JP2003522934A - フッ素ｎｍｒを用いる固相反応の定量方法および定量試薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、固相反応をモニターし定量するための¹⁹F NMRの使用、およびそのために有用なフッ素含有固相試薬に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、固相反応をモニターし定量するための¹⁹F NMRの使用、並びにその
ために有用なフッ素含有固相試薬に関する。

【０００２】 （背景技術） 発明の背景 試薬を、その試薬および使用する反応条件に対して不活性であり且つ用いる媒
体に不溶性である高分子物質に固定する固相合成法は、アミド類およびペプチド
類を調製するため、さらに各種官能基の変換を行うための重要な合成手段である
。固相ペプチド合成については、多くの方法の要約が、J. M. Stewart and J. D
. Young, Solid-phase Peptide Synthesis, 2^nd.Ed., Pierce Chemical Co. (Ch
icago, IL, 1984)； J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptide,vol.2, p
.46, Academic Press (New york), 1973；および E. Atherton and R. C. Shepp
ard, Solid-phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at O
xford University Press (Oxford, 1989)において見出し得る。非ペプチド分子
の調製における固相法の使用については、Leznoff, C. C., Acc. Chem. Res., 1
978, 11, 327-333を参照されたい。官能基転換における高分子試薬の使用につい
ては、A. Akelah and D. C. Sherrington, Application of Functionalized Pol
ymers in Organic Synthesis, Chem. Rev.,1981, 81, 557-587；および W. T. F
ord and E. C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer Supported Cat
alyst, and Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistr
y using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academic Press, Inc., 19
3-212 (1987)を参照されたい。酸化反応における高分子試薬の使用については、
J. M. J. Frechet et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2618；および G. Cainel
li et al., J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6737を参照されたい。ハロゲン化反
応における高分子試薬の使用については、J. M. J. Frechet et al., J. Macrom
ol. Sci. Chem., 1977, A-11, 507；および D. C. Sherrington et al., Eur. P
olym. J., 1977, 13, 73を参照されたい。エポキシ化反応における高分子試薬の
使用については、J. M. J. Frechet et al., Macromolecules, 1975, 8, 130；
および C. R. Harrison et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 1009を
参照されたい。アシル化反応における高分子試薬の使用については、M. B. Sham
bhu et al., Tet. Lett., 1973, 1627；および M. B. Shambhu et al., J. Chem
. Soc. Chem. Commun. 1974,619を参照されたい。ウィッティング (Witting) 反
応における高分子試薬の使用については、S. V. McKinley et al., J. Chem. So
c. Chem. Commun., 1972,134を参照されたい。

【０００３】 高分子試薬は、混成 (combinatorial)合成および混成ライブラリーの調製にお
いて広汎な用途が見出されている。F. Balkenhohl et al., Angew. Chem. Int.
Ed. Engl., 1996, 35, 2288-2337；および L. A. Thompson et al., Chem. Rev.
, 1996, 96, 555-600を参照されたい。

【０００４】 しかしながら、高分子試薬を用いて反応をモニターし定量する分析方法は、固
相法自体ほど開発されていない。一般的には、サンプルを固体支持体から開裂さ
せ、TCL、IRおよび¹H NMRのような通常の手段によって分析する。固体支持体か
らのサンプルの取出しは、時間が掛かり、反応生成物の変質をもたらし得る。従
って、樹脂結合サンプルの官能基相互転換を定量し、モニターするための分析方
法は、固相合成法の連続展開に対する鍵である。

【０００５】 フッ素NMRを用いる樹脂結合サンプルの分析に関する報告されている開発には
、フッ素含有芳香族化合物をテンタゲル(TentaGel)樹脂に結合させて得られる生
成物を特性決定するための¹⁹F NMRの使用 (Svensson et al., Tetrahedron Lett
., 1996, 37, 4671)；リンク(Rink)樹脂に結合させた4-フルオロ-3-ニトロベン
ズアミドからのフッ素の求核性置換をモニターするための¹⁹F NMRおよびマジッ
ク角スピニング(magic angle spinning)¹⁹F NMRの使用 (Shapiro et al., Tetra
hedron Lett., 1996, 37, 4671)；ゲル相¹⁹F NMRを用いて固相合成をモニターす
るための、p-ヒドロキシメチル安息香酸リンカー、3-[4-(ヒドロキシメチルフェ
ニル)]アルカン酸リンカーおよび4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ酢酸リンカー
のフッ素化アナログの使用 (Svensson et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39,
7193-7196)；およびゲル相¹⁹F NMRを用いる樹脂負荷量の定量方法（Stones et a
l., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4875-4878）がある。

【０００６】 （発明の開示） 発明の要約 本発明は、1個以上のフッ素原子を内部標準として永久的に合体させ、それに
よって樹脂負荷量とその後の固相反応を¹⁹F NMRによって直接定量しモニターす
ることを可能にし、外部標準を添加し或いはサンプル上で追加の反応を行ってフ
ッ素原子を導入することのような分析用サンプルのさらなる処理の必要性のない
固相合成試薬を用いる固相反応のモニタリングおよび定量方法に関する。

【０００７】 従って、主たる局面において、本発明は、 固相反応成分またはフッ素含有固相反応成分を試薬またはフッ素含有試薬と反応
させてフッ素含有固相反応生成物を調製すること； 得られたフッ素含有固相反応生成物の¹⁹F NMRスペクトルを得ること；および 上記フッ素含有固相反応生成物の¹⁹F共鳴に相応する積分(integral)を標準¹⁹F共
鳴に相応する積分と比較すること； を特徴とする固相反応の定量方法に関する。

【０００８】 もう1つの局面においては、本発明は、下記の式を有するフッ素含有固相反応
成分に関する：

【化９】 （式中、下記の式：

【化１０】 は、1個以上のフッ素原子を含有する固体支持体であり； LGは、存在しないか、LGを1個以上のフッ素原子で任意に置換する結合基であ
り； Bは、試薬と反応してフッ素含有固相反応生成物を生成させるのに適する官能
基である）。

【０００９】 もう1つの局面において、本発明は、固相反応成分を一定量のフッ素含有反応
体と反応させることによって調製した既知量のフッ素を含むフッ素含有固相反応
成分に関する。

【００１０】 発明の詳細な説明 用語の定義 上記で或いは本発明の説明全体を通じて用いるとき、下記の用語は、特に断ら
ない限り、下記の意味を有するものとして理解すべきである： “固体支持体”は、本明細書で述べる試薬および反応条件に対して不活性であ
り、且つ使用媒体に実質的に不溶性である基体を意味する。代表的な固体支持体
には、珪藻土、シリカゲルおよび調節有孔ガラスのような無機基体類；1〜2％コ
ポリスチレン-ジビニルベンゼン（ゲル形）および20〜40％コポリスチレン-ジビ
ニルベンゼン（マクロ多孔形）のようなポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエ
チレングリコール、ポリアクリルアミド、セルロース等の有機ポリマー類；およ
び珪藻土粒子マトリックス内に支持されたポリアクリルアミドのような複合無機
/有機組成物がある。J. M. Stewart and J. D. Young, Solid-phase Peptide Sy
nthesis, 2^nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984)を参照されたい
。

【００１１】 さらに、“固体支持体”には、上述の固体支持体をTechnical Manual, Multip
inTM SPOC, Chiron Technologies (1995)およびその引用文献に記載されたピン
状物のような第2の不活性支持体に結合させたものもあり、この第2支持体は、ア
ミノ官能性コポリマーをグラフトさせた検出可能なポリエチレン系またはポリプ
ロピレン系ヘッドと不活性ステム（柄）とを含む。

【００１２】 さらに、“固体支持体”には、多くの溶媒に可溶性であるが沈降用溶媒によっ
て沈降させ得る、Jande et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423
(1995)および S. Brenner, WO 95/16918に開示されたポリエチレングリコール支
持体のような高分子支持体もある。

【００１３】 “結合基”および“リンカー”は、フッ素含有反応体との反応に適する官能基
を固体支持体に共有結合させ得る基を意味する。結合基は、本発明において用い
る試薬と反応条件に対しては実質的に不活性である。

【００１４】 “フッ素含有固相反応生成物”は、固相反応成分と試薬との反応によって生成
した生成物を意味し、このフッ素含有固相反応生成物は、少なくとも1個のフッ
素原子を含有する。このフッ素含有固相反応生成物は、本明細書で定義するよう
なフッ素含有固相反応成分を試薬またはフッ素含有試薬と反応させることにより
、或いは固相反応成分とフッ素含有試薬とを反応させることにより調製する。こ
のフッ素含有固相反応生成物は、さらなる固相反応に適する官能基を含有し得、
その場合、このさらなる固相反応も本発明方法を用いて定量できる。

【００１５】 “固相反応成分”は、フッ素含有固相反応生成物を調製するための試薬との反
応に適する官能基を有する複数の反応部位を含有する、本明細書で定義するよう
な固体支持体を意味する。 “フッ素含有固相反応成分”は、少なくとも1個のフッ素原子を含有する本明
細書で定義するような固相反応成分を意味する。

【００１６】 “試薬”は、固相反応成分に共有結合させてフッ素含有固相反応生成物を生成
させるのに適する官能性を含有する化合物を意味する。試薬は、固相反応成分に
共有結合させるのに適する官能性を有する以外に、固体支持体に結合させながら
更なる試薬と反応させるのに適する少なくとも1個の追加の官能基も含有し得る
。官能基は適当な保護基で保護して、固相反応成分への結合形成に対する干渉を
回避できる。

【００１７】 “フッ素含有試薬”は、固相反応成分に共有結合を形成させるのに適する官能
基以外に少なくとも1個のフッ素原子を含有して、フッ素含有試薬と固相反応成
分またはフッ素含有反応成分との反応がフッ素含有固相反応生成物を生成させ、
このフッ素含有試薬を介して少なくとも1個のフッ素原子をフッ素含有固相反応
生成物に導入させるような、本明細書で定義する試薬を意味する。

【００１８】 “樹脂負荷量（resin loading）”は、フッ素含有試薬と反応してフッ素含有
固相反応生成物を生成させる固相反応成分上の反応部位画分（即ち、フッ素含有
試薬によって“負荷”される反応部位画分）を意味する。

【００１９】 “標準”は、フッ素含有固相反応生成物と既知量で結合させた時に、フッ素含
有固相反応生成物の¹⁹F積分と標準の¹⁹F積分とを比較することによって、フッ素
含有固相反応生成物生成の定量を可能にする、フッ素含有体を称する。この標準
は、標準を固相反応成分中に既知量で物理的に導入する“外部”、または既知量
のフッ素含有標準化合物をフッ素含有固相反応生成物のサンプルに添加する“内
部”のいずれでもよい。

【００２０】 “マジック角スピニング”（MAS）は、サンプルチューブを磁場に対して明確
な角度で配向させるNMRの技法である。マジック角スピニングは、固形およびゲ
ル相NMRで用いて化学シフト異方性によって生ずる線拡散を回避する。“マジッ
ク角”は、約54.7°である。MAS NMRの一般的な説明については、Koenig, J. L.
, Spectroscopy of Polymers; American Chemical Society, Washington, DC, 1
992およびFitch et al., J. Org, Chem.,1994, 59, 7955を参照されたい。

【００２１】 “アミン保護基”は、アミノ基を合成手順中の望ましくない反応に対して保護
し且つ選択的に除去し得る当該技術において公知の容易に除去可能な基である。
N-保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応に対する保護基として当該技
術において周知であり、多くのそのような保護基が公知である。例えば、T. H.
Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd. E
ddition, John Wiley & Sons, New York (1991)を参照されたい。好ましいN-保
護基は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロ
フェニルアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセ
トアセチル、4-クロロブチリル、イソブチリル、o-ニトロシナモイル、ピコリノ
イル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル等のようなア
シル；およびメトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-
トリフルオロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビ
ニロキシカルボニル、アリロキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、1,1
-ジメチルプロピニロキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル(CBZ)、p-ニトロ
フェニルスルフィニル、p-ニトロベンジロキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジ
ロキシカルボニル、アリロキシカルボニル(Alloc)等のようなアシロキシである
。

【００２２】 “カルボン酸保護基”および“酸保護基”は、 カルボン酸(-CH₂O)基を合成手
順中の望ましくない反応に対して保護し且つ選択的に除去し得る当該技術におい
て公知の容易に除去可能な基である。カルボン酸保護基の使用は、合成手順中の
望ましくない反応に対する保護基として当該技術において周知であり、多くのそ
のような保護基が公知である。例えば、T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Prot
ective Groups in Organic Synthesis, 2^nd. Eddition, John Wiley & Sons, Ne
w York (1991)を参照されたい。カルボン酸保護基の例には、メトキシメチル、
メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジロキシメチル、置換および非
置換フェナシル、2,2,2-トリクロロエチル、tert-ブチル、シナミル、置換およ
び非置換ベンジル、トリメチルシリル、アリル等のようなエステル類；並びにN,
N-ジメチル、7-ニトロインドリル、ヒドラジド、N-フェニルヒドラジド等のよう
なアミド類およびヒドラジド類がある。とりわけ好ましいカルボン酸保護基は、
tert-ブチルとベンジルである。

【００２３】 “ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基を合成手順中の望ましくない反応に対
して保護し且つ選択的に除去し得る当該技術において公知の容易に除去可能な基
である。ヒドロキシ保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応に対する保
護基として当該技術において周知であり、多くのそのような保護基が公知である
。例えば、T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic S
ynthesis, 2^nd. Eddition, John Wiley & Sons, New York (1991)を参照された
い。ヒドロキシ保護基の例には、メチルのようなエステル類；メトキシメチル(M
OM)、メチルチオメチル(MTM)、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、ビス(2-クロロ
エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル(THP)、テトラヒドロチオピラニル、4-
メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル等のような置換メチルエーテル類；
1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、2-(フェニルセレニル)エチル
、t-ブチル、アリル、ベンジル、o-ニトロベンジル、トリフェニルメチル、a-ナ
フチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、9-(9-フェニ
ル-10-オクソ)アンスラニル(トリチロン)等のような置換エチルエーテル類；ト
リメチルシリル(TMS)、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル(
TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシ
リル、トリイソプロピルシリル等のようなシリルエーテル類；ホルメート、アセ
テート、トリクロロアセテート、フェノキシアセテート、イソブチレート、ピバ
ロエート、アダマントエート、ベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート等
のようなエステル類、並びにメチル、2,2,2-トリクロロエチル、アリル、p-ニト
ロフェニル、ベンジル、p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオカーボネート等のよ
うなカーボネート類がある。

【００２４】 “アミノ酸”は、本明細書で定義するような天然および非天然のアミノ酸から
なる群から選ばれたアミノ酸を意味する。 “天然アミノ酸”は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン
、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオ
ニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン
、ヒスタジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選ばれるα-
アミノ酸である。

【００２５】 “非天然アミノ酸”は、核酸コドンの存在しないアミノ酸を意味する。非天然
アミノ酸の例には、例えば、上述したようなα-アミノ酸のD-アイソマー；アミ
ノ酪酸(Aib)、3-アミノイソ酪酸(bAib)、ノルバリン(Nva)、β-Ala、2-アミノア
ジピン酸(Aad)、3-アミノアジピン酸(bAab)、2-アミノ酪酸(Abu)、γ-アミノ酪
酸(Gaba)、6-アミノカプロン酸(Acp)、2,4-ジアミノ酪酸(Dbu)、α-アミノピメ
リン酸、トリメチルシリル-Ala (TMSA)、allo-イソロイシン(alle)、ノルロイシ
ン(Nle)、tert-Leu、チトルリン(Cit)、オルニシン(Orn)、2,2-ジアミノピペリ
ン酸(Dpm)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、α-またはβ-Nal、シクロヘキシ
ル-Ala (Cha)、ヒドロキシプロリン、サルコシン(Sar)等；環状アミノ酸；N^α-
メチルグリシン(MeGly)、N^α-エチルグリシン(EtGly)、N^α-エチルアスパラギン
(EtAsn)アスパラギンのようなN^α-アルキル化アミノ酸；並びにα-炭素が2個の
側鎖置換基を有するアミノ酸がある。

【００２６】 “等価のアミノ酸”は、本発明に従ってペプチド内でもう1つのアミノ酸と認
め得る何らの機能喪失なしで置換し得るアミノ酸を意味する。そのような変化を
行うに当っては、類似アミノ酸の置換を、例えば本明細書で述べるようなサイズ
、電荷、親水性、水治療性(hydropathicity)および疎水性に関して、側鎖置換基
の相対的類似性に基づいて行う。

【００２７】 “ペプチド”および“ポリペプチド”は、そのモノマーがアミド結合を介して
一緒に結合した天然または非天然アミノ酸残基であるポリマーを意味する。“ペ
プチド主鎖”なる用語は、アミノ酸残基を結合させた1連のアミド結合を意味す
る。“アミノ酸残基”なる用語は、ペプチドまたはポリペプチド中に合体させた
個々のアミノ酸単位を意味する。

【００２８】 “脂肪族”は、水素原子を除くことによって非芳香族C-H結合から誘導された
基を意味する。脂肪族基は、本明細書で述べるように追加の脂肪族または芳香族
基によりさらに置換し得る。代表的な脂肪族基には、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイ
クレニル、アラルケニル、アラルキロキシアルキル、アラルキロキシカルボニル
アルキル、アラルキル、アラルキニル、アラルキロキシアルケニル、ヘテロアラ
ルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキロキシアルケニル、ヘテロアラル
キロキシアルキニル、ヘテロアラルキニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合
へテロアリールシクロアルキル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合へテロア
リールシクロアルケニル、縮合アリールヘテロサイクリル、縮合へテロアリール
ヘテトサイクリル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合へテロアリールヘテ
ロサイクレニル等がある。

【００２９】 “芳香族”は、水素原子を除去することによって芳香族C-H結合から誘導され
た基を意味する。芳香族には、本明細書で述べるようなアリールおよびへテロア
リール環の両方が含まれる。アリールまたはヘテロアリール環は、本明細書で述
べるような追加の脂肪族または芳香族基によりさらに置換し得る。代表的な芳香
族基には、アリール、縮合シクロアルケニルアリール、縮合シクロアルキルアリ
ール、縮合ヘテロサイクリルアリール、縮合ヘテロサイクレニルアリール、ヘテ
ロアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合シクロアルケニルヘテロ
アリール、縮合へテロサイクレニルヘテロアリール、縮合へテロサイクリルヘテ
ロアリール等がある。

【００３０】 “アシル”は、H-CO-またはアルキル-CO-基を意味し、アルキル基は本明細書
で説明するとおりである。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。アシル
基の例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタ
ノイルおよびパルミトイルがある。 “アシルアミノ”は、アシル-NH-基であり、アシルは本明細書で定義するとお
りである。 “アルケノイル”は、アルケニル-CO-基を意味し、アルケニルは本明細書で定
義するとおりである。

【００３１】 “アルケニル”は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する2〜約15個
の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ脂肪族炭化水素基である。好ましいアル
ケニル基は、2〜約12個の炭素原子を有し；より好ましいアルケニル基は、2〜約
4個の炭素原子を有する。アルケニル基は、本明細書で定義するような1個以上の
アルキル基で必要に応じて置換してもよい。代表的なアルケニル基には、エテニ
ル、プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、n-ペンテニ
ル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルがある。

【００３２】 “アルケニレン”は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖また
は枝分かれ鎖炭化水素から誘導された2価の基を意味する。代表的なアルケニレ
ンには、-CH=CH-、-CH₂CH=CH-、-C(CH₃)=CH-、-CH₂CH=CHCH₂-等がある。 “アルケニロキシ”は、アルケニル-O-基を意味し、アルケニル基は本明細書
で定義したとおりである。代表的なアルケニロキシ基には、アリロキシまたは3-
ブテニロキシがある。

【００３３】 “アルコキシ”は、アルキル-O-基を意味し、アルキル基は本明細書で定義し
たとおりである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、ヘプトキシ等がある。 “アルコキシアルキレニル”は、アルキル-O-アルキレン基を意味し、アルキ
ルおよびアルキレンは本明細書で定義したとおりである。代表的なアルコキシア
ルキレニル基には、メトキシエチル、エトキシメチル、n-ブトキシメチルおよび
シクロペンチルメチロキシエチルがある。

【００３４】 “アルコキシアルコキシ”は、アルキル-O-アルキレン-O-基を意味する。代表
的なアルコキシアルコキシには、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキ
シエトキシ等がある。 “アルコキシカルボニル”は、エステル基；即ち、アルキル-O-CO-基を意味し
、アルキルは本明細書で定義したとおりである。代表的なアルコキシカルボニル
には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル等があ
る。 “アルコキシカルボニルアルキル”は、アルキル-O-CO-アルキレン基を意味し
、アルキルとアルキレニルは本明細書で定義したとおりである。代表的なアルコ
キシカルボニルアルキルには、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、メトキシカルボニルエチル等がある。

【００３５】 “アルキル”は、鎖中に約1〜約20個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ
であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に1〜約1
2個の炭素原子を有する。枝分かれは、メチル、エチルまたはプロピルのような1
個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合されていることを意味する。
“低級アルキル”は、直鎖または枝分かれであり得る鎖中の約1〜約4個の炭素原
子を意味する。このアルキルは、1個以上の“アルキル基置換基”により置換し
得、その置換基は、同じものまたは異なるものであってもよく、ハロ、シクロア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルバモイル、アシルアミノ、アロ
イルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキロキシカルボニルま
たはヘテロアラルキロキシカルボニルがある。代表的なアルキル基には、メチル
、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル
、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、メ
トキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジロキシカ
ルボニルメチル、およびピリジルメチロキシカルボニルメチルがある。

【００３６】 “アルキレン”は、1〜約20個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれの2価炭
化水素鎖を意味する。アルキレンは、本明細書で定義するような1個以上のアル
キル基置換基で置換し得る。好ましいアルキレン基は、1〜約4個の炭素原子を有
する低級アルキレン基である。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン
等がある。

【００３７】 “アルキルスルフィニル”は、アルキル-SO-基を意味し、アルキル基は上記で
定義したとおりである。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル基が低級
アルキル基であるアルキルスルフィニル基である。 “アルキルスルホニル”は、アルキル-SO₂-基を意味し、アルキル基は上記で
定義したとおりである。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基が低級ア
ルキル基であるアルキルスルホニル基である。 “アルキルスルホニルカルバモイル”は、アルキル-SO₂-NH-CO-基を意味し、
アルキル基は上記で定義したとおりである。好ましいアルキルスルホニルカルバ
モイル基は、アルキル基が低級アルキル基であるアルキルスルホニルカルバモイ
ル基である。

【００３８】 “アルキルチオ”は、アルキル-S-基を意味し、アルキル基は本明細書で定義
したとおりである。好ましいアルキルチオ基は、アルキル基が低級アルキル基で
あるアルキルチオ基である。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチル
チオ、i-プロピルチオ、ヘプチルチオ等がある。 “アルキニル”は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する炭素原子数
2〜約15個の直鎖または枝分かれの脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアル
キニル基は、2〜約12個の炭素原子を有する。より好ましいアルケニル基は、2〜
約4個の炭素原子を含有する。 “低級アルキニル”は、2〜約4個の炭素原子を有
するアルキニルを意味する。アルキニル基は、上基で定義したような1個以上の
アルキル基置換基で置換し得る。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピ
ニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル
、オクチニル、デシニル等がある。

【００３９】 “アルキニレン”は、炭素-炭素三重結合を含有する直鎖または枝分かれ非環
式炭化水素基から2個の炭素原子を除去することによって誘導された2価の基を称
する。代表的なアルキニレンには、−CH≡CH−、−CH≡CH-CH₂−、−CH≡CH-CH(
CH₃)−等がある。 “アルキニロキシ”は、アルキニル-O-基を意味し、アルキニルは本明細書で
定義したとおりである。代表的なアルキニロキシ基には、プロピニロキシ、3-ブ
チニロキシ等がある。 “アルキニロキシアルキル”は、アルキニル-O-アルキレン-基を意味し、アル
キニルとアルキレンは本明細書で定義するとおりである。

【００４０】 “アミジノ”または“アミジン”は、下記の式の基を意味する：

【化１１】 [式中、R²⁴は、水素、R²⁶O₂C-（式中、R²⁶は、水素、アルキル、アラルキルまた
はヘテロアラルキルである）、R²⁶O-、R²⁶C(O)-、シアノ、アルキル、ニトロ、
またはアミノであり；R²⁵は、水素、アルキル、アラルキルおよびヘテロアラル
キルから選ばれる]。

【００４１】 “アミノ”は、式 Y¹Y²N- の基を意味し、式中、Y¹とY²は、個々に、水素、アシ
ルまたはアルキルであるか;或いはY¹とY²とを結合させて、N原子と一緒になった
Y¹とY²が4〜7員環のアザヘテロサイクリルを形成する。代表的なアミノ基には、
アミノ(H₂N-)、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等がある。 “アミノアルキル”は、アミノ-アルキレン-基を意味し、アミノとアルキレン
は本明細書で定義したとおりである。代表的なアミノアルキル基には、アミノメ
チル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル等がある。 “アラルケニル”は、アリール-アルケニレン-基を意味し、アリールとアルケ
ニレンは本明細書で定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アル
ケニレン成分を含有する。代表的なアラルケニル基は、2-フェネテニルである。

【００４２】 “アラルキロキシ”は、アラルキル-O-基を意味し、アラルキルは本明細書で
定義したとおりである。代表的なアラルコキシ基には、ベンジロキシ、ナフチ-1
-イルメトキシ、ナフチ-2-イルメトキシ等がある。 “アラルキロキシアルキル”は、アラルキル-O-アルキレン-基を意味し、アラ
ルキルとアルキレンは本明細書で定義したとおりである。代表的なアラルコキシ
アルキル基は、ベンジロキシエチルである。 “アラルキロキシカルボニル”は、アラルキル-O-CO-基を意味し、アラルキル
は本明細書で定義したとおりである。代表的なアラルコキシカルボニルは、ベン
ジロキシカルボニルである。

【００４３】 “アラルキロキシカルボニルアルキル”は、アラルコキシカルボニル-アルキ
レン-基を意味し、アラルコキシカルボニルとアルキレンは本明細書で定義した
とおりである。代表的なアラルコキシカルボニルアルキルには、ベンジロキシカ
ルボニルメチル、ベンジロキシカルボニルエチルがある。 “アラルキル”は、アリール-アルキレン-基を意味し、アリールとアルキレン
は本明細書で定義したとおりである。代表的なアラルキル基には、ベンジル、2-
フェネチル、ナフタレンメチル等がある。

【００４４】 “アラルキロキシアルケニル”は、アラルキル-O-アルケニレン-基を意味し、
アラルキルとアルケニレンは本明細書で定義したとおりである。代表的なアラル
キロキシアルケニルは、3-ベンジロキシアリルである。 “アラルキルスルホニル”は、アラルキル-SO2-基を意味し、アラルキルは本
明細書で定義したとおりである。 “アラルキルスルフィニル”は、アラルキル-SO-基を意味し、アラルキルは本
明細書で定義したとおりである。 “アラルキルチオ”は、アラルキル-S-基を意味し、アラルキルは本明細書で
定義したとおりである。代表的アラルキルチオ基はベンジルチオである。

【００４５】 “アロイル”は、アリール-CO-基を意味し、アリールは本明細書で定義したと
おりである。代表的アロイルには、ベンゾイル、ナフト-1-イルおよびナフト-2-
イルがある。 “アリール”は、6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を
有する芳香族単環式または多環式環状系を意味する。アリールは、必要に応じて
、1個以上の“環状系置換基”で置換し得、この置換基は、同じものまたは異な
るものでもよく、本明細書で定義するとおりである。代表的なアリール基には、
フェニルおよびナフチルがある。 “アラルキニル”は、アリール-アルキニレン-基を意味し、アリールとアルキ
ニレンは本明細書で定義するとおりである。代表的なアラルキニル基には、フェ
ニルアセチレニルと3-フェニルブチ-2-ニルがある。

【００４６】 “アリールジアゾ”は、アリール-N=N-基を意味し、アリールは本明細書で定
義したとおりである。代表的なアリールジアゾ基には、フェニルジアゾとナフチ
ルジアゾがある。 “アリールカルバモイル”は、アリール-NHCO-基を意味し、アリールは本明細
書で定義したとおりである。 “カルバミル”は、式 Y¹Y²NCO- の基を意味し、Y¹とY²は本明細書で定義した
とおりである。代表的なカルバミル基には、カルバミル(H₂NCO-)、ジメチルアミ
ノカルバモイル(Me₂NCO-)等がある。

【００４７】 “縮合アリールシクロアルケニル”は、シクロアルケニル部分から水素原子を
除去することによって本明細書で定義するような縮合アリールとシクロアルケニ
ルから誘導された基を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、ア
リールがフェニルであり、シクロアルケニルが約5〜約6個の環状原子からなるも
のである。縮合アリールシクロアルケニルは、1個以上の環状系置換基で必要に
応じて置換し得、“環状系置換基”は本明細書で定義するとおりである。代表的
な縮合アリールシクロアルケニルには、1,2-ジヒドロナフチレン、インデン等が
あり、母体成分への結合は非芳香族炭素原子を介する。

【００４８】 “縮合シクロアルケニルアリール”は、アリール部分から水素原子を除去する
ことによって本明細書で定義するような縮合アリールシクロアルケニルから誘導
された基を意味する。代表的な縮合シクロアルケニルアリールは、縮合アリール
シクロアルケニルにおいて述べたようなものであるが、母体成分への結合が芳香
族炭素原子を介する。

【００４９】 “縮合アリールシクロアルキル”は、シクロアルキル部分から水素原子を除去
することによって本明細書で定義するような縮合アリールとシクロアルキルから
誘導された基を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、アリールが
フェニルであり、シクロアルキルが約5〜約6個の環状原子からなるものである。
縮合アリールシクロアルキルは、1個以上の環状系置換基で必要に応じて置換し
得、“環状系置換基”は本明細書で定義するとおりのものである。代表的な縮合
アリールシクロアルキルには、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等があり、母体成
分への結合は非芳香族炭素原子を介する。

【００５０】 “縮合シクロアルキルアリール”は、アリール部分から水素原子を除去するこ
とによって本明細書で定義するような縮合アリールシクロアルキルから誘導され
た基を意味する。代表的な縮合シクロアルキルアリールは、縮合アリールシクロ
アルキルにおいて述べたようなものであるが、母体成分への結合が芳香族炭素原
子を介する。

【００５１】 “縮合アリールヘテロサイクレニル”は、ヘテロサイクレニル部分から水素原
子を除去することによって本明細書で定義するような縮合アリールとヘテロサイ
クレニルから誘導された基を意味する。好ましい縮合アリールヘテロサイクレニ
ルは、アリールがフェニルであり、ヘテロサイクレニルが約5〜約6個の環状原子
からなるものである。縮合アリールヘテロサイクレニルのヘテロサイクレニル部
分の前に接頭するアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオ
ウ原子のそれぞれが環状原子として存在することを意味する。縮合アリールヘテ
ロサイクレニルは、1個以上の環状系置換基で必要に応じて置換し得、“環状系
置換基”は本明細書で定義するとおりのものである。縮合アリールヘテロサイク
レニルのヘテロサイクレニル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて、相
応するN-オキサイド、S-オキサイドまたはS,S-オキサイドに酸化させる。代表的
な縮合アリールヘテロサイクレニルには、3H-インドリニル、1H-2-オクソキノリ
ル、2H-1-オクソイソキノリル、1,2-ジヒドロキノリニル、3,4-ジヒドロキノリ
ニル、1,2-ジヒドロイソキノリニル、3,4-ジヒドロイソキノリニル等があり、母
体成分への結合は非芳香族炭素原子を介する。

【００５２】 “縮合ヘテロサイクレニルアリール”は、アリール部分から水素原子を除去す
ることによって本明細書で定義するような縮合アリールヘテロサイクレニルから
誘導された基を意味する。代表的な縮合ヘテロサイクレニルアリールは、縮合ア
リールヘテロサイクレニル基において述べたようなものであるが、母体成分への
結合が芳香族炭素原子を介する。

【００５３】 “縮合アリールヘテロサイクリル”は、ヘテロサイクリル部分から水素原子を
除去することによって本明細書で定義するような縮合アリールとヘテロサイクレ
ニルから誘導された基を意味する。好ましい縮合アリールヘテロサイクリルは、
アリールがフェニルであり、ヘテロサイクリルが約5〜約6個の環状原子からなる
ものである。ヘテロサイクリル部分の前に接頭するアザ、オキサまたはチアは、
少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子のそれぞれが環状原子として存在するこ
とを意味する。縮合アリールヘテロサイクリルは、1個以上の環状系置換基で必
要に応じて置換し得、“環状系置換基”は本明細書で定義するとおりのものであ
る。縮合アリールヘテロサイクリルのヘテロサイクリル部分の窒素またはイオウ
原子は、必要に応じて、相応するN-オキサイド、S-オキサイドまたはS,S-オキサ
イドに酸化させる。代表的な好ましい縮合アリールヘテロシル環式系には、イン
ドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
、1H-2,3-ジヒドロイソインドリル、2,3-ジヒドロベンズ[f]イソインドリル、1,
2,3,4-テトラヒドロベンズ[g]イソキノリニル等があり、母体成分への結合は非
芳香族炭素原子を介する。

【００５４】 “縮合ヘテロサイクリルアリール”は、ヘテロサイクリル部分から水素原子を
除去することによって本明細書で定義するような縮合アリールヘテロサイクリル
から誘導された基を意味する。代表的な好ましい縮合ヘテロサイクリルアリール
環状系は、縮合アリールヘテロサイクリル基において述べたようなものであるが
、母体成分への結合が芳香族炭素原子を介する。

【００５５】 “カルボキシ”は、HO(O)C-基（即ち、カルボン酸）を意味する。 “カルボキシアルキル”は、HO(O)C-アルキレン-基を意味し、アルキレンは本
明細書で定義するものである。代表的なカルボキシアルキルには、カルボキシメ
チルとカルボキシエチルがある。 “シクロアルキロキシ”は、シクロアルキル-O-基を意味し、シクロアルキル
は本明細書で定義するものである。代表的なシクロアルキロキシ基には、シクロ
ペンチロキシ、シクロヘキシロキシ等がある。

【００５６】 “シクロアルキル”は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭
素原子を有する非芳香族単環式または多環式環状系を意味する。好ましいシクロ
アルキル環は、約5〜約6個の環状原子を含有する。シクロアルキルは、1個以上
の“環状系置換基”で必要に応じて置換し得、この環状系置換基は、同じものま
たは異なるものでもよく、本明細書で定義するとおりのものである。代表的な単
環式シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等
がある。代表的な多環式シクロアルキルには、1-デカリン、ノルボルニル、アダ
マンチル等がある。

【００５７】 “シクロアルケニル”は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する、約
3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を有する非芳香族単環
式または多環式環状系を意味する。好ましいシクロアルキレン環は、約5〜約6個
の環状原子を含有する。このシクロアルケニルは、1個以上の“環状系置換基”
で必要に応じて置換し得、この環状系置換基は、同じものまたは異なるものでも
よく、本明細書で定義するとおりのものである。代表的な単環式シクロアルケニ
ルには、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等がある。代
表的な多環式シクロアルケニルは、ノルボルニレニルである。

【００５８】 “シクロアルキレニル”は、約4〜約8個の炭素原子を有する2価の飽和カルボ
サイクリック基を意味する。好ましいシクロアルキレニル基には、1,2-、1,3-
または1,4-シスまたはトランス-シクロヘキサニレンがある。 “ジアゾ”は、2価の-N=N-基を意味する。 “エチレニル”は、-CH=CH-基を意味する。 “ハロ”または“ハロゲン”は、フルオル、クロロ、ブロモまたはイオドを意
味する。

【００５９】 “ヘテロアラルケニル”は、ヘテロアリール-アルケニレニル-基を意味し、ヘ
テロアリールとアルケニレニルは本明細書で定義したものである。好ましいヘテ
ロアラルケニルは、低級アルケニレン成分を含有する。代表的なヘテロアラルケ
ニル基には、4-ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダ
ゾリルエテニル、ピラジニルエテニル等がある。 “ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール-アルキレニル-基を意味し、ヘテロ
アリールとアルケキニルは本明細書で定義したものである。好ましいヘテロアラ
ルキルは、低級アルキレニル基を含有する。代表的なヘテロアラルキル基には、
チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、ピラジニルメチル等が
ある。

【００６０】 “ヘテロアラルキロキシ”は、ヘテロアラルキル-O-基を意味し、ヘテロアラ
ルキルは本明細書で定義したものである。代表的なヘテロアラルキロキシ基は、
4-ピリジルメチロキシである。 “ヘテロアラルキロキシアルケニル”は、ヘテロアラルキル-O-アルケニレン-
基を意味し、ヘテロアラルキルとアルケニレンは本明細書で定義したものである
。代表的なヘテロアラルキロキシアルケニル基は、4-ピリジルメチロキシアリル
である。 “ヘテロアラルキロキシアルキル”は、ヘテロアラルキル-O-アルキレン-基を
意味し、ヘテロアラルキルとアルキレンは本明細書で定義したものである。代表
的なヘテロアラルキロキシ基は、4-ピリジルメチロキシエチルである。

【００６１】 “ヘテロアラルキニル”は、ヘテロアリール-アルキニレン-基を意味し、ヘテ
ロアリールとアルキニレンは本明細書で定義したものである。好ましいヘテロア
ラルキニルは、低級アルキニレン成分を含有する。代表的なヘテロアラルキニル
基には、ピリド-3-イルアセチレニル、キノリン-3-イルアセチレニル、4-ピリジ
ルエチニル等がある。 “ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール-CO-基を意味し、ヘテロアリールは本
明細書で定義したものである。代表的なヘテロアロイル基には、チオフェノイル
、ニコチノイル、ピロール-2-イルカルボニル、ピリジノイル等がある。

【００６２】 “ヘテロアリール”は、約5〜約14個の環状原子、好ましくは約5〜約10個の環
状原子を有し、環状系中の1個以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素
またはイオウである芳香族単環式または多環式環状系を意味する。好ましいヘテ
ロアリールは、約5〜約6個の環状原子を含有する。“ヘテロアリール”は、1個
以上の“環状系置換基”で必要に応じて置換し得、この環状系置換基は、同じも
のまたは異なるものでもよく、本明細書で定義するとおりのものである。ヘテロ
アリールの前に接頭するアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素また
はイオウ原子のそれぞれが環状原子として存在することを意味する。ヘテロアリ
ールの窒素原子は、相応するN-オキサイドに酸化させ得る。代表的なヘテロアリ
ールには、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキ
サゾイル、イソチアゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニ
ル、ピローリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、ピリダジ
ニル、キノザリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-
b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾ
リニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニ
ル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニルがある。

【００６３】 “ヘテロアリールジアゾ”は、ヘテロアリール-N=N-基を意味し、ヘテロアリ
ールは本明細書で定義したとおりである。 “縮合へテロアリールシクロアルケニル”は、シクロアルケニル部分から水素
原子を除去することによって本明細書で定義したような縮合へテロアリールとシ
クロアルケニルから誘導された基を意味する。好ましい縮合へテロアリールシク
ロアルケニルは、ヘテロアリールとシクロアルケニルの各々が約5〜約6個の環状
原子を含有するものである。ヘテロアリールの前に接頭するアザ、オキサまたは
チアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子のそれぞれが環状原子として存
在することを意味する。縮合へテロアリールシクロアルケニルは、1個以上の環
状系置換基で必要に応じて置換し得、“環状系置換基”は本明細書で定義すると
おりのものである。縮合へテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分
の窒素原子は、必要に応じて、相応するN-オキサイドに酸化させる。代表的な縮
合へテロアリールシクロアルケニルには、5,6-ジヒドロキノリル、5,6-ジヒドロ
イソキノリル、5,6-ジヒドロキノキサリニル、5,6-ジヒドロキナゾリニル、4,5-
ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリル、4,5-ジヒドロベンズオキサゾリル等があり、
母体成分への結合は非芳香族炭素原子を介する。

【００６４】 “縮合シクロアルケニルヘテロアリール”は、ヘテロアリール部分から水素原
子を除去することによって本明細書で定義するような縮合ヘテロアリールシクロ
アルケニルから誘導された基を意味する。代表的な縮合シクロアルケニルヘテロ
アリールは、縮合ヘテロアリールシクロアルケニルにおいて述べたようなもので
あるが、母体成分への結合が芳香族炭素原子を介する。

【００６５】 “縮合へテロアリールシクロアルキル”は、シクロアルキル部分から水素原子
を除去することによって本明細書で定義したような縮合へテロアリールとシクロ
アルキルから誘導された基を意味する。好ましい縮合へテロアリールシクロアル
キルは、そのヘテロアリールが約5〜約6個の環状原子からなり、シクロアルキル
が約5〜約6個の環状原子からなるものである。ヘテロアリールの前に接頭するア
ザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子のそれぞれが
環状原子として存在することを意味する。縮合へテロアリールシクロアルキルは
、1個以上の環状系置換基で必要に応じて置換し得、“環状系置換基”は本明細
書で定義するとおりのものである。縮合へテロアリールシクロアルキルのヘテロ
アリール部分の窒素原子は、必要に応じて、相応するN-オキサイドに酸化させる
。代表的な縮合へテロアリールシクロアルキルには、5,6,7,8-テトラヒドロキノ
リニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノキサ
リニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイ
ミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾキサゾリル、1H-4-オキサ-1,5-ジアザ
ナフタレノ-2-ニル、1,3-ジホドロイミダゾール-[4,5]-ピリジノ-2-ニル等があ
り、母体成分への結合は非芳香族炭素原子を介する。

【００６６】 “縮合シクロアルキルヘテロアリール”は、ヘテロアリール部分から水素原子
を除去することによって本明細書で定義するような縮合ヘテロアリールシクロア
ルキルから誘導された基を意味する。代表的な縮合シクロアルキルヘテロアリー
ルは、縮合ヘテロアリールシクロアルキルにおいて述べたようなものであるが、
母体成分への結合が芳香族炭素原子を介する。

【００６７】 “縮合へテロアリールヘテロサイクレニル”は、ヘテロサイクレニル部分から水
素原子を除去することによって本明細書で定義したような縮合へテロアリールと
ヘテロサイクレニルから誘導された基を意味する。好ましい縮合へテロアリール
ヘトロサイクレニルは、そのヘテロアリールが約5〜約6個の環状原子からなり、
ヘテロサイクレニルが約5〜約6個の環状原子からなるものである。ヘテロアリー
ルまたはヘテロサイクレニルの前に接頭するアザ、オキサまたはチアは、少なく
とも窒素、酸素またはイオウ原子のそれぞれが環状原子として存在することを意
味する。縮合へテロアリールヘテロサイクレニルは、1個以上の環状系置換基で
必要に応じて置換し得、“環状系置換基”は本明細書で定義するとおりのもので
ある。縮合へテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロアリール部分の窒素原子
は、必要に応じて、相応するN-オキサイドに酸化させる。縮合へテロアリールヘ
テロサイクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応
じて、相応するN-オキサイド、S-オキサイドまたはS,S-オキサイドに酸化させる
。代表的な縮合へテロアリールヘテロサイクレニルには、7,8-ジヒドロ[1,7]ナ
フチリジニル、1,2-ジヒドロ[2,7]ナフチリジニル、6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[
4,5-c]ピリジル、1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジニル、1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチ
リジニル、1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジニル、1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジニ
ル、1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジニル等があり、母体成分への結合は非芳香族
炭素原子を介する。

【００６８】 “縮合ヘテロサイクレニルヘテロアリール”は、ヘテロアリール部分から水素
原子を除去することによって本明細書で定義するような縮合ヘテロアリールヘテ
ロサイクレニルから誘導された基を意味する。代表的な縮合ヘテロサイクレニル
ヘテロアリールは、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルにおいて述べたよう
なものであるが、母体成分への結合が芳香族炭素原子を介する。

【００６９】 “縮合へテロアリールヘテロサイクリル”は、ヘテロサイクリル部分から水素
原子を除去することによって本明細書で定義したような縮合へテロアリールとヘ
テロサイクリルから誘導された基を意味する。好ましい縮合へテロアリールヘト
ロサイクリルは、そのヘテロアリールが約5〜約6個の環状原子からなり、ヘテロ
サイクリルが約5〜約6個の環状原子からなるものである。ヘテロアリールまたは
ヘテロサイクリニルの前に接頭するアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素
、酸素またはイオウ原子のそれぞれが環状原子として存在することを意味する。
縮合へテロアリールヘテロサイクリルは、1個以上の環状系置換基で必要に応じ
て置換し得、“環状系置換基”は本明細書で定義するとおりのものである。縮合
へテロアリールヘテロサイクリルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応
じて、相応するN-オキサイドに酸化させる。縮合へテロアリールヘテロサイクリ
ルのヘテロシクリル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて、相応するN-
オキサイド、S-オキサイドまたはS,S-オキサイドに酸化させる。

【００７０】 代表的な縮合へテロアリールヘテロシクリルには、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール
[3,4-b]キノリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロベンズ[b][1,6]ナフチリジン-2
-イル、1,2,3,4-テトラヒドロベンズ[b][1,7]ナフチリジン-2-イル、1,2,3,4-テ
トラヒドロ-9H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピ
リド[3,4-b]インドール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]インドール-2-
イル、1H-2,3,4,5-テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール-2-イル、1H-2,3,4,
5-テトラヒドロアゼピノ[4,3-b]インドール-2-イル、1H-2,3,4,5-テトラヒドロ
アゼピノ[4,5-b]インドール-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニ
ル、1,2,3,7-テトラヒドロ[2,7]ナフチリジニル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ
[2,3-b]ピリジル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、3,4-ジヒド
ロ-2H-1-オキサ[4,6]ジアザナフタレニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[
4,5-c]ピリジル、6,7-ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒド
ロ[1,5]ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル、1,2,3,4-
テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニル
、1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニル等があり、母体成分への結合は非
芳香族炭素原子を介する。

【００７１】 “縮合ヘテロシクリルヘテロアリール”は、ヘテロアリール部分から水素原子
を除去することによって本明細書で定義するような縮合ヘテロアリールヘテロシ
クリルから誘導された基を意味する。代表的な縮合ヘテロシクリルヘテロアリー
ルは、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルにおいて述べたようなものであるが、
母体成分への結合が芳香族炭素原子を介する。 “ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”は、ヘテロアリール-SO2-NH-CH-
基を意味し、ヘテロアリールは本明細書で定義したとおりである。

【００７２】 “ヘテロサイクレニル”は、約３〜約 個の環状原子、好ましくは約5〜約10個
の環状原子を有し、環状系中の1個以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、
酸素またはイオウであり、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合または炭素-窒素
二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環状系を意味する。好ましいヘ
テロサイクレニルは、約5〜約6個の環状原子を含有する。ヘテロサイクリルの前
に接頭するアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子
のそれぞれが環状原子として存在することを意味する。ヘテロサイクリニルは、
1個以上の“環状系置換基”で必要に応じて置換し得、この環状系置換基は、同
じものまたは異なるものでもよく、本明細書で定義するとおりのものである。ヘ
テロアリールの窒素またはイオウ原子は、必要に応じて、相応するN-オキサイド
、S-オキサイドまたはS,S-オキサイドに酸化させる。代表的な単環式アザヘテロ
サイクレニル基には、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、
1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4,5,6-テトラヒドロ
ピリミジン、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-ピラゾリニル等がある。代表的な
オキサヘテロサイクレニル基には、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、ジヒドロフラニル
、フルオロジヒドロフラニル等がある。代表的な多環式オキサヘテロサイクレニ
ル基は、7-オキサビシクロ[2,2,1]ヘプテニルである。代表的なチアヘテロサイ
クレニル環には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等がある。

【００７３】 “ヘテロサイクリル”は、約３〜約10個の環状原子、好ましくは約5〜約10個
の環状原子を有し、環状系中の1個以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、
酸素またはイオウである非芳香族単環式または多環式環状系を意味する。好まし
いヘテロサイクリルは、約5〜約6個の環状原子を含有する。ヘテロサイクリルの
前に接頭するアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原
子のそれぞれが環状原子として存在することを意味する。ヘテロサイクリルは、
1個以上の“環状系置換基”で必要に応じて置換し得、この環状系置換基は、同
じものまたは異なるものでもよく、本明細書で定義するとおりのものである。ヘ
テロサイクリルの窒素またはイオウ原子は、必要に応じて、相応するN-オキサイ
ド、S-オキサイドまたはS,S-オキサイドに酸化させる。代表的な単環式ヘテロサ
イクリル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等
がある。

【００７４】 “ヘテロサイクリルアルキル”は、ヘテロサイクリル-アルキレン-基を意味し
、ヘテロサイクリルとアルキレンは本明細書で定義したとおりである。好ましい
ヘテロサイクリルアルキルは、低級アルキレン成分を含有する。代表的なヘテロ
アラルキル基は、テトラヒドロピラニルメチルである。 “ヘテロサイクリルアルキロキシアルキル”は、ヘテロサイクリルアルキル-O
-アルキレン基を意味し、ヘテロサイクリルアルキルとアルキレンは本明細書で
定義したとおりである。代表的なヘテロサイクリルアルキロキシアルキル基は、
テトラヒドロピラニルメチロキシメチルである。

【００７５】 “ヘテロサイクリロキシ”は、ヘテロサイクリル-O-基を意味し、ヘテロサイ
クリルは本明細書で定義したとおりである。代表的なヘテロサイクリロキシ基に
は、キヌクリジロキシ、ペンタメチレンスルフィドオキシ、テトラヒドロピラニ
ロキシ、テトラヒドロチオフェニロキシ、ピロリジニロキシ、テトタヒドロフラ
ニロキシ、7-オキサビシクロ[2,2,1]ヘプタニロキシ、ヒドロキシテトラヒドロ
ピラニロキシ、ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2,2,1]ヘプタニロキシ等がある。

【００７６】 “ヒドロキシアルキルは、1個以上のヒドロキシ基で置換した本明細書で定義
したようなアルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキ
ルを含有する。代表的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチルと2-ヒド
ロキシエチルがある。

【００７７】 “N-オキサイドは、下記の基を意味する：

【化１２】

【００７８】 “フェノキシ”は、フェニル-O-基を意味し、フェニル環は本明細書で定義し
たような1個以上の環状系置換基で必要に応じて置換する。 “フェニレン”は、-フェニル-基を意味し、フェニル環は本明細書で定義した
ような1個以上の環状系置換基で必要に応じて置換する。 “フェニルチオ”は、フェニル-S-基を意味し、フェニル環は本明細書で定義
したような1個以上の環状系置換基で必要に応じて置換する。 “ピリジロキシ”は、ピリジル-O-基を意味し、ピリジル環は本明細書で定義
したような1個以上の環状系置換基で必要に応じて置換する。

【００７９】 “環状系置換基”は、芳香族または非芳香族環系上の水素を必要に応じて置換
する結合置換基を意味する。環状系置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリロキシ、ア
ラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アリロキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリ
ールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアリールジアゾ、アミ
ジノ、アミノ、アミノアルキル、カルバミル、およびスルファミルからなる群か
ら選ばれる。環状系が飽和または部分飽和である場合、“環状系置換基”は、メ
チレン(H₂C=)、オクソ(O=)およびチオクソ(S=)をさらに含む。

【００８０】 “スルファミル”は、式 Y¹Y²NSO₂- の基を意味し、式中、Y1とY2は本明細書
で定義したとおりである。代表的なスルファミル基は、アミノスルファミル(H₂N
SO₂-)とジメチルアミノスルファミル(Me₂NSO₂-)である。

【００８１】 （発明を実施するための最良の形態） 好ましい実施態様 本発明の好ましい局面においては、¹⁹F NMRスペクトルは、マジック角スピニ
ングを用いて得る。 後の反応で用いる試薬の量を算出し、さらに後の化学処理を最適にするために
は、フッ素含有固相反応生成物の負荷量を決定する必要がある。 フッ素含有固相反応生成物/gの負荷量（α）は、下記の式を用いて算出する：

【数１】

【００８２】 （式中、 I_r = フッ素含有固相反応生成物共鳴に相応する積分； x = 標準化合物中の当量F原子数； y = 参照化合物中の当量F原子数； I_s = 標準共鳴の積分； Q_s = 標準のモル量； M_r = 樹脂のグラム質量。）

【００８３】 本発明のもう1つの好ましい局面においては、固相反応を、外部標準を用い
て定量する。 樹脂負荷量を外部標準により測定するためには、既知量のフッ素含有化合物を
、外部標準として、正確に測定した量のフッ素含有固相反応生成物に加え、次い
で適切な溶媒中で膨潤させる。適切なフッ素含有標準化合物は、任意の未反応の
可溶性物質を含む。好ましいフッ素含有標準化合物は、3-フルオロベンズアミド
(3FB)である。

【００８４】 本システムの¹⁹Fスペクトルは、フッ素含有標準化合物とフッ素含有固相反応
成分に相応する良好に解像された共鳴からなる。フッ素含有標準化合物とフッ素
含有固相反応成分の各¹⁹Fシグナルにおける積分値、およびサンプル中に存在す
る各既知量のフッ素含有標準化合物とフッ素含有固相反応成分を用いての式1に
よる単純な計算により、樹脂負荷量値が得られる。 外部標準を用いての¹⁹F NMRにより測定したフッ素含有固相反応成分/グラムの
負荷量(α)は、元素分析のような他の方法を用いてのαの測定によって実証する
。

【００８５】 本発明のもう1つの好ましい局面においては、固相反応成分を、本明細書で定
義したようなフッ素含有固相反応成分を含む内部標準を用いて定量する。 内部標準を用いての樹脂負荷量の測定は、フッ素含有固相反応成分の¹⁹F共鳴
の積分をフッ素含有固相反応生成物の¹⁹F共鳴と比較することによって上述のよ
うにして測定する。

【００８６】 本発明の方法において用いる好ましい内部標準は、下記の式Ｉのフッ素含有固
相反応成分である：

【化１３】 （式中、下記の式：

【化１４】 は、1個以上のフッ素原子を任意に含有する固体支持体であり； Lは、存在しないか、1個以上のフッ素原子を任意に含有する結合基であり、但
し、上記固体支持体と上記結合基の少なくとも1つは、少なくとも1個のフッ素原
子を含有し； Bは、試薬と反応してフッ素含有固相反応生成物を生成させるのに適する官能
基である）。

【００８７】 固体支持体とフッ素含有結合基を含む式Ｉのフッ素含有固相反応成分は、本明
細書で定義するような固相反応成分をフッ素含有サブユニットと反応させること
によって調製する。 フッ素含有サブユニットは、少なくとも1個のフッ素原子を含有し、且つ上記
固相反応成分に共有結合を形成させるのに適する官能性および試薬と反応させて
フッ素含有固相反応生成物を生成させるのに適する少なくとも1個の追加の官能
基とを含有する化合物である。この追加の官能基は、適切な保護基で保護して、
上記固相反応成分への結合形成への干渉を回避できる。

【００８８】 フッ素含有サブユニットと反応させてフッ素含有固相反応生成物を生成させる
のに適する代表的な固相反応成分には、ポリスチレン、アミノメチルポリスチレ
ン、メリフィールド(Merrifield)樹脂(クロロメチル化ポリスチレン)、ヒドロキ
シメチル樹脂、リンク(Rink)酸樹脂(4-ベンジロキシ-2',4'-ジメトキシベンズヒ
ドロール樹脂)、ウォン(Wang)樹脂(p-ベンジロキシベンジルアルコール樹脂)、M
BHA樹脂(p-メチルベンズヒドリルアミン樹脂)、BHA樹脂（ベンズヒドリルアミン
樹脂）、リンク樹脂(4-(2',4'-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノ
キシ樹脂等がある。

【００８９】 固体支持体が1個以上のフッ素原子を含有するフッ素含有固相反応成分は、下
記の式IIによって示される：

【化１５】 （式中、下記の式：

【化１６】 は、1個以上のフッ素原子を含有する固体支持体であり； LGは、存在しないか、LGを1個以上のフッ素原子で必要に応じて置換した結合
基であり； Bは、試薬と反応してフッ素含有固相反応生成物を生成させるのに適する官能
基である）。

【００９０】 式IIのフッ素含有固相反応成分は、当該技術で公知の方法を用い、1種以上の
フッ素含有モノマーを固体支持体に合体させるように重合させることによって調
製する。代表的なフッ素含有モノマーには、4-フルオロスチレン、4-トリフルオ
ロメチルスチレン等がある。 式IIの好ましいフッ素含有固相反応成分は、4-フルオロスチレン、1,4-ジビニ
ルベンゼンおよび4-ビニルベンジルクロライドの混合物を重合させることによっ
て調製する。

【００９１】 本発明方法において用いるもう1つの好ましい内部標準は、一定量の固相反応
成分と一定量のフッ素含有試薬と反応させ、既知量のフッ素をフッ素含有固相反
応成分中に導入することによって調製したフッ素含有固相反応成分である。 好ましい局面において、フッ素含有固相反応成分は、固相反応成分を約0.05〜
約0.4モル当量のフッ素含有試薬と反応させることによって調製する。

【００９２】 固相反応成分と反応させてフッ素含有固相反応成分を生成させるのに適する代
表的なフッ素含有試薬には、ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミン、3,5-ビス
(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド、4-フルオロベンジルクロライド、
4-フルオロベンジルアミン、4-フルオロベンゼンスルホニルクロライド、4-フル
オロベンズアルデヒド、4-フルオロフェニルクロロホルメート、3-フルオロフェ
ニルイソシアネート、4-フルオロフェニルイソチオシアネート、トリフルオロ無
水酢酸、トリフルオロメタン無水スルホン酸、4-(トリフルオロメチル)ベンジル
アミン、4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド、4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルヒドラジン、4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、4-(トリ
フルオロメチル)チオフェノール、1H,1H,2H,2H-パーフルオロデシルジメチルク
ロロシラン、2,2,2-トリフルオルエタンスルホニルクロライド、2,2,2-トリフル
オロエタノール、4-フルオルフェノール、4-フルオロ安息香酸、1,2-エポキシ-3
-フルオロプロパン、4-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾフェノン、2-フルオロ-4-
ヒドロキシ安息香酸、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジルアルコール、2-フルオ
ロ-4-ヒドロキシベンジルクロライド等がある。好ましいフッ素含有試薬は、4-
フルオロフェノールである。

【００９３】 フッ素含有試薬と反応させてフッ素含有固相反応成分を生成させるのに適する
代表的な固相反応成分には、ポリスチレン、アミノエチルポリスチレン、メリフ
ィールド樹脂(クロロメチル化ポリスチレン)、ヒドロキシメチル樹脂、リンク酸
樹脂(4-ベンジロキシ-2',4'-ジメトキシベンズヒドロール樹脂)、ウォン樹脂(p-
ベンジロキシベンジルアルコール樹脂)、MBHA樹脂(p-メチルベンズヒドリルアミ
ン樹脂)、BHA樹脂（ベンズヒドリルアミン樹脂）、リンク樹脂(4-(2',4'-ジメト
キシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノキシ樹脂等がある。好ましい固相反応
成分は、メリフィールド樹脂である。

【００９４】 本発明方法に従って内部標準として用いるもっと好ましいフッ素含有固相反応
成分は、下記の式IIIを有する：

【化１７】

【００９５】 （下記の式：

【化１８】 が、固体支持体であり； Lが、下記の式：

【化１９】 の基であり； Aは、存在しないか、下記の各式 ：

【化２０】 、-C(O)-、-YC(O)-、-SO₂-、-NR⁷SO₂-、-CHR⁷-、-CHR⁷Y- および CHR⁷YC(O)(CH₂ )_m-から選ばれ； Bが、ハロゲン、NHP、OWまたはSO₂Zから選ばれ； Dは、CHまたはNであり； Pは、Hまたはアミン保護基であり； Wは、H、NHP、NPR⁹、NC(O)Cl、C(O)R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR⁹、SO₂R⁹またはC(O
)-イミダゾール-1-イルであり； Yは、-O-または-NR⁸-であり； Zは、Cl、OH、OR_aまたはNR⁹R¹²であり； R¹は、Fであるか；或いはR¹⁶、R¹⁷、R¹⁸およびR¹⁹の１つがFである場合、R¹は、
H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CNまたはNO₂であり； R²、R³およびR⁴は、個々に、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CNまたはNO₂ であるか；或いはR¹、R²およびR⁴の１つが、R⁵とR⁶の1つおよび結合炭素原子と
一緒になって、下記の式:

【化２１】 を形成し； R⁵およびR⁶は、個々に、-H、アルキル、フェニル、またはアルキル、アルコキシ
、ハロゲン、ニトリルおよび-NO2から選ばれた1個以上の置換基で置換されたフ
ェニルであり； R⁷およびR⁸は、個々に、Hまたは低級アルキルであり； R⁹およびR¹³は、個々に、脂肪族または芳香族基であり； R¹⁰およびR¹¹は、個々に、脂肪族または芳香族基であり； R¹²は、-CH₂R¹³であり； R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²およびR²³は、個々に、H、アル
キル、アルコキシ、ハロゲン、-CNおよび-NO₂から選ばれ； mは、0または1であり； nは、1〜6であり； pは、0、1または２である）。

【００９６】 本発明方法に従って用いる式IIIのフッ素含有固相反応成分の調製については
、以下の反応式1〜10において述べる。Bが、アルデヒド、ケトン、オキシム、ア
ミンおよびヒドロキサム酸化合物の調製におけるONHPまたはONPR⁹である場合の
式IIIのフッ素含有固相反応成分の調製と使用は、PCT/US97/23920に記載されて
いる。Bが、アミド類、ペプチド類、ヒドロキサム酸類、アミン類、ウレタン類
、カーボネート類、カルバメート類、スルホンアミド類およびα-置換カルボニ
ル化合物類の調製におけるOWまたはSO₂Z（Wは、H、NHP、NPR⁹、NC(O)Cl、C(O)R⁹ 、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR⁹、SO₂R⁹またはC(O)-イミダゾール-1-イルであル）であ
る場合の式IIIのフッ素含有固相反応成分の調製と使用は、1998年6月24日に出願
された米国特許第60/090,558号に記載されている。

【００９７】 下記式の固相反応成分の調製を、反応式１に示す：

【化２２】

【００９８】

【化２３】

【００９９】

【化２４】

【０１００】 ただし、式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁷は上記定義の通りである。上記反応式1
によれば、アミノ樹脂1またはヒドロキシ樹脂4を、ジクロロメタン、DMF、DMSO
またはTHFのような適切な有機溶媒中で、4-ヒドロキシフルオロ安息香酸誘導体2 とカップリングさせて4-ヒドロキシフッ素含有固相反応成分3または4-ヒドロキ
シフルオロベンゾイロキシ樹脂化合物5を生成させる。カップリング時間は、カ
ップリングさせるアミノ樹脂と4-ヒドロキシフルオロ安息香酸誘導体、活性化剤
、溶媒および温度に依存し、約2〜約24時間の範囲である。カップリングは、約-
10℃〜約50℃、好ましくは周囲温度で行う。カルボン酸成分は、N-メチルピペリ
ジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)存在下のジイソプロピルカルボジ
イミド(DIC)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)存在下のジイソプロピルカルボ
ジイミド(DIC)、トリエチルアミン存在下のビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)
-ホスホン酸クロライド(BOP-Cl)、ジイソプロピルエチルアミン存在下の2-(1H-
ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロ
ボレート(TBTU)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)存在下のN-ヒドロ
キシスクシンイミド等の存在下でのイソプロピルクロロホルメートのような適切
な活性化剤によって活性化させる。

【０１０１】 本発明の4-ヒドロキシフルオロベンズアミド樹脂の調製において好ましいアミ
ノ樹脂1は、アミノメチルポリスチレンである。粒子サイズ(75〜250メッシュ)に
よるが、アミノメチルポリスチレンは、それぞれ、約0.5〜約1.2 mmol/gおよび
約0.1〜約0.5 mmol/gの負荷量範囲を有する。粒度 75メッシュを有するアミノメ
チルポリスチレンが好ましい。 好ましいヒドロキシ樹脂4は、ヒドロキシメチル樹脂である。 4-ヒドロキシフルオロベンズアミド樹脂3の好ましい調製方法においては、無
水DMF中の4-ヒドロキシフルオロ安息香酸誘導体2、アミノメチルポリスチレン、
ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の
混合物を周囲温度で約18時間攪拌する。次いで、得られた4-ヒドロキシフルオロ
ベンズアミド樹脂3を、濾過し、1種以上の溶媒で洗浄し、乾燥させる。

【０１０２】 下記の式：

【化２５】 （式中、D、p、R2、R3およびR4は、本明細書で定義したとおりである） の固相反応成分の調製は、反応式2に示す。

【０１０３】

【化２６】

【０１０４】 上記の反応式2で示すように、アザシクロアルキル樹脂化合物6と4-ヒドロキシ
フルオロ安息香酸誘導体2のカップリングによって、4-ヒドロキシフルオロベン
ゾイル-アザシクロアルキル樹脂化合物7を調製する。カップリングは、上記の反
応式1において述べた試薬と条件を用いて行う。好ましいアザシクロアルキル樹
脂化合物は、下記の式で示されるような(ピペリジノメチル)ポリスチレンである
。

【化２７】

【０１０５】 下記の式：

【化２８】 （式中、Aは C(O)-であり；Bは、F、OH、SO₃HまたはSO₂Clである） の固相反応成分の調製は、反応式3に示す。

【０１０６】

【化２９】

【０１０７】 反応式3において示すように、適当な有機溶媒中でのFeCl₃、SnCl₄またはAlCl₃ のようなルイス酸存在下の4-フルオロフルオロベンゾイルクロライド誘導体8に
よるポリスチレンのフリーデル・クラフツ(Friedel-Crafts)アシル化によって、
4-フルオロフルオロベンゾイル樹脂化合物9を調製する。9とヒドロオキサイドと
の反応によって、4-ヒドロキシフルオロベンゾイル樹脂化合物10を調製する。

【０１０８】 好ましい局面において、ポリスチレンは、ニトロベンゼン中のAlCl₃の存在下
に4-フルオロフルオロベンゾイルクロライド誘導体8でアシル化して、4-フルオ
ロフルオロベンゾイル樹脂化合物9を調製する。水/シクロヘキサン中の9の混合
物は、Feldman et al., J. Org. Chem., 56(26), 7350-7354 (1991)の手順に従
って水酸化ナトリウムとテトラブチル硫酸水素アンモニウムで処理して、4-ヒド
ロキシフルオロベンゾイル樹脂化合物10を調製する。

【０１０９】 4-ヒドロキシフルオロベンゾイル樹脂化合物10とメタ二亜硫酸カリウムのよう
なSO₃ ^-等価物とのジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのような
適切な溶媒の存在下での反応によって、フルオロベンジル-4-スルホン酸樹脂化
合物11を調製する。代表的な塩基には、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
、トリエチルアミン、N-メチルピペラジン等がある。フルオロベンジル-4-スル
ホン酸樹脂化合物11とクロロスルホン酸、チオニルクロライド、オキサリルクロ
ライド等のような酸クロリドとの不活性溶媒中での反応によって、5,6-トリフル
オロベンゾイル-4-スルホニルクロライド酸樹脂化合物12を調製する。

【０１１０】 下記の式：

【化３０】 （式中、Bは、FまたはOHである） の固相反応成分の調製は、反応式4において略記する。

【０１１１】

【化３１】

【０１１２】 反応式4で示すように、アミノ樹脂1と4-ヒドロキシフルオロフェニルスルホニ
ルクロライド化合物13とのジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、THF
またはDMFのような適切な有機溶媒中での反応によって、4-ヒドロキシフルオロ
フェニルスルホンアミド樹脂化合物14を調製する。反応は、好ましくは、コリジ
ンの存在下にジクロロメタン中で行う。 また、アミノ樹脂1は、4-フルオロフルオロフェニルスルホニルクロライド化
合物15と上述したように反応させて、4-フルオロフルオロフェニルスルホンアミ
ド樹脂化合物16を調製し、これを前述の反応式3で述べたようにして所望の4-ヒ
ドロキシフルオロフェニルスルホンアミド樹脂化合物14に転化させる。

【０１１３】 下記の式：

【化３２】 （式中、Bは、F、OH、SO₃HまたはSO₂Clである） の固相反応成分の調製は、反応式5に示す。

【０１１４】

【化３３】

【０１１５】 反応式5で示すように、例えば、FeCl₃、Tl(OAc)₃またはBF₃の存在下でのBr₂を用
いてのポリスチレンのホウ素化によって、ホウ素化ポリスチレン樹脂化合物17を
調製する。例えば、ベンゼンまたはTMEDA中でのn-ブチルリチウムのようなアル
キルリチウム試薬を用いての金属ハロゲン交換；トリメチルボレートの添加；お
よび酸処理によって、ポリスチリルホウ酸樹脂化合物18を調製する。18とフルオ
ロフェニルハライド化合物19とのスズキ(Suzuki)条件（触媒性Pd(0)、塩基性条
件；Frenette et al., 1994, 35, 9177、およびBrown et al., J. Amer. Chem.
Soc., 1996, 118, 6331を参照されたい）を用いてのカップリングによって、4-
フルオロフルオロフェニルポリスチレン樹脂化合物20を調製する。20の4-ヒドロ
キシフルオロフェニルポリスチレン樹脂化合物21、フルオロフェニル-4-スルホ
ン酸ポリスチレン樹脂化合物22またはフルオロフェニル-4-スルホニルクロライ
ドポリスチレン樹脂化合物23への転化は、前述の反応式３で述べたようにして行
う。

【０１１６】 下記の式：

【化３４】 （式中、Bは、FまたはOHである） の固相反応成分の調製は、反応式6において略記する。

【０１１７】

【化３５】

【０１１８】 上記反応式6で示すように、チオポリスチレンをトリフルオロフェニルベンゼン
化合物24と反応させることによって、ジフルオロフェニルチオ-ポリスチレン樹
脂化合物25を生成させる。この反応は、好ましくは、塩基好ましくは触媒性ピリ
ジンまたはN-メチルモルフォリンの存在下に、トルエン、ジオキサン、DMFまた
はDMSOのような適切な溶媒中で行う。25の4-ヒドロキシフルオロフェニルチオ-
ポリスチレン樹脂化合物26への転化は、前述の反応式3で述べたようにして行う
。例えばm-クロロ過安息香酸(MCPBA)を用いての26の酸化によって、4-ヒドロキ
シフルオロフェニルスルホニル-ポリスチレン樹脂化合物27を調製する。

【０１１９】 下記の式：

【化３６】 （式中、下記の式：

【化３７】 、LおよびPは、本明細書で定義したとおりである） の固相反応成分(31)の調製は、反応式7に示す。

【０１２０】

【化３８】

【０１２１】 上記の反応式7に従い、高分子ヒドロキシ樹脂化合物28は、ミツノブ(Mitsunob
u)条件（Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1）下でN-ヒドロキシフタルアミドと
カップリングさせることにより；ヒドロキシ基をメシレートのような脱離基に転
化し、次いでN-ヒドロキシフタルイミドで求核置換させることにより；または上
記高分子ヒドロキシ樹脂化合物をN-ヒドロキシフタルイミドとベンゼンスルホン
酸のような酸の存在下に反応させることにより、高分子N-ヒドロキシフタルイミ
ド樹脂化合物29に転化させる。ヒドラジンまたは好ましくはメチルアミンによる 29 の処理のような当該技術において周知の方法を用いてフタルイミド基を除去す
ることによって、フッ素含有固相反応成分30(PがHである)を調製する。

【０１２２】 例えば、28とN-ヒドロキシフタルイミドのカップリングは、DMF中でジイソプ
ロピルアゾジカルボキレートとトリフェニルホスフィンの存在下に行う。 次いで、フタルイミド保護を、約40℃でのTHF中のメチルアミノ分解によって除
去する。 当該技術において周知の試薬と反応条件を用いてのベンジルのようなアミン保
護基の導入によって、Pがアミン保護基であるフッ素含有固相反応成分31を調製
する。

【０１２３】 ある場合においては、フッ素含有固相反応成分30へのある種のアミン保護基の
導入を試みることによって、N原子の二重保護(diprotection)が得られる。二重
保護は、好ましくは、保護基P'による選択的モノ保護によって回避して、モノ-N
-保護フッ素含有固相反応成分32を生成させ、次いで保護基Pを導入してN,N-二重
保護フッ素含有固相反応成分33を生成させ、P'の選択的除去を行う。好ましい保
護基P'は、アリロキシカルボニルであり、これは、追加のアミン保護基の存在下
にPd(0)によって選択的に開裂させる。

【０１２４】 固相反応成分31への別の経路を、反応式8に示す。

【化３９】

【０１２５】 上記の反応式8に従い、固相反応成分30を、PとP'がアミン保護基であるN,N-二
重保護ヒドロキシアミン化合物34とカップリングさせてN,N-二重保護フッ素含有
固相反応成分35を調製する。次いで、アミン保護基P'を選択的に除去してN-保護
フッ素含有固相反応成分31を生成させる。 反応式8で述べた合成の好ましい実施態様においては、Pはベンジルであり、P'
はアリロキシカルボニルである。アリロキシカルボニル保護基の選択的除去は、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)による処理によって行う。

【０１２６】 N,N-二重保護ヒドロキシアミン化合物34は、式H₂NOP²（式中、P²はヒドロキシ
保護基である）のO-保護ヒドロキシアミン化合物に保護基PとP'を順次導入する
ことによって調製する。好ましいヒドロキシ保護基は、アルキルである。アミン
保護基PとP'は、有機合成技術において周知の試薬と反応条件を用いて行う。例
えば、O-tert-ブチルヒドロキシアミンをアリロキシクロロフォルメートと反応
させて、N-アリロキシカルボニル-O-tert-ブチルヒドロキシアミンを生成させ、
次いで、これをベンジルブロマイドと反応させてN-ベンジル-N-アリロキシカル
ボニル-O-tert-ブチルヒドロキシアミンを調製する。N-ベンジル-N-アリロキシ
カルボニル-O-tert-ブチルヒドロキシアミンをトリフルオロ酢酸で処理すること
によって、N-ベンジル-N-アリロキシカルボニルヒドロキシアミンを得る。

【０１２７】 下記式の固相反応成分の調製は、反応式9に示す：

【化４０】

【０１２８】

【化４１】

【０１２９】 上記反応式9に従い、クロロメチルポリスチレンのような高分子クロロメチル
樹脂化合物(36、メリフィールド樹脂)を、塩基の存在下に4-ヒドロキシフルオロ
安息香酸化合物37と反応させて4-カルボキシフルオロフェノキシメチル樹脂化合
物38を調製する。例えばLiAlH4、ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたは
BH3-THF用いてカルボン酸基を還元させることによって、4-ヒドロキシメチルフ
ルオロフェノキシメチル樹脂化合物39を調製する。39をヒドロキシフタルイミド
樹脂化合物40に転化し、次いで前記反応式7で述べたようにしてフタルイミド基
を除去することによって、フッ素含有固相反応成分41を調製する。

【０１３０】 下記式の固相反応成分の調製は、反応式10に示す：

【化４２】

【０１３１】

【化４３】

【０１３２】 上記の反応式10に従い、高分子クロロメチル樹脂化合物36を、反応式9で述べ
たような塩基の存在下にケトン42と反応させて、4-(2',4'-ジメトキシフェニル
カルボニル)-フルオロフェノキシメチル-樹脂化合物43を調製する。例えばLiBH4
を用いて上記カルボニルを還元することによって、4-(ヒドロキシメチル-2',4'-
ジメトキシフェニル)-フルオロフェノキシメチル樹脂化合物44を調製する。44を
ヒドロキシフタルイミド樹脂化合物45に転化し、次いで前記反応式7で述べたよ
うにしてフタルイミド基を除去することによって、固相反応成分46を調製する。

【０１３３】 本発明方法に従って用いるさらに好ましい固相反応成分は、R¹、R²、R³および
R⁴がFであり、R⁵とR⁶の１つがHであり、R⁵とR⁶の他の１つがHまたは2,4-ジメト
キシフェニルである式IIを有する。 本発明方法に従って用いる他のさらに好ましい固相反応成分は、R¹、R²、R³お
よびR⁴がFであり、R⁵とR⁶の１つがHであり、R⁵とR⁶の他の１つがHまたは2,4-ジ
メトキシフェニルであり、BがF、OWまたはSO₂Zである式IIを有する。 本発明方法に従って用いる他のさらに好ましい固相反応成分は、R¹、R²、R³お
よびR⁴がFであり、R⁵とR⁶の１つがHであり、R⁵とR⁶の他の１つがHまたは2,4-ジ
メトキシフェニルであり、BがF、OWまたはSO₂Zであり、Aがフェニレン、-C(O)-
、-YC(O)-、-SO₂-、-NR⁷SO₂-または-CHR₇O-である式IIを有する。

【０１３４】 代表的なさらに好ましい固相反応成分には、限定するものではないが、下記の
ものがある。 下記の式で示されるような4-カルボキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ
メチル-コポリ(スチレン-1％ジビニルベンゼン)樹脂：

【化４４】

【０１３５】 下記の式で示されるような4-(O-メトキシヒドロキシアミン)-2,3,5,6-テトラ
フルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1％ジビニルベンゼン)樹脂：

【化４５】

【０１３６】 下記の式で示されるような4-(2',4'-ジメトキシフェニル-O-メトキシヒドロキ
シアミン)-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1％ジビ
ニルベンゼン)樹脂：

【化４６】

【０１３７】 下記の式で示されるような4-ヒドロキシ- 2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミ
ドメチル-ポリスチレン樹脂：

【化４７】

【０１３８】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-4-ス
ルホン酸-ポリスチレン樹脂：

【化４８】

【０１３９】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-4-ス
ルホニルクロライド-ポリスチレン樹脂：

【化４９】

【０１４０】 下記の式で示されるような4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイロ
キシメチル-ポリスチレン樹脂：

【化５０】

【０１４１】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイロキシメチル-4-
スルホン酸-ポリスチレン樹脂：

【化５１】

【０１４２】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイロキシメチル-4-
スルホニルクロライド-ポリスチレン樹脂：

【化５２】

【０１４３】 下記の式で示されるような4-ヒドロキシ-2,3,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-
ポリスチレン樹脂：

【化５３】

【０１４４】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホン酸-
ポリスチレン樹脂：

【化５４】

【０１４５】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホニル
クロライド-ポリスチレン樹脂：

【化５５】

【０１４６】 下記の式で示されるような4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニルス
ルホンアミドメチル-ポリスチレン樹脂：

【化５６】

【０１４７】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメ
チル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂：

【化５７】

【０１４８】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメ
チル-4-スルホニルクロライド-ポリスチレン樹脂：

【化５８】

【０１４９】 下記の式で示されるようなN-(2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル)-ピペリジ
ノメチル-ポリスチレン樹脂：

【化５９】

【０１５０】 下記の式で示されるようなN-(2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホン
酸)-ピペリジノメチル-ポリスチレン樹脂：

【化６０】

【０１５１】 下記の式で示されるようなN-(2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホニ
ルクロライド)-ピペリジノメチル-4-ポリスチレン樹脂：

【化６１】

【０１５２】 下記の式で示されるようなN-(4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル
スルホニル)-ピペリジノメチル-ポリスチレン樹脂：

【化６２】

【０１５３】 下記の式で示されるようなN-((2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-4-スルホン
酸)スルホニル)-ピペリジノメチル-ポリスチレン樹脂：

【化６３】

【０１５４】 下記の式で示されるようなN-((2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-4-スルホニ
ルクロライド)スルホニル)-ピペリジノメチル-ポリスチレン樹脂：

【化６４】

【０１５５】 下記の式で示されるような4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-ポ
リスチレン樹脂：

【化６５】

【０１５６】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-スルホン酸-ポリ
スチレン樹脂：

【化６６】

【０１５７】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-スルホニルクロ
ライド-ポリスチレン樹脂：

【化６７】

【０１５８】 下記の式で示されるような4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニルス
ルホニル-ポリスチレン樹脂：

【化６８】

【０１５９】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホニル-4-ス
ルホン酸-ポリスチレン樹脂：

【化６９】

【０１６０】 下記の式で示されるような2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホニル-4-ス
ルホニルクロライド-ポリスチレン樹脂：

【化７０】

【０１６１】 本発明方法に従って用いる他のさらに好ましい固相反応成分は、R¹、R²、R³お
よびR⁴がFであり、R⁵とR⁶の１つがHであり、R⁵とR⁶の他の１つが2,4-ジメトキシ
フェニルであり、BがF、OWまたはSO₂Zであり、Aがフェニレン、-C(O)-、-YC(O)-
、-SO₂-、-NR⁷SO₂-または-CHR₇O-である式IIを有する。

【０１６２】 代表的なさらに好ましい固相反応成分には、下記のものがある： 4-カルボキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1％
ジビニルベンゼン)樹脂、 4-(O-メチルヒドロキシアミン)-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル-コポ
リ(スチレン-1％ジビニルベンゼン)樹脂、 4-(2',4'-ジメトキシフェニル-O-メチルヒドロキシアミン)-2,3,5,6-テトラフル
オロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1％ジビニルベンゼン)樹脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-4-スルホニルクロライド-ポリスチ
レン樹脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-4-スルホニルクロライド-ポリスチレン樹脂
、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-ポリスチ
レン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-4-スルホン酸-ポリスチ
レン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-4-スルホニルクロライ
ド-ポリスチレン樹脂。

【０１６３】 とりわけ好ましい固相反応成分は、4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベ
ンズアミドメチル-ポリスチレン樹脂である。

【０１６４】 下記の式：

【化７１】 を有するフッ素含有活性化エステル固相反応生成物の調製を定量し、モニターす
るための¹⁹F NMRの使用については、反応式11に示す。

【０１６５】

【化７２】

【０１６６】 上記反応式11で示すように、フッ素含有活性化エステル固相反応成分の調製に
おける第1工程は、前記の反応式1において述べたようにして、アミノ樹脂1を4-
ヒドロキシフルオロ安息香酸誘導体2に付加させることからなる。アミノ樹脂に
対する樹脂負荷量値は、前述したようにして測定する。

【０１６７】 フッ素含有活性化エステル固相反応成分36の調製における第2工程は、4-ヒド
ロキシフッ素含有固相反応成分3を式R⁹CO₂Hのカルボン酸化合物とカップリング
させることである。カップリング時間は、4-ヒドロキシフッ素含有固相反応成分 3 の性質、カルボン酸化合物R⁹CO₂H、溶媒、反応温度および活性化剤に依存し、
約2〜約24時間の範囲である。カップリングは、ベンゼン、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、ジオキサン、THFまたはDMFのような適切な溶媒中で触媒性4-ジメ
チルアミノピリジン(DMAP)の存在下にジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を用
いて、おおよそ周囲温度において約18時間に亘って行う。好ましい溶媒は、無水
DMFである。その後、得られたフッ素含有活性化エステル固相反応成分36を適切
な溶媒または溶媒混合物で洗浄して過剰の試薬を除去する。

【０１６８】 上記のカップリング反応により、4-ヒドロキシフッ素含有活性化エステル固相
反応成分3に対するフッ素含有活性化エステル固相反応成分36内の¹⁹F共鳴のダウ
ンフィールドシフト(down-field shift)が生ずる。その結果、カルボン酸化合物
R⁹CO₂Hの負荷量を、活性化エステルとフェノール成分に相応する¹⁹F共鳴の相対
的積分値を比較することによって測定できる。これらの測定は、樹脂量と総サン
プル容量に依存している。

【０１６９】 同様な形において、フッ素含有活性化エステル固相反応成分36上で行ったその
後の反応も上述の方法を用いて定量できる。例えば、フッ素含有活性化エステル
固相反応成分36は、下記の反応式12において示すように、式HNR²⁴R²⁵ (式中、R^{2 4} とR²⁵は、H、脂肪族基または芳香族基である)のアミンで開裂させて、式37のア
ミドを、4-ヒドロキシフッ素含有活性化エステル固相反応成分3の同時再生成を
伴って生成させる。

【０１７０】

【化７３】

【０１７１】 上記反応式12に示す反応は、フッ素含有活性化エステル固相反応成分36と4-ヒ
ドロキシフッ素含有活性化エステル固相反応成分3に相応する各¹⁹F共鳴の相対的
積分値を比較することによって測定する。 同様な形で、固相反応の経時的進行も、反応混合物¹⁹F NMRスペクトルを定期
的に得、フッ素含有固相反応成分に相応する¹⁹F共鳴の消失をモニターすること
によってモニターできる。

【０１７２】 固相合成法は、ペプチドの調製において広範囲に用いられている。固体支持体
上でのペプチド合成は、カルボキシ即ちC-末端からペプチドを構築することを一
般に含み、保護されたαアミノ酸基を有するC-末端アミノ酸を固相ポリマーに結
合させている。その後、N-保護基を開裂除去し、次のアミノ酸(これもN-保護さ
れている)を、上述のように固体支持体に結合されているアミノ酸のαアミノ酸
基に、ペプチド結合によってカップリングさせる。前のアミノ酸の脱保護および
後のアミノ酸カップリングのサイクルを、ペプチドが完成するまで繰返す。アミ
ノ酸の反応性側鎖は、カップリングとN^α脱保護手順に対しては耐え得るが合成
終了時には除去し得る化学基によってすべて保護する。

【０１７３】 上述のペプチド合成において使用されたカップリング反応の収率は、いずれも
従来は、樹脂からペプチドサンプルを開裂させ、ペプチドを精製し、収率を算出
することによって測定していた。本発明においては、¹⁹F NMR法を用いることに
より、収率は、出発時および合成の各段階での生成物樹脂結合ペプチドの¹⁹F共
鳴を比較することによって簡単に測定される。

【０１７４】 本発明は、本明細書で説明した特定の態様および好ましい態様の適正な組合せ
すべてを包含するものと解釈すべきである。 このことは、以下の実施例を参照すれば、良く理解できることであり、これら
の実施例は、例示として示すもので、本発明の範囲を限定するものではない。

【０１７５】 フッ素NMR 特に断らない限り、¹⁹F NMR試験は、470.228 MHzの¹⁹F 周波数を用いるVarian
Unityplusスペクトロメーター上で行う。¹Hナノプローブを¹⁹F 周波数に切替え
る。典型的には、スペクトルは、ntトランジェントにおいて繰返した(遅れ-パル
ス-捕捉(delay-pulse-acquire))シーケンスにより得る。典型的なスペクトル幅
は100,000 Hzであり、化学シフトはCFCl₃に対して伝送器周波数を用いて参照さ
せる。スペクトルは、サンプルを磁場に対してマジック角(54.7度)で配向させ、
サンプルを1000〜1500 Hzの速度でスピニングするナノプローブを用いて得る。
サンプルは、正確に秤量した2〜3 mgのフッ素含有固相反応生成物を約40μLの重
水素化ジメチルホルムアミド(DMF)で膨潤させることによって調製する。外部標
準を分析に用いる場合には、典型的には、外部標準を、サンプルチューブ内の乾
燥フッ素含有固相反応生成物に先ず加える。外部標準は、好ましくは3-フルオロ
ベンズアミドであり、この場合、重水素化DMF中の0.125 モル3-フルオロベンズ
アミド溶液をサンプルチューブ内の乾燥樹脂に加える。

【０１７６】 実施例14-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1
％-ジビニルベンゼン樹脂の調製 ：

【化７４】

【０１７７】 DMF(8 L)中のアミノメチルポリスチレン(0.82 mmol/g、800 g、656 mmol)の攪
拌スラリーに、DMF(1 L)中の2,3,5,6-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(23
4 g、984 mmol)溶液とジイソプロピルカルボジイミド(124 g、984 mmol)とを加
え、混合物を周囲温度で一夜攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、樹脂をDM
F(1 x 1L; 5 x 1L)、THF(3 x 2L; 2 x 3L)およびCH₂Cl₂(3 x 3L)で洗浄した。樹
脂は、その後、トレー内で2日間風乾させた。 次いで、樹脂(995 g)を、ピペリジン(125 mL)とDMF(6 L)の混合物に加えた。D
MF(2 L)を加えて攪拌し易くし、混合物を1時間攪拌した。次いで、混合物を濾過
し、樹脂をDMF(10 x 500ml)で洗浄し、真空乾燥させた。 その後、樹脂をDMF(4 L)中に懸濁させ、DMf(2 L)中の2M HCl(750 mL)の溶液を
加え、混合物を0.5時間攪拌した。次いで、樹脂を濾過し、DMF(10 L)とTHF(10 L
)で洗浄し、周囲温度で一夜真空乾燥させた。

【０１７８】 実施例2 2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼ
ン)樹脂の調製：

【化７５】

【０１７９】 コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂(100〜200メッシュ、10 g)とペ
ンタフルオロベンゾイルクロライド(25 g)のニトロベンゼン(250 mL)中混合物に
、AlCl₃(ニトロベンゼン中1.0 M、38 mL)を加え、反応混合物を60℃で18時間攪
拌した。次いで、反応混合物を、DMF(30 mL)、濃HCl(20 mL)および氷(80 g)の混
合物に注いだ。混合物を20分間攪拌し、濾過し、樹脂を3：1のDMF-H₂Oで洗浄液
が無色になるまで洗浄した。次いで、樹脂を温DMFおよび2：1のジクロロメタン-
メタノール(6 x)で洗浄し、真空乾燥させた。¹⁹ F NMRδ 146.5(2F)、-157(1F)、-165.5(2F)。 実施例3 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-コポリ(スチレン-1％ -ジビ ニルベンゼン)樹脂の調製 ：

【化７６】

【０１８０】 標題樹脂を、水/シクロヘキサン中の2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-コ
ポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂を水酸化ナトリウムとテトラブチル
硫酸水素アンモニウムでFeldman et al., J. Org. Chem., 56(26), 7350-7354 (
1991)に記載されているように処理することによって調製した。

【０１８１】 実施例4 2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホン酸-コポリ(スチレン-1％ -ジビ ニルベンゼン)樹脂の調製 ：

【化７７】

【０１８２】 実施例2のようにして調製した2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-コポリ(
スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂(325 mg)、ジクロロメタン(3 mL)、H₂O(1
mL)、トリエチルアミン(1.2 mL)およびメタ硫酸二カリウム(560 mg)の混合物を3
日間攪拌した。次いで、樹脂をジクロロメタン(6 x)で洗浄し、40℃で真空乾燥
させた。¹⁹F NMRδ 142(2F)、-147(1F)。

【０１８３】 実施例5 2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホニルクロライド-コポリ(スチレ
ン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂の調製：

【化７８】

【０１８４】 実施例４において調製した2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホニル
クロライド-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂(300 mg)を四塩化炭素
(3 mL)中で膨潤させ、クロロスルホン酸(1 mL)を加えた。反応混合物を24時間攪
拌し、次いで酢酸で冷却した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(6 x)とエーテル(
4 x)で洗浄し、40℃で真空乾燥させた。¹⁹F NMRδ 142(2F)、-146.5(1F)。

【０１８５】 実施例6 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルスルホンアミドメチル-コポリ(スチレン-1 ％-ジビニルベンゼン)樹脂の調製 ：

【化７９】

【０１８６】 アミノメチルポリスチレン(1 g、1.2 mmol)をジクロロメタンで膨潤させ、2,4
,6-コリジン(0.475 mL、3.6 mmol)と2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルスルホ
ニルクロライド(1.44 mmol)を加えた。反応混合物を5時間攪拌し、樹脂を濾過し
、ジクロロメタン(6 x)で洗浄し、40℃で真空乾燥させた。

【０１８７】 実施例7 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-ペンタフルオロフェニルスルホンアミドメチル-コポリ (スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂の調製 ：

【化８０】

【０１８８】 標題樹脂を、実施例3の方法に従って調製したが、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ
ベンゾイル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂の代りに実施例17のよ
うにして調製した2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルスルホンアミドメチル-コ
ポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂を用いた。

【０１８９】 実施例8 4-カルボキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1
％-ジビニルベンゼン)樹脂の調製：

【化８１】

【０１９０】 メリフィールド樹脂(2 mmol/g、600 mg、1.2 mmol)をDMF(20 mL)中で膨潤させ
た。2,3,5,6-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸水和物(2.28 g、10 mmol)と
炭酸セシウム(3.26 g、10 mmol)を加え、反応混合物を緩やかに攪拌しながら85
℃で12時間加熱した。反応混合物を濾過し、得られた4-カルボキシ-2,3,5,6-テ
トラフルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂を
DMF(5 x)、20％DMF水溶液(5 x)、THF(5 x)およびジクロロメタンで洗浄し、一夜
真空乾燥させた。IR(顕微鏡、cm-1)：1640 (C=O)；¹⁹F NMR(ナノプローブ) 144.
4 ppm、-160.2 ppm。

【０１９１】 実施例9 ¹⁹F NMRを用いた2,3,5,6-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(TFP)による
アミノメチル樹脂負荷量の測定：

【化８２】

【０１９２】 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロスルホンアミドメチル-コポリ(スチレ
ン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂の負荷量を、3-フルオロベンズアミドと4-ヒドロ
キシ-2,3,5,6-テトラフルオロスルホンアミドメチル-コポリ(スチレン-1％-ジビ
ニルベンゼン)樹脂の混合物からなるサンプルの¹⁹F NMRスペクトルを得ることに
よって測定した。3-フルオロベンズアミドと4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフル
オロスルホンアミドメチル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂に相応
する¹⁹F共鳴の各積分値を測定し、樹脂の不可量を式1を用いて算出した。

【０１９３】 ¹⁹F NMRスペクトルは、470.23 MHzで操作するVarian UnityPlusスペクトロメ
ーター上で周囲温度で得た。このスペクトロメーターは、19Fに切替えた単一コ
イルプロトンナノプローブを備えていた。サンプルは、サンプルチューブ内で2
〜3 mgを正確に秤量することによって調製した。秤量した樹脂に、d7-ジメチル
フォルムアミド(Cambridge Isotopes)中の3-フルオロベンズアミドの0.125M溶液
20μリットルを、次いでサンプルチューブ(トータル溶媒容量は約40μリットル
である)を満たすのに十分なd7-ジメチルフォルムアミドを加えた。

【０１９４】 下記に要約したカップリング条件を用いて調製した4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テ
トラフルオロスルホンアミドメチル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹
脂の４つのサンプルの負荷量を¹⁹F NMRと燃焼分析によって 測定し、表1に要約している。表1に示すように、¹⁹F NMRで測定した樹脂負荷量
と燃焼分析で測定した樹脂負荷量は優れて一致している。

【０１９５】 表1 ¹⁹F NMRを用いた2,3,5,6-テトラフルオロ-4-ヒドロキ シ安息香酸(TFP)によるアミノメチル樹脂負荷量の測定

【０１９６】 実施例102,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベ
ンゼン)活性化エステル樹脂化合物調製の一般的手順 ：

【化８３】

【０１９７】 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-
1％-ジビニルベンゼン)樹脂(0.47 mmol/g、0.5 g)を、試験管棚に配列した40本
の20 mLジョネス(Jones)試験管の各々中に秤量し、DMF(4 mL)、ジイソプロピル
カルボジイミド(DIC；0.186 mL、5当量)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP
；43 mg、1.5当量(40 mLのDMF中に1720 mgのDMAPを溶解させることによって調製
したストック溶液の1 mL))を加える。カップリングすべきカルボン酸(5当量)を
加え、試験管棚を周囲温度で一夜振盪させる。試験管棚をシェーカーから取出し
、樹脂サンプルを20本の2バッチで濾過する。樹脂サンプルをDMF(5 x 5mL)、THF
(5 x 5mL)およびCH₂Cl₂(5 x 5mL)で洗浄し、35℃で一夜乾燥させる。

【０１９８】 実施例11 ¹⁹F NMRを用いた4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)2,5-ジメチルピロール -4-]オキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1％- ジビニルベンゼン)生成のモニタリング ：

【化８４】

【０１９９】 実施例10の手順を用いる4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミド
メチル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂と1-(4-トリフルオロメチ
ルフェノル)-2,5-ピロール-4-カルボン酸のカップリングを、選定した時間間隔
で反応のアリコートを取出し、各アリコートの¹⁹F NMRスペクトルを得ることに
よって、¹⁹F NMRを用いてモニターした。反応が進行するにつれ、4-ヒドロキシ-
2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベ
ンゼン)樹脂出発物質に相応する¹⁹F共鳴は、生成物 4-[1-(4-トリフルオロメチ
ルフェニル)2,5-ジメチルピロール-4-]オキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズア
ミドメチル-コポリ(スチレン-1％-ジビニルベンゼン)樹脂に相応する¹⁹F共鳴に
変った。5分、50分および100分で得た¹⁹F NMRスペクトルを図7に示す。図7に示
すように、反応混合物は、5分では全くの出発樹脂からなり；50分ではおよそ等
量の出発樹脂と活性化エステル樹脂生成物からなり；100分では殆ど全体的に活
性化エステル樹脂生成物からなっていた。一定の時間間隔での反応進行の定量が
出発樹脂と活性化エステル樹脂生成物の¹⁹F共鳴を積分することによって得られ
た。

【０２００】 実施例12 アミンによる2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1 ％-ジビニルベンゼン)活性化エステル樹脂化合物開裂の一般的手順 ：

【化８５】

【０２０１】 所定量の2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1％
-ジビニルベンゼン)活性化エステル樹脂化合物を、所望の容器、即ち、96ウェル
プレート、反応フラスコ、試験管等に入れる。

【０２０２】 所望アミンのDMF中ストック溶液を所望容器内で調整する。任意の適当な手段
、即ち、ピペットまたはロボット装置により、一定量のアミンストック溶液を樹
脂反応容器に移す。移したアミン量は、通常樹脂の0.8当量(mmolで)である。次
いで、反応容器を約3日間攪拌する。反応容器中の混合物をピペットまたはロボ
ット装置により取出してジョネス濾過チューブまたはポリフィルトロニックス(P
olyfiltronics)濾過板のような任意の適当な装置により濾過する。これらの手順
により、遊離の樹脂を濾過装置内に残し、一方、反応液は試験管または96ウェル
プレートのような収集容器中に通過させる。次いで、濾液を、ターボバック(Tur
bovac)、サヴァント(Savant)またはジェネバック(Genevac)のような任意の適当
な装置を用いて濃縮乾燥させる。この工程により、生物学的アッセイに適する形
でのアミドとして所望化合物を生成させる。Boc等としてN-保護し得る或いは存
在するt-ブチルエステル基を有するアミンの場合には、これらは、保護アミド最
終生成物を塩化メチレン中トリフルオロ酢酸混合物で痕跡量の水の存在下に処理
することによって開裂できる。

【０２０３】 実施例13 フッ素含有固体支持体の調製： １Lの円筒状反応容器に、450 mLの脱イオン水、4.5 gのポリビニルピロリドン
および0.5 gのアゾイソブチロニトリルを入れた。フラスコを窒素ガスで良く掃
気した。混合物をテフロン攪拌機により200 rpmで30分間攪拌し、次いで、スチ
レン(24 mL)、4-フルオロスチレン(11.4 mL)、1,4-ジビニルベンゼン(0.6 mL)お
よび4-ビニルベンジルクロライド(13.8 mL)を加えた。次ぎに、混合物を室温で1
時間305 rpmで攪拌し、その後、80℃に18時間加熱して重合反応を終了させた。
冷却後、樹脂を水(1.5 L)、メタノール(1.0 L)およびジメチルフォルムアミド(2
x 500mL)で真空乾燥する前に洗浄した。得られたポリマー樹脂の元素分析は、7
.41％のClと3.22％のFを示した。樹脂のIRスペクトルは、1266 cm^-1 (-CH₂Cl ワ
グ)および1223 cm^-1 (C-F ストレッチ)を示した。

【０２０４】 実施例14 プレフォームド樹脂の修飾によるフッ素含有固体支持体の調製： メリフィールド樹脂(2 mmol/g、1.0 g、2.0 mmol)を無水ジメチルフォルムア
ミド(25 mL)中で膨潤させた。3 mLのジメチルスルホキシド中の4-フルオロフェ
ノール(0.7 mmol、78 mg)および水酸化ナトリウム(0.75 mmol、0.75 mLの1.0N水
溶液)の溶液を加え、反応混合物を緩やかに攪拌しながら80℃で30時間加熱した
。冷却後、樹脂をジメチルフォルムアミド(2 x 25mL)、ジメチルホルムアミド中
2％希HCl(9 mLのジメチルホルムアミド中1 mL；25 mL)、および最後のCH₂Cl₂(2
x 25mL)で順次洗浄した。生成物を真空乾燥させ、使用するまで-5℃で保存した
。

【図面の簡単な説明】

【図１】 2,3,5,6-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸の¹⁹F MAS NMRスペクトルであ
る。

【図２】 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-
1%-ジビニルベンゼン)-樹脂の¹⁹F MAS NMRスペクトルである。

【図３】 3-フルオロベンズアミドと4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミ
ドメチル-コポリ(スチレン-1%-ジビニルベンゼン)-樹脂との混合物の¹⁹F MAS NM
Rスペクトルである。

【図４】 アミノメチル樹脂と2,3,5,6-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸をDICおよ
びDMAPの存在下にカップリングさせて得られる生成混合物の¹⁹F MAS NMRスペク
トルである。図4は、約-146および-164 ppmでの4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフ
ルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1%-ジビニルベンゼン)-樹脂の¹⁹F
共鳴を示す。さらに、その¹⁹Fスペクトルは、4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフル
オロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1%-ジビニルベンゼン)-樹脂と第２分
子の2,3,5,6-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸とがカップリングしてエス
テルを生成することから得られる予期しなかった副生成物に相応する約-140、-1
44および-153 ppmでの共鳴も含んでいる。図4は、望ましくない副生成物の生成
を検出しモニターするための本発明方法の有用性を例示するものであり、それに
よって所望の4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ
(スチレン-1%-ジビニルベンゼン)-樹脂の生成を最大にする合成方法の展開を可
能にしている。

【図５】 4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジメチルピロール-4-オイル]オキ
シ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1%-ジビニル
ベンゼン)樹脂の¹⁹F MAS NMRスペクトルである。

【図６】 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-
1%-ジビニルベンゼン)-樹脂、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ピロール
-4-カルボン酸（5当量）、4-ジメチルアミノピリジン（1.5当量）およびジイソ
プロピルカルボジイミド（5当量）からなる反応混合物の5分、50本および100分
で撮った¹⁹F MAS NMRスペクトルである。5分でのスペクトルは、4-ヒドロキシ-2
,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1%-ジビニルベン
ゼン)-樹脂の¹⁹F共鳴に相応する約-153および -172 ppmでの¹⁹F共鳴を示す。50
分では、4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(ス
チレン-1%-ジビニルベンゼン)-樹脂に相応する約-153および-172 ppmでの¹⁹F共
鳴と、4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジメチルピロール-4-オイル]
オキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1%-ジビ
ニルベンゼン)に相応する約-147および-158 ppmでの¹⁹F共鳴とが存在する。100
分でのスペクトルは、出発4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミド
メチル-コポリ(スチレン-1%-ジビニルベンゼン)-樹脂の実質的にすべてを4-[1-(
4-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジメチルピロール-4-オイル]オキシ-2,3,5
,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-コポリ(スチレン-1%-ジビニルベンゼン)
樹脂に転換させたことを示す-147および-158 ppmでの¹⁹F共鳴から主としてなっ
ている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０９０，５５８ (32)優先日 平成10年６月24日(1998．6．24) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 オートン エドワード アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア州 19446 ランズデイル ベサール ロード 2233 (72)発明者 エアリー ジョン イー アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア州 19403 イースト ノーリトン アイゼン ハワー ドライヴ 3005 (72)発明者 クロリコウスキー ポール エイチ アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア州 19438 ハーリーズヴィル パーク アベ ニュー 425

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (a)固相反応成分またはフッ素含有固相反応成分を反応体ま
   たはフッ素含有反応体と反応させてフッ素含有固相反応生成物を調製する工程； (b)得られたフッ素含有固相反応生成物の¹⁹F NMRスペクトルを得る工程；および (c)上記フッ素含有固相反応生成物の¹⁹F共鳴に相応する積分を標準¹⁹F共鳴に相
   応する積分と比較する工程； を有することを特徴とする固相反応の定量方法。
2. 【請求項２】 ¹⁹F NMRスペクトルを、マジック角スピニングを用いて得る
   請求の範囲第1項記載の方法。
3. 【請求項３】 標準が外部標準である請求の範囲第1項記載の方法。
4. 【請求項４】 外部標準が3-フルオロベンズアミドである請求の範囲第3項
   記載の方法。
5. 【請求項５】 標準が内部標準である請求の範囲第1項記載の方法。
6. 【請求項６】 内部標準が、下記の式を有するフッ素含有固相反応成分であ
   る請求の範囲第5項記載の方法： 【化１】 （式中、下記の式： 【化２】 は、1個以上のフッ素原子を任意に含有する固体支持体であり； Lは、存在しないか、1個以上のフッ素原子を任意に含有する結合基であり、上
   記固体支持体と上記結合基の少なくとも1つは、少なくとも1個のフッ素原子を含
   有し； Bは、反応体と反応してフッ素含有固相反応生成物を生成させるのに適する官
   能基である）。
7. 【請求項７】 固体支持体が1個以上のフッ素原子を含有する請求の範囲第6
   項記載の方法。
8. 【請求項８】 下記の式： 【化３】 が、固体支持体であり； Lが、下記の式： 【化４】 の基であり； Aは、存在しないか、下記の各式 ： 【化５】 、-C(O)-、-YC(O)-、-SO₂-、-NR⁷SO₂-、-CHR⁷-、-CHR⁷Y- および CHR⁷YC(O)(CH₂ )_m-から、或いは、Bがハロゲンである場合には、NHP、OWまたはSO₂Zから選ばれ
   ； Dは、CHまたはNであり； Pは、Hまたはアミン保護基であり； Wは、H、NHP、NPR⁹、NC(O)Cl、C(O)R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR⁹、SO₂R⁹またはC(O
   )-イミダゾール-1-イルであり； Yは、-O-または-NR⁸-であり； Zは、Cl、OH、OR_aまたはNR⁹R¹²であり； R¹は、Fであるか；或いはR¹⁶、R¹⁷、R¹⁸およびR¹⁹の１つがFである場合、R¹は、
   H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CNまたはNO₂であり； R²、R³およびR⁴は、個々に、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CNまたはNO₂ であるか；或いはR¹、R²およびR⁴の１つが、R⁵とR⁶の1つおよびそれらが結合す
   る炭素原子と一緒になって、下記の式: 【化６】 を形成し； R⁵およびR⁶は、個々に、-H、アルキル、フェニル、またはアルキル、アルコキシ
   、ハロゲン、ニトリルおよび-NO₂から選ばれた1個以上の置換基で置換されたフ
   ェニルであり； R⁷およびR⁸は、個々に、Hまたは低級アルキルであり； R⁹およびR¹³は、個々に、脂肪族または芳香族基であり； R¹⁰およびR¹¹は、個々に、Ｈ、脂肪族または芳香族基であり； R¹²は、-CH₂R¹³であり； R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²およびR²³は、個々に、H、アル
   キル、アルコキシ、ハロゲン、-CNおよび-NO₂から選ばれ； mは、0または1であり； nは、1〜6であり； pは、0、1または２である請求の範囲第6項記載の方法。
9. 【請求項９】 R¹、R²、R³およびR⁴は、Fであり；R⁵およびR⁶の１つは、Hで
   あり；R⁵およびR⁶の他方は、Hまたは2,4-ジメトキシフェニルである請求の範囲
   第8項記載の方法。
10. 【請求項１０】 Bが、F、OWまたはSO₂Zである請求の範囲第9項記載の方法
    。
11. 【請求項１１】 Aが、フェニレン、-C(O)-、-YC(O)-、-SO₂-、-NR⁷SO₂-ま
    たは-CHR⁷O-である請求の範囲第10項記載の方法。
12. 【請求項１２】 フッ素含有固相反応成分が、下記のものから選ばれる請求
    の範囲第8項記載の方法： 4-カルボキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%
    ジビニルベンゼン)樹脂、 4-(O-メチルヒドロキシアミン)-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル-コ
    ポリ(スチレン-1%ジビニルベンゼン)樹脂、 4-(2',4'-ジメトキシフェニル-O-メチルヒドロキシアミン)-2,3,5,6-テトラフ
    ルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%ジビニルベンゼン)樹脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-ポリスチレン樹脂
    、 2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂
    、 2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-4-スルホニルクロライド-ポリス
    チレン樹脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイロキシメチル-ポリスチレン樹
    脂、 2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイロキシメチル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹
    脂、 2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイロキシメチル-4-スルホニルクロライド-ポリ
    スチレン樹脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホニルクロライド-ポリスチレン樹
    脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-ポリス
    チレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-4-スルホン酸-ポリス
    チレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-4-スルホニルクロラ
    イド-ポリスチレン樹脂、 N-(4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル)-ピペリジノメチル-ポ
    リスチレン樹脂、 N-(2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホン酸)-ピペリジノメチル-ポ
    リスチレン樹脂、 N-(2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホニルクロライド)-ピペリジノ
    メチル-ポリスチレン樹脂、 N-(4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホニル)-ピペリジノメ
    チル-ポリスチレン樹脂、 N-((2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-4-スルホン酸)スルホニル)-ピペリジノ
    メチル-ポリスチレン樹脂、 N-((2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-4-スルホニルクロライド)スルホニル)-
    ピペリジノメチル-ポリスチレン樹脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル-4-スルホニルクロライド-ポリスチレン樹脂
    、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホニル-ポリスチレン樹脂
    、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホニル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂
    、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホニル-4-スルホニルクロライド-ポリス
    チレン樹脂。
13. 【請求項１３】 フッ素含有固相反応成分が、下記のものから選ばれる請求
    の範囲第8項記載の方法： 4-カルボキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%
    ジビニルベンゼン)樹脂、 4-(O-メチルヒドロキシアミン)-2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル-コ
    ポリ(スチレン-1%ジビニルベンゼン)樹脂、 4-(2',4'-ジメトキシフェニル-O-メチルヒドロキシアミン)-2,3,5,6-テトラフ
    ルオロフェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%ジビニルベンゼン)樹脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-ポリスチレン樹脂
    、 2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル-4-スルホニルクロライド-ポリス
    チレン樹脂としてここで示される、2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミドメチル
    -4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-ペンタフルオロベンゾイル-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホン酸-ポリスチレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル-4-スルホニルクロライド-ポリスチレン樹
    脂、 4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-ポリス
    チレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-4-スルホン酸-ポリス
    チレン樹脂、 2,3,5,6-テトラフルオロフェニルスルホンアミドメチル-4-スルホニルクロラ
    イド-ポリスチレン樹脂。
14. 【請求項１４】 フッ素含有固相反応成分が、4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テト
    ラフルオロベンズアミドメチル-ポリスチレン樹脂である請求の範囲第8項記載の
    方法。
15. 【請求項１５】 下記の式： 【化７】 を有するフッ素含有固相反応成分： （式中、下記の式： 【化８】 は、1個以上のフッ素原子を含有する固体支持体であり； LGは、存在しないか、LGを1個以上のフッ素原子で任意に置換した結合基であ
    り； Bは、反応体と反応してフッ素含有固相反応生成物を生成させるのに適する官
    能基である）。
16. 【請求項１６】 少なくとも1種のフッ素含有モノマーを含む混合物を重合
    させることによって調製する請求の範囲第15項記載のフッ素含有固相反応成分。
17. 【請求項１７】 フッ素含有モノマーが4-フルオロスチレンである請求の範
    囲第15項記載のフッ素含有固相反応成分。
18. 【請求項１８】 4-フルオロスチレン、1,4-ジビニルベンゼンおよび4-ビニ
    ルベンジルクロライドの混合物を重合させることによって調製する請求の範囲第
    15項記載のフッ素含有固相反応成分。
19. 【請求項１９】 固相反応成分を一定量のフッ素含有反応体と反応させるこ
    とによって調製した既知量のフッ素を含むフッ素含有固相反応成分。
20. 【請求項２０】 固相反応成分を約0.05〜約0.4モル当量のフッ素含有反応
    体と反応させることによって調製した請求の範囲第19項記載のフッ素含有固相反
    応成分。
21. 【請求項２１】 固相反応成分がメリフィールド樹脂であり、フッ素含有反
    応体が4-フルオロフェノールである請求の範囲第20項記載のフッ素含有固相反応
    成分。