JP2003531130A - パクリタキセルまたはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ化合物、その製造方法及びそれを含む薬剤組成物 - Google Patents
パクリタキセルまたはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ化合物、その製造方法及びそれを含む薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 パクリタキセルまたはその誘導体を含む水溶性プロドラッグ化合物に関する。
【効果】 このプロドラッグ化合物は水溶性を示すことにより優れた生体利用率を示す。
Description
【０００１】
本発明はパクリタキセル（paclitaxel）またはその誘導体の残基を含む水溶性
プロドラッグ化合物、その製造方法及びそれを含む薬剤組成物に関し、より詳し
くは生体利用率が向上し、溶解補助剤による副作用を減らすことができるパクリ
タキセルまたはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ、その製造方法及び
それを含む薬剤組成物に関する。
プロドラッグ化合物、その製造方法及びそれを含む薬剤組成物に関し、より詳し
くは生体利用率が向上し、溶解補助剤による副作用を減らすことができるパクリ
タキセルまたはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ、その製造方法及び
それを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
パクリタキセル（タキソール（ｔａｘｏｌ）として知られている）はイチイの
樹皮から得られる天然物であり、パクリタキセルの誘導体（例：ドセタキセル）
はイチイの樹皮から誘導されるバッカティンＩＩＩ（ｂａｃｃａｔｉｎ ＩＩＩ
）誘導体から合成して得られる半合性物質である。このようなパクリタキセルま
たはその誘導体は下記の化学式αのジテルペン（ｄｉｔｅｒｐｅｎｅ）構造を有
する。
樹皮から得られる天然物であり、パクリタキセルの誘導体（例：ドセタキセル）
はイチイの樹皮から誘導されるバッカティンＩＩＩ（ｂａｃｃａｔｉｎ ＩＩＩ
）誘導体から合成して得られる半合性物質である。このようなパクリタキセルま
たはその誘導体は下記の化学式αのジテルペン（ｄｉｔｅｒｐｅｎｅ）構造を有
する。
【０００３】
【化１６】
【０００４】
前記化学式αにおいて、Ｒ１がＣ６Ｈ６、Ｒ２がＣＨ３ＣＯの場合には、パク
リタキセルであり、Ｒ１が（ＣＨ３）３ＣＯ、Ｒ２がＨの場合には、ドセタキセ
ルである。
リタキセルであり、Ｒ１が（ＣＨ３）３ＣＯ、Ｒ２がＨの場合には、ドセタキセ
ルである。
【０００５】
このパクリタキセルは１９６７年ウォール（Ｗａｌｌ）とワニ（Ｗａｎｉ）に
よって初めて分離された後、その作用メカニズムなどに関する研究が広範囲に進
められ、強い細胞毒性と坑癌作用を有するということを発見して、１９９２年米
国ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕ
ｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって商業化されて抗癌剤として用いられている。
よって初めて分離された後、その作用メカニズムなどに関する研究が広範囲に進
められ、強い細胞毒性と坑癌作用を有するということを発見して、１９９２年米
国ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕ
ｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって商業化されて抗癌剤として用いられている。
【０００６】
パクリタキセルは既存の抗癌剤とは違って有糸分裂期の癌細胞分裂を抑制する
ことによって比較的に低い毒性と強力な坑癌作用で１９９０年代に最も広く用い
られた抗癌剤となった。このようなパクリタキセルは米国食品医薬局（ＦＤＡ）
により１９９２年に卵巣癌、１９９４年に乳癌に卓越した効能があることが確認
されて使用が許可された以降、１９９７年にはカボシ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ'ｓ
ｓａｒｃｏｍａ）の治療にも使用が許可された。その他にも、肝癌、肺癌、リュ
ーマチ性関節炎、アルツハイマー病などの治療目的に適応が拡大されており、他
の多様な薬物との複合処方に対する臨床試験が多面的に進行中であって、需要は
大きく増えると見込まれている。
ことによって比較的に低い毒性と強力な坑癌作用で１９９０年代に最も広く用い
られた抗癌剤となった。このようなパクリタキセルは米国食品医薬局（ＦＤＡ）
により１９９２年に卵巣癌、１９９４年に乳癌に卓越した効能があることが確認
されて使用が許可された以降、１９９７年にはカボシ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ'ｓ
ｓａｒｃｏｍａ）の治療にも使用が許可された。その他にも、肝癌、肺癌、リュ
ーマチ性関節炎、アルツハイマー病などの治療目的に適応が拡大されており、他
の多様な薬物との複合処方に対する臨床試験が多面的に進行中であって、需要は
大きく増えると見込まれている。
【０００７】
パクリタキセルは水に溶けにくい物質であって、クレモフォールＥＬ（ｃｒｅ
ｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉ
ｌ）またはポリソルベートなどの界面活性剤と共に投与されている。例えば、現
在臨床に用いられているタキソール注射剤（Taxol, Bristol-Myers Squibb）は
４９．７％（ｖ/ｖ）アルコール溶液１mlにパクリタキセル６mgと界面活性剤で
あるクレモフォールEL５２７mgが含まれており、パクリタキセル誘導体であるド
セタキセルを製剤化したタキソテール注射剤は（Taxotere、Rhone-Poulenc Rore
r）１３％（ｗ/ｗ）アルコール溶液１．８３mlにドセタキセル２０mgと界面活性
剤であるポリソルベート８０が０．５ml含まれている。
ｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉ
ｌ）またはポリソルベートなどの界面活性剤と共に投与されている。例えば、現
在臨床に用いられているタキソール注射剤（Taxol, Bristol-Myers Squibb）は
４９．７％（ｖ/ｖ）アルコール溶液１mlにパクリタキセル６mgと界面活性剤で
あるクレモフォールEL５２７mgが含まれており、パクリタキセル誘導体であるド
セタキセルを製剤化したタキソテール注射剤は（Taxotere、Rhone-Poulenc Rore
r）１３％（ｗ/ｗ）アルコール溶液１．８３mlにドセタキセル２０mgと界面活性
剤であるポリソルベート８０が０．５ml含まれている。
【０００８】
このように一般的にパクリタキセルを投与するために用いられる界面活性剤で
あるクレモフォールＥＬ及びポリソルベート成分は一部患者から過敏性反応（Lo
rence, W., et al, Agents and actions, 12, 64-80, 1982）の深刻な副作用を
誘発すると伝えられている。また、クレモフォールＥＬのような植物性油を用い
ることによって生体利用率が低いだけでなく、過敏性反応（hypersensitive）な
どの副作用が発生する。同時に、注射剤開発にアルコールとクロもフォールＥＬ
のような点度が非常に高い物質（温度によって固体である物質）を添加する方法
は非経口的な使用に考慮しなければならない事項である。また、アルコールのよ
うな有機溶媒の使用は走査部位での溶血現象と局所刺激の問題点がある。
あるクレモフォールＥＬ及びポリソルベート成分は一部患者から過敏性反応（Lo
rence, W., et al, Agents and actions, 12, 64-80, 1982）の深刻な副作用を
誘発すると伝えられている。また、クレモフォールＥＬのような植物性油を用い
ることによって生体利用率が低いだけでなく、過敏性反応（hypersensitive）な
どの副作用が発生する。同時に、注射剤開発にアルコールとクロもフォールＥＬ
のような点度が非常に高い物質（温度によって固体である物質）を添加する方法
は非経口的な使用に考慮しなければならない事項である。また、アルコールのよ
うな有機溶媒の使用は走査部位での溶血現象と局所刺激の問題点がある。
【０００９】
このような理由によって、最近臨床実験結果でパクリタキセル（タキソール）
の場合、神経疾患（neuropathy）、筋疾患（myopathy）、筋肉痛（myalgia）、
好中球減少症 （neutropenia）などの副作用が現れ、ドセタキセル（タキソテー
ル（Taxotere））の場合には口内炎（stomatitis）、浮腫（edema）、倦怠感（m
alaise）などの副作用が現れた。
の場合、神経疾患（neuropathy）、筋疾患（myopathy）、筋肉痛（myalgia）、
好中球減少症 （neutropenia）などの副作用が現れ、ドセタキセル（タキソテー
ル（Taxotere））の場合には口内炎（stomatitis）、浮腫（edema）、倦怠感（m
alaise）などの副作用が現れた。
【００１０】
したがって、このような副作用を減らして、生体利用率を高めるために世界各
地でパクリタキセルを含む水溶性プロドラッグ化合物を開発するための努力が広
範囲に進められている。その中でもポリエチレングリコール（PEG）を利用した
プロドラッグ化合物の開発は科学者らの深い関心の対象で、多くの研究が進めら
れている。最近、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ（Enzon Inc.）等はポリエチレングリコ
ールを利用して多様なパクリタキセルプロドラッグを合成し（U.S. Pat. 5,614,
549, 5,880,131, 5,965,566）, Desai（Vivorx, Inc）など、また、ポリエチレ
ングリコールを利用した水溶性プロドラッグを合成したことがある（U.P Pat. 5
,648,506）. Chun Li(PG-TXL Company）等はパクリタキセルと無水コハク酸（su
ccinic anhydride）を反応させて２´−スクシニル−パクリタキセル（2'-succ
inyl-paclitaxel）を合成して、ここにメトキシポリオキシエチレンアミン（met
hoxypolyoxyethylene amine）を結合させて水溶性プロドラッグを合成したこと
がある（U.S. Pat. 5,977,163）。しかし、いままでに合成されたこのような化
合物を製剤化するのには問題点がある。パクリタキセルプロドラッグは生体内で
加水分解酵素によって速かに加水分解されて生理活性を有する薬物であるパクリ
タキセルに転換されなければならない。しかし、これらが合成したパクリタキセ
ルプロドラッグがパクリタキセルに転換される半減期（Ｔ１/２）はラットプラ
ズマ（Rat Plasma）で１〜８時間に現れ、製剤化のためには半減期を約１０分以
内に減らす必要がある。
地でパクリタキセルを含む水溶性プロドラッグ化合物を開発するための努力が広
範囲に進められている。その中でもポリエチレングリコール（PEG）を利用した
プロドラッグ化合物の開発は科学者らの深い関心の対象で、多くの研究が進めら
れている。最近、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ（Enzon Inc.）等はポリエチレングリコ
ールを利用して多様なパクリタキセルプロドラッグを合成し（U.S. Pat. 5,614,
549, 5,880,131, 5,965,566）, Desai（Vivorx, Inc）など、また、ポリエチレ
ングリコールを利用した水溶性プロドラッグを合成したことがある（U.P Pat. 5
,648,506）. Chun Li(PG-TXL Company）等はパクリタキセルと無水コハク酸（su
ccinic anhydride）を反応させて２´−スクシニル−パクリタキセル（2'-succ
inyl-paclitaxel）を合成して、ここにメトキシポリオキシエチレンアミン（met
hoxypolyoxyethylene amine）を結合させて水溶性プロドラッグを合成したこと
がある（U.S. Pat. 5,977,163）。しかし、いままでに合成されたこのような化
合物を製剤化するのには問題点がある。パクリタキセルプロドラッグは生体内で
加水分解酵素によって速かに加水分解されて生理活性を有する薬物であるパクリ
タキセルに転換されなければならない。しかし、これらが合成したパクリタキセ
ルプロドラッグがパクリタキセルに転換される半減期（Ｔ１/２）はラットプラ
ズマ（Rat Plasma）で１〜８時間に現れ、製剤化のためには半減期を約１０分以
内に減らす必要がある。
【００１１】
本発明の目的は、生体内で速かに加水分解されて向上した生体利用率を示すパ
クリタキセルまたはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ化合物を提供す
ることにある。
クリタキセルまたはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ化合物を提供す
ることにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、溶解補助剤による副作用がほとんどないパクリタキセル
またはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ化合物を提供することにある
。
またはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ化合物を提供することにある
。
【００１３】
本発明の他の目的は、半減期が短くて製剤化が可能な水溶性プロドラッグ化合
物を提供することにある。
物を提供することにある。
【００１４】
本発明の他の目的は、前記水溶性プロドラッグ化合物の製造方法を提供するこ
とにある。
とにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、前記水溶性プロドラッグ化合物を含む薬剤組成物を提供
することにある。
することにある。
【００１６】
前記目的を達成するために、本発明は、パクリタキセルまたはその誘導体の残
基を含む下記の化学式１で示される水溶性プロドラッグ化合物を提供する。
基を含む下記の化学式１で示される水溶性プロドラッグ化合物を提供する。
【００１７】
【化１７】
【００１８】
（前記化学式１において、Ｒは下記の化学式ａまたはｂであり、
【００１９】
【化１８】
【００２０】
【化１９】
【００２１】
Ｄはパクリタキセルまたはその誘導体の残基を示し、
ｍは１乃至６の整数であり、ｎは１０乃至１，０００の整数であり、
ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示し、
Ｒ´はＨまたはＣＨ３を示す。）
【００２２】
本発明はまた、下記の化学式２の化合物を下記の化学式３のポリエチレングリ
コール誘導体化合物と反応させてパクリタキセル及びその誘導体の残基を含む前
記化学式１で表示される水溶性プロドラッグ化合物の製造方法を提供する。
コール誘導体化合物と反応させてパクリタキセル及びその誘導体の残基を含む前
記化学式１で表示される水溶性プロドラッグ化合物の製造方法を提供する。
【００２３】
【化２０】
【００２４】
【化２１】
【００２５】
（前記化学式２乃至３において、Ｒは下記の化学式ａまたはｂであり、
【００２６】
【化２２】
【００２７】
【化２３】
【００２８】
Ｄはパクリタキセルまたはその誘導体の残基を示し、
ｍは１乃至６の整数であり、ｎは１０乃至１，０００の整数であり、
ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示し、
Ｒ´はＨまたはＣＨ３を示し、
Ｙはハロゲンのような適当な離脱基である。）
【００２９】
化学式２の化合物はパクリタキセルまたはその誘導体と下記の化学式４の化合
物とエステル化反応させて製造したり、またはパクリタキセルまたはその誘導体
とシリル化剤を反応させて下記の化学式５の化合物を製造し、この化学式５の化
合物を下記の化学式４の化合物と反応させて下記の化学式６の化合物を製造し、
この化学式６の化合物を弱酸で脱保護反応させて製造される。
物とエステル化反応させて製造したり、またはパクリタキセルまたはその誘導体
とシリル化剤を反応させて下記の化学式５の化合物を製造し、この化学式５の化
合物を下記の化学式４の化合物と反応させて下記の化学式６の化合物を製造し、
この化学式６の化合物を弱酸で脱保護反応させて製造される。
【００３０】
【化２４】
【００３１】
【化２５】
【００３２】
【化２６】
【００３３】
（前記化学式４乃至６において、
Ｒ１はＣ６Ｈ６または（ＣＨ３）３ＣＯであり、
Ｒ２はＣＨ３ＣＯまたはＨであり、
Ｐｔはシリル保護基であり、
Ｄ´は前記化学式５の化合物の残基であり、
Ｒ´はＨまたはＣＨ３であり、
Ｙはハロゲンのような適当な離脱基である。）
【００３４】
本発明はまた、パクリタキセルまたはその誘導体の残基を含む前記化学式１で
示される水溶性プロドラッグ化合物を有効成分として含む薬剤組成物を提供する
。
示される水溶性プロドラッグ化合物を有効成分として含む薬剤組成物を提供する
。
【００３５】
本発明はパクリタキセルまたはその誘導体を含む水溶性プロドラッグ化合物に
関する。本発明の水溶性プロドラッグ化合物はパクリタキセルと水溶性高分子と
の間に自発的に分解が可能な新たな中間結合体（self-immolating linker）を導
入して、ここに水溶性高分子を結合させて製造されたものであって、加水分解酵
素が薬物に容易に接近することができるので生体内で急速に再び生理活性を有す
るパクリタキセルに加水分解できるプロドラッグ化合物である。
関する。本発明の水溶性プロドラッグ化合物はパクリタキセルと水溶性高分子と
の間に自発的に分解が可能な新たな中間結合体（self-immolating linker）を導
入して、ここに水溶性高分子を結合させて製造されたものであって、加水分解酵
素が薬物に容易に接近することができるので生体内で急速に再び生理活性を有す
るパクリタキセルに加水分解できるプロドラッグ化合物である。
【００３６】
本発明の水溶性プロドラッグ化合物は下記の化学式１で示される。
【００３７】
【化２７】
【００３８】
前記化学式１で、Ｒは下記の化学式ａまたはｂであり、
【００３９】
【化２８】
【００４０】
【化２９】
【００４１】
Ｄはパクリタキセルまたはその誘導体の残基を示し、例えばドセタキセルの残
基であり、ｍは１乃至６、好ましくは１乃至３の整数であり、ｎは１０乃至１，
０００、好ましくは、１０乃至４６０、さらに好ましくは４０乃至２３０の整数
であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示し、Ｒ´はＨまたはＣＨ３を示す。
基であり、ｍは１乃至６、好ましくは１乃至３の整数であり、ｎは１０乃至１，
０００、好ましくは、１０乃至４６０、さらに好ましくは４０乃至２３０の整数
であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示し、Ｒ´はＨまたはＣＨ３を示す。
【００４２】
前記化学式１のプロドラッグ化合物は下記の化学式２の化合物と下記の化学式
３のポリエチレングリコール化合物誘導体をベンゼン、トルエンまたはクロロベ
ンゼンの溶媒下で反応させて製造される。この時、化学式３のポリエチレングリ
コール化合物誘導体は化学式２の化合物１当量に対して１乃至３当量用いるのが
適当である。前記ポリエチレングリコール化合物誘導体の使用量が１当量未満で
ある場合には反応が完結されず、３当量を超える場合には望まない副反応が発生
することがあるため好ましくない。
３のポリエチレングリコール化合物誘導体をベンゼン、トルエンまたはクロロベ
ンゼンの溶媒下で反応させて製造される。この時、化学式３のポリエチレングリ
コール化合物誘導体は化学式２の化合物１当量に対して１乃至３当量用いるのが
適当である。前記ポリエチレングリコール化合物誘導体の使用量が１当量未満で
ある場合には反応が完結されず、３当量を超える場合には望まない副反応が発生
することがあるため好ましくない。
【００４３】
この反応は反応加速化触媒、塩基及び陽イオン捕捉子存在下で実施する。前記
反応加速化触媒としてはヨード、または、よう化カリウムを用いることができ、そ
の使用量は化学式２の化合物１当量に対して１乃至５当量が適当である。前記塩
基としては炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムを用いることができ、その使用量は化学式２の化
合物１当量に対して１乃至５当量が適当である。また、前記陽イオン捕捉子とし
ては１８−クラウン−６エーテルのようなクラウンエーテルを用いることができ
、その使用量は化学式２の化合物１当量に対して０．３乃至５当量が適当である
。
反応加速化触媒としてはヨード、または、よう化カリウムを用いることができ、そ
の使用量は化学式２の化合物１当量に対して１乃至５当量が適当である。前記塩
基としては炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムを用いることができ、その使用量は化学式２の化
合物１当量に対して１乃至５当量が適当である。また、前記陽イオン捕捉子とし
ては１８−クラウン−６エーテルのようなクラウンエーテルを用いることができ
、その使用量は化学式２の化合物１当量に対して０．３乃至５当量が適当である
。
【００４４】
【化３０】
【００４５】
【化３１】
【００４６】
（前記化学式２乃至３において、Ｒ、Ｄ、ｍ、ｎ、Ｘ及びＲ´は前述した定義と
同一であり、Ｙはハロゲンのような適当な離脱基である。）
同一であり、Ｙはハロゲンのような適当な離脱基である。）
【００４７】
前記化学式２の化合物はパクリタキセルまたはその誘導体と下記の化学式４の
カルボニル基を有する化合物をメチレンクロライド、エチレンジクロライド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、テトラハイドロフランまたはエチルエーテルの溶媒下
でエステル化反応させて製造することができる。前記カルボニル基を有する化合
物は前記パクリタキセルまたはその誘導体１当量に対して１乃至３当量を用いる
のが適当である。前記カルボニル基を有する化合物を１当量未満にして使用する
場合には反応が完結されず、３当量を超えて使用する場合には望まない副反応が
起こることがある。この反応はジイソプロピルエチルアミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｉｓｏ
ｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリエチルアミンまたはピリジンのよう
な塩基存在下で実施する。この時、塩基の使用量は前記パクリタキセルまたはそ
の誘導体１当量に対して１乃至３当量を用いるのが適当である。この時、パクリ
タキセルまたはその誘導体の２´位置のＯＨで反応が起こる。
カルボニル基を有する化合物をメチレンクロライド、エチレンジクロライド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、テトラハイドロフランまたはエチルエーテルの溶媒下
でエステル化反応させて製造することができる。前記カルボニル基を有する化合
物は前記パクリタキセルまたはその誘導体１当量に対して１乃至３当量を用いる
のが適当である。前記カルボニル基を有する化合物を１当量未満にして使用する
場合には反応が完結されず、３当量を超えて使用する場合には望まない副反応が
起こることがある。この反応はジイソプロピルエチルアミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｉｓｏ
ｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリエチルアミンまたはピリジンのよう
な塩基存在下で実施する。この時、塩基の使用量は前記パクリタキセルまたはそ
の誘導体１当量に対して１乃至３当量を用いるのが適当である。この時、パクリ
タキセルまたはその誘導体の２´位置のＯＨで反応が起こる。
【００４８】
【化３２】
【００４９】
（前記化学式４で、Ｒ´及びＹは前述した定義と同一である。）
【００５０】
または、化学式２の化合物は次のような方法で製造することもできる。パクリ
タキセルまたはその誘導体をシリル化剤とジクロロメタンのような溶媒下で反応
させて、下記の化学式５の化合物を製造する。
タキセルまたはその誘導体をシリル化剤とジクロロメタンのような溶媒下で反応
させて、下記の化学式５の化合物を製造する。
【００５１】
前記シリル化剤はパクリタキセルまたはその誘導体で２´位置のＯＨをシリル
基で保護させる役割を果たし、このようなシリル化剤としてはｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド、トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルシアニド
、ヘキサメチルジシラザンまたはトリメチルシリルジエチルアミンを用いること
ができる。前記シリル化剤の使用量は前記パクリタキセルまたはその誘導体１当
量に対して１乃至３当量用いるのが適当である。この反応はパクリタキセルまた
はその誘導体を溶媒に添加した後、この溶液にシリル化剤、塩基及び溶解補助剤
を同時に添加して実施ことができる。または塩基を溶解補助剤に溶解した後、こ
の溶液とシリル化剤を前記パクリタキセルまたはその誘導体溶液に添加すること
もできる。前記塩基の代表的な例としてはイミダゾルがあり、前記溶解補助剤と
してはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアライドまたは
ジメチルスルホキシドのような溶媒に溶解したシリル化剤溶液を使用する。
基で保護させる役割を果たし、このようなシリル化剤としてはｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド、トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルシアニド
、ヘキサメチルジシラザンまたはトリメチルシリルジエチルアミンを用いること
ができる。前記シリル化剤の使用量は前記パクリタキセルまたはその誘導体１当
量に対して１乃至３当量用いるのが適当である。この反応はパクリタキセルまた
はその誘導体を溶媒に添加した後、この溶液にシリル化剤、塩基及び溶解補助剤
を同時に添加して実施ことができる。または塩基を溶解補助剤に溶解した後、こ
の溶液とシリル化剤を前記パクリタキセルまたはその誘導体溶液に添加すること
もできる。前記塩基の代表的な例としてはイミダゾルがあり、前記溶解補助剤と
してはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアライドまたは
ジメチルスルホキシドのような溶媒に溶解したシリル化剤溶液を使用する。
【００５２】
次に、化学式５の化合物と前記化学式４のカルボニル基を有する化合物をジク
ロロメタン、エチレンジクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、テトラハイド
ロフランまたはエチルエーテルの溶媒下でエステル化反応させて下記の化学式６
の化合物を製造する。この工程で、ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｉ
ｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリエチルアミンまたはピリジンを
さらに添加することもできる。この時、パクリタキセルまたはその誘導体の７位
置のＯＨで反応が起こる。
ロロメタン、エチレンジクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、テトラハイド
ロフランまたはエチルエーテルの溶媒下でエステル化反応させて下記の化学式６
の化合物を製造する。この工程で、ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｉ
ｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリエチルアミンまたはピリジンを
さらに添加することもできる。この時、パクリタキセルまたはその誘導体の７位
置のＯＨで反応が起こる。
【００５３】
化学式６の化合物をアセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフランまたは
ジエチルエーテルの溶媒下でＨＦ、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸
（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ポリスチレン蟻酸（ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ｆｏ
ｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、蟻酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、ふっ化テトラアンモニ
ウム（ｔｅｔｒａａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）の弱酸で脱保護反応さ
せて化学式２の化合物を製造する。弱酸は０．１％乃至１０％濃度の溶液を使用
し、この時、溶媒としてはアセトニトリル、メチルアルコールまたはテトラヒド
ロフランを用いることができる。
ジエチルエーテルの溶媒下でＨＦ、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸
（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ポリスチレン蟻酸（ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ｆｏ
ｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、蟻酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、ふっ化テトラアンモニ
ウム（ｔｅｔｒａａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）の弱酸で脱保護反応さ
せて化学式２の化合物を製造する。弱酸は０．１％乃至１０％濃度の溶液を使用
し、この時、溶媒としてはアセトニトリル、メチルアルコールまたはテトラヒド
ロフランを用いることができる。
【００５４】
【化３３】
【００５５】
【化３４】
【００５６】
（前記化学式５乃至６で、Ｒ´及びＹは前述した定義と同一であり、Ｒ１はＣ６
Ｈ６または（ＣＨ３）３ＣＯであり、Ｒ２はＣＨ３ＣＯまたはＨであり、Ｐｔは
シリル保護基であり、Ｄ´は前記化学式５の化合物の残基であるハロゲンのよう
な適当な離脱基である）
シリル保護基であり、Ｄ´は前記化学式５の化合物の残基であるハロゲンのよう
な適当な離脱基である）
【００５７】
本発明のプロドラッグ化合物は生体内で加水分解酵素によって加水分解されて
活性成分であるパクリタキセルに加水分解される。本発明のプロドラッグ化合物
は酵素によって加水分解される時、自発的に分解が可能な新たな中間結合体（ｓ
ｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ ｌｉｎｋｅｒ）が導入されていて、生体内で酵素
の接近時にパクリタキセルの構造的立体障害を減らすことによって急速に加水分
解が行われ、２次的に新たな中間結合体（ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ ｌｉ
ｎｋｅｒ）の自発的な分解が速かに行われるのでパクリタキセルへの転換が速か
に行われる。
活性成分であるパクリタキセルに加水分解される。本発明のプロドラッグ化合物
は酵素によって加水分解される時、自発的に分解が可能な新たな中間結合体（ｓ
ｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ ｌｉｎｋｅｒ）が導入されていて、生体内で酵素
の接近時にパクリタキセルの構造的立体障害を減らすことによって急速に加水分
解が行われ、２次的に新たな中間結合体（ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ ｌｉ
ｎｋｅｒ）の自発的な分解が速かに行われるのでパクリタキセルへの転換が速か
に行われる。
【００５８】
本発明のプロドラッグ化合物を製造するために用いられたポリエチレングリコ
ール誘導体でポリエチレングリコールは直線形や分枝形の中性高分子で、様々な
分子量を有しており、有機溶媒であるメチレンクロライドと水によく溶解される
物質であって、無毒性で、米国食品医薬局（FDA）によって内服用として使用が
承認されている安全な物質である。結果的に、水溶性ポリエチレングリコール誘
導体を用いることによって本発明のプロドラッグ化合物は水によく溶解できる。
ール誘導体でポリエチレングリコールは直線形や分枝形の中性高分子で、様々な
分子量を有しており、有機溶媒であるメチレンクロライドと水によく溶解される
物質であって、無毒性で、米国食品医薬局（FDA）によって内服用として使用が
承認されている安全な物質である。結果的に、水溶性ポリエチレングリコール誘
導体を用いることによって本発明のプロドラッグ化合物は水によく溶解できる。
【００５９】
このように、本発明のプロドラッグ化合物は水に非常によく溶解されるために
（水に対する溶解度＞４００ｍｇ/ｍｌ）、この化合物を投与する時、患者に深
刻な過敏反応を起こす要因となる界面活性剤や有機溶剤を使用しなくてもよい。
したがって、現在臨床に用いられている既存の製品（Taxol、Taxotere）で溶解
補助剤である界面活性剤や有機溶剤によって発生する神経疾患（neuropathy）、
筋症（myopathy）、筋肉痛（myalgia）、好中球減少症（neutropenia）、口内炎
（stomatitis）、浮腫（edema）、倦怠感（malaise）などの副作用を克服するこ
とができるという長所を持っている。
（水に対する溶解度＞４００ｍｇ/ｍｌ）、この化合物を投与する時、患者に深
刻な過敏反応を起こす要因となる界面活性剤や有機溶剤を使用しなくてもよい。
したがって、現在臨床に用いられている既存の製品（Taxol、Taxotere）で溶解
補助剤である界面活性剤や有機溶剤によって発生する神経疾患（neuropathy）、
筋症（myopathy）、筋肉痛（myalgia）、好中球減少症（neutropenia）、口内炎
（stomatitis）、浮腫（edema）、倦怠感（malaise）などの副作用を克服するこ
とができるという長所を持っている。
【００６０】
本発明のプロドラッグ化合物は乳癌、卵巣癌、肺癌及びカボシ肉腫の治療を目
的として用いられる薬剤組成物で有効成分に用いられることができ、この他にも
肝癌、胃癌、リューマチ性関節炎、アルツハイマー病などの治療目的にも使用が
可能である。本発明のプロドラッグ化合物を有効成分として含む薬剤組成物は薬
剤学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができる。
的として用いられる薬剤組成物で有効成分に用いられることができ、この他にも
肝癌、胃癌、リューマチ性関節炎、アルツハイマー病などの治療目的にも使用が
可能である。本発明のプロドラッグ化合物を有効成分として含む薬剤組成物は薬
剤学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができる。
【００６１】
次の実施例は本発明の代表的な実施例によってさらに具体的に説明されるが、
本発明がこれら実施例によって制限されるわけではない。
本発明がこれら実施例によって制限されるわけではない。
【００６２】
＜実施例１＞ ２´−クロロメチルオキシカルボニルパクリタキセル(２'−Ｃｈ
ｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ)の合成
（１）
ｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ)の合成
（１）
【００６３】
パクリタキセル（１．０ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を無水メチレンクロライド
１０ｍｌに溶かした。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（３０７．６μｌ
、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷水槽で反応溶液を０℃に冷却させた。クロ
ロギ酸クロロメチル（１６７．３μｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に徐
々に加えて０℃で２時間反応させた。得られた反応溶液を回転式真空蒸発器で減
圧乾燥させた後、酢酸エチル/ｎ−ヘキサンで再び結晶させて生成物９００ｍｇ
（８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７１（ｓ
、３Ｈ、３´-Ｈ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｃｌ）、５．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ=２．７４Ｈ
ｚ、２´−Ｈ）;１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５２．６４（
ＯＣＯＯＣＨ２Ｃｌ）
１０ｍｌに溶かした。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（３０７．６μｌ
、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷水槽で反応溶液を０℃に冷却させた。クロ
ロギ酸クロロメチル（１６７．３μｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に徐
々に加えて０℃で２時間反応させた。得られた反応溶液を回転式真空蒸発器で減
圧乾燥させた後、酢酸エチル/ｎ−ヘキサンで再び結晶させて生成物９００ｍｇ
（８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７１（ｓ
、３Ｈ、３´-Ｈ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｃｌ）、５．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ=２．７４Ｈ
ｚ、２´−Ｈ）;１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５２．６４（
ＯＣＯＯＣＨ２Ｃｌ）
【００６４】
＜実施例２＞ ２´−モノメトキシポリエチレングリコール５０００−スクシニ
ルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタキセル(２'−ｍＰＥＧ ５０００−
ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａ
ｘｅｌ）の合成（２）
ルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタキセル(２'−ｍＰＥＧ ５０００−
ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａ
ｘｅｌ）の合成（２）
【００６５】
２´−クロロメチルオキシカルボニルパクリタキセル（２５０ｍｇ、０．２６
４ｍｍｏｌ）を無水ベンゼンに溶解した。この溶液にモノメトキシポリエチレン
グリコール５０００−コハク酸塩（１．３２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、よう化
ナトリウム（７９．１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９．５
ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル（３４．９ｍｇ、０
．１３２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を２０時間還流した。得られた反
応混合物を常温まで冷却して、無機物はろ過して余液は減圧乾燥した。残留物を
メチレンクロライド/エーテルで再結晶して生成物１．２ｇ（７５．４％）を得
た。未反応物であるモノメトキシポリエチレングリコールは分取用高性能クロマ
トグラフ装置（Prep. HPLC）で除去した。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ/ＴＯＦ）は平均分
子量が５，９９６である反応物と５，０５０である出発物質のモノメトキシポリ
エチレン５０００−コハク酸塩を示した。質量差（９４６）はパクリタキセル２
´−クロロメチル炭酸エステル基と一致した。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ/ＴＯＦ）ｍ/ｚ
５９９６（平均モル重量）;１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４
．２２-３．３７（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．７７（ｍ、２Ｈ、ＯＣＯＯＣＨ２Ｏ）
、５．４６（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
４ｍｍｏｌ）を無水ベンゼンに溶解した。この溶液にモノメトキシポリエチレン
グリコール５０００−コハク酸塩（１．３２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、よう化
ナトリウム（７９．１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９．５
ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル（３４．９ｍｇ、０
．１３２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を２０時間還流した。得られた反
応混合物を常温まで冷却して、無機物はろ過して余液は減圧乾燥した。残留物を
メチレンクロライド/エーテルで再結晶して生成物１．２ｇ（７５．４％）を得
た。未反応物であるモノメトキシポリエチレングリコールは分取用高性能クロマ
トグラフ装置（Prep. HPLC）で除去した。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ/ＴＯＦ）は平均分
子量が５，９９６である反応物と５，０５０である出発物質のモノメトキシポリ
エチレン５０００−コハク酸塩を示した。質量差（９４６）はパクリタキセル２
´−クロロメチル炭酸エステル基と一致した。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ/ＴＯＦ）ｍ/ｚ
５９９６（平均モル重量）;１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４
．２２-３．３７（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．７７（ｍ、２Ｈ、ＯＣＯＯＣＨ２Ｏ）
、５．４６（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
【００６６】
＜実施例３＞ ２´−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−パクリタキセル[
２'−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）−ｐａｃｌｉｔａ
ｘｅｌ]の合成（３）
２'−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）−ｐａｃｌｉｔａ
ｘｅｌ]の合成（３）
【００６７】
パクリタキセル５００ｍｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０
ｍｌに溶かした。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１０６
．０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌｅ）とイミダゾル７１．８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ
ｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かした溶液を加えた後、６時間
攪拌した。この混合物にジクロロメタン２０ｍｌを加えて希釈し、５％の塩酸溶
液で２回、水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで処理して含有さ
れた水分を除去した後、減圧乾燥して生成物５４０ｍｇ（９５％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．１０（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、
０．０３（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、−０．０２（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、−０．
２６（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）
ｍｌに溶かした。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１０６
．０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌｅ）とイミダゾル７１．８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ
ｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かした溶液を加えた後、６時間
攪拌した。この混合物にジクロロメタン２０ｍｌを加えて希釈し、５％の塩酸溶
液で２回、水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで処理して含有さ
れた水分を除去した後、減圧乾燥して生成物５４０ｍｇ（９５％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．１０（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、
０．０３（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、−０．０２（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、−０．
２６（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）
【００６８】
＜実施例４＞ ２´−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−クロロメチル
オキシカルボニル−パクリタキセル[２'−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈ
ｙｌｓｉｌｙｌ）−７−ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐ
ａｃｌｉｔａｘｅｌ]の合成（４）
オキシカルボニル−パクリタキセル[２'−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈ
ｙｌｓｉｌｙｌ）−７−ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐ
ａｃｌｉｔａｘｅｌ]の合成（４）
【００６９】
２´−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−パクリタキセル５４０ｍｇ（０
．５５８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶かした。この溶液に ク
ロロギ酸クロロメチル１０７．９ｍｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。ここに
ピリジン９１．４ｍｇ（１．１１６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、１２時間攪
拌した。この混合物にジクロロメタン２０ｍｌを加えて希釈し、５％の塩酸溶液
と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウム
で処理して含有した水分を除去した後、減圧乾燥して生成物５７２ｍｇ（９７％
）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．９８（ｄ、１Ｈ
、Ｊ=６．４８Ｈｚ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=６．４
８Ｈｚ）、０．００（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、−０．０１（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３ ）、−０．０３（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、−０．３０（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）
．５５８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶かした。この溶液に ク
ロロギ酸クロロメチル１０７．９ｍｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。ここに
ピリジン９１．４ｍｇ（１．１１６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、１２時間攪
拌した。この混合物にジクロロメタン２０ｍｌを加えて希釈し、５％の塩酸溶液
と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウム
で処理して含有した水分を除去した後、減圧乾燥して生成物５７２ｍｇ（９７％
）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．９８（ｄ、１Ｈ
、Ｊ=６．４８Ｈｚ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=６．４
８Ｈｚ）、０．００（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、−０．０１（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３ ）、−０．０３（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、−０．３０（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）
【００７０】
＜実施例５＞ ７−クロロメチルオキシカルボニル−パクリタキセル（７−ｃｈ
ｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の合成
（５）
ｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の合成
（５）
【００７１】
２´−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−クロロメチルオキシカルボ
ニル−パクリタキセル５７２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍ
ｌに溶かした。この溶液にアセトニトリルに溶かした１％フッ化水素酸１０ｍｌ
を混合した。この混合物を３０分間攪拌した後、アセトニトリルを減圧蒸留して
除去した。得られた残留物をジエチルエーテル３０ｍｌに溶かして飽和重炭酸ナ
トリウム溶液及び蒸溜水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで処理して含有し
た水分を除去した後、減圧乾燥して生成物４５６ｍｇ（９１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=６．４７Ｈ
ｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｃｌ）、５．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=６．４０Ｈｚ、ＯＣＯＯ
ＣＨ２ Ｃｌ）、３．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ=６．７７Ｈｚ、７-Ｈ）;１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５４．８３（ＯＣＯＯＣＨ２Ｃｌ）
ニル−パクリタキセル５７２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍ
ｌに溶かした。この溶液にアセトニトリルに溶かした１％フッ化水素酸１０ｍｌ
を混合した。この混合物を３０分間攪拌した後、アセトニトリルを減圧蒸留して
除去した。得られた残留物をジエチルエーテル３０ｍｌに溶かして飽和重炭酸ナ
トリウム溶液及び蒸溜水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで処理して含有し
た水分を除去した後、減圧乾燥して生成物４５６ｍｇ（９１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=６．４７Ｈ
ｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｃｌ）、５．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=６．４０Ｈｚ、ＯＣＯＯ
ＣＨ２ Ｃｌ）、３．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ=６．７７Ｈｚ、７-Ｈ）;１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５４．８３（ＯＣＯＯＣＨ２Ｃｌ）
【００７２】
＜実施例６＞ ７−モノメトキシポリエチレングリコール５０００−スクシニル
オキシメチルオキシカルボニル−パクリタキセル（７− ｍＰＥＧ ５０００−ｓ
ｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａｘ
ｅｌ）の合成（６）
オキシメチルオキシカルボニル−パクリタキセル（７− ｍＰＥＧ ５０００−ｓ
ｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａｘ
ｅｌ）の合成（６）
【００７３】
７−クロロメチルオキシカルボニル−パクリタキセル１ｇ（１．０５７ｍｍｏ
ｌ）を無水ベンゼン１００ｍｌに溶かした。この溶液にモノメトキシポリエチレ
ングリコール５０００−コハク酸塩５．２８５ｇ（１．０５７ｍｍｏｌ）、よう
化ナトリウム４７５ｍｇ（３．１７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６２．８ｍｇ
（１．９０２ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル１９５．５ｍｇ（０．７
３９ｍｍｏｌ）を混合した。この混合物を還流下で３６時間攪拌した後、ベンゼ
ンを減圧乾燥して除去し、残留物をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した。溶けな
い物質はろ過して除去した。有機層を水で２回洗浄して分離した有機層を無水硫
酸マグネシウムで処理して含有した水分を除去した後、減圧乾燥してイソプロピ
ルアルコール中で再結晶して固形物を得た。前記固形物を分取用高性能クロマト
グラフ装置（Prep. HPLC）を利用して純粋な生成物４３３ｍｇ（６８％）を得
た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３９−３．３８（ｍ、
ｍＰＥＧ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８５Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５
．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８５Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）
ｌ）を無水ベンゼン１００ｍｌに溶かした。この溶液にモノメトキシポリエチレ
ングリコール５０００−コハク酸塩５．２８５ｇ（１．０５７ｍｍｏｌ）、よう
化ナトリウム４７５ｍｇ（３．１７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６２．８ｍｇ
（１．９０２ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル１９５．５ｍｇ（０．７
３９ｍｍｏｌ）を混合した。この混合物を還流下で３６時間攪拌した後、ベンゼ
ンを減圧乾燥して除去し、残留物をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した。溶けな
い物質はろ過して除去した。有機層を水で２回洗浄して分離した有機層を無水硫
酸マグネシウムで処理して含有した水分を除去した後、減圧乾燥してイソプロピ
ルアルコール中で再結晶して固形物を得た。前記固形物を分取用高性能クロマト
グラフ装置（Prep. HPLC）を利用して純粋な生成物４３３ｍｇ（６８％）を得
た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３９−３．３８（ｍ、
ｍＰＥＧ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８５Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５
．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８５Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）
【００７４】
＜実施例７＞ ７−ポリエチレングリコール６０００−ジ（スクシニルオキシメ
チルオキシカルボニル−パクリタキセル）（７−ＰＥＧ ６０００−ｄｉ（ｓｕ
ｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａｘｅ
ｌ）の合成（７）
チルオキシカルボニル−パクリタキセル）（７−ＰＥＧ ６０００−ｄｉ（ｓｕ
ｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａｘｅ
ｌ）の合成（７）
【００７５】
７−クロロメチルオキシカルボニル−パクリタキセル１８０ｍｇ（０．１９ｍ
ｍｏｌ）を無水ベンゼン２０ｍｌに溶かした。この溶液にポリエチレングリコー
ル６０００−ジコハク酸塩５７０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウ
ム３４ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ
）、１８−クラウン−６−エーテル２７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を混合した。こ
の混合物を還流下で１８時間攪拌した後、ベンゼンを減圧乾燥して除去し、残留
物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。溶けない物質はろ過して除去した。有
機層を水で２回洗浄して分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで処理して含有
した水分を除去した後、減圧乾燥してイソプロピルアルコール中で再結晶し固形
物を得た。得られた固形物を分取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HPLC）
を利用して純粋な生成物５６０ｍｇ（４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３３−３．３９（ｍ、ＰＥＧ）、５．８８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ=５．７９Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２Ｏ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．７９
Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、２．７０（ｍ、４Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＣＯ）
ｍｏｌ）を無水ベンゼン２０ｍｌに溶かした。この溶液にポリエチレングリコー
ル６０００−ジコハク酸塩５７０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウ
ム３４ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ
）、１８−クラウン−６−エーテル２７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を混合した。こ
の混合物を還流下で１８時間攪拌した後、ベンゼンを減圧乾燥して除去し、残留
物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。溶けない物質はろ過して除去した。有
機層を水で２回洗浄して分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで処理して含有
した水分を除去した後、減圧乾燥してイソプロピルアルコール中で再結晶し固形
物を得た。得られた固形物を分取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HPLC）
を利用して純粋な生成物５６０ｍｇ（４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３３−３．３９（ｍ、ＰＥＧ）、５．８８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ=５．７９Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２Ｏ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．７９
Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、２．７０（ｍ、４Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＣＯ）
【００７６】
＜実施例８＞ ２´−モノメトキシポリエチレングリコール２００００−スクシ
ニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタキセル（２'−ｍＰＥＧ ２０００
０−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉ
ｔａｘｅｌ）の合成（８）
ニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタキセル（２'−ｍＰＥＧ ２０００
０−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉ
ｔａｘｅｌ）の合成（８）
【００７７】
２´−クロロメチルオキシカルボニルパクリタキセル（９９５ｍｇ、１．０５
０ｍｍｏｌｅ）を無水ベンゼン１５０ｍｌに溶解した。この溶液にモノメトキシ
ポリエチレングリコール２００００−コハク酸塩（１１．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ
ｅ）、よう化ナトリウム（４７２．ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウ
ム（２６１ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３９
６．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた後、２０時間還流させた。反応混合物
を常温まで冷却して無機物はろ過し余液は減圧乾燥させた。残留物にメチレンク
ロライド/エーテルで再結晶した。分取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HP
LC）を利用して純粋な生成物１３．４ｍｇ(６０．７％）を得た;１Ｈ ＮＭＲ(３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２０−３．４１（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．７７（
ｍ、２Ｈ、ＯＣＯＯＣＨ２Ｏ）、５．４２（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
０ｍｍｏｌｅ）を無水ベンゼン１５０ｍｌに溶解した。この溶液にモノメトキシ
ポリエチレングリコール２００００−コハク酸塩（１１．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ
ｅ）、よう化ナトリウム（４７２．ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウ
ム（２６１ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３９
６．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた後、２０時間還流させた。反応混合物
を常温まで冷却して無機物はろ過し余液は減圧乾燥させた。残留物にメチレンク
ロライド/エーテルで再結晶した。分取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HP
LC）を利用して純粋な生成物１３．４ｍｇ(６０．７％）を得た;１Ｈ ＮＭＲ(３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２０−３．４１（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．７７（
ｍ、２Ｈ、ＯＣＯＯＣＨ２Ｏ）、５．４２（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
【００７８】
＜実施例９＞ ２´−ポリエチレングリコール２００００−ジ（スクシニルオキ
シメチルオキシカルボニル−パクリタキセル）（２'−ＰＥＧ ２００００−ｄｉ
（ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙl−ｐａｃｌｉｔ
ａｘｅｌ）の合成（９）
シメチルオキシカルボニル−パクリタキセル）（２'−ＰＥＧ ２００００−ｄｉ
（ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙl−ｐａｃｌｉｔ
ａｘｅｌ）の合成（９）
【００７９】
２´−クロロメチルオキシカルボニルパクリタキセル（９９５ｍｇ、１．０５
０ｍｍｏｌｅ）を無水ベンゼン１５０ｍｌに溶解した。この溶液にポリエチレン
グリコール２００００−ジコハク酸塩（５．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）、よう
化ナトリウム（４７２ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（２６１ｍ
ｇ、１．８８８ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３９６．５ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた後、２０時間還流させた。反応混合物を常温まで冷
却して、無機物はろ過し、 余液は減圧乾燥した。残留物をメチレンクロライド/
エーテルで再結晶した。分取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HPLC）を利
用して純粋な生成物１２．３ｇ（５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ ４．２３−３．４５（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．７９（ｍ、２Ｈ
、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
０ｍｍｏｌｅ）を無水ベンゼン１５０ｍｌに溶解した。この溶液にポリエチレン
グリコール２００００−ジコハク酸塩（５．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）、よう
化ナトリウム（４７２ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（２６１ｍ
ｇ、１．８８８ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３９６．５ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた後、２０時間還流させた。反応混合物を常温まで冷
却して、無機物はろ過し、 余液は減圧乾燥した。残留物をメチレンクロライド/
エーテルで再結晶した。分取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HPLC）を利
用して純粋な生成物１２．３ｇ（５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ ４．２３−３．４５（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．７９（ｍ、２Ｈ
、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
【００８０】
＜実施例１０＞ ７−モノメトキシポリエチレングリコール２００００−スクシ
ニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタキセル（７−Ｍｐｅｇ ２０００
０−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉ
ｔａｘｅｌ）の合成（１０）
ニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタキセル（７−Ｍｐｅｇ ２０００
０−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉ
ｔａｘｅｌ）の合成（１０）
【００８１】
７−クロロメチルオキシカルボニルパクリタキセル（９９５ｍｇ、１．０５０
ｍｍｏｌｅ）を無水ベンゼン１５０ｍｌに溶解した。この溶液にモノメトキシポ
リエチレングリコール２００００−コハク酸塩（１１．１ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ
）、よう化ナトリウム（４７２．ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム
（２６１ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３９６
．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた後、２０時間還流させた。反応混合物を
常温まで冷却して無機物はろ過し、余液は減圧乾燥した。残留物をメチレンクロ
ライド/エーテルで再結晶した。分取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HPLC
）を利用して純粋な生成物１４．６ｇ（６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２１−３．３７（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．８９（ｄ、
１Ｈ、Ｊ=５．７８Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．７
８Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．４６（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
ｍｍｏｌｅ）を無水ベンゼン１５０ｍｌに溶解した。この溶液にモノメトキシポ
リエチレングリコール２００００−コハク酸塩（１１．１ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ
）、よう化ナトリウム（４７２．ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム
（２６１ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３９６
．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた後、２０時間還流させた。反応混合物を
常温まで冷却して無機物はろ過し、余液は減圧乾燥した。残留物をメチレンクロ
ライド/エーテルで再結晶した。分取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HPLC
）を利用して純粋な生成物１４．６ｇ（６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２１−３．３７（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．８９（ｄ、
１Ｈ、Ｊ=５．７８Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．７
８Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．４６（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
【００８２】
＜実施例１１＞ ７−ポリエチレングリコール２００００−ジ（スクシニルオキ
シメチルオキシカルボニル−パクリタキセル）（７−ＰＥＧ ２００００−ｄｉ
（ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔ
ａｘｅｌ）の合成（１１）
シメチルオキシカルボニル−パクリタキセル）（７−ＰＥＧ ２００００−ｄｉ
（ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔ
ａｘｅｌ）の合成（１１）
【００８３】
７−クロロメチルオキシカルボニルパクリタキセル（９９５ｍｇ、１．０５０
ｍｍｏｌｅ）を無水ベンゼン１５０ｍｌに溶解した。この溶液にモノメトキシポ
リエチレングリコール２００００−コハク酸塩（５．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ
）、よう化ナトリウム（４７２．ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム
（２６１ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３９６
．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた後、２０時間還流した。反応混合物を常
温まで冷却して無機物はろ過し、余液は減圧乾燥した。残留物をメチレンクロラ
イド/エーテルで再結晶した。分取用高性能クロマトグラフ装置（Ｐｒｅｐ. Ｈ
ＰＬＣ）を利用して純粋な生成物１３．３ｇ（５７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．２２−３．３７（ｍ、ｍＰＥＧ）、５
．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８０Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．７４（ｄ、１
Ｈ、Ｊ=５．７８Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．４６（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
ｍｍｏｌｅ）を無水ベンゼン１５０ｍｌに溶解した。この溶液にモノメトキシポ
リエチレングリコール２００００−コハク酸塩（５．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ
）、よう化ナトリウム（４７２．ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム
（２６１ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３９６
．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた後、２０時間還流した。反応混合物を常
温まで冷却して無機物はろ過し、余液は減圧乾燥した。残留物をメチレンクロラ
イド/エーテルで再結晶した。分取用高性能クロマトグラフ装置（Ｐｒｅｐ. Ｈ
ＰＬＣ）を利用して純粋な生成物１３．３ｇ（５７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．２２−３．３７（ｍ、ｍＰＥＧ）、５
．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８０Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．７４（ｄ、１
Ｈ、Ｊ=５．７８Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｏ）、５．４６（ｓ、１Ｈ、２´−Ｈ）
【００８４】
＜実施例１２＞
７−モノメトキシポリエチレングリコール５０００−スクシニルチオメチルオ
キシカルボニル−パクリタキセル（７−ｍＰＥＧ５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｔ
ｈｉｏｍｅｔｈｙｌｏｘｙ ｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の合成
キシカルボニル−パクリタキセル（７−ｍＰＥＧ５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｔ
ｈｉｏｍｅｔｈｙｌｏｘｙ ｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の合成
【００８５】
７−クロロメチルオキシカルボニル−パクリタキセル（２ｇ、２．１１４ｍｍ
ｏｌｅ）を無水ベンゼン１００ｍｌに溶解した。この溶液にモノメトキシポリエ
チレングリコール５０００−スクシニルチオ酸塩（５．２９ｇ、１．０５７ｍｍ
ｏｌｅ）、よう化ナトリウム（４７５ｍｇ３．１７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（２６２．８ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３
９６．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を混合した。混合物を還流下で３６時間攪拌
した後、ベンゼンを減圧乾燥して除去し、残留物をジクロロメタン５０ｍｌに溶
解した。溶けない物質はろ過して除去した。有機層を水で２回洗浄して分離した
有機層を無水硫酸マグネシウムで処理して含有した水分を除去した後、減圧乾燥
してイソプロピルアルコール中で再結晶して固形物を得た。得られた固形物を分
取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HPLC）を利用して純粋な生成物９．２
ｇ（７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３９
−３．３８（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８５Ｈｚ、ＯＣＯ
ＯＣＨ２ Ｓ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８５Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｓ）、
５．４４（ｓ、１Ｈ、２´Ｈ）
ｏｌｅ）を無水ベンゼン１００ｍｌに溶解した。この溶液にモノメトキシポリエ
チレングリコール５０００−スクシニルチオ酸塩（５．２９ｇ、１．０５７ｍｍ
ｏｌｅ）、よう化ナトリウム（４７５ｍｇ３．１７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（２６２．８ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６エーテル（３
９６．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を混合した。混合物を還流下で３６時間攪拌
した後、ベンゼンを減圧乾燥して除去し、残留物をジクロロメタン５０ｍｌに溶
解した。溶けない物質はろ過して除去した。有機層を水で２回洗浄して分離した
有機層を無水硫酸マグネシウムで処理して含有した水分を除去した後、減圧乾燥
してイソプロピルアルコール中で再結晶して固形物を得た。得られた固形物を分
取用高性能クロマトグラフ装置（Prep. HPLC）を利用して純粋な生成物９．２
ｇ（７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３９
−３．３８（ｍ、ｍＰＥＧ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８５Ｈｚ、ＯＣＯ
ＯＣＨ２ Ｓ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８５Ｈｚ、ＯＣＯＯＣＨ２ Ｓ）、
５．４４（ｓ、１Ｈ、２´Ｈ）
【００８６】
［１ 溶解度実験］
蒸溜水１ｍｌに前記実施例２及び６乃至１２の方法で製造されたプロドラッグ
化合物を添加量を増加させながら溶解して、Ｈａｚｅｍｅｔｅｒ（ＮＨＤ-３０
０Ａ、Ｎｉｐｐｏｎ ｄｅｎｓｈｏｋｕ ＩＮＤ．）を測定した。測定結果、流
動性があって測定値が０．５以下を示すプロドラッグ化合物添加量を溶解度とし
た。その結果を下記表１に示した。
化合物を添加量を増加させながら溶解して、Ｈａｚｅｍｅｔｅｒ（ＮＨＤ-３０
０Ａ、Ｎｉｐｐｏｎ ｄｅｎｓｈｏｋｕ ＩＮＤ．）を測定した。測定結果、流
動性があって測定値が０．５以下を示すプロドラッグ化合物添加量を溶解度とし
た。その結果を下記表１に示した。
【００８７】
【表１】
【００８８】
前記表２に示したように、実施例２、６乃至１２のプロドラッグ化合物は全て
水に対する溶解度が４００ｍｇ以上で、非常に優れているように現れた。
水に対する溶解度が４００ｍｇ以上で、非常に優れているように現れた。
【００８９】
［２ プロドラッグの加水分解実験］
ラットプラズマ１０ｍｌを３７℃水槽で予め平衡を合せた後、ここに実施例２
及び実施例６によって製造されたプロドラッグ化合物（含まれたパクリタキセル
の量が０．５ｍｇに該当する量を添加）を入れて溶解した。時間別に（０、０．
５，１、１．５，２、２．５，３、４、５、１０分）前記溶液を１００μｌずつ
とってアセトニトリル２００μｌが入ったチューブに入れて混合した後、１１，
０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上層液２００μｌをとって高性能クロマ
トグラフ装置（ＨＰＬＣ）で分析した。ヒト血漿（Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ）
、リン酸緩衝液及び蒸溜水での加水分解実験はラットプラズマと同じ方法で実施
し、リン酸緩衝液及び蒸溜水での加水分解実験検体は２４時間間隔で採取して分
析した。緩衝液、ラットプラズマ、ヒト血漿 及び蒸溜水での加水分解半減期を
測定してその結果を下記表２に示した。
及び実施例６によって製造されたプロドラッグ化合物（含まれたパクリタキセル
の量が０．５ｍｇに該当する量を添加）を入れて溶解した。時間別に（０、０．
５，１、１．５，２、２．５，３、４、５、１０分）前記溶液を１００μｌずつ
とってアセトニトリル２００μｌが入ったチューブに入れて混合した後、１１，
０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上層液２００μｌをとって高性能クロマ
トグラフ装置（ＨＰＬＣ）で分析した。ヒト血漿（Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ）
、リン酸緩衝液及び蒸溜水での加水分解実験はラットプラズマと同じ方法で実施
し、リン酸緩衝液及び蒸溜水での加水分解実験検体は２４時間間隔で採取して分
析した。緩衝液、ラットプラズマ、ヒト血漿 及び蒸溜水での加水分解半減期を
測定してその結果を下記表２に示した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
前記表２に示したように、実施例２及び６の方法で製造されたプロドラッグ化
合物はラットプラズマ内では２分以内に現れ、また、ヒト血漿 内で約３分程度
の非常に短い半減期を有すると認められた。反面、リン酸緩衝液（ＰＢＳ ｂｕ
ｆｆｅｒ）及び蒸溜水での非酵素的な加水分解速度は各々２６時間以上と２００
時間以上と認められた。
合物はラットプラズマ内では２分以内に現れ、また、ヒト血漿 内で約３分程度
の非常に短い半減期を有すると認められた。反面、リン酸緩衝液（ＰＢＳ ｂｕ
ｆｆｅｒ）及び蒸溜水での非酵素的な加水分解速度は各々２６時間以上と２００
時間以上と認められた。
【００９２】
前記実施例２及び６の方法で製造されたプロドラッグ化合物の時間によるパク
リタキセルへの転換率を知るために、試料におけるプロドラッグの濃度とパクリ
タキセルの濃度を測定して、その結果を図１及び図３に各々示した。また、その
結果の線形グラフを図２及び図４にそれぞれ示した。図１乃至図４に示したよう
に、実施例２及び６のプロドラッグ化合物は約２分以内に５０％以上パクリタキ
セルに転換され、１０分以内に１００％パクリタキセルに転換されたことが分か
る。
リタキセルへの転換率を知るために、試料におけるプロドラッグの濃度とパクリ
タキセルの濃度を測定して、その結果を図１及び図３に各々示した。また、その
結果の線形グラフを図２及び図４にそれぞれ示した。図１乃至図４に示したよう
に、実施例２及び６のプロドラッグ化合物は約２分以内に５０％以上パクリタキ
セルに転換され、１０分以内に１００％パクリタキセルに転換されたことが分か
る。
【図１】 本発明の実施例２によって製造された２´−モノメトキシポリエ
チレングリコール５０００−スクシニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリ
タキセル［２'―ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙ
ｃｏｌ） ５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ
ｌ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ］の３７℃ラットプラズマ（Rat Plasma）での時間に
よる加水分解結果を示したグラフである。
チレングリコール５０００−スクシニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリ
タキセル［２'―ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙ
ｃｏｌ） ５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ
ｌ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ］の３７℃ラットプラズマ（Rat Plasma）での時間に
よる加水分解結果を示したグラフである。
【図２】 本発明の実施例２によって製造された２´−モノメトキシポリエ
チレングリコール５０００−スクシニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリ
タキセル［２'−ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙ
ｃｏｌ）５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ
−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ]の３７℃ラットプラズマでの時間による加水分解結果
を示した線形グラフである。
チレングリコール５０００−スクシニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリ
タキセル［２'−ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙ
ｃｏｌ）５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ
−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ]の３７℃ラットプラズマでの時間による加水分解結果
を示した線形グラフである。
【図３】 本発明の実施例６によって製造された７−モノメトキシポリエチ
レングリコール５０００−スクシニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタ
キセル[７−ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏ
ｌ）５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐ
ａｃｌｉｔａｘｅｌ]の３７℃ラットプラズマでの時間による加水分解結果を示
したグラフである。
レングリコール５０００−スクシニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタ
キセル[７−ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏ
ｌ）５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐ
ａｃｌｉｔａｘｅｌ]の３７℃ラットプラズマでの時間による加水分解結果を示
したグラフである。
【図４】 本発明の実施例６によって製造された７−モノメトキシポリエチ
レングリコール５０００−スクシニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタ
キセル［７−ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏ
ｌ）５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐ
ａｃｌｉｔａｘｅｌ］の３７℃ラットプラズマでの加水分解結果を示した線形グ
ラフである。
レングリコール５０００−スクシニルオキシメチルオキシカルボニル−パクリタ
キセル［７−ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏ
ｌ）５０００−ｓｕｃｃｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐ
ａｃｌｉｔａｘｅｌ］の３７℃ラットプラズマでの加水分解結果を示した線形グ
ラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C076 CC27 CC42 EE23 EE59
4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 MA01
MA04 NA15 ZB26
Claims (12)
- 【請求項１】 パクリタキセルまたはその誘導体の残基を含む下記の化学
式１で示される水溶性プロドラッグ化合物。 【化１】 （前記化学式１で、Ｒは下記の化学式ａまたはｂであり、 【化２】 【化３】 Ｄはパクリタキセルまたはその誘導体の残基を示し、 ｍは１乃至６の整数であり、ｎは１０乃至１，０００の整数であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示し、 Ｒ´はＨまたはＣＨ３を示す。） - 【請求項２】 前記パクリタキセルの誘導体がドセタキセルである、請求
項１に記載の水溶性プロドラッグ化合物。 - 【請求項３】 前記ｍは１乃至３の整数である、請求項１に記載の水溶性
プロドラッグ化合物。 - 【請求項４】 前記ｎは１０乃至４６０の整数であることを特徴とする、
請求項１に記載の水溶性プロドラッグ化合物。 - 【請求項５】 前記ｎは４０乃至２３０の整数である、請求項４に記載の
水溶性プロドラッグ化合物。 - 【請求項６】 下記の化学式２の化合物を下記の化学式３のポリエチレン
グリコール誘導体化合物と反応させる工程を含むパクリタキセルまたはその誘導
体の残基を含む下記の化学式１で表示される水溶性プロドラッグ化合物の製造方
法。 【化４】 【化５】 【化６】 （前記化学式１乃至３で、Ｒは下記の化学式ａまたはｂであり、 【化７】 【化８】 Ｄはパクリタキセルまたはその誘導体の残基を示し、 ｍは１乃至６の整数であり、ｎは１０乃至１，０００の整数であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示し、 Ｒ´はＨまたはＣＨ３を示し、 Ｙはハロゲンのような離脱基である。） - 【請求項７】 化学式２の化合物はパクリタキセルまたはその誘導体を下
記の化学式４の化合物とエステル化反応させて製造されることを特徴とする、請
求項６に記載の水溶性プロドラッグ化合物の製造方法。 【化９】 （前記化学式４で、 Ｒ´はＨまたはＣＨ３を示し、 Ｙはハロゲンのような離脱基である。） - 【請求項８】 化学式２の化合物はパクリタキセルまたはその誘導体をシ
リル化剤と反応させて下記の化学式５の化合物を製造し、 化学式５の化合物と下記の化学式４の化合物とを反応させて下記の化学式６の
化合物を製造し、 製造された化学式６の化合物を弱酸で脱保護反応させて製造されることを特徴
とする、請求項６に記載の水溶性プロドラッグ化合物の製造方法。 【化１０】 【化１１】 【化１２】 （前記化学式４乃至６で、 Ｒ１はＣ６Ｈ６または（ＣＨ３）３ＣＯであり、 Ｒ２はＣＨ３ＣＯまたはＨであり、 Ｐｔはシリル保護基であり、 Ｄ´は前記化学式５の化合物の残基であり、 Ｒ´はＨまたはＣＨ３であり、 Ｙはハロゲンのような離脱基である。） - 【請求項９】 前記エステル化反応は塩基存在下で実施することを特徴と
する請求項６に記載の水溶性プロドラッグ化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 化学式２の化合物と化学式３の化合物とを反応させる工
程は反応加速化触媒、塩基及び陽イオン捕捉子存在下で実施することを特徴とす
る請求項６に記載の水溶性プロドラッグ化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 パクリタキセルまたはその誘導体の残基を含む下記の化
学式１で示される水溶性プロドラッグ化合物を有効性分として含む薬剤組成物。 【化１３】 （前記化学式１で、Ｒは下記の化学式ａまたはｂであり、 【化１４】 【化１５】 Ｄはパクリタキセルまたはその誘導体の残基を示し、 ｍは１乃至６の整数であり、ｎは１０乃至１，０００の整数であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示し、 Ｒ´はＨまたはＣＨ３を示す。） - 【請求項１２】 前記パクリタキセルの誘導体がドセタキセルである、請
求項１１に記載の薬剤組成物。
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