JP2003525052A - マイコフェノール酸の製造および精製 - Google Patents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、最適な発酵パラメータの下で包み込まれたバイオリアクタ中でのPenicillium brevi-compactumの固相基質発酵、およびその後の生成工程によって、マイコフェノール酸を製造するための改善された方法を提供する。
Description
【０００１】
本発明は、マイコフェノール酸（MPA）の製造および精製のための方法に関す
る。
る。
【０００２】
マイコフェノール酸（MPA）は、最初はPenicilliumの培養体から単離された（
B. Gosio, Riv. Igiene Sanita Pub. Ann, 7, 825-869, 1896）。免疫調節剤と
してのその価値が認識されたのは、ずっと後になってからである。マイコフェノ
ール酸のモルホリノエステルは、リウマチ様関節炎および乾癬の治療のため、お
よび臓器移植患者における組織拒絶の防止のための薬剤組成物において、プロド
ラッグとして使用される。
B. Gosio, Riv. Igiene Sanita Pub. Ann, 7, 825-869, 1896）。免疫調節剤と
してのその価値が認識されたのは、ずっと後になってからである。マイコフェノ
ール酸のモルホリノエステルは、リウマチ様関節炎および乾癬の治療のため、お
よび臓器移植患者における組織拒絶の防止のための薬剤組成物において、プロド
ラッグとして使用される。
【０００３】
マイコフェノール酸は、幾つかのPenicillium種の好気性発酵によって製造さ
れる。それは、抗腫瘍活性、抗ウイルス活性、抗乾癬活性、免疫抑制活性、およ
び抗炎症活性のような広範囲の活性スペクトルを有する。また、それは抗菌活性
および抗真菌活性をも示す。それは大きな投与量に耐え、且つ最小限の副作用を
有する。それは、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ、即ち、プリンの
前駆体であるイノシンモノホスフェートのデノボ合成における重要な酵素を阻害
する。MPAはまた、免疫応答を担うリンパ球の増殖を阻害する。マイコフェノー
ル酸のこの免疫抑制効果は、臓器移植手術後の臓器拒絶の治療において重要な役
割を果たしてきている。
れる。それは、抗腫瘍活性、抗ウイルス活性、抗乾癬活性、免疫抑制活性、およ
び抗炎症活性のような広範囲の活性スペクトルを有する。また、それは抗菌活性
および抗真菌活性をも示す。それは大きな投与量に耐え、且つ最小限の副作用を
有する。それは、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ、即ち、プリンの
前駆体であるイノシンモノホスフェートのデノボ合成における重要な酵素を阻害
する。MPAはまた、免疫応答を担うリンパ球の増殖を阻害する。マイコフェノー
ル酸のこの免疫抑制効果は、臓器移植手術後の臓器拒絶の治療において重要な役
割を果たしてきている。
【０００４】
商業的に実施可能なマイコフェノール酸の製造のための、改善された方法を見
出すことが継続して必要とされている。ポリエン系抗生物質、HMG CoAれ抱くた
ー是阻害剤、メチルビオロゲンおよび表面活性剤に対して耐性のPenicillium br
evi-compactum変異体は、親株よりも多くのMPAを産生することが示されている（
米国特許第4,452,891号）。
出すことが継続して必要とされている。ポリエン系抗生物質、HMG CoAれ抱くた
ー是阻害剤、メチルビオロゲンおよび表面活性剤に対して耐性のPenicillium br
evi-compactum変異体は、親株よりも多くのMPAを産生することが示されている（
米国特許第4,452,891号）。
【０００５】
マイコフェノール酸産生の提案された生合成経路は、ステロイド生合成経路、
並びにポリけち度生合成経路を含んでいる。それはテトラケチドおよびゲラニル
ピロホスフェートの縮合生成物であり、ここでゲラニル部分は縮合後に開裂され
、その後のテトラケチド環におけるo-メチル化によってマイコフェノール酸が生
じる（Muth and Nash, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8, 321-327,
1896）。この生合成経路はP. stolonifermにおいて研究された。
並びにポリけち度生合成経路を含んでいる。それはテトラケチドおよびゲラニル
ピロホスフェートの縮合生成物であり、ここでゲラニル部分は縮合後に開裂され
、その後のテトラケチド環におけるo-メチル化によってマイコフェノール酸が生
じる（Muth and Nash, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8, 321-327,
1896）。この生合成経路はP. stolonifermにおいて研究された。
【０００６】
Penicillium brevi-compactum株は沈降培養に用いられており、ここでは振盪
しながら27℃で6日間培養すると2.4 mg/mLを産生し、浸透しないで27℃で14日間
培養すると3.6 mg/mLを生じる（米国特許第4,452,891号）。固相基質培養（SSF
）においては、小麦ふすま1Kg当たり3286mgを産生すると報告されている（Sadhu
khan et al., J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 22, 33-38, (1999)）。産生株
を使用することの経済性に関しては、産業的プロセスとして記載された容積／時
間／収量は経済的に魅力的ではない。
しながら27℃で6日間培養すると2.4 mg/mLを産生し、浸透しないで27℃で14日間
培養すると3.6 mg/mLを生じる（米国特許第4,452,891号）。固相基質培養（SSF
）においては、小麦ふすま1Kg当たり3286mgを産生すると報告されている（Sadhu
khan et al., J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 22, 33-38, (1999)）。産生株
を使用することの経済性に関しては、産業的プロセスとして記載された容積／時
間／収量は経済的に魅力的ではない。
【０００７】
本発明の目的は、新規なバイオリアクター「PLAFRACTOR」中での固相基質合成
、およびその後の精製によりマイコフェノール酸を製造するための改善された方
法を提供することである。
、およびその後の精製によりマイコフェノール酸を製造するための改善された方
法を提供することである。
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明は、マイコフェノール酸を製造するための
改善された方法であって： 包み込まれたバイオリアクター（contained bioreactor）に固相基質マトリッ
クスをロードして、それを滅菌することと； 前記滅菌された固相基質マトリックスに、Penicillium brevi-compactumを混
合することと； 望ましい時には、5〜20％のグリセロールを添加することと； 前記接種された固相基質マトリックスを、20〜35℃で4〜7日間インキュベート
することと； 前記発酵された固相基質マトリックスを有機溶媒で抽出することと； この有機抽出液を濃縮することと； 無機酸でｐＨを約2.0に調節し、約3時間放置することによってマイコフェノー
ル酸を結晶化させ、続いてフィルターを用いて濾過することと； 濾別されたケーキを水混和性有機溶媒中に溶解して、アルミナで処理すること
と； この水混和性有機溶媒を濾過し、続いて蒸留により有機層を濃縮することと； 得られた濃縮物をアルコール中に溶解することと； このアルコール溶液を水中に分散させ、濾過して粗製結晶を得ることと； こうして得られた粗製結晶を有機溶媒中に溶解することと； もう一つの有機溶媒を先の工程の溶液に添加し、4〜-20℃に冷却して純粋なマ
イコフェノール酸結晶を得ることとを含む方法を提供する。
改善された方法であって： 包み込まれたバイオリアクター（contained bioreactor）に固相基質マトリッ
クスをロードして、それを滅菌することと； 前記滅菌された固相基質マトリックスに、Penicillium brevi-compactumを混
合することと； 望ましい時には、5〜20％のグリセロールを添加することと； 前記接種された固相基質マトリックスを、20〜35℃で4〜7日間インキュベート
することと； 前記発酵された固相基質マトリックスを有機溶媒で抽出することと； この有機抽出液を濃縮することと； 無機酸でｐＨを約2.0に調節し、約3時間放置することによってマイコフェノー
ル酸を結晶化させ、続いてフィルターを用いて濾過することと； 濾別されたケーキを水混和性有機溶媒中に溶解して、アルミナで処理すること
と； この水混和性有機溶媒を濾過し、続いて蒸留により有機層を濃縮することと； 得られた濃縮物をアルコール中に溶解することと； このアルコール溶液を水中に分散させ、濾過して粗製結晶を得ることと； こうして得られた粗製結晶を有機溶媒中に溶解することと； もう一つの有機溶媒を先の工程の溶液に添加し、4〜-20℃に冷却して純粋なマ
イコフェノール酸結晶を得ることとを含む方法を提供する。
【０００９】
使用するPenicillium brevi-compactumは、胞子または菌糸体の形態である。
【００１０】
固相基質マトリックスは、小麦ふすま、米糠、柑橘類薄皮粉末（ragi flour）
、大豆粉末、綿の実粉末、小麦粉、米粉、米殻から選択された二以上の固相基質
の混合物である。
、大豆粉末、綿の実粉末、小麦粉、米粉、米殻から選択された二以上の固相基質
の混合物である。
【００１１】
前記包み込まれたバイオリアクターは、発酵微生物および生成した発酵生成物
が外部環境から隔離されて維持されるような方法で、固相状態での発酵を実施す
ることを可能にする。前記包み込まれたバイオリアクターは「PLAFRACTOR」であ
る。
が外部環境から隔離されて維持されるような方法で、固相状態での発酵を実施す
ることを可能にする。前記包み込まれたバイオリアクターは「PLAFRACTOR」であ
る。
【００１２】
抽出のために使用される有機溶媒は、アセトン、メタノール、トルエン、ベン
ゼン、または酢酸エチルから選択される。
ゼン、または酢酸エチルから選択される。
【００１３】
フィルター補助器は、セライト、パーライトまたはアルミナから選択される。
【００１４】
フィルターケーキを溶解するために使用する溶媒は、シクロヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、酢酸エチル、または酢酸ブチルから選択される。
ン、ベンゼン、酢酸エチル、または酢酸ブチルから選択される。
【００１５】
結晶化のために使用されるアルコールは、メタノール、エタノール、またはイ
ソプロパノールから選択される。
ソプロパノールから選択される。
【００１６】
ｐＨを調節するために使用される無機酸は硫酸であり、有機層の濃縮は共沸蒸
留によって実施される。
留によって実施される。
【００１７】
本発明はPenicillium brevi-compactumを使用する。この単離体のコロニーは
比較的迅速に増殖し、また空中菌糸は綿状で白かった。微生物培養は、第3日に
緑色を示す胞子を形成した。
比較的迅速に増殖し、また空中菌糸は綿状で白かった。微生物培養は、第3日に
緑色を示す胞子を形成した。
【００１８】
固相基質発酵のために使用したバイオリアクターは我々の発明であり、1999年
10月15日付の我々のＰＣＴ出願PCT/99IB/01688に記載されている。このバイオリ
アクターは本質的にモジュールであり、単一の包み込まれた環境（contained en
vironment）内で、固相基質発酵の全プロセスを実行する。バイオリアクターの
モジュール構造は、他の頂部に積まれた複数のモジュールを提供し、その夫々は
ベースをフレームに接続されており、外部環境から隔離して固相培地を保持する
ためのものである。このバイオリアクターの構造は、発酵処理の間、発酵微生物
およびそれが産生した発酵生成物が外部環境から隔離されるようにして、固相基
質発酵を実施することを可能にする。この発酵プロセスの包み込みは、本質的に
細胞障害性である微生物の代謝産物、例えばシクロスポリン、マイコフェノール
酸で動作するときには著しく重要である。
10月15日付の我々のＰＣＴ出願PCT/99IB/01688に記載されている。このバイオリ
アクターは本質的にモジュールであり、単一の包み込まれた環境（contained en
vironment）内で、固相基質発酵の全プロセスを実行する。バイオリアクターの
モジュール構造は、他の頂部に積まれた複数のモジュールを提供し、その夫々は
ベースをフレームに接続されており、外部環境から隔離して固相培地を保持する
ためのものである。このバイオリアクターの構造は、発酵処理の間、発酵微生物
およびそれが産生した発酵生成物が外部環境から隔離されるようにして、固相基
質発酵を実施することを可能にする。この発酵プロセスの包み込みは、本質的に
細胞障害性である微生物の代謝産物、例えばシクロスポリン、マイコフェノール
酸で動作するときには著しく重要である。
【００１９】
前記バイオリアクターは、包み込まれた方式で動作し、前記固相発酵培地を滅
菌し、それを必要な温度に冷却し、望ましい一組の条件で発酵し、最終生成物を
インサイチューで抽出し、溶媒を回収し、また収穫後の滅菌をすることができる
。このバイオリアクターの重要な側面は、発酵プロセスの厳格な温度制御をもた
らす熱除去の機構である。比較において、トレイ培養を使用して、固相基質発酵
における一定温度の増殖を維持することは効率的でない。バイオリアクターのベ
ースプレートは、二つの使途の間にサンドイッチされた、熱および冷却液を運ぶ
非流通チャンネルと称する複数のチャンネルを有している。熱は、伝導によって
モジュールへ移送され、今多モジュールから移送される。この方法において、モ
ジュールの温度は、異なる微生物の特定の要件に合致するように精密に維持され
る。
菌し、それを必要な温度に冷却し、望ましい一組の条件で発酵し、最終生成物を
インサイチューで抽出し、溶媒を回収し、また収穫後の滅菌をすることができる
。このバイオリアクターの重要な側面は、発酵プロセスの厳格な温度制御をもた
らす熱除去の機構である。比較において、トレイ培養を使用して、固相基質発酵
における一定温度の増殖を維持することは効率的でない。バイオリアクターのベ
ースプレートは、二つの使途の間にサンドイッチされた、熱および冷却液を運ぶ
非流通チャンネルと称する複数のチャンネルを有している。熱は、伝導によって
モジュールへ移送され、今多モジュールから移送される。この方法において、モ
ジュールの温度は、異なる微生物の特定の要件に合致するように精密に維持され
る。
【００２０】
モジュールのベースは第二の組のチャンネル、即ち、最適な微生物増殖のため
に滅菌空気を酸素の供給源として供給するための流通チャンネルを含んでいる。
に滅菌空気を酸素の供給源として供給するための流通チャンネルを含んでいる。
【００２１】
滅菌空気の通過による水分ロスは、空気流の方向を数時間後とに反転させるこ
とによって顕著に減少される。これを用いることにより、バイオリアクタの全体
に亘って均一な水分含量が維持される。これらの側面は、発酵プロセスの各工程
において複数の操作を必要とする従来のＳＳＦ法を凌駕する豊富な便宜を提供す
る。
とによって顕著に減少される。これを用いることにより、バイオリアクタの全体
に亘って均一な水分含量が維持される。これらの側面は、発酵プロセスの各工程
において複数の操作を必要とする従来のＳＳＦ法を凌駕する豊富な便宜を提供す
る。
【００２２】
次に、以下の例を参照して本発明を説明する。
【００２３】
例 １：
Penicillium brevi-compactumの単一の胞子単離物を使用した。この微生物を
新鮮なMEA（モルトエキス寒天）傾斜培養で境内培養し、24℃でインキュベート
した。5日後、胞子形成した傾斜培地を、0.01％のtween 80を含有する10 mLの水
中に懸濁させた。500μLのこの胞子懸濁液を、MEAを含む新鮮なプレート上に広
げた。このプレートを5日間増殖させた。5日後に、このプレートから滅菌ループ
を用いて胞子を掻き取り、滅菌蒸留水中に懸濁させた。菌糸体のないこの胞子懸
濁液を接種体として使用した。15 Kgの小麦ふすまを、プレート面積が略22600 c
m2のバイオリアクタにロードした。連通チャンネルおよび非連通チャンネルに同
時に蒸気を送って、バイオリアクタおよびその内容物を121℃で90分間加熱する
ことにより、このバイオリアクタを滅菌した。蒸気の圧力を開放し、それと同時
に滅菌空気を連通チャンネルの中に送給する一方、略25℃の冷却水を非連通チャ
ンネルの中に送給した。
新鮮なMEA（モルトエキス寒天）傾斜培養で境内培養し、24℃でインキュベート
した。5日後、胞子形成した傾斜培地を、0.01％のtween 80を含有する10 mLの水
中に懸濁させた。500μLのこの胞子懸濁液を、MEAを含む新鮮なプレート上に広
げた。このプレートを5日間増殖させた。5日後に、このプレートから滅菌ループ
を用いて胞子を掻き取り、滅菌蒸留水中に懸濁させた。菌糸体のないこの胞子懸
濁液を接種体として使用した。15 Kgの小麦ふすまを、プレート面積が略22600 c
m2のバイオリアクタにロードした。連通チャンネルおよび非連通チャンネルに同
時に蒸気を送って、バイオリアクタおよびその内容物を121℃で90分間加熱する
ことにより、このバイオリアクタを滅菌した。蒸気の圧力を開放し、それと同時
に滅菌空気を連通チャンネルの中に送給する一方、略25℃の冷却水を非連通チャ
ンネルの中に送給した。
【００２４】
培養物の接種のためのマスターシードは、20％グリセロールを含有する14 Lの
滅菌蒸留水中の、Penicillium brevi-compactumの106胞子／mL懸濁液であった。
これを使用して滅菌小麦ふすまを接種し、接種後の最終水分が60％になるように
した。この接種物を十分に小麦ふすまと混合した。滅菌空気流を、第一日には20
Lpmの速度で、第二日および第三日には40 Lpmの速度で、第四日および第五日に
は20 Lpmの速度で、連続的にバイオリアクタの中に送給した。温度は、伝導性の
加熱および冷却により、全5日間に亘って25℃に制御した。マイコイフェノール
酸の製造力価は、抽出した後にHPLCを用いて評価した。
滅菌蒸留水中の、Penicillium brevi-compactumの106胞子／mL懸濁液であった。
これを使用して滅菌小麦ふすまを接種し、接種後の最終水分が60％になるように
した。この接種物を十分に小麦ふすまと混合した。滅菌空気流を、第一日には20
Lpmの速度で、第二日および第三日には40 Lpmの速度で、第四日および第五日に
は20 Lpmの速度で、連続的にバイオリアクタの中に送給した。温度は、伝導性の
加熱および冷却により、全5日間に亘って25℃に制御した。マイコイフェノール
酸の製造力価は、抽出した後にHPLCを用いて評価した。
【００２５】
例 ２：
例１と同様にしてバイオリアクターを滅菌し、接種した。この実験において、
温度は全5日間、30℃に維持した。マイコフェノール酸の製造力価は、抽出の後
にHPLCを使用して評価した。
温度は全5日間、30℃に維持した。マイコフェノール酸の製造力価は、抽出の後
にHPLCを使用して評価した。
【００２６】
例 ３：
例１で得た発酵小麦ふすま5 Kgを、10Lのアセトンを使用して抽出し、抽出物
を回収し、分析して、更なる処理に用いた。HPLCにより定量したときに、アセト
ンの抽出効率は98％であることが分かった。
を回収し、分析して、更なる処理に用いた。HPLCにより定量したときに、アセト
ンの抽出効率は98％であることが分かった。
【００２７】
例 ４：
例３で得られた抽出物を共沸蒸留によって濃縮してアセトンを除去し、1.5 L
の水性残渣が残った。この水性残渣のｐＨを濃H2SO4で調節し、10℃で放置した
。4時間後にマイコフェノール酸の大きな針状結晶が液面に浮遊しているのが認
められた。これらの結晶を、セライトベッドを通して濾過により分離した。この
結晶化によるマイコフェノール酸の回収は100％であることが分かった。セライ
ト上にトラップされた結晶を、2 Lの酢酸エチル中に完全に再溶解させた。酢酸
エチル層を分離し、アルミナで処理して着色を除去した。濾過によりアルミナを
除去し、酢酸エチル層を蒸留により濃萎縮することにより、マイコフェノール酸
の明褐色結晶が残った。これらの結晶を更にメタノール中に溶解し、このメタノ
ール容易液を水中に分散させて、白色結晶のマイコフェノール酸を得た。水生メ
タノールから得られたこれらの結晶を、10部のアセトン中に溶解した。このアセ
トン溶液に等量のヘキサンを添加し、その混合物を10℃に冷却した。このマイコ
フェノール酸の結晶を濾過により分離して乾燥した。こうして得られた結晶は、
許容可能な医薬等級のものであった。
の水性残渣が残った。この水性残渣のｐＨを濃H2SO4で調節し、10℃で放置した
。4時間後にマイコフェノール酸の大きな針状結晶が液面に浮遊しているのが認
められた。これらの結晶を、セライトベッドを通して濾過により分離した。この
結晶化によるマイコフェノール酸の回収は100％であることが分かった。セライ
ト上にトラップされた結晶を、2 Lの酢酸エチル中に完全に再溶解させた。酢酸
エチル層を分離し、アルミナで処理して着色を除去した。濾過によりアルミナを
除去し、酢酸エチル層を蒸留により濃萎縮することにより、マイコフェノール酸
の明褐色結晶が残った。これらの結晶を更にメタノール中に溶解し、このメタノ
ール容易液を水中に分散させて、白色結晶のマイコフェノール酸を得た。水生メ
タノールから得られたこれらの結晶を、10部のアセトン中に溶解した。このアセ
トン溶液に等量のヘキサンを添加し、その混合物を10℃に冷却した。このマイコ
フェノール酸の結晶を濾過により分離して乾燥した。こうして得られた結晶は、
許容可能な医薬等級のものであった。
【００２８】
本発明は、報告された他の方法に比較して以下の利点を有する。
（i）完全に包み込まれたバイオリアクタ中での発酵であり、その結果として
、細胞障害性の発酵生成物のために十分に安全であると思われる。 （ii）発酵最終生成物のインサイチュー抽出。 （iii）短い発酵時間は、このプロセスを経済的に魅力的なものにする。 （iv）純粋な生成物を得る単離および生成の工程が少なく、処理時間および追
加の費用を節減する。
、細胞障害性の発酵生成物のために十分に安全であると思われる。 （ii）発酵最終生成物のインサイチュー抽出。 （iii）短い発酵時間は、このプロセスを経済的に魅力的なものにする。 （iv）純粋な生成物を得る単離および生成の工程が少なく、処理時間および追
加の費用を節減する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年２月１５日（２００２．２．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
固相基質発酵のために使用したバイオリアクターは我々の発明であり、1999年
10月15日付の我々のＰＣＴ公開WO 00/29544に記載されている。このバイオリア
クターは本質的にモジュールであり、単一の包み込まれた環境（contained envi
ronment）内で、固相基質発酵の全プロセスを実行する。バイオリアクターのモ
ジュール構造は、他の頂部に積まれた複数のモジュールを提供し、その夫々はベ
ースをフレームに接続されており、外部環境から隔離して固相培地を保持するた
めのものである。このバイオリアクターの構造は、発酵処理の間、発酵微生物お
よびそれが産生した発酵生成物が外部環境から隔離されるようにして、固相基質
発酵を実施することを可能にする。この発酵プロセスの包み込みは、本質的に細
胞障害性である微生物の代謝産物、例えばシクロスポリン、マイコフェノール酸
で動作するときには著しく重要である。
10月15日付の我々のＰＣＴ公開WO 00/29544に記載されている。このバイオリア
クターは本質的にモジュールであり、単一の包み込まれた環境（contained envi
ronment）内で、固相基質発酵の全プロセスを実行する。バイオリアクターのモ
ジュール構造は、他の頂部に積まれた複数のモジュールを提供し、その夫々はベ
ースをフレームに接続されており、外部環境から隔離して固相培地を保持するた
めのものである。このバイオリアクターの構造は、発酵処理の間、発酵微生物お
よびそれが産生した発酵生成物が外部環境から隔離されるようにして、固相基質
発酵を実施することを可能にする。この発酵プロセスの包み込みは、本質的に細
胞障害性である微生物の代謝産物、例えばシクロスポリン、マイコフェノール酸
で動作するときには著しく重要である。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，Ｃ
Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，
ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ
Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ
，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，
ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ
Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ
，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 スルヤナラヤン、シュリクマール
インド国、561 229 カルナタカ、バンガ
ロア、ヘッバゴディ、トゥエンティース・
ケー・エム・ホスール・ロード（番地な
し)
(72)発明者 ケドカー、アナンド・プラカシュ
インド国、561 229 カルナタカ、バンガ
ロア、ヘッバゴディ、トゥエンティース・
ケー・エム・ホスール・ロード（番地な
し)
(72)発明者 スブラマニヤム・パムパパシー
インド国、561 229 カルナタカ、バンガ
ロア、ヘッバゴディ、トゥエンティース・
ケー・エム・ホスール・ロード（番地な
し)
(72)発明者 タムベ、シュリーハス・プラディープ
インド国、561 229 カルナタカ、バンガ
ロア、ヘッバゴディ、トゥエンティース・
ケー・エム・ホスール・ロード（番地な
し)
Ｆターム(参考） 4B064 AE45 CA05 CA34 CA40 CC03
CC06 CC07 CD22 CD23 CE01
CE15 CE20 DA01
Claims (10)
- 【請求項１】 マイコフェノール酸を製造するための改善された方法であっ
て： 包み込まれたバイオリアクター「PLAFRACTOR」に固相基質マトリックスをロー
ドして、それを滅菌することと； 前記滅菌された固相基質マトリックスに、Penicillium brevi-compactumを混
合することと； 所望のときには、5〜20％のグリセロールを添加することと； 前記接種された固相基質マトリックスを、20〜35℃で4〜7日間インキュベート
することと； 前記発酵された固相基質マトリックスを有機溶媒で抽出することと； この有機抽出液を濃縮することと； 無機酸でｐＨを約2.0に調節し、約3時間放置することによってマイコフェノー
ル酸を結晶化させ、続いてフィルターを用いて濾過することと； 濾別されたケーキを水混和性有機溶媒中に溶解して、アルミナで処理すること
と； この水混和性有機溶媒を濾過し、続いて蒸留により有機層を濃縮することと； 得られた濃縮物をアルコール中に溶解することと； このアルコール溶液を水中に分散させ、濾過して粗製結晶を得ることと； こうして得られた粗製結晶を有機溶媒中に溶解することと； もう一つの有機溶媒を先の工程の溶液に添加し、4〜-20℃に冷却して純粋なマ
イコフェノール酸結晶を得ることとを含む方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載の改善された方法であって、使用するPenici
llium brevi-compactumが胞子懸濁液または菌糸形態である方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の改善された方法であって、前記固相基質マ
トリックスは小麦ふすま、米糠、柑橘類薄皮粉末（ragi flour）、大豆粉末、綿
の実粉末、小麦粉、米粉、米殻から選択される方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載の改善された方法であって、前記固相基質マ
トリックスは小麦ふすま、米糠、柑橘類薄皮粉末（ragi flour）、大豆粉末、綿
の実粉末、小麦粉、米粉、米殻から選択された二以上の固相基質の混合物である
方法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の改善された方法であって、抽出に使用され
る前記溶媒は、アセトン、メタノール、トルエン、ベンゼン、または酢酸エチル
から選択される方法。 - 【請求項６】 請求項１に記載の改善された方法であって、前記フィルター
補助器は、セライト、パーライトまたはアルミナから選択される方法。 - 【請求項７】 請求項１に記載の改善された方法であって、前記フィルター
ケーキを溶解するために使用する溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン
、酢酸エチル、または酢酸ブチルから選択される方法。 - 【請求項８】 請求項１に記載の改善された方法であって、結晶化のために
使用される前記アルコールは、メタノール、エタノール、またはイソプロパノー
ルから選択される方法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の改善された方法であって、ｐＨを調節する
ために使用される前記無機酸は硫酸である方法。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の改善された方法であって、前記有機層の
濃縮は共沸蒸留によって行われる方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2000/000017 WO2001064931A1 (en) | 2000-02-29 | 2000-02-29 | Manufacture and purification of mycophenolic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003525052A true JP2003525052A (ja) | 2003-08-26 |
| JP2003525052A5 JP2003525052A5 (ja) | 2007-02-15 |
Family
ID=11076227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001563619A Pending JP2003525052A (ja) | 2000-02-29 | 2000-02-29 | マイコフェノール酸の製造および精製 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6927047B1 (ja) |
| EP (1) | EP1259631B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003525052A (ja) |
| AT (1) | ATE306557T1 (ja) |
| AU (1) | AU2000233225A1 (ja) |
| CA (1) | CA2401699A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20022913A3 (ja) |
| DE (1) | DE60023187D1 (ja) |
| WO (1) | WO2001064931A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
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| GB0124953D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| JP2007532585A (ja) | 2004-04-26 | 2007-11-15 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ミコフェノール酸及びそのエステル誘導体の調製方法 |
| EP1740563A2 (en) | 2004-04-27 | 2007-01-10 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Mycophenolate mofetil impurity |
| WO2006012379A2 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium |
| WO2006031665A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Process for isolation of mycophenolic acid |
| EP1873235A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-02 | Universita' degli Studi di Milano | A method for the preparation of Penicillium spores and the use of the latter in the food field |
| ES2339297T3 (es) * | 2006-06-29 | 2010-05-18 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Regulacion de la produccion de metabolitos acidos. |
| BRPI0803097A2 (pt) * | 2007-04-11 | 2011-11-08 | Teva Gyogyszergyar ... | método para redução do nìvel de impurezas na fermentação do ácido micofenólico |
| WO2008125616A2 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the purification of bio-molecules |
| CN101348810B (zh) * | 2008-09-02 | 2011-12-21 | 天津北洋百川生物技术有限公司 | 麦考酚酸的固态发酵方法 |
| CN108727318A (zh) * | 2017-04-25 | 2018-11-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 麦考酚酸的晶型物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1156739A (en) * | 1966-12-01 | 1969-07-02 | Afico Sa | Continuous Fermentation Apparatus. |
| US4212949A (en) * | 1978-08-21 | 1980-07-15 | Golger Leonid I | Apparatus for cultivating microorganisms |
| WO1999057239A2 (de) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Prophyta Biologischer Pflanzenschutz Gmbh | Solid-state-fermenter und verfahren zur solid-state-fermentation |
| WO2000029544A1 (en) * | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Biocon India Limited | Solid state fermentation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452891A (en) | 1980-09-08 | 1984-06-05 | Ajinomoto Company Incorporated | Method for production of mycophenolic acid by fermentation |
-
2000
- 2000-02-29 DE DE60023187T patent/DE60023187D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 AU AU2000233225A patent/AU2000233225A1/en not_active Abandoned
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1156739A (en) * | 1966-12-01 | 1969-07-02 | Afico Sa | Continuous Fermentation Apparatus. |
| US4212949A (en) * | 1978-08-21 | 1980-07-15 | Golger Leonid I | Apparatus for cultivating microorganisms |
| WO1999057239A2 (de) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Prophyta Biologischer Pflanzenschutz Gmbh | Solid-state-fermenter und verfahren zur solid-state-fermentation |
| WO2000029544A1 (en) * | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Biocon India Limited | Solid state fermentation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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