水層を１０
％のＨＣｌで酸性ｐＨとし、形成した沈殿をＥｔ_２Ｏ中に溶解し、有機相を水で
洗浄し乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を各々ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｍ
ｅＯＨの９：１の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、０．４１ｇの標題化合物を得た。 ＩＲおよび^１ＨＮＭＲスペクトルは与えられた構造に一致した。

【００３８】 調製例７ ２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オ
キソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル ２０ｇ（１１４．３ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロベンズアルデヒドおよび２
９ｍＬ（２２８．６ｍｍｏｌ）のアセト酢酸エチルを４０ｍＬの９６％ＥｔＯＨ
中に溶解し；２ｍＬのピペリジンを滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した
。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔ_２Ｏから結晶化し、２５．８
ｇの標題生成物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００３９】 調製例８ ３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ペンタン２酸 ２５．８ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４
−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン
酸ジエチルエステルを２００ｍＬの９６％ＥｔＯＨ、１５０ｍＬの３５％ＮａＯ
Ｈ溶液および６０ｍＬのＨ_２Ｏ中に溶解し；得られた溶液を３時間加熱還流し、
ついで溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を０℃で濃ＨＣｌで注意深く酸性
化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機溶液を乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得
られた粗固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥して１４．８ｇの標
題化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００４０】 調製例９ ４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン １４．５ｇ（５２ｍｍｏｌ）の３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ペンタ
ン２酸を１４０ｍＬの濃ＮＨ_４ＯＨ溶液中に溶解した。全ての揮発物質を減圧下
で除去し、得られた固体を１９０℃で６時間加熱した。粗反応混合物をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２中に溶解し、有機相を０．１ＭのＮａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発
させて乾燥した。得られた粗固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥
して９．３７ｇの標題化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００４１】 調製例１０ ４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド ９．０ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）の４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペ
リジン−２，６−ジオンを１５０ｍＬのＴＨＦ中に、窒素雰囲気下で溶解した。
得られた溶液を０℃に冷却し、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した３５ｍＬ（
約３５０ｍｍｏｌ）のボラン−メチルスルフィド複合体を滴下した。反応混合物
を室温に加温し、３時間加熱還流し、ついで−５℃に冷却し、１５０ｍＬの１０
％ＨＣｌ溶液を注意深く添加することによりクエンチした。ついで、反応混合物
を連続的に３時間加熱還流し、ついで冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。
残渣を水中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した
。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶
解し、Ｅｔ_２Ｏ／ＨＣｌで酸性のｐＨにし、溶媒を減圧下で除去した。得られた
固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥して７．１ｇの標題化合物を
得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００４２】 以下の化合物を調製例７〜１０に記載の方法に従って得た： ４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド； ４−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド； ４−フェニル−ピペリジンヒドロクロライド； ４−（２−メチル−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド； ４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド； ４−（３−メチル−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド； ４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド； ４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド； ４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド； ４−（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド、および； ４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンヒドロクロライド． 全ての上記化合物のＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた
構造に一致した。

【００４３】 調製例１１ １−ベンジル−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オー
ル ５ｍＬ（３６．８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−ｍ−キシレンを４０ｍＬの乾燥Ｔ
ＨＦ中に窒素雰囲気下で溶解した。得られた溶液を−５０℃に冷却し、ヘキサン
中の３６．５ｍＬ（５８．４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液を滴下し
た。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１０．３ｍ
Ｌ（５８．４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−ピペリドンの溶液を滴下し；−５
０℃で１時間続けて撹拌し、ついで反応混合物を室温に一晩加温した。水を注意
深く加え、ＴＨＦを減圧下で除去し、得られた水溶液をＡｃＯＥｔで抽出し、有
機相を乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｍ
ｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの１００：２：０．４の混合物で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して５．４４ｇの標題化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００４４】 調製例１２ １−ベンジル−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン ５．４４ｇ（１８．４１ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−（３，５−ジメチル
−フェニル）−ピペリジン−４−オールを７ｍＬの氷酢酸中に溶解し、ついで３
．３ｍＬの氷酢酸および５ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４の混合物を滴下し、温度を０℃以
下に維持した。反応混合物を室温に加温して３時間撹拌し、ついで２０ｇの砕い
た氷上に注ぎ、注意深く濃ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。
有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して４．４ｇの標題化合物を得、さらに精
製することなしに使用した。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００４５】 調製例１３ ４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペリジン 活性化炭素上の１．２４ｇの１０％Ｐｄを１５ｍＬの水中に懸濁させ、ついで
６０ｍＬのＥｔＯＨ中の４．４ｇ（１５．８６ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−
（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの溶液
を、ついで１ｍＬの蟻酸を加えた。得られた混合物をＰａｒｒ装置中４５ｐ．ｓ
．ｉ．で６時間水素化し、ついで触媒を濾過で取り除き、溶媒を減圧下で除去し
た。得られた残渣を水中に溶解し、濃ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で
抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して２．５ｇの標題化合物を得
、これをさらに精製することなしに使用した。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。 以下の化合物を調製例１３に記載の方法に従って得た： ４−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン 上記の全ての化合物のＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられ
る構造に一致した。

【００４６】 調製例１４ ４−（２，６−ジメチル−フェニル）ピペリジンヒドロクロライド ２５０ｍｇ（３５．７５ｍｍｏｌ）のリチウムワイアーを、アルゴン雰囲気下
−７８℃で、２５ｍＬの液体アンモニアに加え、ついで１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中
に溶解した８４０ｍｇ（４．４７ｍｍｏｌ）の４−（２，６−ジメチル−フェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを滴下した。反応混合物を−７８
℃で１時間撹拌し、ついで室温に加温した。アンモニアを除去した後、０℃に冷
却し、５０ｍＬの水を加えた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油性残渣をＣＨ_２ Ｃｌ_２中に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ／ＨＣｌで酸性ｐＨとした。溶媒を減圧下で除去し
、得られた固体を（ｉ−Ｐｒ）_２Ｏでトリチュレートイし、濾過し、乾燥して７
９０ｍｇの標題化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００４７】 調製例１５ ４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸，１，
１−ジメチルエチルエステル ２５０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の４−（２−ホルミル−フェニル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（
Wustrow, Synthesis, 993, 1991に記載のように調製した）を３５ｍＬの無水Ｅ
ｔＯＨ中に溶解した。１２５ｍｇのＰｔＯ_２を加え、得られた混合物をＰａｒｒ
装置中１０ｐ．ｓ．ｉ．で２４時間水素化し、ついで触媒を濾過で取り除き、溶
媒を減圧下で除去して２６０ｍｇの標題化合物を得、これをさらに精製すること
なしに使用した。 ＩＲ、１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００４８】 調製例１６ ４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）ピペリジンヒドロクロライド ２６０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−
１−ピペリジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを２０ｍＬのＣＨ_２ Ｃｌ_２中に溶解し、４ｍＬの飽和Ｅｔ_２Ｏ／ＨＣｌ溶液を加え、反応混合物を
室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗固体をＣＨ_２Ｃｌ_２ でトリチュレートし、濾過し、乾燥して１８０ｍｇの標題化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００４９】 調製例１７ （±）−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペリジン
−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプタン−５−オン １ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の（±）−１−メチル−５−オキソ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸を４０ｍＬの
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、１．２ｍＬ（１３．７４ｍｍｏｌ）のオキサリル
クロライドを窒素雰囲気下０℃で滴下した。溶液を一晩室温に加温し、ついで溶
媒および過剰オキサリルクロライドを減圧下で除去した。得られた塩化アシルを
２０ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、３０ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．
２２ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジ
ンヒドロクロライドおよび１．９１ｍＬ（１３．７４ｍｍｏｌ）のトリエチルア
ミンの溶液中に０℃で加えた。反応混合物を一晩室温に加温し、水を加え、有機
相を回収し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得
られた粗生成物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンの８：２の混合物で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して１．４ｇの標題化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００５０】 以下の化合物を調製例１７に記載の方法に従って得た： （±）−１−フルオロ−７−［［４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−
イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
タン−５−オン； （±）−１−フルオロ−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−
イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
タン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−
イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
タン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イ
ル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタ
ン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−イ
ル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタ
ン−５−オン； （±）−１−ブロモ−７−［［４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イ
ル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタ
ン−５−オン； （±）−１−ブロモ−７−［［４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−イ
ル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタ
ン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプタン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン
−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプタン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピペ
リジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプタン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イ
ル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタ
ン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプタン−５−オン； （±）−１−メトキシ−７−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニ
ル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オン
； （±）−１−メトキシ−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−
イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
タン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペ
リジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプタン−５−オン； （±）−１，４−ジメチル−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−
１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプタン−５−オン； （±）−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−
１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプタン−５−オン； （±）−１−フルオロ−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペリジン
−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプタン−５−オン； （±）−１−フルオロ−７−［［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン
−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプタン−５−オン； （±）−１，４−ジメチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペリ
ジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプタン−５−オン； （±）−１，４−ジメチル−７−［［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペリ
ジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプタン−５−オン，ａｎｄ； （±）−１−メチル−７−［［４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジ
ン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプタン−５−オン． 上記の全ての化合物のＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられ
る構造に一致した。

【００５１】 調製例１８ （±）−１−ヒドロキシ−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−
１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプタン−５−オン １５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した７８０ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の（±
）−１−メトキシ−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル
］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン
−５−オンを、窒素雰囲気下、室温で、１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．１ｍＬ
（１１．９４ｍｍｏｌ）のＢＢｒ_３の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時
間撹拌し、ついで２０ｇの砕いた氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２ Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗固
体をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥して６００ｍｇの標題化合物を
得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００５２】 調製例１９ （±）−１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−［［４−（２−メチ
ルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オン ６００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の（±）−１−ヒドロキシ−７−［［４−（
２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オンを５ｍＬのピリジン中に
、窒素雰囲気下で溶解し、０．２９４ｍＬ（１．７５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物を−５℃で滴下した。５分後反応混合物を室温に加温し
、一晩撹拌し、ついで水に注ぎ、２０％のクエン酸溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔ
で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔ_２ Ｏで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５２０ｍｇの標題
化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００５３】 調製例２０ （±）−１−ビニル−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−
イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
タン−５−オン ５１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（±）−１−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オンを４
ｍＬのＤＭＦ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、ついで７２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ
）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、３４０ｍｇ
（８ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌおよび１０５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のトリフェニル
ホスフィンを、ついで０．５ｍＬのＤＭＦ中の０．３ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）
のトリブチル（ビニル）スズの溶液を加えた。反応混合物を１００℃で６時間加
熱し、ついで水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下
で除去した。粗反応混合物をＡｃＯＥｔ／ヘキサンの１：１の混合物で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して９０ｍｇの標題化合物を得た。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００５４】 以下の化合物を調製例２０に記載の方法に従って得た。 （±）−１−アリル−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イ
ル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタ
ン−５−オン 全ての上記の化合物にのＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えら
れる構造に一致した。

【００５５】 調製例２１ （±）−１−エチル−７−［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−
イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
タン−５−オール 活性化炭素上の１００ｍｇの１０％Ｐｄを１０ｍＬの水中に懸濁させ、５０ｍ
ＬのＥｔＯＨ中の２７２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）中の（±）−１−ビニル−７−
［［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オンの溶液を、つ
いで２ｍＬの蟻酸を加えた。得られた混合物をＰａｒｒ装置中、４５ｐ．ｓ．ｉ
．で７時間水素化し、ついで触媒を濾過により取り除き、溶媒を減圧下で除去し
た。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、水で抽出した。有機相を乾燥し、
溶媒を減圧下で除去して１６８ｍｇの標題化合物を得、これをさらに精製するこ
となしに使用した。 ＩＲ、^１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量分析は与えられた構造に一致した。

【００５６】 調製例２２ （±）−１−メトキシ−７−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル
］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オン ０．１７ｍＬのジョーンズリガンド（２．６７ｇのＣｒＯ_３および２．３ｍＬ
の濃Ｈ_２ＳＯ_４およびを混合し、最終容積１０ｍＬまで水を加えることにより調
製した）を１３ｍＬのアセトン中の０．２ｇの（±）−１−メトキシ−７−［（
４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オールの溶液に加えた。溶液を室温で１時
間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、１０％のＮａＯＨ
で塩基性ｐＨとし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で
除去して０．１５ｇの標題化合物を得、これをさらに精製することなしに使用し
た。 ＩＲおよび^１ＨＮＭＲスペクトルは与えられる構造に一致した。

【００５７】 実施例１ （±）−シス−１−メチル−７−［［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジ
ン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプタン−５−オールヒドロクロライド ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した３８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（±）−１−メ
チル−７−［［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニ
ル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オン
を、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ中の５ｍＬの１ＭのＬｉＡｌＨ_４の溶液に滴
下した。反応混合物を室温に加温し、ついで３時間加熱還流した。０℃に冷却後
、反応混合物を連続的に水、１５％のＮａＯＨ溶液および水を添加することによ
りクエンチした。１時間撹拌した後、得られた沈殿を吸引濾過し、濾液を蒸発し
て乾燥した。得られた粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９５
：４：０．５の混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製して６０ｍｇの
化合物を得、これをＥｔ_２Ｏ中に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ／ＨＣｌで酸性ｐＨとした。
溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をアセトンでトリチュレートし、濾過し、
乾燥して５８ｍｇの標題化合物を得た。融点＝２３５〜２４０℃、IR (KBr, cm^{- 1} ) = 3435, 2927, 1492. NMR (遊離塩基, 400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.43 (d,
1H); 7.29-6.97 (m, 6H); 5.04 (d, 1H); 3.13 (dd, 1H); 3.03-2.92 (m, 2H);
2.86 (m, 1H); 2.47 (dd, 1H); 2.33 (s, 3H); 2.24 (d, 1H); 2.17-2.00 (m, 6
H); 1.85-1.74 (m, 5H); 1.31 (m, 1H); 0.88 (m, 1H). MS (m/z): 368 (MH+)

【００５８】 実施例２ （±）−１−メチル−７−［［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
リジン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプタン−５−オールトリフルオロ酢酸 実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得、ただし１：３の相対比の水／
ＭｅＣＮ／ＴＦＡの９００：１００：０．５および水／ＭｅＣＮ／ＴＦＡの１０
０：９００：０．５の溶媒系により勾配溶出するＬｉｃｈｒｏｓｏｌｖＲＰ１８
固定相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して２０ｍｇ標題化合物を得た
。 NMR (遊離塩基, 400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.61 (d, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.
43 (d, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.14 (dd, 1H); 7.07 (d, 1H); 5.04 (d, 1H); 3.1
4 (dd, 1H); 3.04-2.85 (m, 3H); 2.47 (dd, 1H); 2.33 (s, 3H): 2.30-2.00 (m
, 7H); 1.89-1.71 (m, 5H); 1.34 (m, 1H); 0.89 (m, 1H). MS (m/z): 418 (MH
+).

【００５９】 式（Ｉ）で示され、表１に記載されている化合物を実施例１に記載の方法に従
って得た。

【００６０】

【表１】

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

【００６３】

【表４】

【００６４】 実施例１８ （±）−シス−１−メチル−７−［［４−（２−クロロ−６−フルオロフェニ
ル）ピペリジン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプタン−５−オールヒドロクロライド ヘキサン中の３．０ｍＬの１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、
窒素雰囲気下、０℃で、６ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３５０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ
）の（±）−１−メチル−７−［［４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）
ピペリジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプタン−５−オンの溶液に滴下した。反応混合物を一晩室温に加
温し、ついで２０ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の溶液に注ぎ、
１ｍＬの１５％のＮａＯＨ溶液を加え、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を乾
燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ ＯＨの１００：４：０．１の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して２５ｍｇの化合物を得、これをＥｔ_２Ｏ中に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ／Ｈ
Ｃｌで酸性ｐＨとした。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をアセトンでトリ
チュレートし、濾過し、乾燥して１５ｍｇの標題化合物を得た。 NMR (遊離塩基, 400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.43 (d, 1H); 7.16-7.04 (m, 4H
); 6.93 (ddd, 1H); 5.03 (d, 1H); 3.20-3.10 (m, 2H): 3.02-2.92 (m, 2H); 2
.46 (dd, 1H): 2.33 (s, 3H); 2.29-1.97 (m, 9H); 1.70-1.62 (m, 3H); 1.32 (
m, 1H): 0.86 (m, 1H). MS (m/z): 401 (M+.); 226; 210

【００６５】 実施例１９ （±）−１−ブロモ−７−［［４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−
イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン
−５−オールトリフルオロ酢酸 実施例１８の方法に従って標題化合物を得るが、水／ＭｅＣＮ／ＴＦＡの９０
０：１００：０．５（Ａ）および水／ＭｅＣＮ／ＴＦＡの１００：９００：０．
５（Ｂ）の溶媒系で、１９分で０％Ｂ〜８０％（Ｂ）の勾配で勾配溶出する、Ｓ
ｕｐｅｌｃｏｓｉｌＡＢＺ＋ｐｌｕｓカラムの分取ＨＰＬＣにより精製して１４
ｍｇの標題化合物を得た。 NMR (遊離塩基, 400 MHz, CDCl₃, δppm): 7.48 (dd, 1H); 7.36-7.18 (m, 4H
); 7.12 (dd, 1H); 7.00 (dd, 1H); 5.03 (m, 1H); 3.35-3.13 (m, 1H); 3.05-2
.93 (m, 2H); 2.26-2.02 (m, 8H); 1.87-1.70 (m, 6H); 1.58 (m, 1H); 1.26 (m
, 1H). MS (m/z): 448 (MH+)

【００６６】 式（Ｉ）で示され、表２に記載されている化合物を実施例１８に記載の方法に
従って得た。

【００６７】

【表５】

【００６８】 実施例２２ （±）−シス−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペ
リジン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプタン−５−オールヒドロクロライド ５０ｍＬの乾燥Ｅｔ_２Ｏ中の１０７６ｍｇ（８．０６ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ_３ の溶液を、窒素雰囲気下０℃で、５０ｍＬの乾燥Ｅｔ_２Ｏ中の２７５ｍｇ（７．
２５ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ_４の懸濁液に滴下した。得られた混合物を１０分間
撹拌し、ついで５０ｍＬの乾燥Ｅｔ_２Ｏ中に溶解した８２８ｍｇ（１．９２ｍｍ
ｏｌ）の（±）−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペ
リジン−１−イル］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプタン−５−オンを滴下した。反応混合物を室温に加温し、４時間撹
拌し、ついで０℃に冷却し、水、１５％のＮａＯＨ溶液および水でクエンチした
。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成
物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの１００：２：０．１の混合物
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２００ｍｇのシスジア
ステレオ異性体を最初の溶出化合物として得た。４５ｍｇの遊離塩基をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２中に溶解し、溶液をＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌで酸性ｐＨとし、溶媒を減圧下で除去
した。得られた固体をアセトンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して４０ｍｇ
の標題化合物を得た。融点 =２３５〜２４０℃、IR (KBr, cm^-1) = 3435, 2963,
1436, 1261, 1095. NMR (遊離塩基, 400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.42 (d, 1H);
7.29-7.23 (m, 2H); 7.12 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.01 (dd, 1H); 5.03 (d,
1H); 3.52 (tt, 1H); 3.16 (dd, 1H); 3.04-2.94 (m, 2H); 2.74-2.58 (m, 2H)
; 2.50 (dd, 1H); 2.34 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 2.19-2.03 (m, 6H); 1.59-1.4
0 (m, 3H); 1.32 (m, 1H); 0.90 (m, 1H). MS (m/z): 418 (MH+)

【００６９】 実施例２３ （±）−トランス−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）
ピペリジン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプタン−５−オール 上記実施例のクロマトグラフィーを続け、５０ｍｇのトランスジアステレオ異
性体を、遅い溶出化合物として得た。 NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30-7.25 (m, 2H); 7.14-7.00 (m ,4H); 5.
02 (m, 1H): 3.48 (tt, 1H); 3.11-2.87 (m, 4H); 2.71-2.55 (m, 2H); 2.34 (s
, 3H); 2.31-1.99 (m, 8H); 1.51 (m, 3H); 1.17 (m, 1H). MS (m/z): 418 (MH+
)

【００７０】 式（Ｉ）で示され、表３に記載されている化合物を実施例２２に記載の方法に
従って得た。

【００７１】

【表６】

【００７２】 ラセミ（±）−シス−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル
）ピペリジン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプタン−５−オール（実施例２２の化合物）をキラル固定相分取Ｈ
ＰＬＣにより分離し、（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、９５：５ヘ
キサン：エタノール、１７ｍＬ／分で溶出）、以下の化合物を得た：

【００７３】 実施例２６ （−）−シス−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペ
リジン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプタン−５−オール ｅ．ｅ．＞９９．８％（ＨＰＬＣ）、［α］^２０ _Ｄ＝−３０．７（ｃ＝０．５
，ｉ−ＰｒＯＨ）で標題化合物を得た。 ^１ＨＮＭＲはラセミ体のものと一致し
た。

【００７４】 実施例２７ （＋）−シス−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペ
リジン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプタン−５−オール ｅ．ｅ．＞９９．８％（ＨＰＬＣ）で標題化合物を得た。［α］^２０ _Ｄ＝＋３
２．６（ｃ＝０．５，ｉ−ＰｒＯＨ）、^１ＨＮＭＲはラセミ体のものと一致した
。

【００７５】 実施例２８ （±）−１−メトキシ−５−メチル−７−［（４−フェニルピペリジン−１−
イル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン
−５−オールヒドロクロライド ５ｍＬの乾燥Ｅｔ_２Ｏ中の１４０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の（±）−１−メ
トキシ−７−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オンの溶液を、窒素雰囲
気下０℃で、Ｅｔ_２Ｏ中の１ｍＬの３ＭのＭｅＭｇＩの溶液に加えた。反応混合
物を１時間０℃で撹拌し、ついで室温に加温し、さらに１時間撹拌し、ついで０
℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し、有
機相を回収し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をトルエン／ＭｅＯ
Ｈの９：１の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
４０ｍｇの遊離塩基を得、これをＥｔ_２Ｏ中に溶解し、溶液をＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌ
で酸性ｐＨとし、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＥｔ_２Ｏでトリチュ
レートし、濾過し、乾燥して３０ｍｇの標題化合物を得た。融点＝１５８〜１６
０℃。 ^１ＨＮＭＲスペクトルは与えられる構造に一致した。

【００７６】 ノシセプチン（Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）結合アッセイ法 受容体クローン化および発現 ＯＲＬ−１受容体はｐＣＤＮベクターを使用するチャイニーズ・ハムスターの
卵管（ＣＨＯ）細胞株（ＡＣＣ−３１７）で安定に発現した。サブクローン選択
はヌクレオシドの非存在下での増殖により行った。放射性リガンド結合およびシ
グナル変換アッセイ（ｃＡＭＰおよびＧＴＰｇＳアッセイ）においてさらに特徴
付けるために、多数のＯＲＬ−１結合部位を多く発現する細胞株を選択した。

【００７７】 細胞増殖条件 １０１７Ｓ０３培養物の懸濁液中、３７℃および５％のＣＯ_２に維持すること
によりＣＨＯ細胞を増殖させる。細胞を０．０５％（ｖ／ｖ）のプルロニック酸
（Ｆ６８）の存在下振盪気中で慣用的に増殖させる。このＣＨＯ細胞株に関する
最大細胞密度は４×１０^６細胞／ｍｌである。培養物は１：５または１：１０の
希釈率で週に２回継代させる。

【００７８】 低張性溶解による膜調製 全ての工程は４℃で行う。 １）ＰＢＳ中の細胞（約３０×１０^６細胞／チューブ）を収穫する。遠心分離
（１２００ｒｐｍ、約８００ｘｇ５分）により細胞を回収する。 ２）１０ｍＭの二塩基リン酸緩衝液、ｐＨ７．２（緩衝液Ａ）中に各々のペレ
ット−約３０ｍｌ／ペレットを再懸濁する。１５０００ｒｐｍで１０分遠心分離
する（ＳｏｒｖａｌｌＳＳ−３４ローター）。 ３）同様の容積の緩衝液Ａ中にペレットを再懸濁し、２０分間氷上でインキュ
ベートする。１２００ｒｐｍで、５分遠心分離し、上清を保存する。 ４）低速ペレットを緩衝液Ａ中に再懸濁し、再び工程３を２回以上繰り返し、
各々の回の上清を保存する。 ５）低速上清をプールする。回転（１５０００ｒｐｍ、１０分）させ、膜を回
収する。 ６）０．３２Ｍのシュークロースおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含む緩衝液Ａ（緩
衝液Ｂ）中にペレットを再懸濁させる。再び高速で回転させ膜を濃縮し、この貯
蔵緩衝液で洗浄する。 ７）緩衝液Ｂ中に最終ペレットを再懸濁し、５〜１０ｍｇ蛋白／ｍｌ（約１０
×１０^６細胞／ｍｌ）の最終濃度にする。−８０℃でアリコートを冷凍する。

【００７９】 放射性リガンド結合 放射性リガンド結合実験を放射性リガンドとして［^３Ｈ］−ノシセプチン（Ｎ
ｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ，１７２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して
、１００μｇ／ｍｌのバシトラシン，４μｇ／ｍｌロイペプチンおよび２μｇ／
ｍｌのキモスタチンを最終容積１ｍｌで含む、トリス緩衝液ｐＨ７．４中で行う
。 結合実験を２５℃で２０分間行い、反応を０．２％ＰＥＩで予備処理したＷｈ
ａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過することにより終了させた。フィル
ターをトリス緩衝液ｐＨ７．４で、４℃で３回洗浄した。ディスクの放射活性を
２５００Canberra Packard beta counterを使用する液体シンチレーション計数
により測定した。

【００８０】 本発明に従って最も強力な化合物は、０．１〜５００ｎMの範囲のＯＲＣ−１
結合アフィニティー（Ｋｉ）を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 11/14 11/14 13/00 13/00 15/00 15/00 19/02 19/02 25/00 25/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/04 25/04 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョルジョ・チニャレッラ イタリア、ミラン、ヴィアレ・アブルッツ ィ42番、インスティトゥト・ディ・キミ カ・ファルマチェウティカ・エ・トッシコ ロジカ、ウニヴェルシタ・デリ・ストゥデ ィ・ディ・ミラノ (72)発明者 ジュゼッペ・ジャルディーナ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 マリオ・グルーニ イタリア、イ−20021ミラン、バランツァ ーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベ レッティ、スミスクライン・ビーチャム・ ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者 シルヴァノ・ロンツォーニ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 CC07 DD01 DD24 EE01 FF05 FF08 FF11 4C086 AA02 AA03 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA21 ZA36 ZA53 ZA54 ZA59 ZA66 ZA70 ZA75 ZA81 ZA96 ZC35 ZC39 ZC55

Claims (43)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） ［式中； ＲはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒド
   ロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、アミノ、Ｃ_１−６ア
   ルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
   Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６ア
   ルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アル
   キルであり； Ｒ^１は水素またはＲであり； Ｒ^２はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、
   ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであり； Ｒ^３は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、ペルハロＣ_１−６アルキル、水素、ハロ、
   Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキ
   ルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１ −６} アルコキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキ
   ル）アミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル
   、アリールおよびＣＯＸから成る群から選択される基であり、ここにＸはヒドロ
   キシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミ
   ノまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであってもよい；ただしＲ^３が水素であ
   る場合、Ｒ^４およびＲ^５は両方ともは水素ではない； および、いずれのアルキル基またはこれらの基を含むいずれの基のアルキル部
   もハロにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］ で示される化合物またはその誘導体。
2. 【請求項２】 ＲがＣ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキル、ハロまたはＣ_１−６ アルコキシである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒがビニル、アリル、エチル、メチル、フルオロ、ブロモま
   たはメトキシである請求項１または請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒがメチル、フルオロまたはブロモである請求項１〜３いず
   れか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒがメチルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１が水素またはメチルである請求項１〜５いずれか１項記
   載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１が水素または４−メチルである請求項１〜６いずれか１
   項記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^２がヒドロキシである請求項１〜７いずれか１項記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^３が水素またはメチルである請求項１〜８いずれか１項記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^３が水素である請求項１〜９いずれか１項記載の化合物
    。
11. 【請求項１１】 Ｒ^４がヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロ、ペルハロＣ_{１ −６} アルキル、Ｃ_１−６アルキルまたは水素である請求項１〜１０いずれか１項
    記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^４がヒドロキシメチル、フルオロ、トリフルオロメチル
    、クロロ、メチル、ブロモまたは水素である請求項１〜１１いずれか１項記載の
    化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^４が２−ヒドロキシメチル、２−Ｆ、２−ＣＦ_３、２−
    Ｃｌ、２−Ｍｅ、３−Ｍｅ、２−Ｂｒまたは水素である請求項１〜１２いずれか
    １項記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ^４が２−Ｃｌ、２−Ｆ、２−Ｍｅまたは２−Ｂｒである
    請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^４が２−Ｃｌまたは２−Ｍｅである請求項１〜１４いず
    れか１項記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ^５がＣ_１−６アルキル、水素またはハロである請求項１
    〜１５いずれか１項記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ^５がメチル、水素、フルオロまたはクロロである請求項
    １〜１６いずれか１項記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ^５が水素、６−Ｍｅ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆまたは６
    −Ｃｌである請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ^５が水素、３−Ｆ、６−Ｍｅ、６−Ｆまたは６−Ｃｌで
    ある請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ^５が６−Ｍｅ、６−Ｆまたは６−Ｃｌである請求項１〜
    １９いずれか１項記載の化合物。
21. 【請求項２１】 実施例１、３、４、６、８、１１、１４、１５、１９、２
    １、２４、２６、２２、２５、１６および１８から選択される請求項１の記載と
    同意義の式（Ｉ）で示される化合物。
22. 【請求項２２】 実施例２６、２２、２５、１６および１８から選択される
    請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物。
23. 【請求項２３】 請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物のエ
    ナンチオマーまたはその誘導体。
24. 【請求項２４】 請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示されるエナンチオ
    マーまたはその誘導体の混合物であって、１つのエナンチオマーがその対掌体よ
    りも大きい割合で存在する混合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ^２がヒドロキシであり、Ｒ^３が水素である請求項１の記
    載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、式（ＩＩ） 【化２】 ［式中； Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は上記の式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物を適当な還元剤、例えば金属水素化物またはボラン含有還元剤
    で還元し、ついで必要な場合、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換する
    こと； （ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去すること； （ｉｉｉ）形成した化合物の適当な誘導体を調製すること； を行うことを特徴とする方法。
26. 【請求項２６】 Ｒ^２がヒドロキシであり、Ｒ^３が水素である請求項１の記
    載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、式（ＩＩＩ）； 【化３】 ［式中； ＲおよびＲ^１は上記の式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐは保護基を意味する
    ］ で示される化合物を、式（ＩＶ）； 【化４】 ［式中； Ｒ^４およびＲ^５は上記の式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物と、還元アミノ化条件下で反応させ、ついで保護基を除去し、
    ついで必要な場合、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換する
    こと； （ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去すること； （ｉｉｉ）形成した化合物の適当な誘導体を調製すること； を行うことを特徴とする方法。
27. 【請求項２７】 保護基、Ｐがシリル基である請求項２６記載の方法。
28. 【請求項２８】 Ｒ^２がヒドロキシであり、Ｒ^３がＣ_１−６アルキルである
    請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、Ｒ^２が
    ヒドロキシであり、Ｒ^３が水素である請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示さ
    れる化合物を酸化して式（Ｉ’）： 【化５】 ［式中； Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物を得、ついで式（Ｉ’）で示される化合物を、適当な有機金属
    化合物と反応させ、ついで必要な場合、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程
    ： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換する
    こと； （ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去すること； （ｉｉｉ）形成した化合物の適当な誘導体を調製すること； を行うことを特徴とする方法。
29. 【請求項２９】 Ｒ^２がアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_{１− ６} アルキル）アミノであり、Ｒ^３が水素である請求項１の記載と同意義の式（Ｉ
    ）で示される化合物の製造法であって、式（ＶＩＩＩ）； 【化６】 ［式中； Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ^６ およびＲ^７は、各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルである］ で示される化合物を還元し、ついで必要な場合、１つまたはそれ以上の以下の任
    意の工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換する
    こと； （ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去すること； （ｉｉｉ）形成した化合物の適当な誘導体を調製すること； を行うことを特徴とする方法。
30. 【請求項３０】 活性治療物質としての、請求項１の記載と同意義の式（Ｉ
    ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
31. 【請求項３１】 ＯＲＬ−１受容体活性を調節する必要があるヒトまたは動
    物患者におけるＯＲＬ−１受容体活性の調節方法であって、該ヒトまたは動物患
    者に有効量の請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物、またはその
    医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法。
32. 【請求項３２】 ヒトまたは動物患者におけるＯＲＬ−１受容体活性を調節
    するための、請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物、またはその
    医薬上許容される誘導体の使用。
33. 【請求項３３】 ヒトまたは動物患者におけるＯＲＬ−１受容体活性を調節
    するための医薬の製造における、請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される
    化合物、またはその医薬上許容される誘導体の使用。
34. 【請求項３４】 例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む慢性神経性痛また
    は炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；変形性関節炎痛／
    背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依存症の治療のため
    の鎮痛剤としての請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物、または
    その医薬上許容される誘導体の使用。
35. 【請求項３５】 摂食障害、例えば拒食症および過食症；不安およびストレ
    ス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；アルツハイマー
    病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン病または他の神
    経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿ホルモン不適合
    分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；鬱血性心不全；
    腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全；および慢性閉
    塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防における、請求項１の記載と同意
    義の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体の使用。
36. 【請求項３６】 咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬物中毒；痴呆、
    例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例えば肥満；動脈血
    圧疾患の治療または予防における、および水分バランスならびにナトリウム排泄
    を制御するための請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物、または
    その医薬上許容される誘導体の使用。
37. 【請求項３７】 例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む慢性神経性痛また
    は炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；変形性関節炎痛／
    背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依存症の治療のため
    の鎮痛剤としての医薬の製造のための請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示さ
    れる化合物、またはその医薬上許容される誘導体の使用。
38. 【請求項３８】 摂食障害、例えば拒食症および過食症；不安およびストレ
    ス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；アルツハイマー
    病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン病または他の神
    経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿ホルモン不適合
    分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；鬱血性心不全；
    腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全；および慢性閉
    塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防のための医薬の製造における請求
    項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される
    誘導体の使用。
39. 【請求項３９】 咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬物中毒；痴呆、
    例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例えば肥満；動脈血
    圧疾患の治療または予防、および水分バランスならびにナトリウム排泄を制御す
    るための医薬の製造における請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合
    物、またはその医薬上許容される誘導体の使用。
40. 【請求項４０】 例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む慢性神経性痛また
    は炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；変形性関節炎痛／
    背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依存症の治療方法で
    あって、請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬
    上許容される誘導体を、該治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする
    方法。
41. 【請求項４１】 摂食障害、例えば拒食症および過食症；不安およびストレ
    ス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；アルツハイマー
    病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン病または他の神
    経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿ホルモン不適合
    分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；鬱血性心不全；
    腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全；および慢性閉
    塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防方法であって、請求項１の記載と
    同意義の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を、該
    治療または予防を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法。
42. 【請求項４２】 咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬物中毒；痴呆、
    例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例えば肥満；動脈血
    圧疾患の治療または予防方法、および水分バランスならびにナトリウム排泄を制
    御を制御するための方法であって、請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示され
    る化合物、またはその医薬上許容される誘導体を該治療または予防を必要とする
    哺乳類に投与することを特徴とする方法。
43. 【請求項４３】 請求項１の記載と同意義の式（Ｉ）で示される化合物また
    はその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含んで成る医薬
    組成物。