JP2003526796A - 間入ポリマーネットワークを有する複合マトリックス - Google Patents

間入ポリマーネットワークを有する複合マトリックス

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般に、中実場、間隙場および間入ポリマーネットワークを有するマトリックスの製造および使用に関する。特に間入ポリマーネットワークは、化学および生化学分離、固相合成、化学反応の触媒作用および固定酵素反応器において有用である。１つの実施態様における間入ポリマーネットワークは、固体粒子からおよび／または固体粒子間で、間隙場内にかけられた架橋化ポリマーを含む。マトリックスは、高い配位子および官能基密度により、および高い可逆吸着および結合キャパシティーにより特徴づけられ、タンパク質のような分子との非常に低い非特異的吸着または相互作用を実質的に伴う。さらに、本発明のマトリックスは、クロマトグラフィーおよび触媒用途において非常に望ましい他の特性、例えば高い物理的剛性、高い配位子密度、化学安定性、高い配位子反応性、および急速な交換および反応動力学を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に中実場（solid space）、間隙場（interstitial space）お
よび間入ポリマーネットワークを有するマトリックスの製造および使用に関する
。１つの実施態様における間入ポリマーネットワークは、その間隙場内に架橋化
ポリマーを含む。
【０００２】 （背景技術） 化学および医薬産業における研究、製品および薬開発は、合成化学および分離
技術を重点的に基礎とする。クロマトグラフィー分離法は、固体または固定相と
移動相との間における、クロマトグラフィーマトリックスを通過する溶質分子の
異なる分配に基づく。各試料成分は、各分子またはイオンが固定相との異なる親
和力を有するので、相互に分離される。固定相に対し低い親和力を有する成分は
、固定相に対し高い親和力を有する成分よりも速やかにクロマトグラフィーマト
リックスを移動する。いくつかの場合で、溶質成分および固定相の間の親和力は
、かなりの濃度の利用可能結合部位を有するマトリックスを通る成分移動が全く
無い程に大きい。試料成分の固定相に対する異なる親和力は、異なるカラム移動
速度につながる。各成分は、異なる時間でカラムから出て行き、この時間差は、
分析目的または精製成分の回収目的のために活用され得る。分離効率は、各溶質
バンドがクロマトグラフィーマトリックスを通過する際の分離量より決定される
。
【０００３】 クロマトグラフィーカラム内における分離の仮定的分析において、この分野で
見識のある者は、移動相、固定相、およびクロマトグラフィー分離が起こるにつ
れ時間および空間的に変化する濃度の溶質成分を含有する多数の接続された仮定
領域または理論段を考慮する。クロマトグラフィーカラム内の理論段数は、分子
成分に対するその実際の性能から計算される。分子成分の理論段数は、カラムか
ら出てくる成分バンドのピーク幅より分割した検体に対する固定相の親和力に比
例する。化学分離の分野において、多くの理論段数のカラムを有することが非常
に重要であり、１ｍあたり１００,０００段を超える効率を有するカラムにより
、研究者は、困難な分離を容易に行うことができる。クロマトグラフィー分離に
必要な時間を減少させることも非常に重要である。残念ながら、固定相と溶質分
子との間に生ずる平衡速度は、存在するクロマトグラフィーマトリックスの性質
により厳しく制限され、分離を高流速で試みると、バンドの広がりおよび分解能
の損失が生ずる。この問題は、遅い分析の時間コストおよび減少分解能の性能コ
ストの間で困難な選択をなすことを該分野の研究者に強いる。
【０００４】 （発明の概要） 本発明は、中実場、間隙場および間入ポリマーネットワークを有するマトリッ
クスを含む。１つの実施態様における中実場は、相互に物理的に接触している固
体粒子である。間隙場は、固体粒子表面間の空間である。間隙場は、間入ポリマ
ーネットワークを含む。 １つの実施態様における間隙ポリマーネットワーク「ＩＰＮ」は、中実場と結
合している。粒子を使用する場合、ＩＰＮは、少なくとも１つの固体粒子と結合
している。結合が、共有結合を含むことが好ましい。いくつかの実施態様におい
て、ＩＰＮは、つなぎ分子と称される中間分子を介して固体粒子と結合している
。そのような状況において、つなぎ分子は、好ましくは固体粒子表面と共有結合
しており、重合性ユニット、一般にモノマーユニットを有する。該ユニットは、
インサイチュー重合中に間入ポリマーネットワークに融和し得る。
【０００５】 他の実施態様において、ＩＰＮは、少なくとも２つの固体粒子と結合しており
、その粒子に及ぶ統合隣接ポリマーネットワークを形成している。そのような実
施態様におけるマトリックスは、実質的に相互に結合している固体粒子を含む。
そのようなマトリックスは、その客観構造を独立に維持し得ることで特徴づけら
れる。 好ましい実施態様において、ＩＰＮは架橋されている。そのような架橋化ポリ
マーネットワークは、一般に１０〜１０００Åの間の長さを有する架橋性要素を
含み、該要素が、直鎖および／または分枝ポリマー鎖をつないでいる。架橋性分
子の長さおよび数並びに該分子間の距離が、理論的にＩＰＮの孔径を定める。
【０００６】 ＩＰＮは、有利には、マトリックスの間隙場内に含まれる巨大多孔質ポリマー
である。理論にとらわれることなく、ＩＰＮは、固体および溶液中の溶質の両方
の性質を有すると考えられる。例えばＩＰＮは、一般に固定されており、固体表
面につながれている。ＩＰＮはなお、溶質のように機能する。ＩＰＮは、マトリ
ックスを間隙場を介して通過する溶液に最小の流れ抵抗しか与えない。さらに、
間入ポリマーネットワークは、ポリマーネットワークと溶液中に含まれる溶質と
の間の高められた速度論的相互作用を提供する。これら２つの性質の組合せは、
溶液中に含まれる溶質との速度論的反応性を実質的に損失させずに、マトリック
スを通る溶液の高処理量を可能にする。
【０００７】 例えばいくつかの実施態様において間入ポリマーネットワークは、結合対の第
１要素を含み得る。結合対の第２要素を含有する溶液と接触する場合、高処理量
の系が生じ、その中で、第２結合要素含有溶液の高い線速度は、第２結合要素の
高い保持率を維持しながら、マトリックスを通過することができる。 他の実施態様において間入ポリマーネットワークは、反応性部分、例えば化学
合成、例えば核酸またはタンパク質合成に有用な酵素、化学触媒および化学試薬
、並びに組合せ化学の他の形態を含む。そのような実施態様において、基質など
の反応体は、ＩＰＮ中の固定反応性部分と接触するように、マトリックス中を通
過し得る。
【０００８】 本発明のマトリックスを、１つの実施態様において、多数の固体粒子を容器内
で接触させることにより製造する。粒子は、規則的または不規則な方法で相互と
接触し、粒子表面間の間隙場を形成する。次いで間入ポリマーネットワークを、
間隙場内に、一般に直鎖および／または分枝ポリマーを形成することができる分
子ユニットを重合することにより形成する。そのような重合を、単独でまたは多
官能架橋性分子と組合せて行い得る。いくつかの実施態様において追加の重合性
分子を、官能基を含む共重合反応に組込む。官能基は、ＩＰＮが形成した後に、
様々な他の分子を官能基によりポリマーネットワークに付加し得るように選択す
る。
【０００９】 いくつかの実施態様において、間入ポリマーネットワークを固体支持物に結合
させるために、つなぎ分子を使用することが好ましい。つなぎ分子を使用する場
合、それらは、ＩＰＮの一部を形成する。これに関してつなぎ分子は、好ましく
は固体支持物と共有結合し、インサイチュー重合に参加させるために使用し得る
重合性ユニットを含む。つなぎ分子を、好ましくは、粒子を組み合わせる前に粒
子に付加する。 他の実施態様においてブロック分子を、非特異的結合を減少させるために、固
体粒子と結合させる。そうでなければ該非特異的結合は、マトリックスのために
予定する最終用途に関連し得る。これに関してつなぎ分子と同じように、そのよ
うなブロック分子を、粒子の組合せ前に付加することが好ましい。
【００１０】 上記マトリックスを、多くの用途に使用することができ、該マトリックスは、
マトリックスの使用に応じて多くの形態をとり得る。マトリックスを、分離装置
、例えばクロマトグラフィーカラムまたは微細流体装置内のマイクロチャネル内
で形成することができる。そのような分離装置を、使用に適合した器具と組合せ
て、様々な他の分離装置、例えば微量滴定プレート、および多孔質膜またはフィ
ルター支持物上の平面アレーと共に使用することができる。微細流体装置内の好
ましいチャネル寸法は、直径５〜１００ミクロンである。本発明の複合物と組合
せて使用する分離装置により分離される物質は、タンパク質、核酸、抗体、医薬
生成物などを含み得る。本発明の複合物の急速な吸着-脱着動態は、高処理量の
スクリーニング分離を行うことを可能にする。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明は、複合物質に関する。時おりマトリックスと称される複合物質は、固
体物質または固体粒子群集物を含み（両方とも、時おり固体支持物と称される。
）、これらは、固体物質または粒子群集物内の間隙場を定める表面を有する。間
隙場はＩＰＮを含有し、該ＩＰＮは、間隙場の少なくとも一部を占める。および
該ＩＰＮは、固体物質のマトリックスの間のＩＰＮを通る液体、溶質およびガス
の流れおよび交換を許可する。
【００１２】 マトリックスの形成に使用する固体支持物質は、マトリックスを通る流体に不
溶性であり、流体が複合マトリックス中に流れる間にその寸法保全性を維持する
あらゆる物質を含む。固体物質は、幅広い種類の寸法および形をとることができ
、これらの寸法および形が、マトリックス内の中実場および間隙場の一般的寸法
および形を決定する。
【００１３】 固体粒子の場合にそれらは、金属、金属酸化物、樹脂またはガラスのような物
質を含み得る。固体粒子の機能は、間隙場を定めるマトリックスを提供すること
であり、ＩＰＮを含有する構造を提供することである。本発明の１つの側面は、
マトリックスを通る流体および溶液の速い流束であり、従って、流体がマトリッ
クスを通過する条件下でその構造保全性を維持する固体粒子が必要である。固体
粒子は、ポリマーが好ましくは共有結合により結合し得る表面も好ましくは有す
る。好ましい固体支持物は、ＩＰＮを創造する重合プロセス中にポリマー試薬と
反応する表面化学官能性を有するポリマー樹脂であり、それにより、ＩＰＮの固
体表面へのポリマー鎖がグラフトされる。好ましい固体粒子は、多孔質ではない
。
【００１４】 固体支持物の形式は、球形または不整ビーズ、繊維、膜、フリット、微量滴定
プレート中の膜またはフリットおよび固体相抽出カートリッジ、固体膜およびフ
リット中のキャピラリー、並びにキャピラリーカラムであり得る。 合成樹脂粒子は、非限定として、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエーテル
スルホン、ポリオレフィン（例えばポリエチレンおよびポリプロピレン）、ポリ
アクリレート、ポリビニルアセタール（およびその部分加水分解変形物）、開環
ポリマー、ポリエーテル、エポキシドポリマー、ポリエステル、ポリアミド、フ
ェノール-ホルムアルデヒドポリマー、複素環ポリマー、ポリシロキサン、ポリ
ホスファゼンなどの物質を含む。好ましい樹脂支持物は、構造剛性を有する樹脂
から構成される。最も好ましい樹脂支持物は、樹脂製造の当業者に既知の方法で
製造される高架橋化ポリアクリレートおよびポリスチレンである。
【００１５】 特に好ましい固体支持物は、金属酸化物（非限定として、酸化チタン、酸化ジ
ルコニウム、酸化クロムおよび酸化鉄を含む。）およびあらゆる他の類似セラミ
ック物質（窒化ケイ素および窒化アルミニウムを含む。）を含む。本発明の好ま
しい酸化鉱物支持物は、シリカ、酸化ジルコニウムおよび酸化チタンである。最
も好ましい酸化鉱物固体は、シリカである。
【００１６】 固体支持物の別の側面は、固体支持物が、ポリマーネットワークとの結合を可
能にするために、「つなぎ分子」を用いて化学変性され得る物質から構成され得
ることである。有利で好ましい固体支持物の例は、当業者に既知の化学により誘
導化または変性し得るポリスチレン樹脂である。つなぎ分子で化学変性され得る
表面を有する最も好ましい固体支持物は、シリカである。
【００１７】 固体支持物は、粒子を含み、不整若しくは球形粒子、繊維、柱体、または内面
を有し、それにより粒子をマトリックス内に集めたときにその表面間に間隙場を
有する物質塊、を含む。固体物質を、粒子で製造される複合マトリックスのコス
トおよび流れ特性の有利な性質のために選択することができる。本発明の注目す
べき特徴は、複合物を形成し得る形状および形態の多様性である。
【００１８】 本発明のいくつかの適用は、低コスト固体支持物を使用する。その例示物質は
、珪砂、浜砂、ガラス繊維、中空または中実シリカ微小球などである。粒子を本
発明のマトリックス内に集める場合、粒子の寸法および形が、固体支持粒子間の
間隙場の寸法を決定する。間隙場の寸法は、粒子の固体充填特性により決定され
る。固体マトリックスが寸法的に安定で、マトリックスを流れる流体の圧力下で
マトリックスがずれたり、または変形しないように、固体支持粒子をマトリック
ス中に集めることが最も好ましい。当業者に既知の好ましい例示的技術は、高い
フローおよび圧力、振動、並びにこれらの組合せを使用して粒子をカラムに充填
し、安定で良く充填された床を創造することである。粒子の別の好ましい集成は
、粒子の薄い配列の形態である。繊維粒子を使用する場合の好ましい集成は、ろ
紙または膜ディスクの形態である。
【００１９】 本発明の別の側面において固体支持物は、多孔質モノリスまたは多孔質フリッ
ト物質のような物質の連続塊を含み得る。モノリスクロマトグラフィーカラムは
、金属酸化物および有機ポリマー物質の両方から製造されている。モノリスの製
造方法は、当業者に既知である。モノリスの内面を、幅広い種類の化学官能基、
イオン交換部分、配位子などで覆うことができる。モノリスカラム内孔の表面官
能化方法も、良く知られている。本発明の目的のために、孔を通る対流が、モノ
リスの間隙場を確定する。モノリスカラムおよびその構造は、流体の流れに対す
る構造の透過性により特徴づけられる。透過性は、モノリスを通る溶液の対流が
それにより生ずる平均孔径の、近似関数である。モノリスの好ましい孔径は、１
０〜１００ｎｍである。より好ましい平均孔径は、高透過性モノリスにあり、そ
の孔径は、１.０〜１０００μｍにわたる。最も好ましい平均孔径は、１００〜
１０００ｎｍである。
【００２０】 微細流体装置におけるキャピラリーチューブおよびマイクロチャネルも、間隙
場を製造するために有利な固体支持物であることは容易に認識できる。キャピラ
リーカラムは、クロマトグラフィーのために多くの直径および長さで使用され、
それらは容易に入手できる。本発明の使用において好ましいキャピラリーまたは
チャネル直径は、５〜２０ミクロンである。より好ましいキャピラリー直径は、
６０〜２００ミクロンである。最も好ましいその直径は、２０〜６０ミクロンで
ある。単一キャピラリーを使用する場合、キャピラリー中のＩＰＮは、好ましく
は架橋されている。キャピラリーチューブまたはマイクロチャネルは、その用途
に適切なあらゆる長さであり得る。キャピラリーチューブを、キャピラリー内部
が間隙場の部分を形成するように束ねることもでき、キャピラリー外壁間のキャ
ピラリーチューブ外部が間隙場の別の部分を含むことは、容易に理解できる。
【００２１】 固体物質を、あらゆる形または寸法のマトリックス内に集めることができる。
マトリックスは、管状シリンダー内に集められている粒子のカラムの形式であり
得る。間隙場が、数ｃｍから数ｍまでの長さであるカラム軸に沿った寸法を有し
得ることは、認識することができる。理論にとらわれること無しに間入ポリマー
ネットワークは、流体がその中に流れる場合にその構造剛性を維持するために、
固体支持物と共有結合する多重点に頼っていると考えられる。
【００２２】 固体支持マトリックス中の間隙場は、多くの形、寸法および配列で見出すこと
ができることは認識し得る。多孔質モノリスまたはフリット物質内部の固体支持
粒子配列間の間隙場は、非常に不整であり、様々な範囲の間隙場を形成すること
ができる。粒子配列の間隙場寸法は、粒子形状および平均粒径の関数である。Ｉ
ＰＮが実質的に間隙場の有用な部分を占め、マトリックス中に流れる流体に対し
安定なままであるように、ＩＰＮのポリマー塊は、好ましくは少なくとも２つ、
より好ましくは多数の固体支持マトリックスとの結合により接続されている。好
ましくは小さい、間隙場にわたる間隙距離は、ＩＰＮによりつながれている。他
方で、小さい間隙場は、より大きい間隙距離を有するマトリックスに対して、固
体支持物の透過性を減少させる。大きな間隙場は、対照的に、より高い透過性を
有する複合物を形成するが、その間隙場を交差して１つより多い個体支持物上の
点でつながれるために、ＩＰＮ巨大分子がより高分子量であることも必要とする
。
【００２３】 間隙場の好ましい寸法は、間隙場の点および最近接固体支持物表面の間の距離
により定め得る。例えば、最近接固体支持物表面から１０μｍである間隙場の点
が存在する場合、ＩＰＮが、支持物から間隙場中心に広がることができるように
、ＩＰＮは、長さが少なくとも１０μｍである分子量および寸法であることが望
ましい。間隙場の点から支持物表面への正確な距離を知ることが困難である場合
、構成し得る粒子の寸法および形より複合マトリックスを定めることが簡単であ
る。いくつかの適用のために、平均径１〜１０ミクロンを有する粒子を使用する
ことが有用である。固体支持物の好ましい粒度は、４０〜１０００ミクロンであ
る。固体支持物の最も好ましい平均粒度は、１０〜４０ミクロンである。
【００２４】 間隙場が、全体的または部分的に円柱形、例えば管、キャピラリーまたはモノ
リス支持物中の孔である本発明の実施態様のために、間隙場の好ましい直径は、
５〜１５ミクロンおよび２００〜１０００ミクロンである。最も好ましいその直
径は、１５〜２００ミクロンである。間隙場がマトリックス内に充填された粒子
間の空隙から構成される実施態様では、間隙場の不整配置により、間隙場寸法を
近似でしか定めることができない。マトリックス中における隣接粒子間の好まし
い最大距離は、１〜１０００ミクロンである。より好ましい間隙距離は、２〜２
００ミクロンの間であり、最も好ましい間隙距離は、３〜５０ミクロンの間であ
る。
【００２５】 本明細書中で使用する用語ＩＰＮとは、有機または無機ポリマー鎖のネットワ
ークを含むポリマーネットワークをいい、これは、いくつかの実施態様において
多孔質ポリマーウェブをマトリックスの間隙場内に形成するために架橋性分子を
含有する。ウェブ構造内の孔径は、理論的に、架橋性分子の長さおよびポリマー
ネットワーク内の架橋性部位間の距離により定められる。固体表面と結合してい
る場合、ポリマーネットワークの少なくとも１つの寸法が、理論的に好ましくは
約０.１ミクロンを超え、より好ましくは０.５ミクロンを超え、なおさらに好ま
しくは１.０ミクロンを超える。そのような寸法は、およそ少なくとも１０００
原子、より好ましくは少なくとも５８００原子、最も好ましくは少なくとも１０
０００原子に相当する。間入ポリマーネットワークにより定められたウェブの孔
径を、（抵抗を最小にすることにより）流れを最大化にし、同時にＩＰＮとその
中を通る溶液に含まれる溶質との間の良好な相互作用を維持するように選択する
。
【００２６】 ＩＰＮは、一般に固体支持物表面と結合しており、複合物を通る流体の流れの
条件下で安定である。ＩＰＮを、有機および／または無機ポリマー構造から構成
される固体として記載することができる。ポリマーネットワークはまた、共重合
してＩＰＮを形成する２種またはそれ以上の重合性分子から製造されたコポリマ
ーであり得る。ポリマーネットワークは、有利には、間隙場中のネットワークを
通って流れる流体または溶液とポリマーネットワークとの化学的相互作用を可能
にする化学的特徴を有し得る。ポリマーネットワークを通って流れる流体の化学
的相互作用は、分離、化学反応、触媒作用および吸着のような操作を可能にする
。ポリマーネットワークは、好ましくは、ポリマー製造の当業者により実施され
ている重合法により製造されたポリマーから構成される。
【００２７】 本発明の１つの側面は、今日使用されている樹脂およびポリマーの密度と対照
的な、ＩＰＮの低い密度または濃度である。当業者に知られているいくつかの樹
脂、プラスチック、ゲルおよび他のポリマー物質は、ポリマー物質の塊を通る流
体の速い流束を可能にしない。そのような樹脂およびゲルを通る流体輸送は、樹
脂物質塊中の隙間領域、例えば孔を通って流れることに制限される。しかしなが
らそのような多孔質物質の優勢な本体は、実際上、流体輸送に対する障害であり
、多孔質物質中に構成される孔またはチャネルによって流体が樹脂中を通ること
を必要とする。本発明の間入ポリマーネットワークは、驚くべきことに、ＩＰＮ
塊を通る流体の流れに対して易透過性である。このポリマーネットワークは、充
分に薄いまたは希釈であり、それらは、流体の流れに対して重大な障害として作
用しない。ユニークにＩＰＮは、低密度固体であり、その中を流体が容易に通過
し得る。
【００２８】 好ましい流量の理由は、ＩＰＮ中の官能性重合性繰返しユニットの分子量を考
慮することにより理解することができる。重合性サブユニットが、分子量１５０
ｇ／ｍｏｌを有し、このモルサブユニットの間隙濃度（即ち間隙キャパシティー
）が０.２Ｍである場合、このサブユニットの間隙濃度は、ＩＰＮポリマーに転
換すると、３０ｇ／Ｌである。３０ｇ／Ｌの溶液は、水中において３％溶液（質
量／質量基準）であり、ほとんどの分子に対する低粘度の規定液として振舞う。
間隙場内のポリマーネットワークが、実用的だがほぼ理想溶液挙動を有するため
に充分に低い適当な高キャパシティーであるように、ＩＰＮの設計を選択する。
複合物の好ましい間隙モルキャパシティー範囲は、間隙場内において０.０５〜
１０Ｍおよび０.５〜１.０Ｍ（間隙体積１Ｌあたりのモル数）である。より好ま
しいキャパシティーは、０.１〜０.５Ｍである。
【００２９】 本発明のユニークな側面は、固体支持物の表面積に対するＩＰＮの表面積キャ
パシティー比である。実施例２６において、イオン交換カラムを、カラム体積１
ｍｌあたりＩＰＮ重合性サブユニット１０１μｍｏｌのキャパシティーで製造し
た。その実施例において使用した１１ミクロンビーズの表面積は、カラム体積１
ｍｌあたり０.３８ｍである。表面積比に対応するキャパシティーは、それゆえ
固体支持物１ｍ2あたり重合性サブユニット２６３μｍｏｌである。
【００３０】 比較として、支持物質の質量あたりの表面積の範囲を有する不均一多孔質支持
物質が、該分野において知られている。一般に表面積は、支持物の孔径と反対に
関係する。例えば典型的な値は、６０〜８０Åの孔を有するシリカゲルでは１ｇ
あたり５５０ｍ2から、３００〜１２５０Å幅の多孔質支持物では１ｇあたり２
５ｍ2にわたる。その表面積を、媒体の体積あたりの面積に置き換えても表現す
ることができる、即ち媒体１ｍｌあたり８ｍ2は、１ｇあたり２５ｍ2に対応する
。幅広い多孔質物質のイオン交換キャパシティー（例えば Girot および Bosche
tti, 米国特許第5,268,097号参照）は、３００Åの多孔質支持物では支持物１ｇ
あたり１８３μｍｏｌと同程度の高さが報告されている。表面積の１ｍ2あたり
のキャパシティー比は、それゆえ１ｍ2あたり１.８３μｍｏｌである。本発明の
表面積キャパシティーにおける大きな増加は、当業者に製造されている多孔質媒
体に対し１４４倍の向上（２６３／１.８３）に達する。 一般に本発明のマトリックスは、好ましくは１ｍ2あたり５μｍｏｌを超える
、より好ましくは１０μｍｏｌを超える、なおさらに好ましくは５０μｍｏｌを
超える、最も好ましくは１００μｍｏｌを超えるＩＰＮ重合性サブユニットの表
面積キャパシティーを有する。
【００３１】 有利に本発明の複合マトリックスは、既知技術の他の不均一支持物質よりも空
隙をより有効に使用する。既知の支持物質は、一般に３相（固体相、間隙相およ
び粒子間相または孔）から構成される。間隙相は、例えばクロマトグラフィー床
内の粒子間の空間、潅流媒体内細孔の第１組、およびモノリス分離カラムの対流
輸送細孔である。粒子間相は、多孔質粒子の細孔内空間、潅流クロマトグラフィ
ー支持物内細孔の第２組、およびモノリスカラムの表面積の大部分を占める多数
の側孔である。間隙相および粒子間相の容積は、ほぼ等しい。通常の支持物質を
使用する場合、吸着が、粒子間相内で生ずる。間隙相は、流体の流れを通す流体
用チャネルとしてのみ使用される。その結果、細孔の内側に吸着または濃縮され
る溶質は、カラムの空隙に比例する量で間隙相内への溶出により希釈される。
【００３２】 本発明の複合物は、好ましくは間隙相内にＩＰＮを有する。本発明の複合物に
おいて空隙のほとんど全てが使用されるので、溶質の溶出は最小化される。この
因子の大きさは、バイオクロマトグラフィー用高度アニオン交換物質と、本発明
の実施例２６に開示されているアニオン交換物質とを比較することにより見出す
ことができる。従来発明のキャパシティーは、媒体１ｇあたり１８３μｍｏｌで
あり、これは、空隙１ｍｌあたり１２０μｍｏｌに相当する。実施例２６に開示
したカラムのキャパシティーは、空隙（間隙）１ｍｌあたり２８４μｍｏｌであ
る。この有効キャパシティーにおける２.３５倍の向上は、この利点と増加した
濃度因子および感度とを生ずる。
【００３３】 複合物を合成するために好ましい条件設定は、低濃度の重合性分子を用い、複
合物のキャパシティー目標に近いインサイチュー重合を行うこと、およびモノマ
ーのポリマーへの高収率での転化を完了するのに充分な期間で重合を行うことで
ある。この方法のために好ましい重合性分子濃度は、０.１〜１.０Ｍである。複
合物を合成するためのより好ましい条件設定は、高濃度の重合性分子で短い時間
インサイチュー重合を行い、コポリマーの不透過性塊が、間隙場内で形成される
前に重合を中断することである。理論をあてにせずに、高分子量のポリマー鎖を
製造するように重合を行うことが好ましいと考えられる。高濃度の重合性分子は
、高分子量ポリマーの製造のために一般に好都合である。高濃度条件において使
用する重合性分子の好ましい濃度は、２〜５Ｍである。より好ましい濃度は、５
Ｍ〜ニート条件である。
【００３４】 本発明の別の側面において架橋剤を、構造剛性を向上させるため、およびＩＰ
Ｎの固体支持マトリックスへの多重点結合の形成を促進するために使用する。ポ
リマー科学の当業者にとって、ポリマーの架橋が、ポリマー物質の性質に重大な
影響を及ぼし得ることは知られている。理論にとらわれること無く、本発明のＩ
ＰＮは、おそらく官能性ポリマー鎖間で架橋を有する。架橋は、例えばラジカル
連鎖移動および化合プロセスにより形成され得る。
【００３５】 架橋試薬は、ポリマー科学において良く知られている。本発明におけるフリー
ラジカル開始重合のために有用な架橋剤は、少なくとも１つの共重合性基、例え
ば二重結合、三重結合、アクリル基、エポキシド、アゼチジンまたはひずみ炭素
環を有するビニルモノマーを含む。２つの二重結合を有する好ましい架橋剤は、
Ｎ,Ｎ'-メチレンビス-(アクリルアミド)、Ｎ,Ｎ-メチレンビス-(メタクリルアミ
ド)、ジアリル酒石酸ジアミド、アリルメタクリレート、ジアリルアミン、ジア
リルエーテル、ジアリルカーボネート、ジビニルエーテル、１,４-ブタンジオー
ルジビニルエーテル、ポリエチレングリコールジビニルエーテルおよび１,３-ジ
アリルオキシ-２-プロパノールを含むが、これらに限定されない。
【００３６】 本発明のＩＰＮは、いくつかの実施態様において、分子規模での大きな距離で
分離され得る固体支持物表面をつなぐので、好ましい架橋剤は、ポリマー分子に
結合し、１２〜２４原子長または１２０〜２４０原子長を有するスペーサーによ
り離されている架橋共重合性基を有する二官能性試薬を含む。より好ましい架橋
剤は、２４〜１２０原子分離度のポリマースペーサー領域を有する。最も好まし
い架橋剤は、ＩＰＮのポリマー鎖と架橋することができる反応性基を用いて両端
が変性されているポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールスペ
ーサー領域を有する二官能性分子である。フリーラジカル共重合をすることがで
きるポリエチレングリコール架橋剤の最も好ましい例は、ビスアクリルアミドポ
リエチレングリコール、ポリエチレングリコールのビスメタクリル酸エステルお
よびビス-４-メチルスチリルポリエチレングリコールである。
【００３７】 好ましい架橋剤濃度は、モノマー濃度に関して、０.００１〜０.０５Ｍの架橋
剤画分にわたる。該技術分野において通常使用される架橋試薬を、本発明の複合
物の製造に使用することができる。架橋剤の２つの重合性基間の好ましい長さの
分子距離は、２０原子〜２００原子である。最も好ましい架橋剤長は、５０〜１
５０原子である。
【００３８】 ＩＰＮの概念像は、ありふれたクモの巣である。不整形のクモの巣は、薄く架
橋された三次元ネットワークであり、これは、固体物質のような固体支持物間に
構築されている。そのクモの巣の剛性は、架橋性シルクストランドがどれほどの
長さであるか、およびどれくらいの頻度で連結または架橋されているかについて
の関数であることは、認識し得る。クモの巣の概念像は、高透過性であるが構造
的に安定なＩＰＮを作り出すために有用である。重合性ユニットのモル濃度と比
較される使用架橋剤のモル画分は、ポリマー鎖間の架橋頻度に影響を及ぼす。
【００３９】 本発明は、本発明の複合物の製造方法に向けられている。該複合物を製造する
第１工程は、ＩＰＮと強い結合を形成することができる表面を有する固体支持物
を選択することである。多くの有機ポリマー樹脂は、ＩＰＮを固体表面にグラフ
トさせるために好都合である反応性を有する。ＩＰＮの固体表面へのグラフト化
を、化学の当業者に一般に知られている幅広い種類の化学反応機構により行い得
る。そのような固体支持物表面の例は、非限定として、アミノ、アルコール、チ
オール、ヒドラジン、フェニル、ビニル、カルボニル、ニトリル、アルキル、シ
リル、オキソ、ニトリド、スルフィド、ホスフィノ、イミノおよびアルキニル官
能基を有する樹脂を含み得る。ＩＰＮを反応性固体表面に結合する反応機構は、
フリーラジカル引抜きおよび付加、フリーラジカル化合、求核付加、求電子付加
、縮合反応などを含み得る。複合物の固体支持物表面は、ＩＰＮと強い結合を形
成することができる。固体表面がポリマーネットワークと結合することができな
い本発明の側面において、固体支持物質を、ポリマーネットワークと反応するか
またはポリマーネットワークに合成し得る「つなぎ分子」で表面被覆することに
より製造する。
【００４０】 理論にとらわれること無く、固体支持物表面を、代わりの化学官能基を授与す
るおよび／または該化学官能基を表面から空間的に除去するつなぎ分子で変性す
ることが時おり有利である。該技術分野で既知の１つの方法は、固体支持物表面
を、該支持物表面と強く会合する試薬で非共有結合的に被覆することである。こ
れは、固体支持物が、表面に存在するＭ-ＯＨ基を有する金属または金属酸化物
支持物である場合に特に有用である。Ｓｉ-ＯＨ含有シリカ表面のための好まし
い例は、中性ｐＨで正電荷を有する二官能性試薬（その例は、カチオン性アミノ
基、例えば置換アミンおよびピリジンなどを含有するモノマーを含む。）または
酸官能性水素を含有する分子（例えばアルコール、フェノール、カルボン酸など
）と相互作用する。本発明の二官能性つなぎ分子の第２官能基は、該技術分野で
既知の機構によりＩＰＮと化学結合を形成することができる。好ましい第２官能
基は、アルケニルまたはアルキニル基、例えばビニル、アクリル、アリルまたは
アセチレン基である。
【００４１】 つなぎ分子を、有利には水素結合などにより固体支持物と結合させることがで
きるが、つなぎ分子と固体支持物との間の好ましい結合は、共有結合である。こ
れらのつなぎ分子は、１つの官能基で固体支持物表面と反応し、もう１つの官能
基でＩＰＮとの結合を形成する二官能性試薬である。
【００４２】 最も好ましいつなぎ分子は、支持物表面とＩＰＮとの間のスペーサーを形成す
ることができる二官能性試薬である。つなぎ分子は、あらゆる長さであり得る。
および、つなぎ分子は、表面の化学的性質、ＩＰＮの化学的性質および本発明の
複合マトリックスを通って流れる流体および溶液の化学的性質と有用に適合する
あらゆる化学組成であり得る。つなぎ分子の好ましい長さは、１５〜３０原子で
ある。より好ましいつなぎ分子の長さは３０〜２００原子にわたるが、実際に好
ましい上限は無い。最も好ましいつなぎ分子は、両親媒性であり、水から炭化水
素にわたる様々な溶媒に易溶解性であり、様々な溶液特性、例えば酸性/塩基性
、イオン強度、粘度、温度、誘電率並びに溶質および溶媒反応性と適合する。非
常に好ましいつなぎ分子は、非限定として、様々な分子量のポリエチレングリコ
ールおよびポリプロピレングリコールオリゴマーおよびポリマーから選ばれるポ
リエーテルである。これらを、固体表面およびＩＰＮと、より短いつなぎ分子を
使用する方法と同様な方法により反応させる。
【００４３】 本発明の特に安定な複合物を、シリカ固体支持物および長鎖二官能反応性つな
ぎ分子により製造することができる。好ましい長鎖つなぎ分子を、ポリエチレン
グリコールと強塩基とを反応させ、次いで臭化アリルとアルキル化させてモノア
リルまたはジアリルポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を形成することにより形
成する。該アリル化ポリエチレングリコールを、トリクロロシランと反応させて
、トリクロロシリルプロピルポリエチレングリコールつなぎ分子を形成する。こ
れを、シラノール表面と反応させて、高安定な固体支持物-つなぎ分子化合を含
む安定なシロキサン結合を形成する。ポリエチレングリコールを、様々な化学機
構、例えばポリエチレングリコールからのラジカルの引抜き、およびＰＥＧラジ
カルによるＩＰＮ形成の開始によってＩＰＮと結合することができる。好ましい
ＰＥＧの長さは、１５〜３０原子、より好ましくは３０〜２００原子である。
【００４４】 支持物表面と結合しているつなぎ分子に加えて、「ブロック試薬」で任意に支
持物表面を被覆し、表面上に望ましい特性、例えば加水分解または溶質分子の非
特異的結合に対する抵抗性を生じさせる。複合物が、生物ポリマー、例えばタン
パク質または核酸と接触する適用のための好ましいブロック試薬は、トリクロロ
シリルプロピル-オリゴエチレングリコールである。表面が、炭化水素溶媒およ
び／または溶質と接触する適用のために好ましいブロック試薬は、様々な鎖長の
トリクロロシリルアルカンである。固体支持マトリックスが、溶解試薬、特に水
中の荷電酸または塩基による攻撃を受けやすい適用のために好ましいブロック試
薬は、炭素鎖であり、これは、ヘテロ原子を有しても有さなくても良く、その末
端は両親媒官能基（非限定として、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸および
アミンを含む。）である。最も好ましいものは、ヘテロ原子を有しても有さなく
ても良く、その末端がシリコーン酸（ＲＳｉ(ＯＨ)3）官能基である炭素鎖であ
る。表面調製に包含される反応を、ブロック試薬と固体支持物とのインサイチュ
ー接触により行う。固体支持物が粒子からなる場合、表面調製を、支持粒子スラ
リーとブロック試薬とを適当な溶媒中で混合することによるバルク形式で行うこ
とができる。
【００４５】 粒子から構成される固体支持物を含む本発明の側面において、複合物製造の第
２手順は、支持物の複合生成物マトリックスの形態への集成である。固体支持物
を集成する特に簡単な方法は、様々な多孔率のガラス繊維ろ紙を仕入れることで
ある。粒子を、マトリックス中に当業者に既知の方法により集成することができ
る。マトリックス集成の例は、円筒状マトリックスのための粒子のカラムへの充
填、あらゆる長さ、幅若しくは深さであり得る平面配列への粒子分散、または透
過性膜若しくはティーバッグ装置への粒子装填のような操作を含み得る。
【００４６】 本発明の複合物を、最終的に固体支持マトリックスと、モノマーおよび架橋剤
の溶液とを接触させて、重合によりＩＰＮを形成する試薬を開始させることによ
り、または固体支持物と予備形成ポリマーの溶液とを接触させて、予備形成ポリ
マーを架橋してＩＰＮを形成する試薬を縮合または開始させることにより製造す
る。これを、一般に、固体支持マトリックスへの２つまたはそれ以上の結合点を
用いてポリマーネットワークを固体支持物にグラフト化または結合させるように
重合させて行う。支持マトリックス内にＩＰＮを構築する好ましい方法を、一般
に、試薬と固体支持マトリックスとを接触させるインサイチュー反応により行う
。
【００４７】 重合のために適当な重合性サブユニットは、非限定として、非イオン性モノマ
ー、イオン性モノマー、疎水性モノマー、親水性モノマーおよび反応性モノマー
を含む。反応性モノマーは、二官能性化合物であり、重合反応をすることができ
る部分を有し、他の分子と反応して幅広い種類の官能化ポリマーを形成すること
ができる第２の特別な官能基を有する。そのような反応性モノマーを、まずポリ
マーを形成し、次いでポリマー鎖を変性することにより使用することができる。
代わりに反応性モノマーを使用して、まずモノマーと１つまたはそれ以上の変性
試薬とを反応させ、次いでインサイチューで重合してＩＰＮを形成することによ
り、本発明の複合物を形成することができる。
【００４８】 反応重合性サブユニットの変性技術は、当業者に既知であり、極度に融通がき
く。該技術を、アフィニティークロマトグラフィー、触媒作用、配位子交換クロ
マトグラフィー、化学合成、核酸およびペプチド合成、水性金属および非金属イ
オン抽出、並びに当業者に既知の他の不均一操作における使用のための複合物を
製造するために使用することができる。
【００４９】 いくつかの実施態様において重合性サブユニットを、官能基含有ＩＰＮに組み
込む。本明細書において使用する「官能基」とは、結合対要素と相互作用するこ
とができる部分、またはそのような分子をＩＰＮに含ませるための反応性部分を
いう。一般に、官能基中におけるそのような分子間の結合は、共有結合または静
電結合であり得る。例えばイオン交換マトリックスを、正電荷化学触媒を結合し
て触媒マトリックスを与えるために使用することができる。代わりに例えば結合
対要素、例えばストレプタビジンまたはビオチンを、ＩＰＮ中の官能基と共有結
合的に固定化し、親和性マトリックスを与えることができる。
【００５０】 例外的な別の群の官能基は、様々な金属と共有相互作用または結合するための
利用可能電子を有する配位子を含む。金属結合性配位子である官能基を用いて製
造した複合物を、当業者に既知の幅広い種類の化学試薬、例えば固定化化学試薬
、触媒、金属吸着媒体、金属タンパク質結合物などのために使用することができ
る。 本明細書において使用する結合対とは、結合対だけでなく多重結合錯体を言及
する。例えば結合対要素は、適切なｐＨでその対応物と静電的に反応することが
できる酸性および塩基性分子を含み得る。結合対はまた、受容体-配位子錯体、
多重結合タンパク質錯体、タンパク質-核酸錯体などを含む。
【００５１】 本明細書において使用する「反応性部分」とは、化学的、酵素的または触媒的
反応性である部分をいう。ＩＰＮ中に固定化することができる部分の例は、酵素
、例えばプロテアーゼ、キナーゼおよび核酸制限酵素、化学触媒、例えば金属-
配位子錯体、ホスフィン-パラジウム錯体およびレドックス錯体、並びに核酸、
タンパク質および組合せ化学合成のための化学試薬を含む。さらに反応性部分は
、固相有機合成のための出発物質として機能し得る化学反応性基であり得る。
【００５２】 本発明の別の側面において、アニオン性ＩＰＮは、アニオン性吸着複合物（即
ちカチオン交換物質）を創造する。ビニルモノマー上の置換基である官能基は、
アクリル酸若しくはメタクリル酸からのカルボキシレート基、アクリルアミドメ
チル-プロパンスルホン酸若しくはビニルスルホン酸からのスルホネート基、ま
たはＮ-ホスホエチル-アクリルアミドからのホスフェート基であり得る。代わり
にアニオン性複合物を、求核官能性を有する中性モノマー、例えばポリビニルア
セテートから製造することができ、該ポリビニルアセテートを、重合後に部分的
または全体的に加水分解してポリビニルアルコールＩＰＮを創造し、このＩＰＮ
を、アリールまたはアルカンスルホニルハロゲン化物試薬を用いて活性化するこ
とができる。重合して求電子性活性化ＩＰＮを形成した後、複合物を、適切な求
電子性試薬、例えば非限定としてブロモ酢酸、無水コハク酸またはブロモエタン
スルホン酸との反応により変性する。同様にアニオン性複合物を、求電子官能性
を有する中性モノマー、例えば非限定として、臭化ビニル、塩化ビニル、酢酸ビ
ニル（これを重合し、次いでポリビニルアルコールに加水分解する。）、臭化ア
リル、４-クロロメチルスチレン、グリシジルメタクリレートまたは４-ブロモス
チレンから製造することができる。モノマーを、まず固体支持マトリックス中で
重合して活性化ＩＰＮを創造し、次いでこれを、適切な求核性試薬、例えば非限
定としてメルカプト酢酸、ヒドロキシ酢酸またはイミノ二酢酸との反応により変
性する。
【００５３】 本発明の方法はまた、カチオン性モノマーを使用してアニオン交換複合物を製
造することができ、これは、次の置換アミノ基を有するモノマー（例えばジエチ
ルアミノエチルメタクリルアミド、ジエチルアミノエチルアクリルアミド、メタ
クリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、トリエチルアミノ
エチルアクリルアミド、トリメチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミ
ノエチルメタクリレート）、または複素環アミン（例えば２-ビニルピリジン、
ビニルイミダゾール、４-ビニルピリジン、ジアリルジメチルアンモニウムハロ
ゲン化物）を含む。ＩＰＮにおける非イオン性ポリマーは、アクリルアミド、ヒ
ドロキシ含有アクリルアミド誘導体（例えばＮ-トリス-ヒドロキシメチル-メチ
ルアクリルアミド、メタロイルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、２-
ヒドロキシエチルアクリルアミド、Ｎ-アクリロイルモルホリン）、メタクリル
アミド、ヒドロキシ含有メタクリルアミド誘導体、複素環中性モノマー（例えば
ビニルピロリドン、Ｎ-アクリロイルモルホリン）、またはヒドロキシ含有アク
リレートから合成することができる。
【００５４】 本発明の方法を、アニオン性マトリックスの製造のために記載したような類似
合成法によりカチオン性モノマーを使用してアニオン交換複合物を創造するため
に使用することもできる。これらモノマーは、重合でカチオン性ポリマーマトリ
ックスを形成するモノマーであり得る。これらのモノマーは、非限定として、Ｎ
-メチルビニルピリジニウム、ジアリルジメチルアンモニウムハロゲン化物、ア
クリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムおよびアリルアミンを含む。代わ
りにカチオン性ＩＰＮを、求電子性モノマーの重合、次いで求核性化合物との反
応により合成することができ、その結果、カチオン性複合物が生じるか、または
カチオン性複合物に合成することができる。
【００５５】 これらのモノマーは、非限定として、次の官能基：ポリ臭化ビニル、ポリ塩化
ビニル、ポリビニルアルコール-メタンスルホン酸エステル、ポリ臭化アリル、
ポリクロロメチルスチレン、ポリグリシジルメタクリレート、またはポリ-４-ブ
ロモスチレンを含み得る。その後の誘導化のために適当な求核剤は、非限定とし
て、環式または非環式アミン（例えばエチレンジアミン、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、アンモニア、メルカプトエチルアミン、ジエチルメルカプトエ
チルアミン、ピリジン、モルホリン、ポリエチレンイミンまたはそのオリゴマー
、ヒドロキシエチルアミン、ビス(ヒドロキシエチルアミン)、アニリン、ビニル
アミンまたはイミノ二酢酸）、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン、ト
リメチルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、および他のアルキル
またはアリールホスフィン）、またはジアルキルスルフィド（例えばジメチルス
ルフィドまたはジフェニルスルフィド）を含む。
【００５６】 ＩＰＮを形成するためのラジカル重合を含む本発明の側面では、有効量の重合
開始剤、例えば熱開始剤、例えばアンモニウムペルスルフェート／第３級アミン
、ニトリルまたは遷移金属の存在下で、重合を行う。他の例は、２,２'-アゾビ
ス-(２-アミノプロパン)塩酸塩、カリウムペルスルフェート／ジメチルアミノプ
ロピオニトリル、２,２'-アゾビス-(イソブチロニトリル)、４,４-アゾビス-(４
-シアノ吉草酸)、またはベンゾイルペルオキシドを含む。重合は、該技術分野で
知られているように、攪拌、熱暴露または充分な量の放射エネルギーの暴露によ
り開始する。
【００５７】 重合をまた、ポリマーネットワークを通る流体および溶液の流れに対し透過性
であるポリマーネットワークを形成するように行う。重合反応の化学は、通常の
ポリマー化学者に良く知られているが、本明細書中で開示した重合反応が、複合
物の空隙の単位体積あたりのポリマーネットワークの質量により定められる非常
に低密度のポリマー物質からの樹脂（本明細書中で間入ポリマーネットワークと
して定義される。）を生じ、これが、他の固体のような流体の流れに対する障害
ではないことは驚くべきことである。ＩＰＮを構成する官能性ポリマーおよび架
橋剤が、高分子量であり、低い架橋頻度を有する場合、ＩＰＮが、溶媒の流れに
対してより透過性であることは認識し得る。ポリマー製造の実務家に既知のポリ
マー分子量を増加させるための方法は、低開始剤濃度、熱開始ラジカル重合のた
めに比較的低い開始温度、高モノマー濃度、重合混合物中のラジカル捕捉剤また
は阻害剤の削減させた濃度、低い連鎖移動反応性を有する溶媒の使用などを含む
。
【００５８】 低密度ポリマーネットワークを合成するための１つの方法は、反応において低
い濃度の重合性成分で重合を行うことである。インサイチューＩＰＮ形成反応に
おける重合性成分の好ましい濃度は、０.０５〜０.１０Ｍである。重合性分子の
より好ましい濃度は、１.０〜２.０Ｍである。最も好ましいモノマー濃度は、０
.１〜１.０Ｍである。ＩＰＮを製造するために最も望ましい重合性分子濃度は、
いくらかの程度で分子の化学構造に依存することは、認識することができる。フ
リーラジカル開始剤の好ましい量は、重合性分子濃度の０.１〜１.０ｍｏｌ％で
ある。
【００５９】 ＩＰＮ中に高分子量ポリマー鎖を創造するための別の方法は、２.０Ｍ〜ニー
トの濃度で重合を行い、重合プロセスを低いモノマーないしポリマー転化率レベ
ルで中断することである。 本発明の複合物を製造する次の工程を、複合物を適当な溶媒または溶液でフラ
ッシュして、複合物と強く結合していないあらゆる重合性分子、ポリマーまたは
コポリマーを除去することにより行う。
【００６０】 本発明の複合物に含まれる多くのパラメーターが存在することは、容易に認識
することができる。本発明の複合物を合成する全体の目的は、溶液または不均一
形式のいずれかで従来行われてきた化学操作を、均一反応の動力学および不均一
固相系の操作利便性という両方の利点で行うことを可能にすることである。不均
一系および均一系の利点を組合せる目的は、間入ポリマーネットワークで達成さ
れ、このネットワークにより流体、溶液および溶質は、固体表面との相互作用に
より妨げられること無くおよび影響を受けずに、該ポリマーネットワークを通っ
て自由に流れ、ポリマーネットワーク上の官能基との化学相互作用を経験するこ
とができる。ＩＰＮが、高い官能基キャパシティーを有することも好ましい。し
かしながら、理論にとらわれること無しにおそらく、官能基の立体的込合いは、
それらの反応性を減少させ、複合物の作業性を変更するであろう。それゆえ、Ｉ
ＰＮ上の高い官能基キャパシティーは、本発明のいくつかの適用において不利に
なることがあり得る。低キャパシティーは、複合物の経済性および運転有用性を
減少させ、一方過度に高いキャパシティーは、複合物を通る流体の流れに対する
透過性を減少させ得る。
【００６１】 本発明の複合物の使用により、ＩＰＮを通る流体の、有利には非常に急速であ
り得る流量が用いられるであろう。ＩＰＮを通る流体の対流は、現在の技術では
利用できなかった流量の使用を可能にする。図４に示すアフィニティークロマト
グラフィープロセスの流量は、１時間あたり７３００ｃｍである。本発明の複合
物を使用するクロマトグラフィー分離のために好ましい流量は、１時間あたり１
００〜２０００ｃｍである。より好ましい流量は、１時間あたり２０００〜１０
,０００ｃｍにわたる。他のプロセス、例えば化学触媒作用または合成化学など
のために複合物を使用することは、生ずる化学反応の動力学により制限されるで
あろうことは認識することができる。複合マトリックス内の反応種の滞留時間が
、溶液相中で行われる類似反応の４〜１０半減期であるように、好ましい流量を
調節する。
【００６２】 上記マトリックスを、ＩＰＮの化学変性の性質に応じて、様々な化学形式に展
開することができる。これに関連して複合物を、固体支持化化学合成操作のため
に使用することができる。合成手順を、オリゴヌクレオチド、ペプチド、組合せ
化学ライブラリー、および固体支持化合成配列に適合させ得る他の物質の合成の
ために使用することができる。そのような固体支持化合成複合物を、直列または
より好ましくは並列様式で使用し得る。並列合成複合物の好ましい実施態様は、
微量滴定プレートを含み、それは、微量滴定プレートのウェルの底部に多孔質ガ
ラス繊維フリットを備えている。フリットの好ましい孔は、１〜２０ミクロンで
ある。フリット孔の間隙体積を、固相化学合成手順を開始させるために適切な反
応性基を与えるために化学変性したＩＰＮで変性することができる。本発明の複
合物の微量滴定プレート形式のより好ましい実施態様は、１０〜１００ｍｇにわ
たる少量の非多孔質ビーズ（これは、好ましくは直径５〜４０ミクロンである。
）を微量滴定プレート中で使用し、こうして、本発明の方法によりＩＰＮマトリ
ックスを合成した後に並列のミニカラムを作る。並列合成複合物の最も好ましい
実施態様は、好ましい孔径５〜４０ミクロンを有するガラス繊維（ろ紙）のマト
リックスであり、これは、固相合成手順を開始させるために有用な部分で適当に
置換されているＩＰＮと結合されている。多孔質ろ紙で製造され、固体マトリッ
クス内でＩＰＮで置換された平面配列を、配列合成機器のスポットサイズのみに
より制限される大規模並列操作のために使用することができる。
【００６３】 核酸合成のための並列複合物の好ましい実施態様は、合成機器において通常行
われるような、核酸合成のための出発点として機能し得る第１級アルコール、ア
ミノまたはカルボキシレート官能基を有するポリマーネットワークである。使用
する固相合成の他の非常に好ましい実施態様は、オリゴヌクレオチド、ペプチド
または組合せライブラリーの配列調製を含む。スポッティング技術または試薬の
インクジェット付着により微小配列を創造する技術は、該技術分野で既知であり
、本発明のＩＰＮ複合物に容易に適合させ得る。 非常に様々な構造のＩＰＮを、本発明中に開示した方法により製造し得るが、
他のポリマー化学およびポリマー形成法を使用できることは、容易に認識するこ
とができる。
【００６４】 本発明中で実施したようにポリマーネットワークは、クロマトグラフィー、分
離、触媒作用、固体支持化化学合成、吸着および他の不均一化学手順の知識で知
られている様々な操作を行うその能力のために、実施上および商業上の有用性を
持つ。一般に本発明は、既知の化学プロセスおよびポリマーネットワーク上の化
学官能基を使用する。そのような場合に本発明の複合物を、ポリマーネットワー
クを用いて行う化学反応により変性する、または繰返して変性する。
【００６５】 （実施例） 実施例１ トリクロロシリル活性化ポリエチレングリコールの製造 メトキシポリエチレングリコール５８０（３７.５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を、メ
タノール１２５ｍｌに溶解させ、ナトリウムメトキシド（４.２２ｇ、７８ｍｍ
ｏｌ）で脱プロトン化した。ナトリウムメトキシドを溶解させたとき、臭化アリ
ル７.０ｍｌ（９.８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗で反応混合物に滴下した。
混合物を一晩攪拌し、５００ｍｌ丸底フラスコに濾過した。溶媒を、ロータリー
エバポレーターにより除去し、トルエン１５０ｍｌに再溶解させた。懸濁液を、
濾過および蒸発させ、４０ｇのオイル、アリルメトキシポリエチレングリコール
を得た。トルエン（８８ｍｌ）を残留物に添加し、テトラヒドロフラン中０.０
１Ｍのクロロ白金酸溶液６.２ｍｌを添加した。トリクロロシラン（６.２ｍｌ）
を添加し、反応を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。それを、５５度に２時間加熱し
、次いで冷却し、冷蔵庫内の窒素下で貯蔵した。反応を図２に示す。
【００６６】 実施例２ トリクロロシリルプロピルエチレングリコールメチルエーテルの製造 エチレングリコールモノメチルエーテル（３５２ｇ）を、エーテル２１０ｍｌ
に溶解させ、ナトリウムメトキシド２３５ｇで脱プロトン化した。ナトリウムメ
トキシドが反応したとき、臭化アリル４００ｍｌを、滴下漏斗で反応混合物に滴
下した。混合物を一晩攪拌し、水中に注いだ。飽和塩化ナトリウムを添加し、水
をエーテル（２００ｍｌ）で３回抽出した。エーテルを、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、１０００ｍｌ丸底フラスコに濾過した。溶媒をロータリーエバポレー
ターにより除去し、アリルエーテルをトルエン２００ｍｌに再溶解させた。クロ
ロ白金酸溶液（テトラヒドロフラン中８ｍｇ／ｍｌ）８ｍｌを添加した。トリク
ロロシラン（７２ｍｌ）を滴下漏斗によりゆっくりと添加し、反応を窒素雰囲気
下で一晩攪拌した。該溶液を、５５度に２時間加熱し、次いで冷却し、冷蔵庫内
の窒素下で貯蔵した。
【００６７】 実施例３ １０ミクロンのポリエチレングリコール-変性シリカの製造 中空ガラス球（Aldrich、１１ミクロン、１０５.４ｇ）を、５００ｍｌ丸底フ
ラスコに入れ、１５０℃に制御したオーブン内で１２時間乾燥した。フラスコを
、オーブンから取り出し、栓をし、窒素下で室温に冷却した。トルエン（１６０
ｍｌ）および実施例１で製造した試薬２０ｍｌを添加した。トリエチルアミン（
２.５ｍｌ）を添加し、次いでフラスコを、回転により室温で１２時間攪拌した
。実施例２からの試薬溶液（１０ｍｌ）を添加し、フラスコを、室温でさらに４
時間回転させた。反応混合物を、粗い焼結ガラス漏斗で濾過し、それぞれ１００
ｍｌのメタノール、エーテル、メタノール、およびエーテルで３回洗浄した。図
２に反応を示し、非多孔質球の被覆を表す。
【００６８】 実施例４ ビスアクリルアミドＰＥＧ１９００架橋剤の製造 Ｏ,Ｏ'-ビス(２-アミノエチル)ポリエチレングリコール１,９００（３０ｇ、
９.８４ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ内のジクロロメタン６
１ｍｌに溶解させた。トリエチルアミン（２.７５ｍｌ、１９.７ｍｍｏｌ）を添
加し、フラスコを乾燥窒素でパージした。アクリロイルクロリド（１.７５ｍｌ
、２１.５ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液に１０分の反応時間で添加した。反応混合物
を丸底フラスコに濾過し、その体積を、ロータリーエバポレーターで約５０ｍｌ
に減少させた。エチルエーテルを、渦を巻かせながら溶液が濁るまで添加し、混
合物を−２０度に一晩冷却した。ビスアクリルアミドＰＥＧ結晶の第１収穫物を
、濾過により取り入れた。生成物の残りを、ジクロロメタン-エーテルからの結
晶化を繰返すことにより精製した。
【００６９】 実施例５ ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）０.５Ｍの重合による複合マト
リックスの製造 実施例３で製造した１１ミクロンのポリエチレングリコール変性シリカを、高
速カラムを充填するために使用される標準的方法により水を用いて４つの４.６
×３３ｍｍ ＨＰＬＣカラムに加圧充填した。カラム末端に、末端取付部品およ
びフリットを取り付けた。脱気水２０ｍｌ中ラジカル開始剤、２,２'-アゾビス(
２-メチルプロピオンアミジン(2-methylpropioniamidine))二塩酸塩（１５.９ｍ
ｇ）の０.００３Ｍラジカル開始剤溶液を調製した。実施例４の方法で製造した
ビスアクリルアミドＰＥＧ１９００（０.１１ｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）を、開始
剤溶液１８ｍｌに溶解させ、ヒドロキシエチルメタクリレート（０.４７４ｇ、
３.６５ｍｍｏｌ）を添加した。重合溶液を、ＨＰＬＣカラムアダプター（Upchu
rch Scientific）を備えたシリンジでカラムに注入し、次いでカラム末端に栓を
した。カラムを、６１度の水浴中に２１時間沈めて、グラフト重合反応を行った
。反応を、カラムを浴から取り出し、ＨＰＬＣポンプを使用してそれを水でフラ
ッシュすることにより停止させた。１.０ｍｌ／分の流量でのカラム内の背圧は
、約９００ｐｓｉであった。これは、この粒度およびカラム長を有するカラムで
通常観察される背圧（通常１３０ｐｓｉである。）よりもかなり高く、これは、
使用モノマー濃度が高すぎて、ＩＰＮの透過性がかなり低いことを示す。メタク
リル酸エステルを、カラムに１.０Ｍの硝酸を２４時間注入することにより、ポ
リメタクリル酸に部分加水分解した。カラムキャパシティーを定める流量２.４
ｍｌ／分（１７７３ｃｍ／時間）での銅(II)イオンによるカルボン酸基の滴定は
、間隙体積１Ｌあたり０.１９ｍｏｌであった。
【００７０】 実施例６ ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）０.３Ｍの重合による複合マト
リックスの製造 実施例３で製造した１１ミクロンのポリエチレングリコール変性シリカを、高
速カラムを充填するために使用される標準的方法により水を用いて２つの４.６
×３３ｍｍ ＨＰＬＣカラムに加圧充填した。カラム末端に、末端取付部品およ
びフリットを取り付けた。ラジカル開始剤、２,２'-アゾビス(２-メチルプロピ
オンアミジン)二塩酸塩（１８.３ｍｇ）を、脱気水２３.５ｍｌに溶解させた。
実施例４の方法により製造したビスアクリルアミドＰＥＧ１９００（０.１０２
ｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）を、開始剤溶液に溶解させ、ヒドロキシエチルメタク
リレート（０.６５１８ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）を添加した。モノマーおよび架橋
剤溶液を、ＨＰＬＣカラムアダプター（Upchurch Scientific）を備えたシリン
ジでカラムに注入し、次いでカラム末端に栓をした。カラムを、６１摂氏度の水
浴中に２４時間沈めて、グラフト重合反応を行った。反応を、カラムを浴から取
り出し、ＨＰＬＣポンプを使用してそれを水でフラッシュすることにより停止さ
せた。
【００７１】 実施例７ 実施例５のＨＥＭＡ間入ポリマーネットワーク複合物の非特異的タンパク質結 合の測定 実施例７で準備したカラムを、ＨＰＬＣに配管し、リン酸ナトリウム０.０１
Ｍ、ＮａＣｌ ０.１５Ｍの緩衝液をｐＨ７.５で用いて平衡させた。８回のウシ
血清アルブミン２０μｌ注入の一連を、（１.２５、２.５、３.７５、５.０、６
.２５、７.５、８.７５および１０.０）μｇを注入するような濃度で注入した。
８個の注入を示すクロマトグラムを、図３に示す。注入ＢＳＡ（ウシ血清アルブ
ミン)(μｇ）の関数としての積分ピーク面積のグラフは、図３の下方パネルにあ
る。
【００７２】 実施例８ 間入ＨＥＭＡポリマーのアルデヒド官能性への酸化 ＤＭＳＯ中０.５Ｍの無水酢酸溶液を、実施例５で調製した２つのカラムに注
入し、一晩反応させた。反応を、水でフラッシュすることにより停止させた。
【００７３】 実施例９ 間入Ａタンパク質カラムの製造 実施例７のカラムに、水中、Ａタンパク質（Repligen）５ｍｇ／ｍｌおよびナ
トリウムシアノボロンヒドリド２０ｍｇ／ｍｌの溶液を注入した。２時間の反応
後、カラムをフラッシュし、性能を試験した。
【００７４】 実施例１０ ＩＰＮ Ａタンパク質カラム内における高流量でのヒト血清アルブミンからの
ＩｇＧの分離 Ａタンパク質カラムを、中性リン酸緩衝塩類溶液を用いて流量７３００ｃｍ／
時間で平衡させた。アルブミンおよびＩｇＧの溶液（各タンパク質１.０ｍｇ／
ｍｌ、５０μｌ）を、カラムに注入した。クロマトグラムを図４に示す。ＩｇＧ
はカラム（他の実施例、例えば図３により示される。）に拘束され、アルブミン
は約４秒ですすぎ落された。４秒に、２０％の酢酸溶出緩衝液をカラムにポンプ
注入し（７３００ｃｍ／時間）、ＩｇＧは、約１０秒で最大ピークをもって溶出
した。
【００７５】 実施例１１ ０.２２Ｍメチルアクリレート間入ポリマーネットワークによる複合物の製造 実施例３で製造した１１ミクロンのポリエチレングリコール変性シリカを、高
速カラムを充填するために使用される標準的方法により水を用いて４.６×３３
ｍｍ ＨＰＬＣカラムに加圧充填した。カラム末端に、末端取付部品およびフリ
ットを取り付けた。カラムを、メタノールおよび次いで酢酸エチルでフラッシュ
した。脱気酢酸エチル２２.５ｍｌ中のラジカル開始剤、ＡＩＢＮ（１９.６ｍｇ
、０.１２ｍｍｏｌ、０.００５３Ｍ）およびビスアクリルアミドＰＥＧ１９００
（０.１０ｇ、０.００５０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。メチルアクリレート（
０.２１８ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）を、溶液９.５ｍｌに添加した。この共重合溶
液をカラムに注入し、カラム末端に栓をした。カラムを、６１度の水浴中１６時
間沈めて、グラフト重合反応を行った。反応を、カラムを浴から取り出し、それ
をアセトンでフラッシュすることにより停止させた。
【００７６】 実施例１２ 実施例１１のポリメチルアクリレートＩＰＮの金属キレート官能性への転化お よび銅(II)イオンでの滴定による複合物キャパシティーの測定 ジエチレントリアミン０.７５Ｍおよびジメチルアミノピリジン０.０３７５Ｍ
のテトラヒドロフラン溶液を調製し、実施例１１で作成したカラムの１つにシリ
ンジで注入した。カラム末端に栓をし、エステルからアミドへの転化を、６時間
進行させた。該溶液の第２注入をカラムに行い、カラムを、一晩、全反応時間２
０時間反応させた。カラムを水ですすぎ落し、銅のキレートのためのカラムキャ
パシティーを、アミドの形成量を決定するために測定した。カラムキャパシティ
ーを、４つのポンプおよびＵＶ-可視光検出器を備えたＨＰＬＣにカラムを配管
することにより測定した。使用流量は、一般に全カラム容積の１ｍｌあたり１.
２ｍｌ／分であった。カラムを、１.０Ｍの硝酸、水、０.１Ｍのアンモニア、お
よび水の１サイクルにより平衡させた。硫酸銅（０.０１Ｍ）をカラムにポンプ
注入し、カラムの溶出液を、７９９ｎｍまたは８００ｎｍに設定したＵＶ-可視
光検出器により監視した。吸着等温式により示されるカラムキャパシティーは、
間隙体積０.０６７ｍｏｌ／Ｌであった。それゆえ重合の反応系列およびエステ
ルのアミドへの転化の組合せ収率は、３０.４％（０.０６７／０.２２）であっ
た。
【００７７】 実施例１３ ガラス繊維フィルターディスクのポリエチレングリコールつなぎ分子による変 性 ガラス繊維膜カートリッジ（Gelman 膜フィルターディスク、Aldrich から購
入）を、実施例１で製造したトリクロロシリルポリエチレングリコール試薬溶液
２.０ｍｌで、この溶液をカートリッジに注入し、Luer 取付部品を入口および出
口で栓を用いて封をすることにより処理した。８時間の反応後、膜を、トルエン
および次いでメタノールで洗浄した。
【００７８】 実施例１４ ポリアクリル酸間入ポリマーネットワークによる複合膜マトリックスの製造 ラジカル開始剤、２,２'-アゾビス(２-メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩（
１１.９ｍｇ）およびビスアクリルアミドＰＥＧ１９００（０.２４８ｇ、０.１
２ｍｍｏｌ、実施例４の方法により製造）を、脱気水９.９ｍｌに溶解させた。
アクリル酸（０.４０５ｇ、５.６２ｍｍｏｌ）を添加し、０.５６Ｍのモノマー
溶液を作成した。モノマーおよび架橋剤溶液を、実施例１３で製造したフィルタ
ーディスクにシリンジを用いて注入し、次いでカートリッジの入口および出口に
栓をした。カートリッジを、６１摂氏度の水浴中に２１時間沈めて、グラフト重
合反応を行った。反応を、装置を浴から取り出し、それを水でフラッシュするこ
とにより停止させた。未反応および未グラフト化物質を、１.０Ｍの硝酸、水、
０.１Ｍのアンモニア、および水での３サイクルのすすぎによりカートリッジか
らフラッシュした。膜装置のキャパシティーは、４.８μｍｏｌであると測定さ
れた。製造業者により明記された膜中０.０４ｍｌの細孔空隙を使用すると、膜
キャパシティーは、１Ｌあたりカルボン酸０.１２ｍｏｌである。
【００７９】 実施例１５ ニートグリシジルメタクリレートを重合し、平面間入ポリマーネットワークを 製造することによる複合膜マトリックスの製造 ０.００６Ｍのラジカル開始剤、ＡＩＢＮ溶液を、グリシジルメタクリレート
３０ｍｌ中で調製した。実施例４の方法で製造したビスアクリルアミドＰＥＧ１
９００を、溶液が架橋剤で飽和するまで（約２５％ｗ／ｗの溶液）、添加した。
約２００ｍｇの塩基性アルミナを添加して阻害剤を吸収させ、懸濁液を攪拌し、
その中に窒素をバブリングすることにより４５分間脱気した。懸濁液を、５分間
静置し、上澄みの開始剤、モノマーおよび架橋剤溶液を、シリンジで抜き取り、
実施例１３で製造したフィルターディスクに注入した。カートリッジの入口およ
び出口に栓をした。カートリッジを、７１摂氏度の水浴中に２０分間沈めて、グ
ラフト重合反応を行った。反応を、装置を浴から取り出し、それをアセトンでフ
ラッシュすることにより停止させた。
【００８０】 実施例１６ ポリグリシジルメタクリレートＩＰＮとエチレンジアミンとの反応によるアミ ノ置換複合膜マトリックスの製造 メタノール中１.０Ｍのエチレンジアミン溶液を調製し、シリンジを用いて実
施例１５で製造したカートリッジに注入した。カートリッジ末端取付部品に栓を
し、アミンとポリエポキシドとの反応を、室温で２時間進行させた。反応を、メ
タノール、アセトニトリルおよびジクロロメタンでカラムをフラッシュすること
により停止させた。
【００８１】 実施例１７ ５'-ジメトキシトリチル-チミジンで誘導化されたオリゴヌクレオチド合成複
合物の製造 ジシクロへキシルカルボジイミド（０.５３８ｇ）、ジメチルアミノピリジン
（０.０９５６ｇ）および５'-Ｏ-(４,４'-ジメトキシトリチル)チミジン-３'-コ
ハク酸（０.２２６４ｇ）の溶液を、乾燥ジクロロメタン３.０ｍｌ中で調製した
。溶液の一部（２００μｌ）を、実施例１６で製造したアミノ置換フィルターデ
ィスクに注入した。カートリッジ末端取付部品に栓をし、反応を、室温で２０時
間進行させた。カートリッジを、ジクロロメタン４０ｍｌですすぎ落した。非共
有結合ジメトキシトリチルチミジンが完全に無いようにカートリッジをすすぐこ
とを確保するために、すすぎからの最後の５ｍｌの溶出液を、等しい体積のジク
ロロメタン中２％のトリクロロ酢酸で処理した。トリチルカチオンからのオレン
ジ色は、検出されなかった。カラム中に固定化された５'-Ｏ-(４,４'-ジメトキ
シトリチル)チミジン-３'-コハク酸を計量するために、カラムを、ジクロロメタ
ン中２％のジクロロ酢酸ですすいだ。溶出溶液体積を測定し、４９８ｎｍでの光
吸収を測定した。この方法により、膜カートリッジ内のＩＰＮに固定化されたト
リチル基の量は、１９９μｍｏｌであると測定された。
【００８２】 実施例１８ ４０ミクロンのポリエチレングリコール-変性シリカ微小球の製造 中空ガラス球（3M Corp、S32 微小球、１３７.３ｇ）を、５００ｍｌ丸底フラ
スコに入れ、１５０℃に制御したオーブン内で１２時間乾燥した。フラスコを、
オーブンから取り出し、栓をし、窒素下で室温に冷却した。トルエン（７５ｍｌ
）および実施例１で製造したトリクロロシラン-ＰＥＧ試薬１７ｍｌを添加した
。トリエチルアミン（９.０ｍｌ）を添加し、次いでフラスコを、回転により室
温で１２時間攪拌した。実施例２からの試薬溶液（１０ｍｌ）を添加し、フラス
コを、室温でさらに４時間回転させた。反応混合物を、粗い焼結ガラス漏斗で濾
過し、それぞれ１００ｍｌのメタノール、エーテル、メタノール、およびエーテ
ルで３回洗浄した。
【００８３】 実施例１９ ３５ミクロンの微小球およびニートグリシジルメタクリレートによる複合物カ ラムの製造 Biotage Corp.（シャーロッツヴィル, VA）からの使い捨て BioFlash クロマ
トグラフィーカラム内で、複合物を製造する。カラムは、床体積１.０ｍｌおよ
び長さ１.０ｃｍを有する。実施例１８で製造したＰＥＧ被覆微小球を、カラム
に充填し、ポリプロピレンフリットを、その床の両端に設置した。実施例１５で
製造した上澄みの開始剤、モノマーおよび架橋剤溶液を、カラムに注入した。カ
ラムを、７１摂氏度の水浴中に２０分間沈めて、グラフト重合反応を行った。反
応を、装置を浴から取り出し、それをアセトンでフラッシュすることにより停止
させた。
【００８４】 実施例２０ ポリグリシジルメタクリレートＩＰＮとエチレンジアミンとの反応によるアミ ノ置換複合物クロマトグラフィーカラムの製造 メタノール中１.０Ｍのエチレンジアミン溶液を調製し、シリンジを用いて実
施例１９で製造したカラムに注入した。カートリッジ末端取付部品に栓をし、ア
ミンとポリエポキシドとの反応を、室温で２時間進行させた。反応を、メタノー
ル、アセトニトリルおよびジクロロメタンでカラムをフラッシュすることにより
停止させた。カラムキャパシティーは、銅(II)イオン滴定により測定し、それは
、間隙体積１Ｌあたりアミン窒素０.１２ｍｏｌであると測定された。
【００８５】 実施例２１ トリクロロシランのポリブタジエンへの付加 ポリブタジエン（５.０ｇ、分子量４２０,０００、Aldrich Chemicals）を、
乾燥トルエン（１１４.２ｇ）に溶解させた。クロロ白金酸溶液（ＴＨＦ中１０
ｍｇ／ｍｌ溶液の５０μｌ）を添加した。溶液を、乾燥窒素下で激しく攪拌し、
その間に１２μｌのトリクロロシランを添加した。溶液を、室温で２時間反応さ
せた。次いでそれを、乾燥窒素下−２０度で貯蔵した。
【００８６】 実施例２２ トリクロロシリルポリブタジエンによる砂のシラン化 石英浜砂（９１.５ｇ、Aldrich Chemicals、平均不整粒度２０ミクロン）を、
オーブン中の丸底フラスコ内で１５０度で２４時間乾燥した。砂を、乾燥窒素下
で室温に冷却し、乾燥トルエン８６ｍｌに懸濁させた。実施例２１の方法により
製造したトルエン（４０ｍｌ）中トリクロロシリルポリブタジエン溶液を添加し
た。ピリジン（３０ｍｌ）を添加し、フラスコを、窒素下で２４時間回転させた
。ポリブタジエン被覆砂を、トルエンでの濾過および洗浄並びに乾燥により処理
した。
【００８７】 実施例２３ ２００ミクロンのポリブタジエン-砂からのポリアクリル酸複合物カラムの製
造：ビス-アクリルアミドＰＥＧ架橋剤を使用した結果と使用しない結果との比
較 実施例２２の方法により製造したポリブタジエン砂を、スラリー充填装置で４
.６×１００ｍｍ ＨＰＬＣカラムに充填した。アクリル酸（０.１５Ｍ）、２,２
'-アゾビス(２-メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩（０.００１５Ｍ）の溶液を
、水中で調製し、その中への窒素を３０分間バブリングすることにより脱気した
。この溶液を、カラムの１つに注入し、その末端に栓をした。同じ濃度のアクリ
ル酸およびアゾ開始剤を有する第２溶液を調製し、実施例４の方法により調製し
たビスアクリルアミドＰＥＧ１９００を、０.００３Ｍの濃度に添加した。これ
を、ポリブタジエン被覆砂を充填した第２カラムに注入し、その末端に栓をした
。この２つのカラムを、６１度の水浴中で１７時間加熱した。ＨＰＬＣに配管し
たカラムを、１.０Ｍの硝酸、水、０.１Ｍのアンモニアおよび水の繰返しサイク
ルによりフラッシュした。硫酸銅（０.０１Ｍ）をカラムにポンプ注入し、カラ
ムの溶出液を、７９９ｎｍで設定したＵＶ-可視光検出器により監視した。カラ
ムが、銅での飽和に達した後（これは、溶出液中の銅濃度が、流入液と同じ濃度
にすすがれたことにより示される。）、７９９ｎｍでの吸収がベースラインに戻
るまで、カラムを水ですすいだ。硝酸１.０Ｍをカラムにポンプ注入し、ポリア
クリル酸の間入ポリマーネットワークをプロトン化し、銅が、検出可能ピークと
して溶出した。
【００８８】 図５の上方パネルは、ビスアクリルアミドＰＥＧ架橋剤を有さないカラムで測
定したクロマトグラムであり、６.５分で非常に小さな銅溶出ピークを示す。こ
のカラムのキャパシティーは非常に低く、間隙体積１ｍｌあたりカルボキシレー
ト０.０１ｍｏｌ未満であった。図５の下方パネルは、ビスアクリルアミド架橋
剤を有するカラムのクロマトグラムを示す。１４.５分でのより大きな銅溶出ピ
ークは、このＩＰＮの高いキャパシティーを示す。全体積の４４％の間隙体積に
基づいて、このカラムのキャパシティーは、空隙１Ｌあたりカルボキシレート０
.１５ｍｏｌであると計算される。このキャパシティーは、間隙場内にグラフト
化されたポリアクリル酸のほぼ定量収量に相当する。各カラムの銅キャパシティ
ーを測定した後、末端取付部品の１つを取り外し、内側の物質を、水をカラムに
ポンプ注入することによりカラムから取り出した。架橋剤を有するカラムの場合
、砂は、凝集性塊として取り出された。架橋剤を有さないカラムでは、砂粒子は
相互に接着していなかった。図６の下部のペレットは、取り出した複合物の一部
である。図６の上部の柱体は、１１ミクロンの微小球、アクリル酸およびビスア
クリルアミドＰＥＧ架橋剤で製造したカラムから取り出した間入複合物のスキャ
ンである。
【００８９】 実施例２４ ポリグリシジルメタクリレート含有エポキシド活性化ＩＰＮによるキャピラリ ーカラムの製造 ガラスキャピラリーカラム（内径４０ミクロン）を、実施例１の方法により製
造したトリクロロシリルＰＥＧを用いて、そのトルエン溶液をカラムに注入し、
末端に栓をし、シラン化反応を一晩進行させることにより反応させた。末端プラ
グを取り外し、カラムを、トルエンおよび次いでメタノールでフラッシュした。
０.００６Ｍのラジカル開始剤、ＡＩＢＮ溶液を、グリシジルメタクリレート３
０ｍｌ中で調製した。実施例４の方法で製造したビスアクリルアミドＰＥＧ１９
００を、溶液が架橋剤で飽和するまで（約２５％ｗ／ｗの溶液）、添加した。約
２００ｍｇの塩基性アルミナを添加して阻害剤を吸収させ、懸濁液を攪拌し、そ
の中に窒素をバブリングすることにより４５分間脱気した。懸濁液を５分間静置
し、上澄みの開始剤、モノマーおよび架橋剤溶液を、シリンジで抜き取り、キャ
ピラリーカラムに注入した。カートリッジの入口および出口に栓をした。カート
リッジを、７１摂氏度の水浴中に２０分間沈めて、グラフト重合反応を行った。
反応を、装置を浴から取り出し、それをアセトンでフラッシュすることにより停
止させた。
【００９０】 実施例２５ 様々な量のビスアクリルアミドＰＥＧ架橋剤を使用するアクリル酸０.１５Ｍ
の重合による複合マトリックスの製造 実施例３で製造した１１ミクロンのポリエチレングリコール変性シリカを、高
速カラムを充填するために使用される標準的方法により水を用いて４つの４.６
×３３ｍｍ ＨＰＬＣカラムに加圧充填した。カラム末端に、末端取付部品およ
びフリットを取り付けた。ラジカル開始剤、２,２'-アゾビス(２-メチルプロピ
オンアミジン)二塩酸塩０.１５Ｍおよびアクリル酸０.１５Ｍの溶液を、脱気水
中で調製した。実施例４の方法で製造したビスアクリルアミドＰＥＧ１９００を
、ビス架橋剤の濃度がそれぞれ、アクリル酸に対して０、１および２ｍｏｌ％で
あるように、溶液部分に添加した。重合溶液を、ＨＰＬＣカラムアダプター（Up
church Scientific）を備えたシリンジでカラムに注入し、次いでカラム末端に
栓をした。カラムを、６１度の水浴中に２１時間沈めて、グラフト重合反応を行
った。反応を、カラムを浴から取り出し、ＨＰＬＣポンプを使用してそれを水で
フラッシュすることにより停止させた。３つのカラムのキャパシティーを、図１
０に示す銅滴定等温線により測定した。ポリアクリル酸ＩＰＮカラムのイオン交
換キャパシティーのグラフを、使用架橋剤のｍｏｌ％の関数として、図１１に示
す。流量３.９６ｍｌ／分でのカラムの背圧を、図１２に図示する。そのグラフ
は、２％の架橋剤カラムのキャパシティーが他のカラムよりもかなり高いという
事実に関わらず、架橋剤の量が増加するにつれ背圧が減少することを示す。
【００９１】 実施例２６ グリシジルメタクリレート０.６Ｍの重合による複合マトリックスの製造 実施例３で製造した１１ミクロンのポリエチレングリコール変性シリカを、高
速カラムを充填するために使用される標準的方法により水を用いて４.６×３３
ｍｍ ＨＰＬＣカラムに加圧充填した。カラム末端に、末端取付部品およびフリ
ットを取り付けた。カラムを、ｔ-ブチルアルコール３ｍｌですすいだ。ラジカ
ル開始剤、ＡＩＢＮ ０.００５９Ｍおよびグリシジルメタクリレート０.５７Ｍ
の溶液を、脱気ｔ-ブチルアルコール中で調製した。実施例４の方法で製造した
ビスアクリルアミドＰＥＧ１９００を、ビス架橋剤の濃度がそれぞれ、グリシジ
ルメタクリレートに対して２.３ｍｏｌ％であるように、溶液に添加した。重合
溶液を、ＨＰＬＣカラムアダプター（Upchurch Scientific）を備えたシリンジ
でカラムに注入し、次いでカラム末端に栓をした。カラムを、６１度の水浴中に
２１時間沈めて、グラフト重合反応を行った。反応を、カラムを浴から取り出し
、ＨＰＬＣポンプを使用してそれをテトラヒドロフランでフラッシュすることに
より停止させた。メタノール中１.０Ｍのエチレンジアミン溶液をカラムに注入
し、２時間反応させた。カラムを水でフラッシュし、カラムキャパシティーを、
図１０に示すものと同様の銅滴定等温線により測定した。アミン窒素原子の間隙
濃度は、間隙体積１Ｌあたりアミン窒素原子０.２７ｍｏｌであった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、間入ポリマーネットワークを有する複合マトリックスの
概念図である。図の右のパネルは、球間の間隙場内ポリマーネットワークのモデ
ルを示す。
【図２】 図２は、実施例１に記載したトリクロロシリル活性化ポリエチレ
ングリコールの製造、実施例２の合成におけるＰＥＧつなぎ分子を有するシリカ
微小球のシラン化、およびトリクロロシリルプロピルエチレングリコールメチル
エーテルブロック試薬での表面ブロックのために使用する反応を示す図である。
【図３】 図３は、ＨＥＭＡを共重合することにより製造したＩＰＮ内のウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）の非特異的結合に対する試験結果を示すクロマトグ
ラムである。各ピークは、それぞれ１.２５、２.５、３.７５、５.０、６.２５
、７.５、８.７５および１０.０μｇの注入からの空隙ピークに相当する。流量
は、１分あたり０.６ｍｌであった。注入ＢＳＡ（μｇ）の関数としての積分ピ
ーク面積のグラフは、図３の下方パネルにある。
【図４】 図４は、アルブミンおよびヒト免疫グロブリンのアフィニティク
ロマトグラフィー分離を示す。Ａタンパク質カラムを、中性リン酸緩衝塩類溶液
を用いて流量７３００ｃｍ／時間で平衡させた。アルブミンおよびＩｇＧの溶液
（各タンパク質１.０ｍｇ／ｍｌ、５０μｌ）をカラムに注入した。ＩｇＧはカ
ラムに拘束され、アルブミンは約４秒ですすぎ落された。４秒に、溶出緩衝液を
カラムにポンプ注入し（７３００ｃｍ／時間）、ＩｇＧは、約１０秒で最大ピー
クをもって溶出した。
【図５】 図５の上方パネルは、実施例２３で製造したビスアクリルアミド
ＰＥＧ架橋剤を有さないカラムで測定した銅吸着および溶出クロマトグラムであ
り、６.５分で非常に小さな銅溶出ピークを示す。このカラムのキャパシティー
は非常に低く、間隙体積１ｍｌあたりカルボキシレート０.０１ｍｏｌ未満であ
った。図５の下方パネルは、ビスアクリルアミド架橋剤を有するカラムのクロマ
トグラムを示す。１４.５分でのより大きな銅溶出ピークは、このＩＰＮの高い
キャパシティーを示す。
【図６】 図６の下部のペレットは、取り出した架橋化複合物（実施例２３
で製造）の一部である。図６の上部の柱体は、１１ミクロンの微小球、アクリル
酸およびビスアクリルアミドＰＥＧ架橋剤で製造したカラムから取り出した間入
複合物のスキャンである。
【図７】 図７は、ポリマーグラフト化が、ポリエチレングリコールつなぎ
ポリマーにより生じ、ＩＰＮの架橋が、固体支持物と少なくとも２点の接続を形
成する推定機構を示す。
【図８】 図８は、あらゆる長さのポリエチレングリコールからビスアクリ
ルアミドポリエチレングリコール架橋剤を製造するための合成経路を示す。
【図９】 図９は、あらゆる長さのポリエチレングリコールからビススチリ
ルポリエチレングリコール架橋剤の合成方法を示す。
【図１０】 図１０は、０、１および２ｍｏｌ％のビスアクリルアミドＰＥ
Ｇ架橋剤を使用してポリアクリル酸により製造した複合物カラムの銅吸着等温線
を示す。２ｍｏｌ％架橋剤取込み曲線は、最も長い保持時間を有する。最低のキ
ャパシティーに対応する最短の保持時間曲線は、架橋剤を用いない実験で測定さ
れた。
【図１１】 図１１は、実施例２５で製造したポリアクリル酸ＩＰＮカラム
の、使用架橋剤のｍｏｌ％の関数としての、イオン交換キャパシティーのグラフ
を示す。
【図１２】 図１２は、実施例２５で製造したカラムの流量３.９６ｍｌ／
分での背圧を図示する。このグラフは、２％の架橋剤カラムのキャパシティーお
よび量が他のカラムよりもかなり高いという事実に関わらず、架橋剤の量が増加
するにつれ背圧が減少することを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｙ 30/56 30/56 Ｅ // Ｇ０１Ｎ 30/88 30/88 Ｃ Ｅ Ｊ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4D017 AA11 BA03 CA13 CB01 DA03 DB10 4G066 AC22B AC35B AD10B AD13B AD15B AD20B BA22 CA54 EA01

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 中実場および間隙場を有するマトリックスであって、該間隙
    場が、間入ポリマーネットワークをさらに含むマトリックス。
  2. 【請求項２】 中実場が、固体粒子を含む請求項１に記載のマトリックス。
  3. 【請求項３】 間入ポリマーネットワークが、固体粒子の１つと結合してい
    る請求項２に記載のマトリックス。
  4. 【請求項４】 結合が、固体粒子との少なくとも１つの共有結合を含む請求
    項２に記載のマトリックス。
  5. 【請求項５】 間入ポリマーネットワークが、固体粒子の少なくとも２つに
    及んでいる請求項２に記載のマトリックス。
  6. 【請求項６】 間入ポリマーネットワークが、つなぎ分子をさらに含む請求
    項２に記載のマトリックス。
  7. 【請求項７】 固体支持物が、ブロック試薬をさらに含む請求項２に記載の
    マトリックス。
  8. 【請求項８】 間入ポリマーネットワークが、架橋化ポリマーを含む請求項
    ２に記載のマトリックス。
  9. 【請求項９】 間入ポリマーネットワークが、官能基をさらに有する請求項
    ２に記載のマトリックス。
  10. 【請求項１０】 官能基が、結合対要素をさらに含む請求項９に記載のマト
    リックス。
  11. 【請求項１１】 官能基が、第１反応性部分をさらに含む請求項９に記載の
    マトリックス。
  12. 【請求項１２】 反応性部分が、化学触媒、酵素または化学試薬を含む請求
    項１１に記載のマトリックス。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載のマトリックスを含む分離装置。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の分離装置を含む器具。
  15. 【請求項１５】 中実場および間隙場を有するマトリックスを準備し、間入
    ポリマーネットワークを、少なくとも１つの該間隙場内に形成することを含む、
    中実場、間隙場および間入ポリマーネットワークを有するマトリックスの製造方
    法。
  16. 【請求項１６】 中実場が、固体粒子を含む請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 製造が、重合性サブユニットのインサイチュー重合を含む
    請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 製造が、重合性サブユニットと重合架橋性分子との共重合
    を含む請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 官能基含有重合性分子の存在下で、重合性サブユニットと
    架橋性分子とを共重合することをさらに含む請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 官能基と結合対の第１要素とを接触させて、第１要素を間
    入ポリマーネットワーク内に固定する工程をさらに含む請求項１９に記載の方法
    。
  21. 【請求項２１】 官能基と第１反応性部分とを接触させる工程をさらに含む
    請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 反応性部分を、酵素、化学触媒および化学試薬からなる群
    から選択する請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 結合対の第２要素を分離する方法であって、該第２要素を
    含有する試料と請求項１０に記載のマトリックスとを、結合対の第１および第２
    要素の間の結合対形成を可能にする条件下で接触させることを含む方法。
  24. 【請求項２４】 第１要素をマトリックスから除去することをさらに含む請
    求項２１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 第２反応性部分含有試料と請求項１９に記載のマトリック
    スとを、第１および第２反応性部分の間での反応を可能にする条件下で接触させ
    ることを含む反応方法。
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