JP2003530428A - ホルモン誘発有害作用を予防する方法および組成物 - Google Patents

ホルモン誘発有害作用を予防する方法および組成物

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Abstract

(57)【要約】 検出しうる癌を有さない患者に少なくとも１つのホルモンを投与することに伴う有害作用を予防する方法であって、前記患者に少なくとも１つのカロチノイドを投与することを含む方法である。本発明の方法を使用して、例えば発癌のリスク増加を含む、ホルモン投与に伴う種々の有害作用を予防することができる。本発明の方法は、ホルモンの有益な作用を阻害せずに、そのような有害作用を予防する。本発明はさらに、ホルモン投与に伴う有害作用を予防するのに有効な組成物も提供する。本発明の組成物は、ヒトに毎日投与するのに好適な単位投与形態にすることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、植物エストロゲンおよびステロイド性エストロゲンのようなホルモ
ンの投与に伴う有害作用を予防する方法および組成物を提供する。
【０００２】 （背景技術） ヒトによるホルモン摂取は、特に、医薬組成物、食品、栄養サプリメント、お
よび機能性食品の摂取によって行われる。そのようなホルモンは、植物エストロ
ゲンまたは非ステロイド性エストロゲン、ステロイド性エストロゲンおよびプロ
ゲスチンを包含する。植物エストロゲンは、例えば、ゲニステイン、ダイゼイン
およびグリシテイン、およびそれらの各グルコシド、マロニルグルコシドおよび
アセチルグルコシド誘導体を含む。エストロゲンおよびプロゲスチンは、ホルモ
ン置換療法（ＨＲＴ）および避妊薬に使用されることが知られている。エストロ
ゲン、またはエストロゲン／プロゲスチン組合せを使用するＨＲＴは、閉経に伴
う症候を治療する一般的な方法である（Ｅｒｎｓｔｅｒ ＶＬら、（１９８８）
Ｂｅｎｅｆｉｔｓ ａｎｄ Ｒｉｓｋｓ ｏｆ Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｅｓｔ
ｒｏｇｅｎ ａｎｄ／ｏｒ Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｕｓｅ，
Ｐｒｅｖ． Ｍｅｄ． １７：２０１−２２３）。減少したエストロゲン産生を
伴う成人女性における閉経の開始は、多くの症候に関連している。これらの症候
は、ホットおよびコールドフラッシュ、動悸、目眩、頭痛、変化分泌（ａｌｔｅ
ｒｅｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ）ならびに体重減少および増加を包含する。閉経
後の女性の減少したレベルの循環エストロゲンは、骨粗鬆症および冠状動脈心臓
疾患のリスク増加にも関連している。エストロゲンだけを使用する治療法は、閉
経時に治療を開始した場合に、心臓血管疾患および骨粗鬆症を顕著に減少させる
。心臓疾患に対するエストロゲンの保護作用は、循環ＨＤＬのレベルを増加し、
ＬＤＬのレベルを減少させるそれの能力に関連している。
【０００３】 この有益な作用と対照的に、エストロゲンの長期使用は、子宮内膜癌発生のリ
スク増加に明らかに関連している。このリスクは、子宮内膜細胞の過剰増殖を防
止するプロゲスチンの共投与によって減少させることができる。従って、エスト
ロゲン／プロゲスチンを組合せたＨＲＴ治療は、健全な子宮を有する女性に推奨
される。しかし、この形態の組合せ療法は、血漿脂質プロフィルにおけるエスト
ロゲンの有益な作用を明らかに減少させる（Ｌｏｂｏ Ｒ． １９９２． Ｔｈ
ｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｅｓ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｐ
ｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ａｍ． Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃ
ｏｌ． １６６：１９９７−２００４）。さらに、プロゲスチンの中には、乳癌
発生のリスク増加に関連しているものがある（Ｓｔａｆｆａ Ｊ． Ａ．ら、１
９９１． Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ ａｎｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ： Ａ
ｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ， ５７：４７３−４９１；Ｋ
ｉｎｇ Ｒ． Ｊ． Ｂ １９９１． Ａ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ ｉｎ
Ｈｕｍａｎ Ｍａｍｍａｒｙ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ， Ｊ． Ｓｔ
ｅｒ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏ． ３９：８１１１−８１１
８）。 米国特許第５５１６５２８号に開示されているように、大豆由来イソフラボン
であるゲニステインおよびダイゼインのような植物エストロゲンを含有するＨＲ
Ｔ製剤が開発された。これらの植物製剤の健康的利益は、大豆を主食とするアジ
ア人において、直示的に大豆および大豆由来製品の高摂取によって、乳癌、子宮
癌および他のホルモン依存性癌の発生が相対的に少ないことを示す疫学的データ
によって最初に示された。
【０００４】 大豆イソフラボンは、インビトロのヒト腺癌および乳癌細胞系において抗増殖
作用を有することが示されているが、これらの作用は、相対的に高い、即ち１５
モル（Ｍ）濃度で生じるにすぎない（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕ， Ａ． Ｉ．
ら、１９９８． Ｇｅｎｉｓｔｉｎ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ
ｓ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ Ｎｕｄｅ
Ｍｉｃｅ， Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． ６８：１４２６ｓ−１４
３０ｓ；Ｌｅ Ｂａｉｌ， Ｊ． Ｃ．ら、１９９８． Ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ
ａｎｄ Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｎ
ＭＣＦ−７ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ
Ｆｌａｖｅｎｏｉｄｓ， Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ． １３０：２０９−２１６
）。そのような高濃度の植物エストロゲンによって生じるインビトロの癌細胞系
における抗増殖作用は、ＩＣ５０値が、大豆に基づく食事によって得られる血中
濃度より少なくとも１の大きさの程度で高いので、臨床適合性を有さない。
【０００５】 約０．１〜１０μＭの植物エストロゲン濃度は、大豆に基づく食事を摂取する
アジア人およびヨーロッパ人の健康なヒトに見られる一般的な濃度である（Ａｄ
ｌｅｒｃｒｅｕｔｚ， Ｈ．ら、１９９３． Ｐｌａｓｍａ Ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｈｙｔｏ−ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｉｎ Ｊａｐａｎｅ
ｓｅ Ｍｅｎ， Ｌａｎｃｅｔ ３４２：１２０９−１２１０；Ｇｏｏｄｅｒｈ
ａｍら、１９９６． Ａ Ｓｏｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｓｏｌａｔｅ Ｒｉｃｈ
ｉｎ Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｄａｉｄｚｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ Ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｐｌａｓｍａ Ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎｓ， Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ， Ｂｌｏｏｄ
Ｌｉｐｉｄｓ ａｎｄ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ
Ｐｌａｓｍａ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｍｅｎ，
Ｊ． Ｎｕｔｒ． １２５：２０００−２００６）。これらの低濃度において、
ゲニステイン、クネストロール（ｃｏｕｎｅｓｔｒｏｌ）、ビオチャニンＡ（ｂ
ｉｏｃｈａｎｉｎ Ａ）、アピゲニン、ルイオリン、カエムプフェル（ｋａｅｍ
ｐｆｅｒｌ）およびエンテロラクトンを包含する種々の植物エストロゲンは、エ
ストロゲン受容体ポジティブにおいて細胞増殖を誘発するが、エストロゲン受容
体ネガティブヒト乳癌細胞系においては細胞増殖を誘発しないことが示されてお
り、従って、これらの化合物のエストロゲン作用が明らかである（Ｗａｎｇ，
Ｃ．およびＫｕｒｔｚｅｒ， Ｍ． Ｓ． １９９７． Ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏ
ｇｅｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｎ ＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ， Ｎｕｔｒ． Ｃａｎｃｅｒ ２８：２３６−２４７）
。
【０００６】 従って、植物エストロゲンはＨＲＴ製剤の有益な成分として示されているが、
健康な人に一般に見られる濃度の植物エストロゲンの存在は、ホルモン依存性癌
の発生のリスクを増加させることが分かった。
【０００７】 カルチノイドアスタキサンチンは、齧歯類動物モデルにおいて、インビボにお
ける抗腫瘍発生作用を有することが示されている（Ｔａｎａｋａ， Ｔ．ら、１
９９５． Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ−ｉｎｄ
ｕｃｅｄ ｒａｔ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｄｉｅ
ｔａｒｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃ
ｕｒｒｉｎｇ ｘａｎｔｈｏｐｈｙｌｌｓ ａｓｔａｘａｎｔｈｉｎ ａｎｄ
ｃａｎｔｈａｘａｎｔｈｉｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｏｓｔｉｎｉｔｉａｔ
ｉｏｎ ｐｈａｓｅ． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６：２９５７−２９
６３；Ｔａｎａｋａ， Ｔ．ら、１９９５． Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ
ｏｆ ｒａｔ ｏｒａｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｎａｔｕｒ
ａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｉｎｇ ｘａｎｔｈｏｐｈｙｌｌｓ， ａｓｔａｘａｎｔ
ｈｉｎ ａｎｄ ｃａｎｔｈａｘａｎｔｈｉｎ． Ｃａｎｃ． Ｒｅｓ． ５５
：４０５９−４０４６）。
【０００８】 カルチノイドフィトエンも、抗癌活性を示す。フィトエンシンターゼをコード
する遺伝子を、通常はこの遺伝子を欠いている哺乳動物細胞に導入した後に、フ
ィトエンの癌予防活性が示された。これらの細胞は、活性癌遺伝子のトランスフ
ェクションによって賦課された悪性形質転換に対する耐性を獲得した（Ｎｉｓｈ
ｉｎｏ， Ｈ． １９９８． Ｃａｎｃｅｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ｃ
ａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ， Ｍｕｔａｔ． Ｒｅｓ． ４０２：１５９−１６３）
。
【０００９】 β−カロチンは、抗癌特性を有することが示された最初のカロチノイドである
（Ｐｅｔｏら、１９８１． Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：
ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ Ｉｎｔ
ｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ， Ｎａｔｕｒｅ ２９０：２０１−２０
８）。しかし、癌におけるβ−カロチンの作用の易学的研究において、矛盾する
結果が生じている。いくつかの試験は、β−カロチンが発癌のリスクを増加させ
ることを示しているが（Ｏｍｅｎｎら、１９９６． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃ
ｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ β−ｃａｒｏｔｅｎｅ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ
Ａ ｏｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ ３３４：１１５０−１
１５５）、他の細胞培養および動物試験は、極めて一致して、β−カロチンが抗
発癌作用を有することを示している。
【００１０】 トマトに検出されるカロチノイドであるリコピンは、抗酸化活性および抗癌活
性に極めて関連している。インビトロの乳癌細胞におけるリコピンの抗増殖作用
は、ＩＧＦ−Ｉ受容体信号経路および細胞周期進行を妨害することによって媒介
されることが示されている（Ｋａｒａｓら、２０００． Ｌｙｃｏｐｅｎｅ ｉ
ｎｔｅｒｆｅｒｅｓ ｗｉｔｈ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏ
ｎ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｉ ｓ
ｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｎｕ
ｔｒ． Ｃａｎｃｅｒ， ３６：１０１−１１）。ＩＧＦ−Ｉは、乳房組織の悪
性形質転換に必須の増殖因子であり、血漿中のそれの濃度は、乳房（ＬｅＲｏｉ
ｔｈ， Ｄ．， Ｗｅｒｎｅｒ， Ｈ．， Ｂｅｉｔｎｅｒ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｄ．およびＲｏｂｅｒｔｓ， Ｃ．Ｔ．， Ｊｒ． １９９５． Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓ
ｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．
Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｖ． １６：１４３−５９；Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ Ｓ．Ｅ
．ら、１９９８． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ
ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−Ｉ ａｎｄ
ｒｉｓｋ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｌａｎｃｅｔ ３５１：１３
９３−６）および前立腺（Ｃｈａｎ， Ｊ．Ｍ．， Ｓｔａｍｐｆｅｒ， Ｍ．
Ｊ． Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ， Ｅ．， Ｇａｎｎ， Ｐ．Ｈ．， Ｍａ，
Ｊ． １９９８． Ｐｌａｓｍａ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ−Ｉ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｒｉｓｋ：ａ
ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：５６３−６
６）の両方の癌の危険因子を決定する。
【００１１】 米国特許第５８２７９００号は、ホルモン依存性子宮内膜癌および乳癌を包含
する癌の、インビトロおよびインビボにおける増殖を阻害するための、リコピン
の使用を開示している。米国特許第５８２７９００号は、非常に高いカロチノイ
ドの投与量レベルを必要とする。前記米国特許は、１日当たり７ｍｇ／ｋｇ〜２
０ｍｇ／ｋｇを例示的リコピン投与量として示している。従って、前記米国特許
の方法は、体重７０ｋｇ（１５４ｌｂｓ．）のヒトについて、１日当たり４９０
ｍｇ〜１４００ｍｇのリコピンを必要とする。
【００１２】 食物サプリメントにおけるリコピンと大豆イソフラボンとの組合せは、米国特
許第５９０４９２４号に開示されている。前記米国特許は、大豆イソフラボン（
植物エストロゲン）およびリコピンを含む栄養粉末組成物を開示している。前記
米国特許は、エストロゲン依存性の癌のリスクを減少させる植物エストロゲンの
能力だけに言及している。前記特許は、植物エストロゲンの食事摂取が不利な健
康作用のリスクを生じ、そのようなリスクをカロチノイドの不随摂取によって減
少しうることを開示していない。
【００１３】 食物サプリメントにおける植物エストロゲンの使用は、米国特許第５８３０８
８７号および第５８０７５８６号に開示されている。女性用の食物サプリメント
における、カロチノイド混合物、ビタミンＡおよび植物エストロゲンの組合せは
、米国特許第５８０７５８６号に開示されている。前記米国特許に開示されてい
るビタミンＡおよび混合カロチノイドの投与量は、約４００〜約２０００μｇレ
チノール当量（ＲＥ）である。１ＲＥは、６μｇのβ−カロチンおよび約１２μ
ｇのα−カロチンまたはクリプトキサンチンに相当する。従って、前記米国特許
に開示されている投与量範囲は、約２．４〜１２ｍｇのβ−カロチンおよび約４
．８〜２４ｍｇのα−カロチンまたはクリプトキサンチンにほぼ相当する。リコ
ピンおよびルテインは、実質的なプロビタミンＡ活性を示さないので、これらの
カロチノイドのＲＥは計算できない。しかし、前記米国特許に開示されている投
与量レベルは、ＲＥ単位でのみ示されている。従って、前記米国特許の開示は、
実質的なプロビタミンＡ活性を示さないカロチノイド、例えばリコピンおよびル
テインの投与量レベルを限定していない。
【００１４】 本発明は、エストロゲン、植物エストロゲンおよびプロゲスチンのようなホル
モンを含む、医薬組成物、食品、栄養サプリメントまたは機能性食品の摂取に伴
う有害作用を予防するのに有用な方法および組成物に関する。そのような有害作
用は、種々の癌のリスク増加を包含するが、それに限定されない。植物エストロ
ゲンの投与は、癌発生のリスクを減少させるのに有利であることが以前に示され
た。しかし、植物エストロゲンの摂取は、ホルモン依存性癌の発生のリスク増加
を生じることが見出された。
【００１５】 従って、植物エストロゲン、ステロイド性エストロゲンおよび／またはプロゲ
スチンを含む、食品、医薬組成物、栄養サプリメントおよび機能性食品の摂取に
伴う有害作用を予防するのに有用な方法および組成物が必要とされている。ステ
ロイド性エストロゲンおよびプロゲスチンのようなホルモンを含有する医薬組成
物の投与に伴う有害作用を、そのようなホルモンの有益な活性を阻害せずに防止
するのに使用しうる組成物も必要とされている。
【００１６】 従って、本発明の目的は、植物エストロゲンおよびプロゲスチンを含む食品ま
たは食物サプリメントの摂取に伴う有害作用を抑制する方法を提供することであ
る。
【００１７】 本発明の他の目的は、植物エストロゲンおよびプロゲスチンを含む食品または
食物サプリメントの摂取に伴う有害作用を予防するのに有用な組成物を提供する
ことである。
【００１８】 本発明のさらに他の目的は、ホルモンが有する有害作用に関連した副作用を減
少させ、従って、先行技術によって既知の医薬組成物の短所を有さない、新規ホ
ルモン含有医薬組成物を提供することである。
【００１９】 本発明の他の目的は、下記の説明によって明らかである。
【００２０】 （発明の概要） 本発明は、検出しうる癌を有さない患者に少なくとも１つのホルモンを投与す
ることに伴う有害作用を予防する方法であって、少なくとも１つのカルチノイド
をそのような患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法は、例え
ば癌発生のリスク増加を包含する、ホルモン投与に伴う種々の有害作用を予防す
るのに使用することができる。本発明の方法は、ホルモンの有益な活性を阻害せ
ずに、そのような有害作用を予防する。
【００２１】 従って、本発明の方法の目的は、ホルモン置換療法におけるエストロゲンおよ
び／またはプロゲスチンの投与に伴う有害作用を、そのようなホルモンの有益な
活性を阻害せずに予防することである。
【００２２】 本発明の他の目的は、植物エストロゲンの投与に伴う有害作用を予防する方法
を提供することである。本発明のさらに他の目的は、植物エストロゲンの投与に
伴う有害作用を、そのようなホルモンの有益な活性を阻害せずに予防することで
ある。
【００２３】 本発明はさらに、ホルモンの投与に伴う有害作用を予防するのに有用な組成物
も提供する。本発明の組成物は、ヒトに１日に１回で投与するのに好適な単位投
与形態にすることができる。
【００２４】 本発明の目的は、植物エストロゲンの投与に伴う有害作用を予防する組成物を
提供することである。
【００２５】 本発明の他の目的は、ステロイド性ホルモンまたはプロゲスチンの投与に伴う
有害作用を予防する組成物を提供することである。
【００２６】 本発明のさらに他の目的は、植物エストロゲン、ステロイド性ホルモンまたは
プロゲスチンの投与に伴う有害作用を予防するのに有効であり、そのようなホル
モンの有益な活性を阻害しない組成物を提供することである。
【００２７】 （図面の簡単な説明） 図１は、イソフラボンおよび大豆抽出物による、ＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞増
殖の刺激を示す図である。
【００２８】 図２は、リコピンが、ホルモン依存性悪性細胞のゲニステイン−およびエスト
ラジオール−誘発刺激の両方を阻害することを示す図である。
【００２９】 図３は、ゲニステインおよびＩＧＦ−Ｉの存在下に培養された乳癌細胞におけ
る、リコピンの作用を示す図である。
【００３０】 図４は、種々のカロチノイドが、ＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞のエストラジオー
ル−およびゲニステイン−誘発増殖を阻害することを示す図である。
【００３１】 図５は、リコピンが、ＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞のエストラジオール−および
ゲニステイン−誘発増殖を、用量依存的に阻害することを示す図である。
【００３２】 図６は、ＥＣＣ細胞のゲニステイン誘発増殖における、リコピンおよびフィト
エンの共同作用を示す図である。
【００３３】 （本発明の好ましい実施形態の詳細な説明） 下記の説明は、本発明の好ましい実施形態を例示するものである。以下の説明
は、限定するものとして理解すべきではく、当業者は、本発明の多くの明らかな
改変法を実施しうると理解すべきものとする。
【００３４】 本明細書において使用される「ホルモン」は、高等植物に由来するステロイド
性エストロゲン、プロゲスチンおよび非ステロイド性エストロゲン（植物エスト
ロゲン）ならびにそれらの化学的改質誘導体、合成同等物および混合物を意味す
る。
【００３５】 本明細書において使用される「ステロイド性エストロゲン」または「エストロ
ゲン」は、エストラジオール、エストロン、エストリオール、それらの合成同等
物、化学的改質誘導体および混合物を意味する。
【００３６】 本明細書において使用される「プロゲスチン」は、プロゲステロン、メドロキ
シプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、そ
れらの合成同等物、化学的改質誘導体および混合物のような、プロゲステロン作
用を生じる薬剤を意味する。
【００３７】 本明細書において使用される「植物エストロゲン」は、大豆タンパクイソフラ
ボン、フラボン、ならびにグルコシド、マロニルグルコシドおよびアセチルグル
コシド誘導体、それらの合成同等物、化学的改質誘導体および混合物を意味する
。例示的植物エストロゲンは、例えば、ダイゼイン、ゲニステインおよびグリシ
テインを包含する。
【００３８】 本明細書において使用される「投与」または「投与する」という用語は、経口
摂取、皮膚、膣、子宮、筋肉または静脈注射を包含する種々の経路の１つまたは
それ以上によって患者に導入することを意味する。
【００３９】 本発明に有用なカロチノイドは、リコピン、α−カロチン、β−カロチン、ζ
−カロチン、フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプ
トキサンチン、アスタキサンチンおよびそれらの混合物を包含するが、それらに
限定されない。本明細書において使用されるカロチノイドは、天然または合成源
に由来するか、または遺伝子的に改質された有機体に由来する。
【００４０】 本発明は、検出しうる癌を有さない患者への少なくとも１つのホルモンの投与
に伴う有害作用を予防する方法であって、そのような有害作用を予防するのに有
効な量の少なくとも１つのカロチノイドを、そのような患者に投与することを含
む方法を提供する。カロチノイドは、ホルモンを含まない組成物において、また
はホルモンをさらに含む組成物において、投与することができる。
【００４１】 単独カロチノイドならびにそれらの組合せおよび混合物を、本発明の方法によ
って投与することができる。驚くべきことに、リコピン、フィトエンおよびフィ
トフルエンの種々の組合せは、ホルモン投与に伴う有害作用の予防において、有
利な相乗作用を示すことが見出された。従って、リコピンおよびフィトエン；リ
コピンおよびフィトフルエン；および、リコピン、フィトエンおよびフィトフル
エン；のカロチノイド混合物を、本発明の方法において投与することができる。
【００４２】 植物エストロゲン含有製品を摂取した際に、患者の血清におけるこれらの植物
エストロゲンの生理的濃度は、０．４〜４μＭのレベルに達しうる。図１のグラ
フＡは、そのような濃度範囲における、植物エストロゲン、ゲニステインまたは
ダイゼイン、または大豆抽出物において生じるその２つの混合物の存在下の、Ｅ
ＣＣ−１子宮内膜癌細胞の培養は、細胞増殖速度の顕著な増加を誘発することを
示す（ｃｐｍによって示す、１分当たりのカウント）。従って、これらの植物エ
ストロゲン濃度に達した患者は、ある種の癌、特に子宮内膜癌および乳癌のリス
クが増加する。
【００４３】 図２は、リコピンの存在および不存在の両方において、増加する濃度の植物エ
ストロゲン、ゲニステインおよびエストラジオールの存在下に培養した癌細胞の
細胞増殖速度を比較することによって、この作用を示している。ゲニステインに
よって誘発された細胞増殖の増加した速度は、リコピンの存在によって実質的に
阻害されることが明らかである。同じ作用は、子宮内膜癌細胞（図２、上方のグ
ラフ）および乳癌細胞（図２、下方のグラフ）の両方において見られる。この阻
害作用は図４にも示され、前記図において、リコピンだけでなく、アスタキサン
チン、フィトエンおよびβ−カロチンのようなカロチノイドも、植物エストロゲ
ンのゲニステインによって誘発された細胞増殖の有効な阻害剤であることが明ら
かである。
【００４４】 約１０μより高いレベルの植物エストロゲンの生理的濃度は、植物エストロゲ
ンを含む食品または食物サプリメントの摂取後直ぐに生じうる。そのようなレベ
ルは植物エストロゲンを摂取したヒトにおける植物エストロゲンの定常状態生理
的濃度範囲の０．４〜４μＭより高い。図１、グラフＢは、植物エストロゲンの
そのような一時的に高い濃度は、細胞増殖を誘発することができ、従って、癌の
リスクを増加させることを示している。図１、グラフＢは、４０μＭの、ダイゼ
インまたはゲニステイン、または大豆抽出物において生じるようなその２つの混
合物を使用したＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞の培養は、培養の第一日めに細胞増殖
を顕著に増加させることを示している。植物エストロゲンの阻害作用は、培養の
第二日めから顕著になるにすぎない。本発明の方法は、植物エストロゲンを含有
する製品または組成物の摂取後直ぐに生じうるそのような高レベルのエストロゲ
ンの有害作用を予防するように作用する。
【００４５】 本発明の実施形態によれば、検出できる癌を有さない患者への少なくとも１つ
の植物エストロゲンの投与に伴う有害作用を、そのような有害作用を予防するの
に有効な量の少なくとも１つのカロチノイドを共投与することによって予防する
。本発明の方法は、前記植物エストロゲンの有益な活性を阻害せずに、そのよう
な有害作用を予防することを包含する。
【００４６】 カロチノイドは、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約２ｍｇ〜約６ｍｇ
／日、最も好ましくは約２ｍｇ／日の量で投与される。実質的なプロビタミンＡ
活性を示さないカロチノイド、例えば、ζ−カロチン、フィトエン、フィトフル
エン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチンおよびリコピンは、約２ｍ
ｇ／日の量で投与するのが好ましい。
【００４７】 本発明の方法が、α−カロチン、β−カロチンおよびクリプトキサンチンから
成る群から選択される少なくとも１つのカロチノイドを患者に投与することを含
む場合、前記カロチノイドを約２ｍｇ／日の量で投与するのが好ましい。
【００４８】 本発明の方法は、検出できる癌を有さない患者へのエストロゲンおよびプロゲ
スチンのようなホルモンの投与に伴う有害作用を予防するのにも使用することが
できる。そのような方法は、例えばホルモン置換療法に使用することができ、前
記方法において、そのようなホルモンの投与に伴う有害作用を予防するのに充分
な量の少なくとも１つのカロチノイドと一緒にホルモンを投与する。カロチノイ
ドは、そのようなホルモンを含まない組成物において、またはそのようなホルモ
ンをさらに含む組成物において、投与することができる。
【００４９】 本発明の方法は、ホルモン置換療法に特に有用である。エストロゲン単独での
ホルモン置換療法、またはエストロゲン置換療法は、子宮内膜癌の発生のリスク
を生じうる。このリスクを減少させるために、エストロゲン／プロゲスチンの組
合せ投与から成るホルモン置換療法を使用する場合が多い。しかし、この形態の
療法は、エストロゲンの有益な作用を減少させる。さらに、プロゲスチンの中に
は、乳癌発生のリスク増加を伴うものもある。本発明の方法は、エストロゲンお
よびプロゲスチンの投与に伴う有害作用を予防することができ、従来のホルモン
置換療法で生じるような、そのようなホルモンの有益な活性の阻害を生じずに、
予防することができる。他の実施形態において、本発明の方法を使用して、ＩＧ
Ｆ−Ｉの高レベルによって生じる付加的有害作用を予防する。ＩＧＦ−Ｉは、正
常な、健康なヒトの血清に自然に生じる。しかし、高レベルのＩＧＦ−Ｉの発生
は、乳癌および前立腺癌の有意な危険因子となる。従って、ホルモン投与に伴う
発癌のリスクは、高ＩＧＦ−Ｉレベルを有するヒトにおいて増加する。高ＩＧＦ
−Ｉレベルとホルモン摂取との組合せによって生じた付加的有害作用は、そのよ
うな有害作用を予防するのに充分な量の少なくとも１つのカロチノイドを投与す
ることによって予防される。
【００５０】 さらに他の実施形態において、本発明の方法を使用して、ホルモンの不存在下
の高レベルのＩＧＦ−Ｉに伴う有害作用を予防する。高レベルのＩＧＦ−Ｉの存
在は、ホルモンの不存在下でさえ、ある種の癌の有意な危険因子となる。高ＩＧ
Ｆ−Ｉレベルによって生じる発癌のリスクを包含するこれらの有害作用は、その
ような有害作用を予防するのに充分な量の少なくとも１つのカロチノイドを投与
することによって予防することができる。
【００５１】 本発明は、ホルモンの投与に伴う有害作用を予防するのに有用な組成物を提供
する。そのような有害作用は、例えば、増加した発癌のリスクを包含する。本発
明の組成物は、ヒトへの投与に好適な単位投与形態である。組成物は、生理的有
効量の少なくとも１つのホルモン、および有害作用を予防するのに有効な量の少
なくとも１つのカロチノイドを含む。本発明の組成物は、そのようなホルモンの
有益な活性を阻害せずに、ホルモンの投与に伴う有害作用を予防することができ
る。
【００５２】 単独カロチノイドならびにそれらの組合せおよび混合物を、本発明の組成物に
使用することができる。意外なことに、リコピン、フィトエンおよびフィトフル
エンの種々の組合せは、ホルモン投与に伴う有害作用の予防において、有益な相
乗作用を示すことが見出された。従って、リコピンおよびフィトエン；リコピン
およびフィトフルエン；および、リコピン、フィトエンおよびフィトフルエン；
のカロチノイド混合物を、本発明の組成物に使用することができる。そのような
混合物を投与する場合、リコピンとフィトエンとの混合物が好ましい。
【００５３】 本発明の組成物は、植物エストロゲンを含有する製品または組成物の摂取後直
ぐに生じる高レベルの植物エストロゲンの有害作用を予防するように作用する（
図１および２参照）。
【００５４】 植物エストロゲン摂取患者への、約２ｍｇ／日の量の少なくとも１つのカロチ
ノイドの共投与は、植物エストロゲンの摂取に伴う癌のリスクを減少させる。本
発明は、生理的有効量の少なくとも１つの植物エストロゲン、および好ましくは
約２ｍｇの量の、少なくとも１つのカロチノイドを含む、ヒトに１日に１回で投
与するのに好適な単位投与形態を包含する。カロチノイドは、最大約１．５μＭ
の前記カロチノイドの有効血清濃度を生じるのに充分な量であるのが好ましい。
【００５５】 本発明の組成物が少なくとも１つの植物エストロゲンを含む場合、カロチノイ
ドは、実質的なプロビタミンＡ活性を示さないカロチノイドであるのが好ましい
。実質的なプロビタミンＡ活性を示さないカロチノイドは、例えば、リコピン、
ζ−カロチン、フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチンおよび
アスタキサンチンである。カルチノイドが、カロチノイドの混合物から成る場合
、そのような混合物は、好ましくは、リコピンおよびフィトフルエン；より好ま
しくはリコピン、フィトフルエンおよびフィトエン；最も好ましくはリコピンお
よびフィトエン；を含む。
【００５６】 本発明の他の実施形態は、ヒトに１日に１回で投与するのに好適な単位投与形
態であって、生理的有効量の、ステロイド性エストロゲン、エストラジオール、
エストロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン
、プロゲスチン、ノルゲストレルおよびプロゲステロンから成る群から選択され
る少なくとも１つのホルモン、およびそのようなホルモンの投与によって生じる
有害作用を予防するのに有効な量で存在する少なくとも１つのカロチノイドを含
む単位投与形態である。この単位投与形態は、そのようなホルモンの有益な作用
を阻害せずに、そのようなホルモンの投与に伴う有害作用を予防することができ
る。カロチノイドは、好ましくは約２から約１０ｍｇ、より好ましくは約２から
約６ｍｇ、最も好ましくは約２ｍｇの量である。カロチノイドは、最大約１．５
μＭの前記カロチノイドの有効血清濃度を生じるのに充分な量であるのが好まし
い。カロチノイドがカロチノイドの混合物から成る場合、そのような混合物は、
好ましくはリコピン、フィトエンおよびフィトフルエン；より好ましくはリコピ
ン、フィトフルエンおよびフィトエン；を含む。
【００５７】 少なくとも１つのステロイド性エストロゲンまたはプロゲスチンを含む本発明
の組成物は、女性における閉経を治療するのに使用されるホルモン置換療法に特
に有効である。閉経を治療する従来のホルモン置換療法は、ある種の癌の発生の
リスクを増加させる。本発明の組成物は、ホルモン置換療法に使用することがで
き、それと同時に、ステロイド性エストロゲンまたはプロゲスチンの投与に伴う
発癌のリスクのような有害な作用を予防することもできる。本発明の組成物は、
ホルモンの有益な活性を阻害せずに、そのような有害作用を予防することができ
る。
【００５８】 本発明の組成物は、植物エストロゲンの存在下の、高レベルの増殖因子ＩＧＦ
−Ｉホルモン摂取によって誘発される細胞増殖における、付加的有害作用を予防
するのに使用することができる。ＩＧＦ−Ｉは、正常なヒトの血清に自然に存在
するが、高レベルでのそれの存在は、乳癌および前立腺癌の発生のリスクを顕著
に増加させる。図３、グラフＡは、ゲニステイン（約０．４〜４μＭ）およびＩ
ＧＦ−Ｉ（３０ｎＭ）の両方を使用したホルモン依存性ＭＣＦ−７乳癌細胞の培
養は、ゲニステインだけで刺激した対照培養物と比較して、細胞増殖速度を顕著
に増加させることを示している。３〜５μＭのリコピンの添加は、ＩＧＦ−Ｉお
よびゲニステインの両方の存在によって刺激された細胞増殖を阻害する。従って
、少なくとも１つの植物エストロゲンおよび少なくとも１つのカロチノイドを含
む本発明の組成物を、高ＩＧＦ−Ｉレベルを有する患者に投与して、そのような
高いＩＧＦ−Ｉレベルによって生じる付加的有害作用を予防することができる。
【００５９】 本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない下記の
実施例において、本発明をさらに説明する。
【００６０】 （実施例） 一般手順 カロチノイド源および溶液 米国特許第５８２７９００号のように、リコピン（＞９７％）を５％のトマト
オレオレジンから抽出した。合成リコピンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．（Ｉｓｒａｅｌ）から入手し、アスタキサンチンおよびβ−カロチンも同
様であった。フィトエンは、Ｌｙｃｏｒｅｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．， Ｂｅｅｒ Ｓｈｅｖｅ， Ｉｓｒａｅ
ｌにおいて、トマト抽出物から抽出された。
【００６１】 ０．２５％のブチル化ヒドロキシトルエンを含有するテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）を、酸化防止剤として、精製カロチノイドに添加した。カラオチノイドを
２ｍＭの濃度でＴＨＦに溶解し、−７０℃で保存した。使用の直ぐ前に、保存溶
液を融解し、窒素下に細胞培地に添加し、次に、勢いよく撹拌した。形成した沈
殿物を、Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で濾過すること
によって除去した。米国特許第５８２７９００号のように、２−プロパノールお
よびｎ−ヘキサン：ジクロロメタンで抽出した後に、分光測光法によって、培地
における最終カロチノイド濃度を求めた。
【００６２】 ０．５％の最終ＴＨＦ濃度は、測定したパラメーターにおける有意な作用を有
さなかった。全ての手順を、薄暗い照明下で行った。
【００６３】 ホルモン、増殖因子および他の細胞培養物質 エストラジオール、ゲニステインおよびダイゼインは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｉｓｒａｅｌ）から入手した。１５％のゲニステイン、１５
％のダイゼインおよび１％のグリシテインを含有する大豆抽出物は、キッコーマ
ン（千葉県、日本国）から入手した。ヒト組換えＩＧＦ−ＩはＧｒｏＰｅｐ（Ａ
ｄｅｌａｉｄｅ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から入手した。ダルベッコ改質イーグ
ル培地（ＤＭＥＭ）、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）およびＣａ２＋／Ｍｇ２＋−不含
燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｂ
ｅｔｈ Ｈａｅｍｅｋ， Ｉｓｒａｅｌ）から入手した。
【００６４】 細胞系 ヒト子宮内膜癌（エストロゲン依存性）細胞系ＥＣＣ−１は、Ｄｒ． Ｐ．
Ｇ． Ｓａｔｙａｓｗａｒｏｏｐ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｓｔａｔｅ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， ＰＡ， Ｕ．Ｓ．Ａ．によって開発され、Ｄｒ． Ｒ
． Ｏｒｅｇａｎ， Ｎｏｒｗｅｓｔｅｒｎ Ｎｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｈｉ
ｃａｇｏ， ＩＬ， Ｕ．Ｓ．Ａ．によって寛大に我々に提供された。ヒト乳癌
細胞系ＭＣＦ−７（エストロゲン依存性）およびＭＤＡ−２３１（ホルモン非依
存性）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏ
ｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）から入手した。
【００６５】 細胞培養および細胞増殖アッセイ ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）、
ナイスタチン（１２．５μｇ／ｍＬ）、インシュリン（０．６μｇ／ｍＬ）およ
び１０％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭにおいて、細胞を培養した。Ｖｉｇｎｏｎら
（１９８７， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ，
１４６：１５０２−８）の方法によって、フェノールレッドを含有せず、１０％
、次に３％の木炭剥離（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＣＳを含有す
る培地における連続継代によって、細胞から内因性ステロイドを除去した。３％
の木炭剥離ＦＣＳを含有するＤＭＥＤ中の細胞を、９６穴の多穴皿に接種した（
１穴につき５０００細胞）。１日後、培地を、可溶化カロチノイドまたはＴＨＦ
のみを含有する培地に交換した。培地を毎日交換して、カロチノイドの連続供給
を確実にした。
【００６６】 培養した後、米国特許第５８２７９００号に記載のように、細胞数および細胞
増殖速度を、細胞ＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取り込みによって推定した。ト
リプシン化およびＩｓｏｔｏｎｅ−ＩＩでの稀釈後に、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンタ
ーでの直接的細胞計数（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｌｕｔｏ
ｎ， Ｅｎｇｌａｎｄ）によっても細胞増殖を測定した。２つの方法において、
高い相関が見られた。
【００６７】 実施例１ イソフラボノイドによるＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞増殖の刺激 増加する濃度のイソフラボン、ゲニステインおよびダイゼイン（大豆製品にお
ける２つの主要イソフラボン）、および大豆抽出物を使用して、ＥＣＣ−１細胞
を培養した。３日後に、ＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取り込みによって、細胞
増殖を測定した（図１、グラフＡ）。ゲニステイン、ダイゼインおよび大豆抽出
物は全て、大豆を補給されたヒトの血漿に見られる範囲の０．４〜４μＭの濃度
において、細胞増殖を刺激した。より高い非生理的濃度（＞１０μＭ）において
は、ゲニステインおよび大豆抽出物は、培養において３日後に細胞増殖を阻害し
たが、ダイゼインは阻害しなかった（図１、グラフＡ）。これらの結果は、ゲニ
ステインは子宮内膜癌細胞増殖において二相作用を有するが、ダイゼインは刺激
作用だけを有することを示している。
【００６８】 さらに、単一の高濃度（４０μＭ）のゲニステイン、ダイゼイン、および大豆
抽出物を使用して、ＥＣＣ−１細胞を培養し、細胞増殖を３日間にわたって毎日
分析した。図１、グラフＢに示す結果は、１日間の培養後に、この高濃度のイソ
フラボンも細胞増殖を刺激するが、ゲニステインの阻害作用は、培養の２日目ま
でだけに観察されることを示している。これらの結果は、細胞増殖阻害に一般に
関連しているレベルに一時的に増加したレベルのイソフラボン、特にゲニステイ
ンは、実際に、大豆補給されたヒトに刺激性になりうることを示している。
【００６９】 実施例２ リコピンは、ホルモン依存性悪性細胞のゲニステイン刺激およびエストラジオ
ール刺激の両方を阻害する ホルモン依存性細胞系のＭＣＦ−７乳癌およびＥＣＣ−１子宮内膜癌の増殖に
おける、エストラジオール補給およびゲニステイン補給の比較作用を試験した（
図２）。これらの各細胞系において、ゲニステインは、実施例１で示したように
、増殖における二相作用を示し、低濃度において刺激し、高濃度において阻害す
る（図２）。試験した各濃度のエストラジオール（１ｎＭおよび１０ｎＭ）は、
細胞増殖に刺激性であるだけである（図２）。これらの結果は、ゲニステインの
刺激作用が、そのエストロゲン作用によることを示している。
【００７０】 前記のように、ゲニステインまたはエストラジオールで刺激した細胞培養物に
、リコピンをさらに補給し、３日間の培養後に細胞増殖を分析した。図２に示す
ように、３〜５μＭのリコピン補給は、試験したホルモン依存性癌細胞系の両方
において、基礎増殖（ｂａｓａｌ ｇｒｏｗｔｈ）およびエストロゲン誘発（ゲ
ニステインまたはエストラジオール誘発）増殖の両方を顕著に阻害する。
【００７１】 実施例３ リコピンは、ホルモン依存性およびホルモン非依存性乳癌細胞のＩＧＦ−Ｉ刺
激増殖を阻害する 図３は、ホルモン依存性ＭＣＦ−７乳癌細胞（グラフＡ）およびホルモン非依
存性ＭＤＡ−２３１乳癌細胞（グラフＢ）の両方へのＩＧＦ−Ｉ（３０ｎＭ）の
補給は、細胞増殖を顕著に刺激することを示している。ＭＣＦ−７細胞において
、ゲニステインの刺激作用は、ＩＧＦ−Ｉの存在下にさらに増加する（図３、グ
ラフＡ）。ＭＤＡ−２３１は、ＩＧＦ−Ｉによって刺激されるが、ゲニステイン
によって刺激されない。従って、ゲニステインだけがホルモン依存性癌細胞増殖
を刺激するのではなく、ＩＧＦ−Ｉならびに他の増殖因子もこの作用をさらに増
加させる。
【００７２】 前記のように補給された細胞培養物に、さらにリコピンを３から５μＭの濃度
で補給した。図３に示すように、リコピンは、ホルモン依存性およびホルモン非
依存性乳癌細胞系におけるＩＧＦ刺激を阻害する。ＭＤＡ−２３１細胞の場合、
細胞増殖が、対照の細胞増殖より低いレベルに減少した。
【００７３】 実施例４ 種々のカロチノイドが、ＥＣＣ−１細胞のエストラジオールおよびゲニステイ
ン誘発増殖を阻害する ＥＣＣ−１ホルモン依存性細胞系を、エストラジオール（１０ｎＭ、図４）ま
たはゲニステイン（１μＭ、図４）によって刺激し、被験培養物に、種々のカロ
チノイドを付加的に補給した。結果は、明らかに、試験した全てのカロチノイド
（リコピン、β−カロチン、アスタキサンチン、およびフィトエンとフィトフル
エンとの混合物）が、エストラジオールおよびゲニステイン誘発細胞増殖を効果
的に阻害することを示している。
【００７４】 実施例５ リコピンは、ＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞のエストラジオールおよびゲニステイ
ン誘発増殖を、用量依存的に阻害する ホルモン依存性子宮内膜癌細胞系ＥＣＣ−１を、エストラジオール（１０ｎＭ
、図５）またはゲニステイン（１μＭ、図５）によって刺激し、被検培養物に、
種々の濃度のリコピンを付加的に補給した。結果は、明らかに、リコピン濃度が
増加すると共に、より強い阻害を生じるが、試験した全てのリコピン濃度はエス
トラジオールおよびゲニステイン誘発細胞増殖の両方を阻害するのに有効であっ
たことを示している。試験した最も低いリコピン濃度（０．９μＭ）は、ヒト血
清に見られる生理的範囲である。
【００７５】 実施例６ ＭＣＦ−７乳癌細胞を、ゲニステイン（４μＭ）によって刺激し、被検培養物
に、リコピンまたはフィトエンまたは両方の組合せを、生理的濃度（図６、グラ
フＡ）、または生理的濃度より１の大きさの程度で高い濃度（図６、グラフＢ）
で、付加的に補給した。結果は、非生理的高濃度の各カロチノイドが、植物エス
トロゲン誘発細胞増殖を顕著に阻害するのに有効であり、２つの組合せがさらに
有効であることを示している（図６、グラフＢ）。生理的低濃度において、リコ
ピンは、植物エストロゲン誘発細胞増殖を阻害するのに極僅かに有効であり、フ
ィトエンは有効でなかった。しかし、リコピンとフィトエンの組合わせは、植物
エストロゲン誘発細胞増殖を顕著に阻害するのに有効であった。
【００７６】 本発明の実施形態を例として記載したが、本発明の意図または特許請求の範囲
を逸脱せず、多くの改質、変更および適応を加えて本発明を実施しうることは明
らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 イソフラボンおよび大豆抽出物による、ＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞増殖の刺激
を示す図である。
【図２】 リコピンが、ホルモン依存性悪性細胞のゲニステイン−およびエストラジオー
ル−誘発刺激の両方を阻害することを示す図である。
【図３】 ゲニステインおよびＩＧＦ−Ｉの存在下に培養された乳癌細胞における、リコ
ピンの作用を示す図である。
【図４】 種々のカロチノイドが、ＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞のエストラジオール−およ
びゲニステイン−誘発増殖を阻害することを示す図である。
【図５】 リコピンが、ＥＣＣ−１子宮内膜癌細胞のエストラジオール−およびゲニステ
イン−誘発増殖を、用量依存的に阻害することを示す図である。
【図６】 ＥＣＣ細胞のゲニステイン誘発増殖における、リコピンおよびフィトエンの共
同作用を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/565 Ａ６１Ｋ 31/565 31/566 31/566 31/567 31/567 Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 9/10 9/10 15/12 15/12 15/18 15/18 19/10 19/10 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA09 DA10 MA01 MA02 MA04 MA07 MA08 NA06 ZA36 ZA81 ZA86 ZA97 ZB26 ZC11 ZC41 4C206 AA01 AA02 BA02 BA04 CA13 CB25 KA01 MA01 MA02 MA04 MA21 NA06 ZA36 ZA81 ZA86 ZB26 ZC11 ZC41

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 検出しうる癌を有さない患者に少なくとも１つのホルモンを
    投与することによって生じる有害作用を予防する方法であって、少なくとも１つ
    のカロチノイドを約２〜約１０ｍｇ／日の量で前記患者に投与することを含む方
    法。
  2. 【請求項２】 約２〜約６ｍｇ／日の量でカロチノイドを投与する請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】 約２ｍｇ／日の量でカロチノイドを投与する請求項１に記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 検出しうる癌を有さない患者に少なくとも１つのホルモンを
    投与することによって生じる有害作用を予防する方法であって、実質的なプロビ
    タミンＡ活性を示さない少なくとも１つのカロチノイドを、約２ｍｇ／日の量で
    前記患者に投与することを含む方法。
  5. 【請求項５】 検出しうる癌を有さない患者に少なくとも１つのホルモンを
    投与することによって生じる有害作用を予防する方法であって、α−カロチン、
    β−カロチンおよびクリプトキサンチンから成る群から選択される少なくとも１
    つのカロチノイドを、約２ｍｇ／日の量で前記患者に投与することを含む方法。
  6. 【請求項６】 前記カロチノイドが、最大約１．５μＭの前記カロチノイド
    の有効血清濃度を生じるのに充分な量である請求項１、４または５のいずれか一
    項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ホルモンが、植物エストロゲン、非ステロイド性エスト
    ロゲン、またはそれらの混合物を含む請求項１、４または５のいずれか一項に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 前記ホルモンが、ステロイド性エストロゲン、プロゲスチン
    、またはそれらの混合物を含む請求項１、４または５のいずれか一項に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 前記カロチノイドがリコピンである請求項１または４に記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 前記カロチノイドが、リコピン、ζ−カロチン、フィトエ
    ン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンから成
    る群から選択される請求項１または４に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記カロチノイドが、リコピンおよびフィトエンの混合物
    を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記カロチノイドが、リコピンおよびフィトフルエンの混
    合物を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記カロチノイドが、リコピン、フィトエンおよびフィト
    フルエンの混合物を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記カロチノイドが、前記ホルモンを含まない組成物にお
    いて、前記ホルモンと共に共投与される請求項１、４または５のいずれか一項に
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記カロチノイドが、前記ホルモンをさらに含む組成物に
    おいて、前記ホルモンと共に共投与される請求項１、４または５のいずれか一項
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 検出しうる癌を有さない患者に、エストロゲン、エストラ
    ジオール、エストロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエ
    チステロン、ノルゲストレル、プロゲスチンおよびプロゲステロンから成る群か
    ら選択される少なくとも１つのホルモンを投与することによって生じる有害作用
    を予防する方法であって、前記ホルモンの有益な活性を阻害せずに、実質的なプ
    ロビタミンＡ活性を示さない少なくとも１つのカロチノイドを約２〜約１０ｍｇ
    ／日の量で前記患者に投与することを含む方法。
  17. 【請求項１７】 検出しうる癌を有さない患者に、エストロゲン、エストラ
    ジオール、エストロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエ
    チステロン、ノルゲストレル、プロゲスチンおよびプロゲステロンから成る群か
    ら選択される少なくとも１つのホルモンを投与することによって生じる有害作用
    を予防する方法であって、前記ホルモンの有益な活性を阻害せずに、実質的なプ
    ロビタミンＡ活性を示さない少なくとも１つのカロチノイドを約２〜約６ｍｇ／
    日の量で前記患者に投与することを含む方法。
  18. 【請求項１８】 検出しうる癌を有さない患者に、エストロゲン、エストラ
    ジオール、エストロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエ
    チステロン、ノルゲストレル、プロゲスチンおよびプロゲステロンから成る群か
    ら選択される少なくとも１つのホルモンを投与することによって生じる有害作用
    を予防する方法であって、前記ホルモンの有益な活性を阻害せずに、実質的なプ
    ロビタミンＡ活性を示さない少なくとも１つのカロチノイドを約２ｍｇ／日の量
    で前記患者に投与することを含む方法。
  19. 【請求項１９】 検出しうる癌を有さない患者に、エストロゲン、エストラ
    ジオール、エストロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエ
    チステロン、ノルゲストレル、プロゲスチンおよびプロゲステロンから成る群か
    ら選択される少なくとも１つのホルモンを投与することによって生じる有害作用
    を予防する方法であって、前記ホルモンの有益な活性を阻害せずに、α−カロチ
    ンおよびクリプトキサンチンから成る群から選択される少なくとも１つのカロチ
    ノイドを約２ｍｇ／日の量で前記患者に投与することを含む方法。
  20. 【請求項２０】 前記カロチノイドが、リコピン、ζ−カロチン、フィトエ
    ン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンから成
    る群から選択される請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記カロチノイドが、リコピンおよびフィトエンの混合物
    を含む請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記カロチノイドが、リコピンおよびフィトフルエンの混
    合物を含む請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記カロチノイドが、リコピン、フィトエンおよびフィト
    フルエンの混合物を含む請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記カロチノイドが、前記ホルモンを含まない組成物にお
    いて、前記ホルモンと共に共投与される請求項１６から１９のいずれか一項に記
    載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記カロチノイドが、前記ホルモンをさらに含む組成物に
    おいて、前記ホルモンと共に共投与される請求項１６から１９のいずれか一項に
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 ヒトに投与するのに好適な単位投与形態であって、生理的
    有効量の、ステロイド性エストロゲン、エストラジオール、エストロン、メドロ
    キシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、プロゲスチン、ノ
    ルゲストレルおよびプロゲステロンから成る群から選択される少なくとも１つの
    ホルモン、および少なくとも１つのカロチノイドを含んで成り、前記カロチノイ
    ドが、前記ホルモンの投与によって生じる有害作用を予防するのに有効な量であ
    る単位投与形態。
  27. 【請求項２７】 ヒトに投与するのに好適な単位投与形態であって、生理的
    有効量の、ステロイド性エストロゲン、エストラジオール、エストロン、メドロ
    キシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、プロゲスチン、ノ
    ルゲストレルおよびプロゲステロンから成る群から選択される少なくとも１つの
    ホルモン、および少なくとも１つのカロチノイドを含んで成り、前記カロチノイ
    ドが、前記ホルモンの有益な活性を阻害せずに、前記ホルモンの投与によって生
    じる有害作用を予防するのに有効な量である単位投与形態。
  28. 【請求項２８】 前記カロチノイドが約２〜約６ｍｇの量である請求項２６
    または２７に記載の単位投与形態。
  29. 【請求項２９】 １日に１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であ
    って、生理的有効量の、ステロイド性エストロゲン、エストラジオール、エスト
    ロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、プロ
    ゲスチン、ノルゲストレルおよびプロゲステロンから成る群から選択される少な
    くとも１つのホルモン、および少なくとも１つのカロチノイドを含んで成り、前
    記カロチノイドが、前記ホルモンの投与によって生じる有害作用を予防するのに
    有効な量である単位投与形態。
  30. 【請求項３０】 １日に１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であ
    って、生理的有効量の、ステロイド性エストロゲン、エストラジオール、エスト
    ロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、プロ
    ゲスチン、ノルゲストレルおよびプロゲステロンから成る群から選択される少な
    くとも１つのホルモン、および少なくとも１つのカロチノイドを含んで成り、前
    記カロチノイドが、前記ホルモンの有益な活性を阻害せずに、前記ホルモンの投
    与によって生じる有害作用を予防するのに有効な量である単位投与形態。
  31. 【請求項３１】 １日に１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であ
    って、生理的有効量の、ステロイド性エストロゲン、エストラジオール、エスト
    ロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、プロ
    ゲスチン、ノルゲストレルおよびプロゲステロンから成る群から選択される少な
    くとも１つのホルモン、および少なくとも１つのカロチノイドを含んで成り、前
    記カロチノイドが約２〜約１０ｍｇの量である単位投与形態。
  32. 【請求項３２】 １日に１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であ
    って、生理的有効量の、ステロイド性エストロゲン、エストラジオール、エスト
    ロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、プロ
    ゲスチン、ノルゲストレルおよびプロゲステロンから成る群から選択される少な
    くとも１つのホルモン、および少なくとも１つのカロチノイドを含んで成り、前
    記カロチノイドが約２〜約６ｍｇの量である単位投与形態。
  33. 【請求項３３】 １日に１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であ
    って、生理的有効量の、ステロイド性エストロゲン、エストラジオール、エスト
    ロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、プロ
    ゲスチン、ノルゲストレルおよびプロゲステロンから成る群から選択される少な
    くとも１つのホルモン、および少なくとも１つのカロチノイドを含んで成り、前
    記カロチノイドが約２ｍｇの量である単位投与形態。
  34. 【請求項３４】 前記カロチノイドが、リコピン、α−カロチン、β−カロ
    チン、ζ−カロチン、フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチン
    、クリプトキサンチンおよびアスタキサンチンから成る群から選択される請求項
    ２６から３３のいずれか一項に記載の単位投与形態。
  35. 【請求項３５】 前記カロチノイドが、リコピンおよびフィトフルエンの混
    合物を含む請求項２６から３３のいずれか一項に記載の単位投与形態。
  36. 【請求項３６】 前記カロチノイドが、リコピンおよびフィトエンの混合物
    を含む請求項２６から３３のいずれか一項に記載の単位投与形態。
  37. 【請求項３７】 前記カロチノイドが、リコピン、フィトエンおよびフィト
    フルエンの混合物を含む請求項２６から３３のいずれか一項に記載の単位投与形
    態。
  38. 【請求項３８】 前記カロチノイドが、最大約１．５μＭの前記カロチノイ
    ドの有効血清濃度を生じるのに充分な量である請求項２６、２７、３２または３
    ３に記載の単位投与形態。
  39. 【請求項３９】 １日１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であっ
    て、生理的有効量の少なくとも１つの植物エストロゲン、およびζ−カロチン、
    フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチ
    ンから成る群から選択される少なくとも１つのカロチノイドを含んで成り、前記
    カロチノイドが約２ｍｇの量である単位投与形態。
  40. 【請求項４０】 １日１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であっ
    て、生理的有効量の少なくとも１つの植物エストロゲン、およびζ−カロチン、
    フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチ
    ンから成る群から選択される少なくとも１つカロチノイドを含んで成り、前記カ
    ロチノイドが最大約１．５μＭの前記カロチノイドの有効血清濃度を生じるのに
    充分な量である単位投与形態。
  41. 【請求項４１】 １日１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であっ
    て、生理的有効量の少なくとも１つの植物エストロゲン、およびリコピンおよび
    フィトエンの混合物を含んで成り、前記混合物が約２ｍｇの量である単位投与形
    態。
  42. 【請求項４２】 １日１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であっ
    て、生理的有効量の少なくとも１つの植物エストロゲン、およびリコピンおよび
    フィトフルエンの混合物を含んで成り、前記混合物が約２ｍｇの量である単位投
    与形態。
  43. 【請求項４３】 １日１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であっ
    て、生理的有効量の少なくとも１つの植物エストロゲン、およびリコピン、フィ
    トエンおよびフィトフルエンの混合物を含んで成り、前記混合物が約２ｍｇの量
    である単位投与形態。
  44. 【請求項４４】 １日１回でヒトに投与するのに好適な単位投与形態であっ
    て、生理的有効量の少なくとも１つの植物エストロゲン、およびα−カロチンお
    よびクリプトキサンチンから成る群から選択される少なくとも１つのカロチノイ
    ドを含んで成り、前記カロチノイドが約２ｍｇの量である単位投与形態。
  45. 【請求項４５】 前記カロチノイドが、最大約１．５μＭの前記カロチノイ
    ドの有効血清濃度を生じるのに充分な量である請求項４４に記載の単位投与形態
    。
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146449A0 (en) * 2001-11-12 2002-07-25 Lycored Natural Prod Ind Ltd Method and pharmaceutical preparations for reducing the activity of cells
EP1587375B1 (en) * 2003-01-31 2019-03-27 DSM IP Assets B.V. Novel compositions comprising carotenoids
US20060247693A1 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Yanting Dong Non-captured intrinsic discrimination in cardiac pacing response classification
US7774064B2 (en) 2003-12-12 2010-08-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Cardiac response classification using retriggerable classification windows
US8521284B2 (en) 2003-12-12 2013-08-27 Cardiac Pacemakers, Inc. Cardiac response classification using multisite sensing and pacing
KR100739531B1 (ko) 2004-05-07 2007-07-13 주식회사 이오텍 리코펜과 피토에스트로겐을 포함하는 혼합 조성물
US7706866B2 (en) 2004-06-24 2010-04-27 Cardiac Pacemakers, Inc. Automatic orientation determination for ECG measurements using multiple electrodes
JP2006069910A (ja) * 2004-08-31 2006-03-16 Yoshiichi Sugimoto 抗癌剤耐性克服剤
US7509170B2 (en) * 2005-05-09 2009-03-24 Cardiac Pacemakers, Inc. Automatic capture verification using electrocardiograms sensed from multiple implanted electrodes
US7457664B2 (en) 2005-05-09 2008-11-25 Cardiac Pacemakers, Inc. Closed loop cardiac resynchronization therapy using cardiac activation sequence information
US7890159B2 (en) 2004-09-30 2011-02-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Cardiac activation sequence monitoring and tracking
US7917196B2 (en) 2005-05-09 2011-03-29 Cardiac Pacemakers, Inc. Arrhythmia discrimination using electrocardiograms sensed from multiple implanted electrodes
US7805185B2 (en) 2005-05-09 2010-09-28 Cardiac Pacemakers, In. Posture monitoring using cardiac activation sequences
US7797036B2 (en) 2004-11-30 2010-09-14 Cardiac Pacemakers, Inc. Cardiac activation sequence monitoring for ischemia detection
US7392086B2 (en) 2005-04-26 2008-06-24 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable cardiac device and method for reduced phrenic nerve stimulation
US7901710B2 (en) 2005-08-04 2011-03-08 Vertical Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for use under physiologically stressful conditions
US8263137B2 (en) 2005-08-04 2012-09-11 Vertical Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for women
US8202546B2 (en) 2005-08-04 2012-06-19 Vertical Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for use under physiologically stressful conditions
US7998500B2 (en) 2005-08-04 2011-08-16 Vertical Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for women
US8527048B2 (en) 2006-06-29 2013-09-03 Cardiac Pacemakers, Inc. Local and non-local sensing for cardiac pacing
US20080004665A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Mccabe Aaron R Determination of cardiac pacing parameters based on non-localized sensing
US8209013B2 (en) 2006-09-14 2012-06-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Therapeutic electrical stimulation that avoids undesirable activation
US9037239B2 (en) 2007-08-07 2015-05-19 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus to perform electrode combination selection
US8265736B2 (en) 2007-08-07 2012-09-11 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus to perform electrode combination selection
JP5276119B2 (ja) 2008-02-14 2013-08-28 カーディアック ペースメイカーズ， インコーポレイテッド 横隔刺激検出のための方法および装置
JP5128707B2 (ja) 2008-10-06 2013-01-23 カーディアック ペースメイカーズ， インコーポレイテッド 内因性伝導の追跡による動的心臓再同期療法
MX365818B (es) 2011-11-23 2019-05-30 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo hormonal de combinacion naturales.
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10206932B2 (en) 2014-05-22 2019-02-19 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US9669006B2 (en) 2015-07-28 2017-06-06 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to treat and alleviate symptoms of hot flashes in a female subject
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN114300088B (zh) * 2021-12-15 2023-06-16 苏州大学附属第二医院 用于指导围绝经期激素替代疗法的体温监控装置及系统

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833350A (en) * 1972-12-14 1974-09-03 Amchem Prod Method of inducing carotenoid accumulation in plant tissue
US5422119A (en) * 1987-09-24 1995-06-06 Jencap Research Ltd. Transdermal hormone replacement therapy
US6132790A (en) 1991-09-06 2000-10-17 Betatene Limited Carotenoid composition
DK0656786T3 (da) 1992-05-19 2004-11-08 Novogen Res Pty Ltd Anvendelse af isoflavonphytoöstrogenekstrakter af soja eller klöver
IL103920A (en) 1992-11-30 2000-07-26 Makhteshim Chem Works Ltd Pharmaceutical preparations for inhibiting the growth of cancer cells and use of lycopene for the preparation thereof
CA2160371A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 The Trustees Of Tufts College Method for treatment of menopausal and premenstrual symptoms
US6218436B1 (en) 1993-06-28 2001-04-17 The Howard Foundation Pharmaceutically active carotenoids
US5424331A (en) * 1994-06-10 1995-06-13 Bio-Virus Research Incorporated Pharmaceutical compositions and dietary soybean food products for the prevention of osteoporosis
US5475006A (en) 1994-08-10 1995-12-12 National Research Council Of Canada Extensively oxidized derivatives of carotenoids, retinoids and related conjugated polyenes useful as non-toxic cell-differentiation inducers, anti-proliferative agents, and anti-tumor agents
US5516528A (en) 1995-01-13 1996-05-14 Wake Forest University Dietary phytoestrogen in estrogen replacement therapy
US5643623A (en) 1995-06-07 1997-07-01 Mars Incorporated Health food product and its uses
US5807586A (en) * 1996-07-30 1998-09-15 Energetics, Inc. Method of dietary supplementation
US5904924A (en) 1997-11-04 1999-05-18 Oncologics, Inc. Green nutritional powder composition
US6013665A (en) * 1997-12-16 2000-01-11 Abbott Laboratories Method for enhancing the absorption and transport of lipid soluble compounds using structured glycerides
IL129442A0 (en) 1999-04-14 2000-02-29 Lycored Natural Prod Ind Ltd Compounds useful in reducing the level of insulin like growth factor-1 (IGF-1) in blood
WO2001026668A1 (en) 1999-10-14 2001-04-19 Unilever N.V. Compositions with anti-prostate cancer activity

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