SK286515B6 - Reakčné činidlá na kvantifikáciu reakcií v tuhej fáze s použitím F NMR a spôsob ich uskutočnenia - Google Patents

Abstract

Je opísaný spôsob kvantifikácie reakcie v tuhej fáze, ktorý spočíva v (a) reakcii reakčnej zložky vtuhej fáze medzi reakčnou zložkou v tuhej fáze obsahujúcej fluór a reaktantom alebo reaktantom obsahujúcim fluór pri tvorbe reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór; (b) v odoberaní vzorky tohto reakčného produktu v tuhej fáze vo vopred stanovenom časovom intervale a získanie 19F NMR spektra tejto reakčnej vzorky a (c) v porovnaní v uvedenom 19F NMR spektre 19F rezonančného signálu zodpovedajúceho reakčnému produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór s 19F rezonančným signálom vnútornéhoštandardu. Vynález umožňuje sledovať priebeh reakcie v tuhej fáze.

Description

Syntetické spôsoby v tuhej fáze, pri ktorých je činidlo zakotvené na polymémom materiáli, ktorý je inertný proti reakčným činidlám a použitým reakčným podmienkam, a ktorý je tiež nerozpustný v použitom reakčnom médiu, patri medzi dôležité spôsoby prípravy amidov a peptidov a tiež medzi spôsoby účinnej transformácie funkčných skupín. Súhrn mnohých spôsobov syntéz peptidov v pevnej fáze je možné nájsť v prácach autorov J. M. Stewart a J. D. Young, Solid-phase Peptide Synthesis, 2. vydanie, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984); Meienhofer J., Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, str. 46, Academic Press (New York), 1973; a Atherton E. a Sheppard R. C., Solid-phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxoford University Press (Oxford, 1989). Použitie spôsobov prípravy nepeptidových molekúl je možné nájsť v práci Leznoff, C. C., Acc. Chem. Res., 1978, 11, 327 - 333. Použitie polymémych činidiel pri transformácii funkčných skupín je možné nájsť v prácach autorov Akelah A. a Sherrington D. C., Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem. Rev., 1981, 81, 557 - 587, a Ford W. T. a Blossey E. C., Polymér Supported Reagents, Polymér supported Catalysts, and Polymér Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo ed., Academic Press, Inc., 193 - 212. (1987). Použitie polymémych reakčných činidiel pri oxidačných reakciách je možné nájsť vprácach autorov Frechet J. M. J. a kol., J. Org. Chem., 1978,43, 2618 a Cainelli G. a kol., J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6737. Použitie polymémych reakčných činidiel pri halogenačných reakciách je možné nájsť v prácach Frechet J. M. J. a kol., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, A-l 1, 507, a Sherrington a kol, Eur. Polym. J., 1977, 13, 73. Použitie polymémych reakčných činidiel na epoxidáciu je možné nájsť v prácach Frechet J. M. J. a kol., Marcromolecules, 1975, 8, 130 a Harrisson C. R., a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 1009. Použitie polymémych reakčných činidiel vacylačných reakciách je možné nájsť vprácach autorov Shambhu M. B. a kol., Tet. Lett., 1973, 1627, a Shambhu M. B. a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 619. Použitie polymémych reakčných činidiel vo Wittigovej reakcii je možné nájsť v práci autorov McKinley a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1972,134.

Polyméme reakčné činidlá tiež našli uplatnenie v kombinačných syntézach a pri tvorbe kombinačných knižníc. Pozri Balkenhohl F. a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2288 - 2337 a Thomson L. A. a kol., Chem. Rev., 1996, 96, 555 - 600.

Ale analytické spôsoby na sledovanie a kvantifikáciu reakcií s použitím polymémych nie sú vyvinuté tak, ako samotné reakcie v tuhej fáze. Všeobecne sa vzorky odštiepia od pevného nosiča a analyzujú sa zvyčajnými spôsobmi, ako je TLC, IR a ’H NMR. Vybratie vzoriek z pevného nosiča je časovo náročné a môže mať za následok zmenu reakčného produktu. Z tohto dôvodu je možné pokladať analytické spôsoby na sledovanie a kvantifikáciu interkonverzie funkčných skupín vo vzorkách viazaných na živicu za kľúčové z hľadiska ďalšieho vývoja syntetických spôsobov v tuhej fáze.

Uvádzané práce, týkajúce sa analýzy vzoriek viazaných na živicu s použitím NMR, zahŕňajú použitie ^l9F NMR na charakterizáciu produktov vzniknutých naviazaním fluór-obsahujúcich aromatických zlúčenín na TentaGel živici (Svensson a kol., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 7649); použitie ^I9F NMR a rotácie s magickým uhlom v ^l9F NMR na sledovanie nukleofilnej substancie fluóru zo 4-fluór-3-nitrobenzamidu naviazaného na Rinkeho živicu (Shapiro a kol., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4671); použitie fluorovaných analógov kyseliny p-hydroxymetylbenzoovej, kyseliny 3-[4-(hydroxymetylfenyl)]alkánovej, a kyseliny 4-(hydroxymetyl)fenoxyoctovej ako spojovacích zlúčenín pri monitorovaní syntéz v tuhej fáze s použitím ^l9F NMR a gélovej fáze (Svensson a kol., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7193 - 7196); a spôsob kvantifikácie väzby na živicu s použitím ¹⁹F NMR v gélovej fáze (Stones a kol., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4875 - 4878).

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je spôsob kvantifikácie reakcie v tuhej fáze, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa:

a) reakciu reakčnej zložky v tuhej fáze medzi reakčnou zložkou v tuhej fáze obsahujúcej fluór vzorca kde

SK 286515 Β6

znamená tuhý nosič obsahujúci aspoň jeden atóm fluóru ako vnútorný štandard,

L nie je prítomný alebo znamená spojovaciu skupinu, prípadne obsahujúci aspoň jeden atóm fluóru, a

B znamená funkčnú skupinu vhodnú na reakciu s reaktantom obsahujúcom fluór pri tvorení reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór, s reaktantom alebo s reaktantom obsahujúcom fluór pri tvorbe reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór;

b) odoberanie vzorky tohto reakčného produktu v tuhej fáze vo vopred stanovenom časovom intervale a získanie ¹⁹F NMR spektra tejto reakčnej vzorky; a

c) porovnanie v uvedenom ¹⁹F NMR spektre ¹⁹F rezonančného signálu zodpovedajúceho reakčnému produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór s ¹⁹F rezonančným signálom vnútorného štandardu.

Výhodné uskutočnenie predmetného vynálezu spočíva v tom, že ^l9F NMR spektra sa získavajú s použitím spôsobu s rotáciou magického uhla.

Ďalšie výhodné uskutočnenie predmetného vynálezu spočíva v tom, že

L znamená skupinu vzorca

A je chemická väzba alebo znamená skupinu zo súboru zahŕňajúceho

-C(O)-, -YC(O)-, -SO₂-, -NR⁷SO2-, -CHR⁷-, -CHR⁷Y- a -CHR⁷YC(O)(CH2)_m-;

B znamená halogén, NHP, OW alebo SO₂Z;

D znamená CH alebo N;

P znamená H alebo chrániacu skupinu aminoskupinu;

W znamená H, NHP, NPR⁹, -NR¹⁰C(O)Cl, C(O)R⁹, C(O)NR^l0R, C(O)OR⁹, SO₂R⁹ alebo C(0)-imidazol-i-yi;

Y znamená -O- alebo -NR⁸;

Z znamená Cl, OH, OR⁸ alebo NR⁹R¹²;

R¹ znamená F, alebo keď jeden zo substituentov R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ znamená F, tak R¹ znamená H, alkyl, alkoxyskupinu, halogén, CN alebo NO₂,

R², R³ a R⁴ znamenajú nezávisle H, alkyl, alkoxyskupinu, halogén, CN alebo NO₂,

R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle -H, alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho alkyl, alkoxyskupinu, halogén, nitril a -NO₂;

alebo jeden zo substituentov R¹, R² a R⁴ spolu s jedným zo substituentov R⁵ a R⁶ a s atómmi uhlíka, ku ktorým sú tieto substituenty pripojené, vytvárajú kruhovú štruktúru tak, že Lje skupina vzorca

R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle H alebo nižšiu alkylovú skupinu;

R⁹ a R¹³ znamenajú nezávisle alifatickú alebo aromatickú skupinu;

R¹⁰ a R¹¹ znamenajú nezávisle H, alifatickú alebo aromatickú skupinu;

SK 286515 Β6

R¹² znamená -CH₂R¹³;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl, alkoxyskupinu, halogén, -CN a ~NO₂;

m je 0 alebo 1; a p je 0,1 alebo 2.

Je najmä výhodné, pokiaľ toto ďalšie výhodné uskutočnenie predmetného vynálezu spočíva v tom, že R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú F; a jeden zo substituentov R³ a R^fi znamená H a druhý zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená H alebo 2, 4-dimetoxyfenylovú skupinu. V takom prípade je obzvlášť výhodné ak B znamená F, OW alebo SO2Z a/alebo ak A znamená fenylénovú skupinu, -C(O)-, -YC(O)-, -SO2-, -NR⁷SO2- alebo -CHR⁷O-.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 znázorňuje ^l9F MAS NMR spektrum kyseliny 2,3,5,6-tetrafluór-4-hydroxybenzoovej.

Obrázok 2 znázorňuje ^l9F MAS NMR spektrum 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén) živice.

Obrázok 3 znázorňuje ^l9F MAS NMR spektrum zmesi 3-fluórbenzamidu a 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymérnej (styrén-1 % divinylbenzén) živice.

Obrázok 4 znázorňuje ^l9F MAS NMR spektrum výslednej zmesi získanej kopuláciou aminometylovej živice a kyseliny 2,3,5,6-tetrafluór-4-hydroxybenzoovej v prítomnosti DIC a DMAP. Na obrázku 4 sú znázornené ^I9F rezonancie kopolymérnej živice 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-(styrén-l % divinylbenzén) pri približne -146 a -164 ppm. Okrem toho uvedené ¹⁹F spektrum tiež obsahuje aj rezonancie pri približne -140, -144 a -153 ppm, ktoré zodpovedajú nečakanému vedľajšiemu produktu vzniknutému kopuláciou 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice s ďalšou molekulou 2,3,5,6-tetrafluór-4-hydroxybenzoovej kyseliny pri vzniku esteru. Obrázok 4 znázorňuje vhodnosť spôsobov uvedených v tejto prihláške na detegovanie a sledovanie nežiaduceho vedľajšieho produktu, a tým umožnenie vývoja syntetického spôsobu s maximálnym výťažkom požadovanej 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzénj-živice.

Na obrázku 5 je znázornené ¹⁹F MAS NMR spektrum kopolymérnej živice 4-[l-(4-trifluórmetylfenyl)-2,5-dimetylpyrol-4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl)-(styrén-l % divinylbenzén).

Na obrázku 6 sú znázornené ^l9F MAS NMR spektrá reakčnej zmesi obsahujúcej 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinyl-benzén)-živicu, l-(4-trifluórmetylfenyl)-2,5-pyrol-4-karboxylovú kyselinu (5 ekv.), 4-dimetylaminopyridín (1,5 ekv.) a diizopropylkarbodiimid (5 ekv.) snímaných po 5 minútach, 50 minútach a 100 minútach. Spektrum zmerané po 5 minútach znázorňuje ¹⁹F rezonancie pri približne -153 a -172 ppm zodpovedajúcich ^l9F rezonanciám 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzénj-živice. Po 50 minútach sií prítomné rezonancie pri približne -153 a pri približne -172 ppm zodpovedajúce 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzénj-živice, a pri približne -147 a -158 ppm zodpovedajúce 4-[l-(4-trifluórmetylfenyl)-2,5-dimetylpyrol-4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymérnej (styrén-1 % divinylbenzénj-živice. Spektrum po 100 minútach tvorí prevažne ^l9F rezonancie pri -147 a -158 ppm, z čoho vyplýva, že v podstate všetky východiskové 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometylkopolymérne (styrén-1 % divinylbenzénj-živice už boli prevedené na produkt, 4-[l-(4-trifluórmetylfenyl)-2,5-dimetylpyrol-4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymému (styrén-1 % divinylbenzén)-živicu.

Podrobný opis vynálezu

Vynález je zameraný na spôsoby sledovania a kvantifikácie reakcií v tuhej fáze s použitím reakčných činidiel na reakcie v tuhej fáze, v ktorých je trvalo včlenený jeden alebo viacej atómov fluóru ako interný štandard, čo umožňuje priamu kvantifikáciu a sledovanie väzby na živici, a to isté v nasledujúcich reakciách v tuhej fáze pomocou ^l9F NMR, bez potreby ďalšieho spracovania analytickej vzorky vrátane prídavkov externého štandardu alebo uskutočňovania ďalších reakcií vzorky na včlenenie atómu fluóru.

Vynález využíva reakčnú zložku v tuhej fáze obsahujúcu fluór všeobecného vzorca

FP-LG-B, kde

FP znamená tuhý nosič obsahujúci jeden alebo viacej atómov fluóru;

LG nie je prítomný alebo znamená spojovaciu skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacej atómami fluóru; a

B znamená funkčnú skupinu vhodnú na reakciu s reaktantom, za vzniku reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór.

Takáto reakčná zfožka v tuhej fáze výhodne obsahuje známe množstvo fluóru a pripravuje sa reakciou zložky v tuhej fáze s kvantitatívnym množstvom reaktantu obsahujúceho fluór.

Definícia výrazov

Nasledujúce výrazy, uvedené v opise aj v nasledujúcom opise majú, ak nie je uvedené inak, nasledujúce významy:

„Tuhý nosič“ znamená inertný substrát proti reakčným činidlám a reakčným podmienkam uvádzaným v tomto opise, ktorý je tiež nerozpustný v použitých médiách. Reprezentatívne tuhé nosiče zahŕňajú anorganické substráty, ako je kremelina, silikagél, sklo s definovanými pórmi; organické polyméry zahŕňajúce polystyrén, zahŕňajúce 1 - 2 % kopolystyrénového divinylbenzénu (gélové formy) a 20 - 40 % kopolystyrénového divinylbenzénu (makroporézne formy), polypropylén, polyetylénglykol, polyakrylamid, celulózu a podobne; a kompozitné anorganicko/polyméme kompozície, ako je polyakrylamid nanesený na matricu tvorený časticami kremeliny. Pozri Stewart J. M., a Young J. D., Solid-phase Peptide Synthesis, 2. vydanie, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984).

Okrem toho výraz „tuhý nosič“ zahŕňa opísaný tuhý nosič, ktorý je pripojený k druhému inertnému nosiču, akými sú ihličky opísané v Technical Manual, Multipin™ SPOC, Chiron Technologies (1995) a zahŕňajúci ako ďalšie uvádzané možnosti odpojiteľné polyetylénové alebo polypropylénové vrchné vrstvy očkované metakrylátovým kopolymérom obsahujúcim funkčné aminoskupiny a inertný základ.

Okrem toho výraz „tuhý nosič“ zahŕňa polymérne nosiče, ako sú polyetylénglykolové nosiče opísané v práci autorov Janda a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 6419 - 6423 (1995) a Brenner S., WO 95/16918, ktoré sú v mnohých rozpúšťadlách nerozpustné, ale je možné ich vyzrážať pridaním zrážacieho rozpúšťadla.

Výraz „spojovacia skupina“ a „spojovací člen“ znamená skupinu, pomocou ktorej funkčné skupiny vhodné na reakciu s fluór-obsahujúcim reaktantom je možné kovalentne naviazať na tuhý nosič. Spojovacia skupina je v podstate inertná k reakčným činidlám a reakčným podmienkam uvádzaným v tomto opise.

Výraz „fluór-obsahujúci reakčný produkt v tuhej fáze“ znamená produkt vzniknutý reakciou reakčnej zložky v tuhej fáze s reaktantom, kde fluór-obsahujúci reakčný produkt v tuhej fáze obsahuje najmenej jeden atóm fluóru. Fluór-obsahujúci reakčný produkt v tuhej fáze sa pripraví reakciou reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór definovaný v tomto opise s reaktantom alebo s fluór-obsahujúcim reaktantom, alebo reakciou zložky reakcie v tuhej fáze s reaktantom obsahujúcim fluór. Fluór-obsahujúci reakčný produkt v tuhej fáze môže obsahovať funkčné skupiny vhodné na ďalšie reakcie v tuhej fáze, pričom tieto ďalšie reakcie v tuhej fáze je možné kvantifikovať spôsobmi opísanými v tomto opise vynálezu.

Výraz „reakčná zložka v tuhej fáze“ znamená tuhý nosič definovaný skôr, ktorý obsahuje viacej reaktívnych miest, obsahujúcich funkčné skupiny vhodné na reakciu s reaktantom za tvorby reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúcej fluór.

Výraz „reakčná zložka v tuhej fáze obsahujúca fluór“ znamená reakčnú zložku v tuhej fáze definovanú v tomto opise, ktorá obsahuje najmenej jeden atóm fluóru.

Výraz „reaktant“ znamená zlúčeninu, ktorá obsahuje funkčnú skupinu vhodnú na tvorbu kovalentnej väzby s reakčnou zložkou v tuhej fáze za tvorby reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór. Okrem toho, že obsahuje funkčnú skupinu vhodnú na tvorbu kovalentnej väzby s reakčnou zložkou v tuhej fáze, môže reaktant obsahovať najmenej jednu ďalšiu funkčnú skupinu vhodnú na reakciu s ďalšími reaktantmi aj po pripojení k pevnému nosiču. Táto funkčná skupina môže byť chránená vhodnou chrániacou skupinou tak, aby sa zabránilo interferencii s tvorbou väzby s reakčnou zložkou v tuhej fáze.

Výraz „reaktant obsahujúci fluór“ znamená reaktant definovaný v tomto opise, ktorý obsahuje okrem funkčnej skupiny vhodnej na tvorbu kovalentnej väzby s reakčnou zložkou v tuhej fáze najmenej jeden atóm fluóru, takže reakcia reaktantu obsahujúceho fluór s reakčnou zložkou v tuhej fáze vedie k tvorbe reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór, kde do reakčného produktu obsahujúceho fluór je včlenený pomocou reaktantu obsahujúceho fluór najmenej jeden atóm fluóru.

Výraz „záťaž živice“ znamená podiel reaktívnych miest v reakčnej zložke v tuhej fáze, ktoré reagujú s reaktantom obsahujúcim fluór za tvorby reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór (t. j. podiel reaktívnych miest, na ktoré sa „naviaže“ reaktant obsahujúci fluór).

Výraz „štandard“ znamená prostriedok obsahujúci fluór, ktorý pri spojení so známym množstvom reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór umožňuje kvantifikáciu tvorby reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór porovnaním integrovaného ^l9F signálu reakčného produktu obsahujúceho fluór a integrovaného ^,9F signálu štandardu. Štandard môže byť buď „interný“, kde štandard sa fyzikálne včlení do známeho množstva reakčnej zložky v tuhej fáze, alebo „externý“, keď známe množstvo štandardnej zlúčeniny obsahujúcej fluór sa pridá k vzorke reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór.

Výraz „spôsob s rotáciou magického uhla“ (mágie angle spinning) (MAS) je spôsob používaný v NMR, pri ktorom kyveta so vzorkou je orientovaná k magnetickému pólu v definovanom uhle. MAS sa používa v

SK 286515 Β6

NMR v pevnom a gélovom stave kvôli odstráneniu zväčšovania šírky signálov vplyvom anizotropných chemických posunov. „Magický uhol“ je asi 54,7°. Všeobecne je MAS NMR opísané v prácach Koeniga J. J„ Spectroscopy of Polymers; Američan Chemical Society, Washington DC, 1992 a Fitche a kol., J. Org. Chem., 1994, 59, 7955 a v uvedených citovaných prácach.

Výraz „chrániaca skupina aminoskupiny“ znamená ľahko odstrániteľnú skupinu známu v odbore na chránenie aminoskupiny pred nežiaducimi reakciami počas syntézy, ktorú je možné selektívne odstrániť. Použitie N-chrániacich skupín proti tvorbe nežiaducich reakcií počas syntézy je v odbore dobre známe, a je známych veľa takýchto chrániacich skupín uvedených napríklad v práci Greene T. H. a Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley a Sons, New York, včlenené do tohto textu odkazom. Výhodné N-chrániace skupiny znamenajú acylovú skupinu zahŕňajúcu formyl, acetyl, chlóracetyl, trichlóracetyl, o-nitrofenylacetyl, o-nitrofenoxyacetyl, trifluóracetyl, acetoacetyl, 4-chlórbutyryl, izobutyryl, o-nitrocinamoyl, pikolinoyl, alylizotiokyanato, aminokaproyl, benzoyl a podobne, a acyloxyskupinu, zahŕňajúcu metoxykarbonyl, 9-fluórenylmetoxykarbonyl, 2,2,2-trifluóretoxykarbonyl, 2-trimetylsilyletoxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, fôrc-butyloxykarbonyl (BOC), 1,1-dimetylpropinyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl (CBZ), p-nitrofenylsulfinyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlórbenzyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl (Alloc) a podobne.

Výraz „chrániaca skupina karboxylovej kyseliny“ a „chrániaca skupina kyseliny“ znamená ľahko odstrániteľnú skupinu známu v odbore na chránenie skupiny karboxylovej kyseliny (-CO2H) pred nežiaducimi reakciami počas syntézy, ktorú je možné selektívne odstrániť. Použitie chrániacich skupín karboxylovej kyseliny je v odbore dobre známe a veľa týchto skupín je uvedených napríklad v práci autorov Greene T. H. a Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley a Sons, New York (1991), ktorá je do tohto textu včlenená odkazom. Príklady chrániacich skupín karboxylovej kyseliny zahŕňajú esterové skupiny, ako sú metoxymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, benzyloxymetyl, substituovaný a nesubstituovaný fenacyl, 2,2,2-trichlóretyl, terc-butyl, cinamyl, substituovaný a nesubstituovaný benzyl, trimetylsilyl, alyl, a podobne, a amidy a hydrazidy zahŕňajúce Ν,Ν-dimctyl, 7-nitroindolylhydrazid, N-fenylhydrazid a podobne. Zvlášť výhodné chrániace skupiny karboxylovej kyseliny zahŕňajú /erc-butyl a benzyl.

Výraz „chrániaca skupina hydroxylovej skupiny“ znamená ľahko odstrániteľnú skupinu známu v odbore na chránenie hydroxylovej skupiny pred nežiaducimi reakciami počas syntézy, ktorú je možné selektívne odstrániť. Použitie chrániacich skupín hydroxylovej skupiny je v odbore dobre známe a veľa týchto chrániacich skupín je uvedených napríklad v práci autorov Greene T. H. a Wuts P. G. M, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley a Sons, New York (1991), ktorá je do tohto textu včlenená odkazom. Príklady chrániacich skupín hydroxylovej skupiny zahŕňajú étery ako metyl-; substituované metylétery, ako je metoxymetyl-(MOM), metyltiometyl-(MTM), 2-metoxyetoxymetyl-(MEM), bis(2-chlóretoxy)metyl-, tetrahydropyranyl-(THP), tetrahydrotiopyranyl-, 4-metoxytetrahydropyranyl-, 4-metoxytetrahydrotiopyranyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydrotiofuranyl-, a podobne; substituované etylétery ako 1-etoxyetyl-, 1 -metyl- 1-metoxyetyl-, 2-(fenylselenyl)etyl-, terc-butyl-, alyl-, benzyl-, ο-nitrobenzyl-, trifenylmetyl-, a-naftyldifenylmetyl-, ρ-metoxydifenylmetyl-, 9-(9-fenyl-10-oxo)antranyl-(tritylon), a podobne; silylétery ako trimetylsilyl(TMS), izopropyldimetylsilyl-, terc-butyldimetylsilyl-(TBDMS), terc-butyldifenylsilyl-, tribenzylsilyl-, tri-p-xylylsilyl-, triizopropylsilyl- a podobne; estery ako mravčan, acetát, trichlóracetát, fenoxyacetát, izobutyrát, pivaloát, adamantoát, benzoát, 2,4,6-trimetylbenzoát, a podobne; a karbonáty ako metyl-, 2,2,2-trichlóretyl, alyl-, ρ-nitrofenyl-, benzyl-, ρ-nitrobenzyl-, S-benzyltiokarbonát a podobne.

Výraz „aminokyselina“ znamená aminokyselinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej aminokyseliny prirodzeného pôvodu a aminokyseliny, ktoré nie sú prirodzeného pôvodu, opísané v tomto opise.

Výraz „aminokyselina prirodzeného pôvodu“ znamená α-aminokyselinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej alanín, valín, leucín, izoleucín, prolín, fenylalanín, tryptofán, metionín, glycín, serin, treonin, cysteín, tyrozín, asparagín, glutamín, lyzín, arginín, histidín, kyselinu asparágovú a kyselinu glutámovú.

Výraz „aminokyseliny, ktoré nie sú prirodzeného pôvodu“ znamená aminokyseliny, ktoré nie sú zahrnuté v kodóne nukleovej kyseliny. Príklady aminokyselín, ktoré nie sú prirodzeného pôvodu zahŕňajú D-izoméry aminokyselín prirodzeného pôvodu uvedených skôr; kyselinu aminobutyrovú (Aib), kyselinu 3-aminoizobutyrovú (bAad), kyselinu 2-aminobutyrovú (Abu), kyselinu gama-aminobutyrovú (Gaba), kyselinu 6-aminokaprónovú (Acp), kyselinu 2,4-diaminobutyrovú (Dbu), kyselinu α-aminopimelovú, trimetylsilyl-Ala (TMSA), alo-izoleuncín (alle), norleucín (Nie), terc-Leu, citrulín (Cit), omitín (Om), kyselina 2,2'-diaminopimelová (Dpm), kyselina 2,3-diaminopropiónová (Dpr), a- alebo β-Nal, cyklohexyl-Ala (Cha), hydroxyprolín, sarkozín (Sar) a podobne; cyklické aminokyseliny; N“-alkylované aminokyseliny, ako je N°-metylglycín (MeGly), N“-etylglycín (EtGly) a N“-etylasparagín (EtAsn); a aminokyseliny, v ktorých a-uhlík je substituovaný dvoma vedľajšími reťazcami.

Výraz „ekvivalentná aminokyselina“ znamená aminokyselinu, ktorú je možné nahradiť inou aminokyselinou v peptidoch podľa vynálezu bez zrejmej straty funkčného účinku. Pri uskutočňovaní týchto substitúcií podobnými aminokyselinami sa prihliada na relatívnu podobnosť vedľajších substituentov, napríklad ak ide o veľkosť, náboj, hydrofilné vlastnosti, vplyv vody a hydrofóbne vlastnosti, ako je uvedené v tomto opise.

Výraz „peptid“ a „polypeptid“ znamená polymér, v ktorom monoméry sú aminokyseliny prirodzeného pôvodu alebo aminokyseliny, ktoré nie sú prirodzeného pôvodu, ktoré sú vzájomne spojené amidovými väzbami. Výraz „peptidový skelet“ znamená sériu amidových väzieb, ku ktorým sú pripojené zvyšky aminokyselín. Výraz „zvyšok aminokyseliny“ znamená jednotlivé aminokyselinové jednotky včlenené do peptidov alebo do polypeptidov.

Výraz „alifatický“ označuje radikál odvodený od nearomatickej väzby C-H vzniknutý odstránením atómu vodíka. Tento alifatický radikál môže byť ďalej substituovaný ďalšími alifatickými alebo aromatickými radikálmi uvedenými v tomto opise. Príkladné alifatické skupiny zahŕňajú alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aralkenyl, aralkyloxyalkyl, aralkyloxykarbonylalkyl, aralkyl, aralkinyl, aralkyloxyakenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaralkyloxyalkenyl, heteroaralkyloxyalkyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl a podobne.

Výraz „aromatický“ znamená radikál odvodený od aromatickej C-H väzby odstránením atómu vodíka. Aromatické radikály zahŕňajú tak arylové, ako aj heteroarylová kruhy uvedené v tomto opise. Tieto arylové alebo heteroarylové kruhy môžu byť ďalej substituované ďalšími alifatickými alebo aromatickými radikálmi uvedenými v tomto opise. Príklady aromatických skupín zahŕňajú aryl, kondenzovaný cykloalkenylaryl, kondenzovaný cykloalkylaryl, kondenzovaný heterocyklylaryl, kondenzovaný heterocyklenylaryl, heteroaryl, kondenzovaný cykloalkylheteroaryl, kondenzovaný cykloalkenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklylheteroaryl, a podobne.

Výraz „acyl“ znamená H-CO- alebo alkyl-CO-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Výhodné acylové skupiny obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Príklady acylových skupín zahŕňajú formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl, a palmitoyl.

Výraz „acylamino“ znamená acyl-NH-skupinu, kde acylová skupina má význam uvedený v tomto opise.

Výraz „alkenoyľ znamená alkenyl-CO-skupinu, v ktorej alkenylová skupina má význam uvedený v tomto opise.

Výraz „alkenyl“ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až asi 15 atómami uhlíka, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Výhodné alkenylové skupiny majú 2 až asi 12 atómov uhlíka; ešte výhodnejšie alkenylové skupiny majú 2 až asi 4 atómy uhlíka. Alkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami majúcimi význam uvedený v tomto opise. Príklady alkenylových skupín zahŕňajú etenyl, propenyl, butenyl, izobutenyl, 3-metylbut-2-enyl, pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.

Výraz „alkenylén“ znamená dvojmocnú skupinu odvodenú od uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúcim najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Príkladné alkenylénové skupiny zahŕňajú -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, C(CH₃)=CH-, -CH₂CH=CHCH₂- a podobne.

Výraz „alkenyloxy“ znamená alkenyl-O-skupinu, kde alkenylová skupina má význam uvedený skôr. Príkladné alkenyloxyskupiny zahŕňajú alyloxy alebo 3-butenyloxy.

Výraz „alkoxy“ znamená alkyl-O- skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príkladné skupiny zahrňujú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, heptoxy a podobne.

Výraz „alkoxyalkylenyl“ znamená alkyl-O-alkylénskupinu, v ktorej alkyl a alkylén majú význam uvedený v tomto opise. Príkladné alkoxyalkylenylové skupiny zahŕňajú metoxyetyl, etoxymetyl, butoxymetyl, cyklopentylmetyloxyetyl.

Výraz „alkoxyalkoxy“ znamená alkyl-O-alkylén-O-skupinu. Príkladné alkoxyalkoxyskupiny zahŕňajú metoxymetoxy, metoxyetoxy, etoxyetoxy a podobne.

Výraz „alkoxykarbonyl“ znamená esterovú skupinu; t. j. alkyl-O-CO-skupinu, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príkladné alkoxykarbonylové skupiny zahŕňajú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl a podobne.

Výraz „alkoxykarbonylalkyl“ znamená alkyl-O-CO-alkylénovú skupinu, v ktorej alkylová a alkylénová skupina majú význam uvedený v tomto opise. Príkladné alkoxykarbonylalkylové skupiny zahŕňajú metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, metoxykarbonyletyl a podobne.

Výraz „alkyl“ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec s asi 1 až asi 20 atómami uhlíka. Výhodné alkylové skupiny majú reťazec s 1 až asi 12 atómami uhlíka. Rozvetvené reťazce sú reťazce, v ktorých na priamy alkylový reťazec je pripojená jedna alebo viacej nižších alkylových skupín ako je metyl, etyl alebo propyl. Výraz „nižší alkyl“ znamená reťazec s asi 1 až 4 atómami uhlíka, ktorý môže byť priamy a lebo rozvetvený. Alkyl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými „substituentmi alkylovej skupiny“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, a zahŕňajú halogén, cykloalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, karbamoyl, acylamino, aroylamino, karboxy, alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, alebo heteroaralkyloxykarbonyl. Reprezentatívne alkylové skupiny zahŕňajú metyl, trifluórmetyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, pentyl, 3-pentyl, metoxyetyl, karboxymetyl, metoxykarbonyletyl, benzyloxykarbonylmetyl a pyridylmetyloxykarbonylmetyl.

SK 286515 Β6

Výraz „alkylén“ znamená dvojmocný uhľovodíkový reťazec s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až asi 20 atómami uhlíka. Alkylén môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi alkylovej skupiny definovanými v tomto opise. Výhodné alkylénové skupiny sú nižšie alkylénové skupiny obsahujúce 1 až asi 4 atómy uhlíka. Príklady alkylénových skupín zahŕňajú metylén, etylén a podobne.

Výraz „alkylsulfinyl“ znamená skupinu alkyl-SO-, v ktorej alkylová skupina má uvedený význam. Výhodné alkylsulfinylové skupiny sú skupiny, v ktorých alkylová skupina znamená nižší alkyl.

Výraz „alkylsulfonyl“ znamená skupinu alkyl-SO₂-, v ktorej alkylová skupina má uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylová skupiny sú skupiny, v ktorých alkylová skupina znamená nižší alkyl.

Výraz „alkylsulfonylkarbamoyl“ znamená skupinu alkyl-SO₂-NH-CO, v ktorej alkylová skupina má uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny sú skupiny, v ktorých alkylová skupina znamená nižší alkyl.

Výraz „alkyltio“ znamená skupinu alkyl-S-, v ktorej alkylová skupina má uvedený význam. Výhodné alkyltioskupiny sú skupiny, v ktorých alkylová skupina znamená nižší alkyl. Príklady alkyltioskupín zahŕňajú metyltio, etyltio, izopropyltio, heptyltio a podobne.

Výraz „alkinyl“ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až asi 15 atómami uhlíka, ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík. Výhodné alkinylová skupiny majú 2 až asi 12 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie alkinylové skupiny majú 2 až asi 4 atómy uhlíka. Výraz „nižší alkinyl“ znamená alkinylovú skupinu s 2 až asi 4 atómy uhlíka. Alkinylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi alkylovej skupiny opísanými v tomto opise. Príklady alkinylových skupín zahŕňajú etinyl, propinyl, butinyl, 2-butinyl, 3-metylbutinyl, pentinyl, heptinyl, oktinyl, decinyl a podobne.

Výraz „alkinylén“ znamená dvojmocnú skupinu odvodenú odtrhnutím dvoch atómov vodíka z acyklickej uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, obsahujúcim trojitú väzbu uhlík-uhlík. Príklady alkinylénových skupín zahŕňajú: -CHhCH, -CHhCH-CH₂-, -CľfeCH-CH(CH₃)-, a podobne.

Výraz „alkinyloxy“ znamená skupinu alkinyl-Ο-, kde alkinylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príklady alkinyloxyskupín zahŕňajú propinyloxy, butinyloxy a podobne.

Výraz „alkinyloxyalkyl“ znamená alkinyl-O-alkylén-skupinu, kde alkinyl a alkylenyl majú význam uvedený v tomto opise.

Výraz „amidino“ alebo „amidín“ znamená skupinu vzorca

NR²⁴ ” ₂₅

-C-NHR²⁵, kde R²⁴ znamená vodík; R²⁶O₂C-, kde R²⁶ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, aralkyl alebo heteroaralkyl; R²⁶O-; R²⁶C(O)-; kyano, alkyl; nitTo; alebo amino, a R²⁵ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík; alkyl; aralkyl; a heteroaralkyl.

Výraz „amino“ znamená skupinu vzorca Υ'Υ²Ν-, kde Y¹ a Y² nezávisle znamenajú vodík; acyl; alebo alkyl; alebo Y¹ a Y² spoločne s atómom N, ku ktorému sú naviazané, tvoria 4 až 7 člennú azeheterocyklylovú skupinu. Príklady aminoskupín zahŕňajú amino (H₂N-), metylamino, dimetylamino, dietylamino a podobne.

Výraz „aminoalkyl“ znamená aminoalkylén- skupinu, v ktorej amino a alkylén majú význam uvedený v tomto opise. Príklady aminoalkylénových skupín zahŕňajú aminometyl, aminoetyl, dimetylaminometyl, a podobne.

Výraz „aralkenyl“ znamená aryl-alkenylén- skupinu, v ktorej aryl a alkylén majú význam uvedený v tomto opise. Výhodne aralkenylové skupiny obsahujú nižšiu alkenylénovú skupinu. Príkladom aralkenylovej skupiny je 2-fenyletyl.

Výraz „aralkyloxy“ znamená aralkyl-O- skupinu, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise. Príklady aralkoxyskupín zahŕňajú benzyloxy, naft-l-ylmetoxy, naft-2-ylmetoxy a podobne.

Výraz „aralkyloxyalkyl“ znamená aralkyl-O-alkylén- skupinu, v ktorej aralkyl a alkylén majú význam uvedený v tomto texte. Príkladom aralkoxyalkylovej skupiny je benzyloxyetyl.

Výraz „aralkyloxykarbonyl“ znamená aralkyl-O-CO- skupinu, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise. Príkladom aralkoxykarbonylovej skupiny je benzoxykarbonyl.

Výraz „aralkyloxykarbonylalkyl“ znamená aralkyloxykarbonyl-alkylén-skupinu, v ktorej aralkoxykarbonyl a alkylén majú význam uvedený v tomto opise. Príklady aralkoxykarbonylalkylových skupín zahŕňajú benzyloxykarbonylmetyl, benzyloxykarbonyletyl.

Výraz „aralkyl“ znamená aryl-alkylén- skupinu, v ktorej aryl a alkylén majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné aralkylové skupiny obsahujú nižšiu alkylénovú skupinu. Príklady aralkylových skupín zahŕňajú benzyl, 2-fenetyl, naftalénmetyl a podobne.

Výraz „aralkyloxyalkenyl“ znamená aralkyl-O-alkenylén- skupinu, v ktorej aralkyl a alkenylén majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom aralkyloxyalkenylovej skupiny je 3-benzyloxyalyl.

Výraz „aralkylsulfonyl“ znamená aralkyl-SO₂- skupinu, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise.

Výraz „aralkylsulfinyl“ znamená aralkyl-SO- skupinu, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise.

Výraz „aralkyltio“ znamená aralkyl-S- skupinu, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise. Príkladom aralkyltioskupiny je benzyltio.

Výraz „aroyl“ znamená aryl-CO- skupinu, v ktorej aryl má význam uvedený v tomto opise. Príklady aroylových skupín zahŕňajú benzoyl, naft-l-oyl a naft-2-oyl.

Výraz „aryl“ znamená aromatický monocyklický alebo viaccyklický kruhový systém s 6 až asi 14 atómami uhlíka, výhodne s asi 6 až asi 10 atómami uhlíka. Arylová skupina môže prípadne byť substituovaná jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam uvedený v tomto opise. Príklady arylových skupín zahŕňajú fenyl a naftyl.

Výraz „aralkinyl“ znamená aryl-alkinylén- skupinu, v ktorej aryl a alkinylén majú význam uvedený v tomto opise. Príklady aralkinylových skupín zahŕňajú fenylacetylenyl a 3-fenylbut-2-inyl.

Výraz „aryldiazo“ znamená -N=N- skupinu, v ktorej aryl má význam uvedený v tomto opise. Príklady aryldiazoskupín zahŕňajú fenyldiazo a naftyldiazo.

Výraz „arylkarbamoyl“ znamená aryl-NHCO- skupinu, v ktorej aryl má význam uvedený v tomto opise.

Výraz „karbamoyl“ znamená skupinu vzorca Y'Y^CO-, v ktorej Y¹ a Y² majú význam uvedený v tomto opise. Príklady karbamoylových skupín zahŕňajú karbamoyl (H₂NCO-), dimetylaminokarbamoyl (Me₂NC0-) a podobne.

Výraz „kondenzovaný arylcykloalkenyľ znamená radikál odvodený z produktu kondenzácie arylu a cykloalkenylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise, odstránením atómu vodíka z cykloalkenylového podielu. Výhodne kondenzované arylcykloalkenyly sú tie, v ktorých aryl znamená fenyl a cykloalkenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný arylcykloalkenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, kde „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Príklady kondenzovaného arylcykloalkenylu zahŕňajú 1,2-dihydronaftalén, indén a podobne, pričom väzba na materskú časť molekuly vychádza z nearomatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný cykloalkenylaryl“ znamená radikál odvodený od kondenzovaného arylcykloalkenylu, ktorý má význam uvedený v tomto opise, odstránením atómu vodíka z arylového podielu. Príklady kondenzovaného cykloalkenylarylu sú rovnaké ako pre kondenzovaný arylcykloalkenyl s tým rozdielom, že väzba na materskú molekulu vychádza z aromatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný arylcykloalkyl“ znamená radikál odvodený z produktu kondenzácie arylu a cykloalkylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise odstránením atómu vodíka s cykloalkylového podielu. Výhodne kondenzované arylcykloalkyly sú tie, v ktorých aryl znamená fenyl a cykloalkyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný arylcykloalkyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, kde „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Príklady kondenzovaných arylcykloalkylových skupín zahŕňajú 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, a podobne, v ktorých väzba na materskú molekulu vychádza z nearomatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný cykloalkylaryl“ znamená radikál odvodený od kondenzovaného arylcykloalkylu uvedeného v tomto opise odstránením atómu vodíka z arylového podielu. Príklady kondenzovaného cykloalkylarylu sú rovnaké ako sú príklady uvedené pre kondenzovaný arylcykloalkylový radikál s tým rozdielom, že väzba na materskú molekulu vychádza z aromatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný arylheterocyklenyl“ znamená radikál odvodený z kondenzácie arylu a heterocyklenylu, ktoré sú uvedené v tomto opise, odstránením atómu vodíka z heterocyklenylového podielu. Výhodné kondenzované arylheterocyklenyly sú tie, v ktorých aryl znamená fenyl a heterocyklenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atómov v kruhu. Prefix aza, oxa alebo tia pred heterocyklenylovou časťou kondenzovaného arylheterocyklenylu znamená, že ako kruhový atóm je obsiahnutý v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka alebo síry heterocyklenylového podielu kondenzovaného arylheterocyklenylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady kondenzovaných arylheterocyklenylových skupín zahŕňajú 3H-indolinyl, ΙΗ-2-oxochinolyl, 2H-l-oxoizochinolyl, 1,2-dihydrochinolinyl, 3,4-dihydrochinolinyl, 1,2-dihydroizochinolinyl, 3,4-dihydroizochinolinyl, a podobne, pričom väzba k materskej molekule vychádza z nearomatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný heterocyklenylaryľ znamená radikál odvodený z kondenzovaného arylheterocyklenylu uvedeného v tomto opise, odstránením atómu vodíka z arylového podielu. Príklady kondenzovaných heterocyklenylarylových skupín sú rovnaké ako pre kondenzované arylheterocyklenylové skupiny s tým rozdielom, že väzba na materskú molekulu vychádza z aromatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný arylheterocyklyl“ znamená radikál odvodený z produktu kondenzácie arylu a heterocyklylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise, odstránením atómu vodíka z heterocyklylovej časti.

Výhodné kondenzované arylheterocyklyly sú tie, v ktorých aryl znamená fenyl a heterocyklyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atómov v kruhu. Prefix aza, oxa alebo tia pred heterocyklylom znamená, že v knihu je obsiahnutý v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, kde „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka alebo síry heterocyklylového podielu kondenzovaného arylheterocyklylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady výhodných kondenzovaných arylheterocyklických kruhových systémov zahŕňajú indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, 1 H-2,3-dihydroizoindolyl, 2,3-dihydrobenz[f]izoindolyl, l,2,3,4,-tetrahydrobenz[g]izochinolinyl, a podobne, pričom väzba na materskú molekulu vychádza z nearomatického uhlíka.

Výraz „kondenzovaný heterocyklylaryl“ znamená radikál odvodený od kondenzovaného arylheterocyklylu uvedeného v tomto opise, odstránením atómu vodíka z heterocyklylového podielu. Príklady výhodných kondenzovaných heterocyklylarylových kruhových systémov sú rovnaké ako príklady uvedené pre kondenzovaný arylheterocyklyl s tým rozdielom, že väzba na materskú molekulu vychádza z aromatického atómu uhlíka.

Výraz „karboxy“ znamená skupinu HO(O)C- (t. j. karboxylovú kyselinu).

Výraz „karboxyalkyl“ znamená HO(O)C-alkylén skupinu, kde alkylén je uvedený v tomto opise. Príklady karboxyalkylových skupín zahŕňajú karboxymetyl a karboxyetyl.

Výraz „cykloalkyloxy“ znamená cykloalkyl-O- skupinu, v ktorej cykloalkyl má význam uvedený v tomto opise. Príklady cykloalkyloxyskupín zahŕňajú cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, a podobne.

Výraz „cykloalkyl“ znamená nearomatický monocyklický alebo viac cyklický kruhový systém obsahujúci od asi 3 do asi 10 atómov uhlíka, výhodne od asi 5 do asi 10 atómov uhlíka. Výhodné cykloalkylové kruhy obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Cykloalkyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a ktoré sú uvedené v tomto opise. Príklady monocyklických cykloalkylových skupín zahŕňajú cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, a podobne. Príklady viac cyklických cykloalkylových skupín zahŕňajú 1-dekalín, norbomyl, adamantyl a podobne.

Výraz „cykloalkenyl“ znamená nearomatický monocyklický alebo viac cyklický kruhový systém obsahujúci od asi 3 do asi 10 atómov uhlíka, výhodne od asi 5 do asi 10 atómov uhlíka, ktorý obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Výhodné cykloalkenylové kruhy obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Cykloalkyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a ktoré sú uvedené v tomto opise. Príklady monocyklických cykloalkenylových skupín zahŕňajú cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, a podobne. Príkladom viac cyklickej cykloalkenylovej skupinyje norbomylenyl.

Výraz „cykloalkylenyl“ znamená dvojmocnú nasýtenú karbocyklickú skupinu obsahujúcu asi 4 až asi 8 atómov uhlíka. Medzi výhodné cykloalkylenylové skupiny patrí 1,2-, 1,3-, alebo 1,4-cis- alebo trans-cyklohexanylén.

Výraz „diazo“ znamená dvojmocný radikál -N=N-.

Výraz „etylenyl“ znamená skupinu -CH=CH-.

Výraz „halogén“ znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

Výraz „heteroaralkenyl“ znamená heteroaryl-alkenylcnyl- skupinu, v ktorej heteroaryl a alkenylenyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heteroaralkenyly obsahujú nižšiu alkenylénovú skupinu. Príkladom heteroaralkenylových skupín zahŕňajú 4-pyridylvinyl, tienyletenyl, pyridyletenyl, imidazolyletenyl, pyrazinyletenyl a podobne.

Výraz „heteroaralkyl“ znamená heteroaryl-alkylenyl- skupiny, v ktorej heteroaryl a alkylenyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heteroaralkyly obsahujú nižšiu alkylénylovú skupinu. Príklady heteroaralkylových skupín zahŕňajú tienylmetyl, pyridylmetyl, imidazolylmetyl, pyrazinylmetyl, a podobne.

Výraz „hcteroaralkyloxy“ znamená hctcroaralkyl-O- skupinu, v ktorej heteroaralkyl má význam uvedený v tomto opise. Príkladom heteroaralkyloxyskupiny je 4-pyridylmetoxy.

Výraz „heteroaralkyloxyalkenyl“ znamená heteroaralkyl-O-alkenylén- skupinu, v ktorej heteroaralkyl a alkenylén majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom heteroaralkyloxyalkenylovej skupiny je 4-pyridylmetyloxyalyl.

Výraz „heteroaralkyloxyalkyl“ znamená heteroaralkyl-O-alkylén- skupinu, v ktorej heteroaralkyl a alkylén majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom heteroaralkyloxyskupiny je 4-pyridylmetyloxyetyl.

Výraz „heteroaralkinyl“ znamená heteroaryl-alkinylén- skupinu, v ktorej heteroaryl a alkinylén majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heteroaralkinyly obsahujú nižšiu alkinylénovú skupinu. Príklady heteroaralkinylových skupín zahŕňajú pyrid-3-ylacetylenyl, chinolín-3-ylacetylenyl, 4-pyridyletinyl, a podobne.

Výraz „heteroaroyl“ znamená heteroaryl-CO- skupinu, v ktorej heteroaryl má význam uvedený v tomto opise. Príklady heteroaroylových skupín zahŕňajú tiofenoyl, nikotinoyl, pyrol-2-ylkarbonyl, pyridinoyl, a podobne.

Výraz „heteroaryl“ znamená monocyklický alebo viac cyklický kruhový systém obsahujúci od asi 5 do asi 14 kruhových atómov, výhodne asi 5 až asi 10 kruhových atómov, pričom jeden alebo viacej atómov v kruhovom systéme je/sú prvok (prvky) iné, ako je uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra. Výhodné heteroaryly obsahujú asi 5 až asi 6 kruhových atómov. „Heteroaryl“ môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými „substituentmi kruhového systému“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a sú v tomto opise uvedené. Prefix aza, oxa alebo tia pred slovom heteroaryl znamená, že ako atóm v kruhu je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka kyslíka alebo síry. Atóm dusíka heteroarylu môže byť oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Príklady heteroarylových skupín zahŕňajú pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazo[l,2-a]pyridín, imidazo[2,l-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzotienyl, chinolinyl, imidazolyl, tienopyridyl, chinazolinyl, tienopyrimidyl, pyrolopyridyl, imidazopyridyl, izochinolinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl.

Výraz „heteroaryldiazo“ znamená heteroaryl-N=N- skupinu, v ktorej heteroaryl má význam uvedený v tomto opise.

Výraz „kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl“ znamená radikál odvodený od produktu kondenzácie heteroarylu a cykloalkenylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise, odstránením atómu vodíka z cykloalkenylového podielu. Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkenyly sú tie, v ktorých tak heteroaryl, ako aj cykloalkenyl obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Prefix aza, oxa alebo tia pred slovom heteroaryl znamená, že ako kruhový atóm je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jedným atómom dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu môže byť pripadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Príklady kondenzovaných heterocykloalkenylových skupín zahŕňajú 5,6-dihydrochinolyl, 5,6-dthydroizochinolyl, 5,6-dihydrochinoxalinyl, 5,6-dihydrochinazolinyl, 4,5-dihydro-1 H-benzimidazolyl, 4,5-dihydrobenzoxazolyl, a podobne, pričom väzba na materskú molekulu vychádza z nearomatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný cykloalkenylheteroaryl“ znamená radikál odvodený od kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu odstránením atómu vodíka z heteroarylovej časti. Príklady kondenzovaných cykloalkenylheteroarylových skupín sú rovnaké, ako sú príklady uvedené pre kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl s tým rozdielom, že väzba na materskú molekulu vychádza z aromatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný heteroarylcykloalkyl“ znamená radikál odvodený od produktu kondenzácie heteroarylu a cykloalkylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise, odstránením atómu vodíka z cykloalkylového podielu. Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkyly sú tie, v ktorých tak heteroaryl, ako aj cykloalkenyl obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Prefix aza, oxa, alebo tia pred slovom heteroaryl znamená, že ako kruhový atóm je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylcykloalkylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Príklady kondenzovaných heterocykloalkylových skupín zahŕňajú 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinazolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazolyl, lH-4-oxa-l,5-diazanaftalén-2-onyl, l,3-dihydroimidizol[4,5]pyridín-2-onyl a podobne, pričom väzba na materskú molekulu vychádza z nearomatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný cykloalkylheteroaryl“ znamená radikál odvodený od kondenzovaného heteroarylcykloalkylu majúceho význam uvedený v tomto opise odstránením atómu vodíka z heteroarylovej časti. Príklady kondenzovaných cykloalkylheteroarylových skupín sú rovnaké ako príklady uvedené pre kondenzovaný heteroarylcykloalkyl s tým rozdielom, že väzba na materskú skupinu vychádza z aromatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl“ znamená radikál odvodený od produktu kondenzácie heteroarylu a heterocyklenylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise, odstránením atómu vodíka z heterocyklenylového podielu. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklenyly sú tie, v ktorých tak heteroaryl, ako aj heterocyklenyl obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Prefix aza, oxa, alebo tia pred slovom heteroaryl znamená, že ako kruhový atóm je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Atóm dusíka alebo atóm síry heterocyklenylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. PríklaSK 286515 Β6 dy kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupín zahŕňajú 7,8-dihydro[l,7]naftyridinyl, 1,2-dihydro[2,7]naftyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl, 1,2-dihydro-1,5-naftyTÍdmyl, l,2,-dihydro-l,6-naftyridinyl, 1,2-dihydro- 1,7-naftyridinyl, l,2-dihydro-l,8-naftyridinyl, l,2,dihydro-2,6-naftyridinyl, a podobne, pričom väzba na materskú skupinu vychádza z nearomatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný heterocyklenylheteroaryľ znamená radikál odvodený od kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu uvedeného v tomto opise, odstránením atómu vodíka z heteroarylového podielu. Príklady kondenzovaných heterocyklenylheteroarylových skupín sú rovnaké ako príklady uvedené pre kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl s tým rozdielom, že väzba na materskú skupinu vychádza z aromatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný heteroarylheterocyklyl“ znamená radikál odvodený od produktu kondenzácie heteroarylu a heterocyklylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise, odstránením atómu vodíka z heterocyklylového podielu. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklyly sú tie, v ktorých tak heteroaryl, ako aj heterocyklyl obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Prefix aza, oxa, alebo tia pred slovom heteroaryl znamená, že ako kruhový atóm je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Atóm dusíka alebo atóm síry heterocyklylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady kondenzovaných heteroarylheterocyklylových skupín zahŕňajú 2,3-dihydro-lH-pyrol[3,4-b]chinolín-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-benz[b][l,7]naftyridín-2-yl, l,2,3,4-tetrahydrobenz[b][l,6]naftyridín-2-yl, l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl, l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl, 2,3-dihydro-lH-pyrolo[3,4-b]indol-2-yl, lH-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl, lH-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-yl, lH-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro[l,7]naftyridinyl, l,2,3,4-tetrahydro[2,7]naftyridinyl, 2,3-dihydro[l,4-dioxino][2,3-b]pyridyl, 2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-b]pyridyl, 3,4-dihydro-2H-l-oxa-[4,6]diazanaftalenyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl, 6,7-dihydro[5,8]diazanaftalenyl, l,2,3,4-tetrahydro[l,5]naftyridinyl, l,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridinyl, l,2,3,4-tetrahydro[l,7]naftyridinyl, l,2,3,4-tetrahydro[l,8]-naftyridinyl, l,2,3,4-tetrahydro[2,6]naftyridinyl a podobne, pričom väzba na materskú skupinu vychádza z nearomatického atómu uhlíka.

Výraz „kondenzovaný heterocyklylheteroaryľ znamená radikál odvodený od kondenzovaného heteroarylheterocyklylu uvedeného v tomto opise odstránením atómu vodíka z heteroarylovej časti. Príklady kondenzovaných heterocyklylheteroarylových skupín sú rovnaké ako príklady pre kondenzovaný heteroarylheterocyklyl s tým rozdielom, že väzba na materskú skupinu vychádza z aromatického atómu uhlíka.

Výraz „heteroarylsulfonylkarbamoyl“ znamená heteroaryl-SO₂-NH-CO- skupinu, v ktorej heteroaryl má význam uvedený v tomto opise.

Výraz „heterocyklenyl“ znamená nearomatický monocyklický alebo viac cyklický kruhový systém obsahujúci od asi 3 kruhových atómov, výhodne asi 5 až 10 kruhových atómov, pričom jeden alebo viacej atómov v kruhovom systéme je/sú prvok (prvky) iné ako uhlík, a znamenajú napríklad atómy dusíka, kyslíka alebo síry, a kde tento kruhový systém obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík alebo dvojitú väzbu uhlík-dusík. Výhodné heterocyklenylové kruhy obsahujú asi 5 až 6 atómov v kruhu. Prefix aza, oxa alebo tia pred slovom heterocyklenyl znamená, žc v kruhu jc zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka alebo atóm síry heterocyklenylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady monocyklických azaheterocyklenylových skupín zahŕňajú 1,2,3,4-pyridin, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridín, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl a podobne. Príklady oxaheterocyklenylových skupín zahŕňajú 3,4-dihydro-2H-pyrán, dihydrofuranyl, fluórdihydrofuranyl, a podobne. Príkladom viac cyklickej oxaheterocyklenylovej skupiny je 7-oxabicyklo[2.2.1]heptenyl. Príklady monocyklických tiaheterocyklenylových kruhov zahŕňajú dihydrotiofenyl, dihydrotiapyranyl a podobne.

Výraz „heterocyklyl“ znamená nearomatický nasýtený monocyklický alebo viac cyklický kruhový systém obsahujúci asi 3 až asi 10 kruhových atómov, výhodne asi 5 až 10 kruhovým atómov, pričom jeden alebo viacej atómov v kruhovom systéme je/sú prvok (prvky) iné ako uhlík, a znamenajú napríklad atómy dusíka, kyslíka alebo síry. Výhodné heterocyklyly obsahujú asi 5 až 6 atómov v kruhu. Prefix aza, oxa alebo tia pred slovom heterocyklyl znamená, že v kruhu je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka alebo atóm síry heterocyklylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady monocyklických heterocyklylových skupín zahŕňajú pi12 peridyl, pyrolidinyl, piperazinyl, mofrolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl a podobne.

Výraz „heterocyklylalkyl“ znamená heterocyklyl-alkylén- skupinu, v ktorej heterocyklyl a alkylén majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom heteroalkylovej skupiny je tetrahydropyranylmetyl.

Výraz „heterocyklylalkyloxyalkyl“ znamená heterocyklylalkyl-O-alkylén- skupinu, v ktorej heterocyklylalkyl a alkylén majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom heterocyklylalkyloxyalkylovej skupiny je tetrahydropyranylmetyloxymetyl.

Výraz „heterocyklyloxy“ znamená heterocyklyl-O- skupinu, v ktorej heterocyklyl má význam uvedený v tomto opise. Príklady heterocyklyloxyskupín zahŕňajú chinuklidyloxy, pentametylénsulfídoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrotiofenyloxy, pyrolidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, 7-oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxy, hydroxytetrahydropyranyloxy, hydroxy-7-oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxy a podobne.

Výraz „hydroxylalkyl“ znamená alkylovú skupinu uvedenú v tomto opise, substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami. Výhodné hydroxyalkyly obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Príklady hydroxyalkylových skupín zahŕňajú hydroxymetyl a 2-hydroxyetyl.

Výraz „N-oxid“ znamená skupinu

ΟΙ =hTVýraz „fenoxy“ znamená fenyl-O- skupinu, v ktorej fenylový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému uvedenými v tomto opise.

Výraz „fenylén“ znamená -fenyl- skupinu, v ktorej fenylový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému uvedenými v tomto opise.

Výraz „fenyltio“ znamená -fenyl-S- skupinu, v ktorej fenylový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému uvedenými v tomto opise.

Výraz „pyridyloxy“ znamená -pyridyl-O- skupinu, v ktorej pyridylový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi kruhového systému uvedenými v tomto opise.

Výraz „substituent kruhového systému“ znamená substituent, ktorý je možné pripojiť náhradou za atóm vodíka na aromatický alebo na nearomatický kruhový systém. Substituenty kruhového systému znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfilnyl, heteroarylsulfmyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aryldiazo, heteroaryldiazo, amidino, amino, aminoalkyl, karbamoyl a sulfamoyl. Ak je kruhový systém nasýtený alebo čiastočne nasýtený, „substituenty kruhového systému“ ďalej zahŕňajú metylén (H₂C=), oxo (0=) a tioxo (S=).

Výraz „sulfamoyl“ znamená skupinu vzorca Y¹ Y²NSO2-, kde Y¹ a Y² majú význam uvedený v tomto opise. Príklady sulfamoylových skupín zahŕňajú aminosulfamoyl (H2NSO₂-) a dimetylaminosulfamoyl (Me₂NSO₂-).

Výhodné uskutočnenia

Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa ^l9F NMR spektrá zaznamenávajú spôsobom s použitím rotácie magického uhla („mágie angle spinning“).

Na výpočet množstva reakčných činidiel určených na následné reakcie a na optimalizáciu následných chemických procesov je potrebné stanoviť záťaž fluór-obsahujúceho reakčného produktu v pevnej fáze.

Záťaž fluór-obsahujúceho reakčného produktu v tuhej fáze/g (a) sa vypočíta s použitím nasledujúceho vzorca:

xl, Q_s y l, M_f (vzorec 1), kde

I_r = integrál rezonančného signálu fluór-obsahujúceho reakčného produktu v tuhej fáze;

x = počet ekvivalentných atómov fluóru v štandardnej zlúčenine; y = počet ekvivalentných atómov fluóru v referenčnej zlúčenine; I_s = integrál rezonančného signálu štandardu;

Q_s = množstvo štandardu v moloch;

M_r = hmotnosť živice v gramoch.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa reakcia v tuhej fáze kvantifikuje pomocou externého štandardu.

Pri stanovení záťaže živice pomocou externého štandardu sa k presne zistenému množstvu reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór pridá známe množstvo štandardnej zlúčeniny obsahujúcej fluór a produkt sa postupne nechá napučať vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodné štandardné zlúčeniny obsahujúce fluór zahŕňajú všetky nereaktívne, fluórované, a rozpustné substancie. Výhodnou štandardnou zlúčeninou obsahujúcou fluór je 3-fluórbenzamid (3FB).

¹⁹F spektrum tohto systému obsahuje dobre rozlíšiteľné rezonančné signály zodpovedajúce štandardnej zlúčenine a reakčnej zložke v tuhej fáze obsahujúcej fluór. Jednoduchým výpočtom s použitím vzorca (1) a integrovaných hodnôt ^I9F signálov štandardnej zlúčeniny obsahujúcej fluór a reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór a známych množstiev štandardnej zlúčeniny obsahujúcej fluór a reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór v meranej vzorke sa vypočíta záťaž živice.

Záťaž reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúca fluór/g (a) stanovená ^l9F NMR s použitím externého štandardu bola validovaná pokusmi, pri ktorých hodnota a bola stanovená ďalšími spôsobmi ako elementárnou analýzou.

Ďalší výhodný aspekt vynálezu zahŕňa kvantifikáciu reakcie v tuhej fáze s použitím interného štandardu tvoreného reakčnou zložkou v tuhej fáze, obsahujúceho fluór, uvedený v tomto opise.

Stanovenie záťaže živice s použitím vnútorného štandardu sa vykoná spôsobom opísaným porovnaním integrálov ^l9F rezonančných signálov reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór a reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór.

Výhodné interné štandardy na použitie spôsobom podľa vynálezu zahŕňajú reakčné zložky v tuhej fáze obsahujúce fluór všeobecného vzorca (I):

kde

znamená tuhý nosič prípadne obsahujúci jeden alebo viacej atómov fluóru;

L nemá žiadny význam, alebo znamená spojovaciu skupinu prípadne obsahujúcu jeden alebo viacej atómov fluóru s výhradou, že najmenej jedna zložka zo skupiny zahŕňajúca tuhý nosič a spojovaciu skupinu obsahuje najmenej jeden atóm fluóru; a

B znamená funkčnú skupinu vhodnú na reakciu s reaktantom za tvorby reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór.

Reakčné zložky v tuhej fáze obsahujúce fluór všeobecného vzorca (I) obsahujúce tuhý nosič a spojovaciu skupinu obsahujúcu fluór sa pripravia reakciou reakčnej zložky v tuhej fáze opísanej v tomto opise so subjednotkou obsahujúcou fluór.

Uvedená subjednotka obsahujúca fluór je zlúčenina obsahujúca najmenej jeden atóm fluóru a obsahujúca funkčnú skupinu schopnú vytvoriť kovalentnú väzbu s reakčnou zložkou v tuhej fáze, a obsahujúca najmenej jednu ďalšiu funkčnú skupinu vhodnú na reakciu s reaktantom za tvorby reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór. Táto ďalšia funkčná skupina (skupiny) môže byť chránená vhodnou chrániacou skupinou na zabránenie interferencie s tvorbou väzby s reakčnou zložkou v tuhej fáze.

Príklady reakčných zložiek v tuhej fáze, vhodné na reakciu so subjednotkou obsahujúcou fluór a tvorbe reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór zahŕňajú polystyrén, aminometyl-polystyrén. Merrifieldovu živicu (chlórmetylovaný polystyrén), hydroxymetyl-živicu, Rinkovu kyslú živicu (4-benzyloxy-2',4'-dimetoxybenzhydrolová živica), Wangovu živicu (p-benzyloxybenzylalkoholová živica), MBHA živicu (p-metylbenzhydrylamínová živica), BHA živicu (benzhydrylamínová živica), Rinkovu živicu (4-(2',4'-dimetoxyfenyl-Fmoc-aminometyl)-fenoxy-živica) a podobne.

Reakčné zložky v tuhej fáze obsahujúce fluór, v ktorých tuhý nosič obsahuje jeden alebo viacej atómov fluóru, znázorňuje v tomto opise všeobecný vzorec (II) |_G —B _(II) kde

znamená tuhý nosič obsahujúci jeden alebo viacej atómov fluóru;

LG nemá žiadny význam alebo znamená spojovaciu skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami fluóru; a

B znamená funkčnú skupinu vhodnú na reakciu s reaktantom za tvorby reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór.

Reakčné zložky v tuhej fáze obsahujúce fluór vzorca (II) sa pripravia polymerizáciou uskutočnenou známymi spôsobmi tak, aby došlo k začleneniu monomérov obsahujúcich jeden alebo viacej atómov fluórov do tuhého nosiča. Príklady monomérov obsahujúcich fluór zahŕňajú 4-fluórstyrén, 4-trifluórmetylstyrén a podobne.

Výhodné reakčné zložky obsahujúce fluór sa pripravia polymerizáciou zmesi obsahujúcej 4-fluórstyrén, 1,4-divinylbenzén a 4-vinylbenzylchlorid.

Ďalší výhodný interný štandard na použitie spôsobom podľa vynálezu je reakčná zložka v tuhej fáze obsahujúca fluór pripravená reakciou daného množstva reakčnej zložky v tuhej fáze s daným množstvom reaktantu obsahujúceho fluór takým spôsobom, že do reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór sa včlení známe množstvo fluóru.

Podľa výhodného aspektu vynálezu sa reakčná zložka v tuhej fáze obsahujúca fluór pripraví reakciou reakčnej zložky v tuhej fáze s približne 0,05 až približne 0,4 molámymi ekvivalentmi reaktantu obsahujúceho fluór.

Príklady reaktantov obsahujúcich fluór vhodných na reakciu s reakčnou zložkou v tuhej fáze za tvorby re akčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór zahŕňajú bis(2,2,2-trifluóretyl)amin, 3,5-bis(trifluórmetyl) benzoylchlorid, 4-fluórbenzoylchlorid, 4-fluórbenzylamín, 4-fluórbenzénsulfonylchlorid, 4-fluórbenzalde hyd, 4-fluórfenylchlórmravčan, 3-fluórfenylizokyanát, 4-fluórfenylizotiokyanát, anhydrid kyseliny trifluóroc tovej, anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, 4-(trifluórmetyl)benzylamín, 4-(trifluórmetyl)benzyl bromid, 4-(trifluórmetyl)fenyldrazín, 4-(trifluórmetyl)fenylizokyanát, 4-(trifluórmetyl)tiofenol, 1H,1H,2H, 2H-perfluórdecyl-dimetylchlórsilán, 2,2,2-trifluóretánsulfonylchIorid, 2,2,2-trifluóretanol, 4-fluórfenol, kyse lina 4-fluórbenzoová, l,2-epoxy-3-fluórpropán, 4-fluór-4-hydroxybenzofenón, kyselina 2-fluór-4-hydroxy benzoová, 2-fluór-4-hydroxybenzylalkohol, 2-fluór-4-hydroxybenzylchlorid a podobne. Výhodný reaktant obsahujúci fluór je 4-fluórfenol.

Príklady reakčných zložiek v tuhej fáze vhodné na reakciu s reaktantom obsahujúcim fluór a tvorbe re akčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór zahŕňajú polystyrén, aminometyl-polystyrén, Merrifieldovu ži vicu (chlórmetylovaný polystyrén), hydroxymetyl-živicu, Rinkovu kyslú živicu (4-benzyloxy-2',4'-di metoxybenzhydrolová živica), Wangovu živicu (p-benzyloxybenzylalkoholová živica), MBHA živicu (p -metylbenzhydrylamínová živica), BHA živicu (benzhydrylamínová živica), Rinkovu živicu (4-(2',4'-di metoxyfenyl-Fmoc-aminometyl)-fenoxy-živica) a podobne. Výhodná reakčná zložka v tuhej fáze je Merri fieldova živica.

Výhodnejšie reakčné zložky v tuhej fáze obsahujúce fluór, vhodné na použitie ako interné štandardy spôsobom podľa vynálezu, majú všeobecný vzorec (III)

L znamená skupinu vzorca

A nemá žiadny význam alebo znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej

SK 286515 Β6

-C(O)-, -YC(O)-, -SO₂-, -NR⁷SO2-, -CHR⁷-, -CHR⁷Y-, a -CHR⁷YC(O)(CH2)_m-;

B znamená halogén, NHP, OW alebo SO₂Z;

D znamená CH alebo N;

P znamená H alebo chrániacu skupinu aminoskupiny;

W znamená H, NHP, NPR⁹, NC(C)C1, C(O)R⁹, C(O)NR¹⁰R, C(O)OR⁹, SO₂R⁹ alebo C(O)-imidazol-l-yl;

Y znamená -O- alebo -NR⁸-;

Z znamená Cl, OH, OR_a alebo NR⁹R¹²;

R¹ znamená F, alebo keď jeden zo substituentov R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ znamená F, tak R¹ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, alkyl, alkoxy, halogén, CN alebo NO₂;

R², R³ a R⁴ nezávisle znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej H, alkyl, alkoxy, halogén, CN alebo NO₂, alebo jeden zo skupiny zahŕňajúcej R¹, R² a R⁴ spoločne s jedným zo skupiny zahŕňajúcej R⁵ a R⁶ a s atómami uhlíka, ku ktorým sú tieto substituenty pripojené vytvárajú skupinu vzorca

R⁵ a R⁶ nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej -H, alkyl, fenyl, alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, alkoxy, halogén, nitril a -NO₂; R⁷ a R⁸ nezávisle znamenajú H alebo nižšiu alkylovú skupinu;

R⁹ a R¹³ nezávisle znamenajú alifatickú alebo aromatickú skupinu; R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenajú H, alifatickú alebo aromatickú skupinu; R” znamená -CH₂R¹³;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, alkyl, alkoxy, halogén, -CN a -NO₂;

m znamená 0 alebo 1;

n znamená 1 - 6; a p znamená 0, 1 alebo 2.

Príprava reakčných zložiek v tuhej fáze obsahujúcich fluór vzorca (III) na použitie spôsobom podľa vynálezu je opísaná v schémach 1-10 znázornených neskôr. Príprava a použitie reakčných zložiek v tuhej fáze obsahujúcich fluór vzorca (III), v ktorých B znamená ONHP alebo ONPR⁶, pri príprave zlúčenín zahŕňajúcich aldehydy, ketóny, oximy, amíny a hydroxámové kyseliny je opísaná v PCT/US97/23920, včlenenom do tohto opisu odkazom. Príprava a použitie reakčných zložiek v tuhej fáze obsahujúcich fluór vzorca (III), v ktorých B znamená OW alebo SO2Z, kde W znamená H, NC(O)C1, C(O)R⁹, C(O)NR^l0R, C(O)OR⁹, SO2R⁹, alebo C(O)-imidazol-l-yl, pri príprave zlúčenín zahŕňajúcich amidy, peptidy, hydroxámové kyseliny, amíny, uretány, karbonáty, karbamáty, sulfónamidy a α-substituované karbonylové zlúčeniny je opísaná v U.S. patentovej prihláške ser. č. 60/090,558, podanej 24. júna 1998, ktorá je včlenená do tohto textu odkazom.

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca

je znázornená v schéme 1.

Schéma 1

amino-živica 1

hydroxy-živica 4

S, R², R³, R⁴ a R⁷ majú význam uvedený v tomto opise.

Podľa uvedenej schémy 1 sa amino-živica 1 alebo hydroxy-živica 4 kopuluje s derivátom kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej 2 vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, DMF, DMSO alebo THF za tvorby 4-hydroxyfluór- obsahujúcej reakčné zložky 3 alebo 4-hydroxyfluórbenzoyloxy-živice 5. Čas kopulačnej reakcie je od asi 2 do asi 24 hodín, v závislosti od amino-živice a derivátu kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej určenej na kopuláciu, aktivačného prostriedku, rozpúšťadle a teplote. Uvedená kopulácia sa uskutočňuje pri teplote -10 °C až asi 50 °C, výhodne pri laboratórnej teplote. Kyslá karboxylová skupina sa aktivuje vhodným aktivačným prostriedkom, ako je izopropylchlórmravčan v prítomnosti N-metylpiperidínu, diizopropylkarbodiimid (DIC) v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), diizopropylkarbodiimid (DIC) v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu (DMAP), bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)chlorid kyseliny fosfónovej (ΒΟΡ-Cl) v prítomnosti trietylamínu, 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórboritan (TBTU) v prítomnosti diizopropyletylamínu, N-hydroxysukcínimid v prítomnosti N,N '-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a podobne.

Výhodná amino-živica 1 na prípravu 4-hydroxyfluórbenzamidových živíc podľa vynálezu je aminometylpolystyrén. V závislosti od veľkosti častíc (75 - 250 mesh), sa kapacita aminometyl-polystyrénu pohybuje v rozmedzí od asi 0,5 do asi 1,2 mmol/g a od asi 0,1 do asi 0,5 mmol/g. Výhodná veľkosť častíc aminometylpolystyrénu je 75 mesh.

Výhodná hydroxy-živica 4 je hydroxymetylová živica.

Vo výhodnom spôsobe prípravy 4-hydroxyfluórbenzamidovej živice 3, sa zmes derivátu kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej 2, aminometyl-polystyrénu, diizopropylkarbodiimidu (DIC) a 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) vbezvodom DMF mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Potom sa 4-hydroxyfluórbenzamidová živica 3 odfiltruje, premyje sa jedným alebo viacerými rozpúšťadlami a vysuší sa.

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca

kde D, p, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený v tomto opise, je znázornená v schéme 2

Schéma 2

azacykloalkylová živica 6

SK 286515 Β6

Ako je znázornené v uvedenej schéme 2, kopuláciou azacykloalkylovej živice 6 s derivátom kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej 2 sa pripraví 4-hydroxyfluórbenzoylazacykloalkylová živica 7. Kopulácia sa uskutoční s použitím reakčných činidiel a podmienok uvedených pre opísanú schému 1. Výhodná azacykloalkylová živica je (piperidinometyl)polystyrén, označovaný v tomto opise nasledujúcim vzorcom:

(piperidinometyl)polystyrén.

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca

kde A znamená -C(O)- a B znamená F, OH, SO₃H alebo SO₂C1 je znázornená v schéme 3.

Schéma 3

Podľa schémy 3 sa Friedel-Craftsovou acyláciou polystyrénu derivátom 4-fluórfluórbenzoylchloridu 8 v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je FeCl₃, SnCl₄ alebo A1C1₃ vo vhodnom organickom rozpúšťadle pripraví 4-fluórfluórbenzoylová živica 9. Reakciou zlúčeniny 9 s hydroxidom sa získa 4-hydroxyfluórbenzoylová živica 10.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa polystyrén acyluje derivátom 5-fluórfluórbenzoylchloridu 8 v prítomnosti A1C1₃ v nitrobenzéne za tvorby 4-fluórfluórbenzoylovej živice 9. Zmes zlúčeniny 9 vo vode/cyklohexáne sa spracuje s hydroxidom sodným a tetrabutylamóniumhydrogensíranom spôsobom uvedeným v práci Feldman a kol., J. Org. Chem., 56 (26), 7350 - 7354 (1991) a získa sa tak 4-hydroxyfluórbenzoylová živica 10.

Reakciou 4-hydroxyfluórbenzoylovej živice 10 s ekvivalentom SO₃', napríklad vo forme disiričitanu draselného, v prítomnosti bázy, a v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform, sa získa fluórbenzoyl-4-sulfónová kyselina-živica 11. Príklady báz zahŕňajú diizopropyletylamín, pyridín, trietylamín, N-metylpiperidín, a podobne. Reakciou fluórbenzoyl-4-sulfónovej kyseliny-živice 11 s chloridom kyseliny, ako je kyselina chlórsulfónová, tionylchlorid, oxalylchlorid a podobne, v inertnom organickom rozpúšťadle, sa získa 5,6-trifluórbenzoyl-4-sulfonylchloridová živica 12.

SK 286515 Β6

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca

kde B znamená F alebo OH je znázornená v schéme 4.

Schéma 4

amino-živica

O

ΊΙ

Cl-s ll O

Ako je znázornené v schéme 4, reakciou amino-živice 1 so 4-hydroxyfluórfenylsulfonylchloridovou živicou 13 v prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolín, pyridín, kolidín, trietylamín alebo diizopropyletylamin, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dichlóretán, dioxán, THF alebo DMF sa získa 4-hydroxyfluórfenylsulfónamidová živica 14. Táto reakcia sa výhodne uskutoční v dichlórmetáne v prítomnosti kolidínu.

Alternatívne sa amino-živica 1 nechá reagovať s 4-fluórfluórfenylsulfonylchloridovou zlúčeninou 15 znázornenou skôr a získa sa 4-fluórfluórfenylsulfónamidová živica 16, ktorá sa prevedie na požadovanú 4-hydroxyfluórfenylsulfónamidovú živicu 14 spôsobom opísaným v schéme 3.

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca

kde B znamená F, OH, SO₃H alebo SO₂C1 je znázornená v schéme 5.

Schéma 5

Ako je znázornené v schéme 5, bromáciou polystyrénu napríklad pomocou Br₂ v prítomnosti FeCl₃, T1(OAc)₃ alebo BF₃ sa pripraví brómovaná polystyrénová živica 17. Potom sa uskutočni výmena kov - halogén napríklad s použitím alkyllítiového činidla ako butyllítium v benzéne alebo TMEDA; pridá sa trimetylboritan; a spracovaním s kyselinou sa získa polystyryl-kyselina boritá-živica 18. Kopuláciou 18 s fluórfenylhalogenidovou zlúčeninou 19 za podmienok podľa Suzukiho (katalýza Pd(0), bázické podmienky; pozri Frenette a kol., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9177 a Brown a kol., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 6331) sa pripraví 4-fluórfluórfenylpolystyrénová živica 20. Konverzia 20 na 4-hydroxyfluórfluórfenylpolystyrénovú živicu 21, fluórfenyl-4-kyselina sulfónová-živica 22 alebo fluórfenyl-4-sulfonylchloridová živica 23 sa uskutoční spôsobom opísaným v schéme 3.

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca

kde B znamená F alebo OH je znázornená v schéme 6.

Schéma 6

tiopolystyrén R³

SK 286515 Β6

Ako je znázornené v uvedenej schéme 6, reakcia tiopolystyrénu s derivátom trifluórfenylbenzénu 24 vedie k tvorbe difluórfenyltio-polystyrénovej živice 25. Táto reakcia sa výhodne uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, dioxán, DMF alebo DMSO, za prítomnosti bázy, výhodne za katalýzy pyridínom alebo N-metylmorfolínom. Konverzia 25 na 4-hydroxyfluórfenyltio-polystyrénovej živice 26 sa uskutoční spôsobom opísaným v schéme 3. Oxidáciou zlúčeniny 26 napríklad pomocou kyseliny m-chlórperbenzoovej (MCPBA) sa získa 4-hydroxyfluórfenylsulfonyl-polystyrénová živica 27.

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca ®-LO— NHP₍₃₁₎,

Schéma 7

L a P sú v tomto opise definované, je znázornená v schéme 7.

(Y)—L-OH

L-O-NH₂

L-O-NHP'

L-0 — NPP¹

Podľa uvedenej schémy 7 sa polyméma hydroxy-živica 28 prevedie na N-hydroxyftalimidovú živicu 29 kopuláciou s N-hydroxyftalimidom za podmienok podľa Mitsunobu (Mitsunobu O, Synthesis 1981, 1); konverziou hydroxyskupiny na odštiepiteľnú skupinu, ako je mesylátová skupina a nasledujúcou nukleofilnou substitúciou N-hydroxyftalimidom; alebo reakciou polymémej hydroxy-živice s N-hydroxyftalimidom za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina benzénsulfónová. Odstránením ftalimidovej skupiny spôsobmi v odbore známymi, ako je spracovanie zlúčeniny 29 s hydrazínom, alebo výhodne s metylamínom, sa získa reakčná zložka v tuhej fáze obsahujúca fluór 30, v ktorej P znamená H.

Kopulácia zlúčeniny 28 s N-hydroxyftalimidom sa uskutoční napríklad v prítomnosti diizopropylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu v DMF. Ftalimidová chrániaca skupina sa potom odstráni metylaminolýzou v THF pri asi 40 °C.

Zavedenie skupiny chrániacej aminoskupinu, ako je benzylová skupina, sa uskutoční s použitím prostriedkov a za podmienok v odbore známych a získa sa tak reakčná zložka v tuhej fáze obsahujúca fluór 31, v ktorej P znamená skupinu chrániacu aminoskupinu.

V určitých prípadoch dochádza pri zavádzaní niektorých skupín chrániacich aminoskupinu do reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór 30 k dvojitému chráneniu atómu N. Tomuto dvojitému chráneniu sa výhodne zamedzí selektívnou monoprotekciou zlúčeniny 30 chrániacou skupinou P', za tvorby mono-N-chránenej reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór 32, potom sa zavedie chrániaca skupina P za tvorby

SK 286515 Β6

N,N-di-chránenej reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór 33, a chrániaca skupina P' sa selektívne odstráni. Výhodná chrániaca skupina P' je alyloxykarbonylová skupina, ktorú je možné selektívne vybrať v prítomnosti ďalších skupín chrániacich aminoskupinu pomocou Pd(0).

Alternatívny spôsob prípravy reakčnej zložky v tuhej fáze 31 je znázornený na schéme 8.

Schéma 8

0-L-OH ₊ HtyP -------_

34 P’

Podľa uvedenej schémy 8 sa reakčná zložka v tuhej fáze 30 kopuluje s Ν,Ν-dichráneným derivátom hydroxylamínu 34, kde P a P' sú chrániace skupiny aminoskupiny, pričom sa získa Ν,Ν-dichránená reakčná zložka v tuhej fáze obsahujúca fluór 35. Skupina chrániaca aminoskupinu P' sa potom selektívne odstráni a získa sa N-chránená reakčná zložka v tuhej fáze obsahujúca fluór 31.

Vo výhodnom uskutočnení syntézy opísanej v schéme 8 znamená P benzylovú skupinu a P' alyloxykarbonylovú skupinu. Selektívne vybratie alyloxykarbonylovej chrániacej skupiny sa uskutoční spracovaním s tetrakis(trifenylfosím)paládiom(0).

Ν,Ν-dichránený derivát hydroxylamínu 34 sa pripraví postupným zavádzaním chrániacich skupín P a P' do O-chráncného derivátu hydroxylamínu vzorca H₂NOP², kde P² znamená chrániacu skupinu hydroxyskupiny. Výhodnou chrániacou skupinou hydroxyskupiny je alkylová skupina. Chrániace skupiny aminoskupiny P a P' sa zavedú s použitím reakčných činidiel a pri reakčných podmienkach známych v odbore organickej syntézy. Napríklad reakcia O-íerc-butylhydroxylamínu s alyloxychlórmravčanom vedie k tvorbe N-alyloxykarbonyl-O-terc-butylhydroxylamínu, ktorý sa potom nechá reagovať s benzylbromidom za tvorby N-benzyl-N-alyloxykarbonyl-0-/erc-butylhydroxylamínu. Spracovaním N-benzyl-N-alyloxykarbonyl-O-tercbutylhydroxylaminu s kyselinou trifluóroctovou sa získa N-benzyl-N-alyloxykarbonylhydroxylamín.

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca

je znázornená v schéme 9.

Schéma 9

F

F

Podľa uvedenej schémy 9 sa polyméma chlórmetylová živica, ako je chlórmetylpolystyrén (36, Merrifieldova živica), nechá reagovať s derivátom kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej 37 v prítomnosti bázy, čím sa 5 pripraví 4-karboxyfluórfenoxymetylová živica 38. Redukciou karboxylovej skupiny napríklad pomocou LiAlH₄, diizobutylalumíniumhydridu, alebo BH₃-THF sa získa 4-hydroxymetylfluórfenoxymetylová živica 39. Konverziou zlúčeniny 39 na hydroxyftalimidový derivát živice 40 a následným odstránením ftalimidovej skupiny spôsobom opísaným v schéme 7 uvedenej skôr sa získa reakčná zložka v tuhej fáze obsahujúca fluór 41.

Príprava reakčnej zložky v tuhej fáze všeobecného vzorca

znázorňuje schéma 10.

Schéma 10

SK 286515 Β6

Podľa uvedenej schémy 10 sa polyméma chlórmetylová živica 36 nechá reagovať s ketónom 42 za prítomnosti bázy, ako je znázornené v schéme 9 uvedenej skôr za tvorby 4-(2',4'-dimetoxyfenylkarbonyl)fluórfenoxymetylovej živice 43. Redukciou karbonylovej skupiny s použitím napríklad LiBH₄ sa získa 4-(hydroxymetyl-2',4'-dimetoxyfenyl)fluórfenoxymetylová živica 44. Konverziou 44 na hydroxyftaldiimidovú živicu 45 a následným odstránením ftalimidovej skupiny spôsobom opísaným v schéme 7 sa získa reakčná zložka v tuhej fáze 46.

Ešte výhodnejšie reakčné zložky v tuhej fáze na použitie spôsobom podľa vynálezu majú vzorec (II), v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú F; a jeden zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená vodík a druhý zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená H alebo 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu.

Ďalšie ešte výhodnejšie reakčné zložky v tuhej fáze na použitie spôsobom podľa vynálezu majú vzorec (II), v ktorom R¹, R² R³ a R⁴ znamenajú F; a jeden zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená vodík a druhý zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená H alebo 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu; a B znamená F, OW alebo SO₂Z.

Ďalšie ešte výhodnejšie reakčné zložky v tuhej fáze na použite spôsobom podľa vynálezu majú vzorec (II), v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú F; a jeden zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená vodík a druhý zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená H alebo 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu; a B znamená F, OW alebo SO2Z; a A znamená fenylénovú skupinu, -C(O)-, -YC(O)-, -SO2-, -NR⁷SO2-, alebo -CHR⁷O-.

Typické príklady týchto ešte výhodnejších reakčných zložiek v tuhej fáze zahŕňajú, ale nie sú obmedzené iba na ne:

4-karboxy-2,3,5,6-tetrafluórfenoxymetyl-kopolymému (styrén-1 % divinylbenzén) živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

4-(0-metylhydroxylamm)-2,3,5,6-tetrafluórfenoxymetyl-kopolymérnu (styrén-1 % divinylbenzén) živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

4-(2',4'-dimetoxyfenyl-O-metylhydroxylamín)-2,3,5,6-tetrafluórfenoxymetyl-kopolymému (styrén-1 % divinylbenzén) živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

SK 286515 Β6

2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

F

2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfonylchlorid-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoyloxymetyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyloxymetyl-4-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyloxymetyl-4-sulfonylchlorid-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

SO₂CI

F

4-hydrxy-2,3,5,6-pentafluórbenzoyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

SK 286515 Β6

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchlorid-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórfcnylsulfónamidometyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfonylchlorid-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

SO₂CI

F

N-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl)piperidinometyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

N-(2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-4-sulfónová kyselina)piperidinometyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

N-(2,3,5,6-tetraíluórbenzoyl-4-sulfonylchlorid)piperidniometyl-4-polystyTénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

N-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfonyl)piperidinometyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opisu vzorcu

N-(2,3,5,6-tetrafluórfenyl-4-sulfónová kyselma)sulfonyl)piperidinometyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

N-(2,3,5,6-tetrafluórfenyl-4-sulfonylchlorid)sulfonyl)piperidinometyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórfenyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

2,3,5,6-tetrafluórfenyl-4-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

so₃h

2,3,5,6-tetraíluórfenyl-4-sulfonylchlorid-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfonyl-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

F F

2,3,5,6-tetrafluórfenyIsulfonyl-4-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfonyl-4-sulfonylchlond-polystyrénovú živicu zodpovedajúcu v tomto opise vzorcu

Ešte výhodnejšie reakčné zložky v tuhej fáze na použitie pri spôsobe podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú F; jeden zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená H a druhý zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu; a A znamená fenylénovú skupinu, -C(O)-, -YC(O)-, -SO2-, -NR⁷SO2- alebo -CHR⁷O-.

Typické uvedené ešte viacej výhodné reakčné zložky v tuhej fáze zahŕňajú: 4-karboxy-2,3,5,6-tetrafluórfenoxymetyl-kopolymému (styrén-1 % divinylbenzén) živicu, 4-(0-metylhydroxylamín)-2,3,5,6-tetrafluórfenoxymetyl-kopolymému (styrén-1 % divinylbenzén) živicu, 4-(2',4'-dimetoxyfenyl-O-metylhydroxylamín)-2,3,5,6-tetrafluórfenoxymetyl-kopolymému (styrén-1 % divinylbenzén) živicu, 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu,

2.3.5.6- tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfónovákyselina-polystyrénovú živicu,

2.3.5.6- tetrafluórbenzamidometyl-4-sulfonylchlorid-polystyrénovú živicu, 4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluórbenzoyl-polystyrénovú živicu,

2.3.5.6- tetrafluórbenzoyl-4-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu,

2.3.5.6- tetrafluórbenzoyl-4-sulfonylchlorid-polystyrénovú živicu, 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórfenylsulfónamidometyl-polystyrénovúživicu,

2.3.5.6- tetrafluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfónová kyselina-polystyrénovú živicu, a

2.3.5.6- tetrafluórfenylsulfónamidometyl-4-sulfonylchlorid-polystyrénovúživicu.

Zvlášť výhodná reakčná zložka v tuhej fáze je 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-polystyrénová živica.

Použitie ¹⁹F NMR na kvantifikáciu a sledovanie prípravy aktivovaného esterového reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór všeobecného vzorca

znázorňuje schéma 11.

Schéma 11

amino-živica

OH

SK 286515 Β6

R⁹CO₂H

Ako je znázornené v uvedenej schéme 11, prvý stupeň prípravy aktivovanej esterovej reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór zahŕňa naviazanie derivátu kyseliny 4-hydroxyfluórbenzoovej 2 na aminometylovú živicu 1 spôsobom opísaným v schéme 1. Stupeň väzby na živicu 1 sa stanoví spôsobom opísaným skôr.

Druhý stupeň prípravy aktivovanej esterovej reakčnej zložky v tuhej fáze 36 zahŕňa kopuláciu 4-hydroxyfluór-obsahujúcu reakčnú zložku v tuhej fáze 3 s karboxylovou kyselinou vzorca R⁹CO2H. Časy reakcie sú v rozmedzí od asi 2 do asi 24 hodín v závislosti v podstate od 4-hydroxy-fluór-obsahujúcej reakčnej zložky v tuhej fáze 3, karboxylovej kyseliny R⁹CO2H, rozpúšťadla, reakčnej teploty a aktivačného prostriedku. Kopulačná reakcia sa výhodne uskutočni s použitím diizopropylkarbodiimidu (DIC) v prítomnosti katalytický pôsobiaceho 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je benzén, dichlórmetán, dichlóretán, dioxán, THF alebo DMF pri laboratórnej teplote počas asi 18 hodín. Výhodným rozpúšťadlom je bezvodý DMF. Aktivovaná esterová reakčná zložka v tuhej fáze 36 sa potom premyje vhodným organickým rozpúšťadlom alebo rozpúšťadlami na odstránenie nadbytku reakčných činidiel.

Kopulačná reakcia opísaná skôr vedie k posunu ^l9F rezonančných signálov aktivovanej esterovej reakčnej zložky v tuhej fáze obsahujúcej fluór 36 pod signály 4-hydroxy-fluór-obsahujúce aktivované esterové reakčné zložky v tuhej fáze 3. Vďaka tomu je možné stanoviť porovnaním relatívnych integrovaných hodnôt ^l9F signálov rezonancií zodpovedajúcich aktivovaným esterovým a fenolovým skupinám včlenenie karboxylovej kyseliny R⁹CO₂H. Tieto stanovenia nezávisia od množstve živice a od celkového objemu vzorky.

Podobným spôsobom je možné s použitím uvedených spôsobov kvantifikovať následné reakcie uskutočňované s aktívnou esterovou reakčnou zložkou v tuhej fáze obsahujúcej fluór 36. Napríklad aktivovanú esterovú reakčnú zložku v tuhej fáze obsahujúcej fluór je možné štiepiť amínom vzorca HNR²⁴R²⁵, kde R²⁴ a R²⁵ znamenajú H, alifatickú alebo aromatickú skupinu, na amid vzorca (37) za súbežnej regenerácie 4-hydroxyfluór-obsahujúcej aktivovanej esterovej reakčnej zložky v tuhej fáze 3, ako je znázornené v schéme 12.

Schéma 12

Reakciu znázornenú v uvedenej schéme 12 je možné kvantifikovať porovnaním relatívnych integrovaných hodnôt ^l9F rezonancii zodpovedajúcich aktivovanej esterovej reakčnej zložke v tuhej fáze obsahujúcej fluór 36 a 4-hydroxy-fluór-obsahujúcej reakčnej zložke 3.

Podobným spôsobom je možné sledovať časový vývoj reakcie v tuhej fáze opakovaným stanovením ^l9F NMR spektra reakčnej zmesi a hodnotením úbytku ¹⁹F rezonančných signálov zodpovedajúcich reakčnej zložke v tuhej fáze obsahujúcej fluór.

Spôsoby syntézy v tuhej fáze sú veľmi rozšírené pri príprave peptidov. Všeobecne zahŕňajú syntézy peptidov na tuhých nosičoch tvorbu peptidu z karboxylového alebo C-terminálneho zakončenia, kde C-terminálna aminokyselina s chránenou cc-aminoskupinou sa pripojí k polymémej tuhej fáze. N-chrániaca skupina sa potom odštiepi, a ďalšia aminokyselina, rovnako N-chránená, sa kopuluje na α-aminoskupinu aminokyseliny pripojenej na tuhý nosič, ako je uvedené skôr. Tento cyklus odstraňovania chrániacej skupiny z aminokyseliny predchádzajúceho stupňa a kopulácia ďalšej aminokyseliny sa opakuje až kým je peptid úplný. Všetky reaktívne vedľajšie reťazce aminokyselín sú chránené chemickými skupinami, ktoré sú odolné voči spôsobom odstraňovania a kopulácie, ale ktoré sú odstrániteľné na konci syntézy.

Výťažok každej kopulačnej reakcie použitej v opísanej syntéze peptidu je možné stanoviť odštiepením peptidu zo živice, prečistením peptidu a výpočtom výťažku. S použitím spôsobu pomocou ¹⁹F NMR podľa vynálezu je možné výťažok stanoviť jednoduchým porovnaním ^l9F rezonancii východiskovej zložky a cieľového peptidového produktu vo väzbe na živicu v každom stupni syntézy.

Je potrebné chápať, že vynález zahŕňa všetky vhodné kombinácie jednotlivých a výhodných usporiadaní uvádzaných v tomto opise.

Predchádzajúci opis bude zrejmejší z nasledujúcich príkladov uvedených na ďalšie znázornenie vynálezu, ktoré však vynález neobmedzujú.

NMR fluóru

Ak nie je uvedené inak, stanovenie ’⁹F NMR spektier sa uskutočňuje na spektrometre Varian UnityPlus pri ^l9F frekvencii 470,228 MHz. 'H nanosonda je nastavená na ^l9F frekvenciu. Zvyčajne sa spektrá získavajú pomocou „(delay-pulse-acquire)“ sekvencie, opakovanej pre nt prechody. Typická spektrálna šírka je 100 000 Hz a chemické posuny sú uvádzané vzhľadom na CFC1₃ a pri použitej pracovnej frekvencii. Spektrá sa získavajú pomocou sondy Nanoprobe, v ktorej je vzorka umiestnená vzhľadom na magnetické pole v magickom uhle (54,7°) pri rotácii vzorky rýchlosťou 1000 - 1500 Hz. Vzorky sa pripravia napučaním 2 - 3 mg presne zváženého reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór s asi 40 pl deuterovaného dimetylformamidu (DMF). Ak sa pri analýze použije externý štandard, zvyčajne sa do kyvety pre vzorku najskôr vnesie suchý reakčný produkt v tuhej fáze obsahujúci fluór. Externý štandard je výhodne 3-fluórbenzamid, a v tomto prípade sa k suchej živici v kyvete pre vzorku vnesie 20 μΐ roztoku 0,125 moL-l 3-fluórbenzamidu v deuterovanom DMF.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice

1. piperidín

2. HCI

K miešanej kaši aminometyl-polystyrénu (0,82 mmol/g, 800 g, 656 mmol) v DMF (8 1) sa pridá roztok

2,3,5,6-tetrafluór-4-hydroxybenzoovej kyseliny (234 g, 984 mmol) v DMF (1 1), roztok 1-hydroxybenzotriazolu (133 g, 984 mmol) v DMF (250 ml) a diizopropylkarbodiimid (124 g, 984 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes filtruje a živica sa premyje DMF (1 x 1 1; 5 x 2 1), THF (3 x 2 1; 2 x 3 1) a CH₂C1₂ (3x3 1). Potom sa živica suší na vzduchu v miskách 2 dni.

Živica (995 g) sa potom pridá k zmesi piperidínu (125 ml) a DMF (6 1). Pridá sa (2 1) na uľahčenie premiešavania a zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa zmes prefiltruje a živica sa premyje DMF (10 x 500 ml) a vysuší sa vo vákuu.

Potom sa živica suspenduje v DMF (4 1), pridá sa roztok 2 M HCI (750 ml) v DMF (2 1) a zmes sa mieša 0,5 hodiny. Potom sa živica odfiltruje, premyje sa DMF (10 1) a THF (10 1) a suší sa cez noc vo vákuu pri laboratórnej teplote.

Príklad 2

Príprava 2,3,4,5,6-pentafluórbenzoyl-kopolymérnej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice

SK 286515 Β6

K zmesi kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice (100 - 200 mcsh, 10 g) a pentafluórbenzoylchloridu (25 g) v nitrobenzéne (250 ml) sa pridá A1C1₃ (1,0 M v nitrobenzéne, 38 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri 60 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do zmesi DMF (30 ml), koncentrovanej HC1 (20 ml) a ľadu (80 g). Táto zmes sa mieša 30 minút, prefiltruje sa, a živica sa premýva zmesou DMF-H₂O, pokiaľ nie je premývacia tekutina bezfarebná. Potom sa živica premyje horúcim DMF a zmesou dichlórmetán-metanol 2 : 1 (6 x) a vysuší sa vo vákuu. ¹⁹F NMR δ -146,5 (2F), -157 (1F), -165,5 (2F).

Príklad 3

Príprava 4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluórbenzoyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice

Titulná živica sa pripraví spracovaním zmesi 2,3,4,5,6-pentafluórbenzoyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice vo vode/cyklohexáne s hydroxidom sodným a tetrabutylamóniumhydrogensíranom spôsobom opísaným v práci Feldman a kol., J. Org. Chem., 56(26), 7350 - 7354 (1991).

Príklad 4

Príprava 2,3,5,6-tetrafluórbenzoylsulfónová kyselina-kopolymérnej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice

Zmes 2,3,4,5,6-pentafluórbenzoyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice pripravenej spôsobom podľa príkladu 2, dichlórmetán (3 ml), H₂O (1 ml), trietylamín (1,2 ml) a disiričitan sodný (560 mg) sa mieša 3 dni. Potom sa živica premyje dichlórmetánom (6 x) a vysuší sa vo vákuu pri 40 °C. ^I9F NMR δ -142 (2F), -147 (2F).

Príklad 5

Príprava 2,3,5,6-tetrafluórbenzoyl-3-sulfonylchlorid-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice.

2,3,5,6-tetrafluórbenzén-4-sulfónová kyselina-kopolyméma (styrén-1 % divinylbenzén)-živica (300 mg), pripravená spôsobom podľa príkladu 4, sa nechá napučať v chloride uhličitom (3 ml) a pridá sa kyselina chlórsulfónová. Reakčná zmes sa potom mieša 24 hodín a potom sa reakcia preruší kyselinou octovou. Potom sa živica odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom (6 x) a éterom (4 x) a vysuší sa vo vákuu pri 40 °C. ^I9F NMR δ-142 (2F), -146,5 (2F).

Príklad 6

Príprava 2,3,4,5,6-pentafluórfenylsulfónamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice.

Aminometyl-polystyrén (1 g, 1,2 mmol) sa nechá napučať s dichlórmetánom a pridá sa 2,4,6-kolidin (0,475 ml, 3,6 mmol) a 2,3,4,5,6-pentafluórfenylsulfonylchlorid (1,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín, potom sa živica odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom (6 x) a vysuší sa vo vákuu pri 40 °C.

Príklad 7

Príprava 4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluórfenylsulfónamidometyl-kopolymérnej (styrén-1 % divinylbenzén)živice

Titulná živica sa pripraví spôsobom podľa príkladu 3 stým rozdielom, že sa použije 2,3,4,5,6-pentafluórfenylsulfónamidometyl-kopolyméma (styrén-1 % divinylbenzén)-živica pripravená spôsobom podľa príkladu 17 namiesto 2,3,4,5,6-pentafluórbenzoyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice.

Príklad 8

4-Karboxy-2,3,5,6-tetrafluórfenoxymetyl-kopolyméma (styrén-1 % divinylbenzén)-živica

Merrifieldova živica (2 mmol/g, 600 mg, 1,2 mmol) sa nechá napučať v bezvodom DMF (20 ml), pridá sa hydrát kyseliny 2,3,5,6-tetrafluór-4-hydroxybenzoovej (2,28 g, 10 mmol) a uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a reakčná zmes sa za mierneho miešania zahrieva 12 hodín pri 85 °C. Potom sa reakčná zmes preflltruje a

2,3,5,6-tetrafluórfenoxymetyl-kopolyméma (styrén-1 % divinylbenzén) živica sa premyje DMF (5 x), 20 % vodným DMF (5 x), THF (5 x) a dichlórmetánom a suší sa cez noc vo vákuu. IR (mikrostanovenie, cm'¹): 1640 (C=O); ¹⁹F NMR (nanostanovenie) -144,4 ppm, -160,2 ppm.

SK 286515 Β6

Príklad 9

Stanovenie záťaže aminometylovej živice 2,3,5,6-tetrafluór-4-hydroxybenzoovou kyselinou (TFP) s použitím ”F NMR.

Záťaž 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzén)-živice sa stanoví pomocou spektra ¹⁹F NMR vzorky obsahujúcej zmes 3-fluórbenzamidu a 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzénj-živice. Stanovia sa integrované ^l9F rezonančné signály zodpovedajúce 3-fluórbenzamidu a 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometylkopolymérnej (styrén-1 % divinylbenzénj-živice a záťaž živice sa vypočíta pomocou vzorca (1).

¹⁹F NMR spektrum sa zaznamená pri laboratórnej teplote na spektrometri Varian UnityPlus pri spracovaní frekvenciou 470,23 MHz. Spektrometer je vybavený jednocievkovou protónovou sondou Nanoprobe naladenou na 19F. Vzorka obsahuje presne zvážených 2 - 4 mg živice vnesených do nádobky na vzorku. K odváženej živici sa pridá 20 μΐ 0,125 M roztoku 3-fluórbenzamidu v d7-dimetylformamide (Cambridge Isotopes), a potom dostatočné množstvo d7-dimetylformamidu na naplnenie dávkovacieho priestoru pre vzorku (celkový objem rozpúšťadla je asi 40 μΐ).

Záťaž 4 vzoriek 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolyniérnej (styrén-1 % divinylbenzénjživice pripravenej kopulačnou reakciou pri podmienkach uvedených neskôr, sa stanoví ^l9F NMR a spaľovacou analýzou, kde výsledky týchto analýz sú tiež uvedené v tabuľke 1. Ako je z tabuľky 1 zrejmé, výsledky stanovení záťaže živice stanovenej ^l9F NMR a spaľovacou analýzou sú veľmi zhodné.

Tabuľka 1 - Stanovenie záťaže aminokyselinovej živice 2,3,5,6-tetrafluór-4-hydroxybenzoovou kyselinou (TFP) pomocou ^l9F NMR

Vzorka	Podmienky kopulácie	Záťaž živice (mmol TFP/g živica)
		19F NMR	spaľovacia analýza
1	počiatočná vsádzka aminometylovej živice 0,82 mmol/g	0,83	0,87
2	podľa príkladu 1; počiatočná vsádzka aminometylovej živice 0,39 mmol/g	0,27	0,28
3	podľa príkladu 1; počiatočná vsádzka aminometylovej živice 0,47 mmol/g	0,35	0,35
4	podľa príkladu 1 s tým, že namiesto 2 N HC1/DMF sa použije 20 % HC1 v DMF; počiatočná vsádzka aminometylovej živice 0,47 mmol/g	0,35	0,38

Príklad 10

Všeobecný spôsob prípravy 2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémych (styrén-1 % divinylbenzén) aktivovaných esterových živíc.

4-Hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolyméma (styrén-1 % divinylbenzénj-živica (0,47 mmol/g, 0,5 g) sa rozváži do 40 20 ml Jonesových skúmaviek usporiadaných v stojane a do každej skúmavky sa pridá DMF (4 ml), diizopropylkarbodiimid (DIC; 0,186 ml, 5 ekv.) a 4-dimetylaminopyridín (DMAP; 43 mg, 1,5 ekv.) (1 ml zásobného roztoku pripraveného rozpúšťaním 1720 mg DMAP v 40 ml DMF). Pridá sa karboxylová kyselina zvolená na kopuláciu (5 ekv.) a stojan sa umiestni na trepačku (trepací laboratórny prístroj) a skúmavky sa frepú cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa stojan z trepačky vyberie a vzorky živice sa prefiltrujú do dvoch podielov z 20 skúmaviek. Potom sa vzorky živice premyjú DMF (5x5 ml), THF (5x5 ml) a CH₂C1₂ (5 x 5 ml) a sušia sa cez noc pri 35 °C.

Príklad 11

Monitorovanie tvorby 4-[l-(4-trifluórmetylfenyl)-2,5-dimetylpyrol-4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzénj-živice pomocou ¹⁹FNMR

Kopulácia 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzénj-živice a l-(4-trifluórmetylfenyl)-2,5-pyrol-4-karboxylovej kyseliny spôsobom podľa príkladu 10 sa sleduje pomocou ^l9F NMR tak, že vo zvolených časových úsekoch sa odoberú alikvotné podiely reakčnej zmesi a zmeria sa ^l9F NMR spektrum týchto podielov. S pokračujúcim priebehom reakcie sa ^l9F NMR rezonančné signály zodpovedajúce východiskovej 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémej (styrén-1 % divinylbenzénj-živici nahradzujú ^l9F NMR rezonančnými signálmi zodpovedajúcimi produktu, 4-[l-(4-trifluórmetylfenyl)-2,5-dimetylpyrol-4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolyméma (styrén-1 % divinylbenzénj-živica. ¹⁹F NMR spektrá získané po 5, 50 a 100 minútach sú znázornené na obrázku 7. Ako je z obrázku 7 zrejmé, v 5 minúte sa reakčná zmes skladá výlučne z východiskovej živice; v 50 minúte zmes obsahuje asi rovnaké podiely východiskovej živice a aktivovaného esterového produktu; a po 100 minútach zmes už obsahuje takmer len požadovanú aktivovanú esterovú živicu. Presná kvantifikácia vývoja reakcie v danom čase sa získa integráciou ¹⁹F rezonančných signálov východiskovej živice a produktu, aktivovanej esterovej živice.

Príklad 12

Všeobecný spôsob štiepenia 2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymémych (styrén-1 % divinylbenzén)aktivovaných esterových živíc amínmi.

Potrebné množstvo 2,3,5,6-tetrafluórbenzamidometyl-kopolymérnej (styrén-1 % divinylbenzén) aktivovanej esterovej živice sa vnesie do požadovanej nádobky pre vzorku, to znamená do 96-jamkových doštičiek; reakčných baniek; skúmaviek atď.

V potrebnej nádobe sa pripraví zásobný roztok požadovaného amínu v DMF. Podiel zásobného roztoku amínu sa uskutoční akýmkoľvek vhodným spôsobom, to znamená pipetou alebo automatickým spôsobom do reakčnej nádobky so živicou. Množstvo amínu, ktoré sa prevedie, je zvyčajne 0,8 ekvivalentov živice (v mmol). Obsah reakčných nádobiek sa potom premiešava asi 3 dni. Zmes obsiahnutá v reakčných nádobkách sa potom vyberie pipetou alebo automatickým zariadením a prefiltruje sa vhodným zariadením, ako sú Jonesove filtračné skúmavky alebo filtračné doštičky Polyfiltronics. Tieto postupy umožňujú, aby sa voľná živica zachytila vo filtračnom zariadení, zatiaľ čo tekutina môže prechádzať do zbernej nádoby, akou je skúmavka alebo 96-jamková doštička. Filtrát sa potom zahustí do sucha s použitím vhodného zariadenia, ako je odparovač Turbovac; Savant alebo Genevac. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina ako amid vo forme vhodnej na biologické stanovenie. V prípade amínov, ktoré môžu byť v N-chránenej forme ako Boe atď., alebo môžu obsahovať terc-butylesterové skupiny, je možné tieto skupiny odstrániť spracovaním chráneného konečného amidového produktu so zmesou kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride za prítomnosti stopového množstva vody.

SK 286515 Β6

Príklad 13

Príprava fluór-obsahujúceho tuhého nosiča

Do reakčnej banky objemu 1 1 sa vnesie 450 ml deionizovanej vody, 4,5 g polyvinylpyrolidónu a 0,5 g azoizobutyronitrilu. Potom sa banka dôkladne premyje dusíkom. Zmes sa potom mieša 30 minút rýchlosťou 200 ot/min. s použitím teflónového miešadla a potom sa pridá 4-fluórstyrén (11,4 ml), 1,4-divinylbenzén (0,6 ml) a 4-vinylbenzylchlorid (13,8 ml). Táto zmes sa potom mieša rýchlosťou 305 ot/min. 1 hodinu pri laboratórnej teplote, a potom sa zahrieva 18 hodín pri 80 °C na dokončenie polymerizačnej reakcie. Po ochladení sa živica premyje vodou (1,5 1), metanolom (1,0 1) a dimetylformamidom a potom sa vysuší vo vákuu. Elementárnou analýzou bol zistený obsah 7,41 % Cl a 3,22 % F. IR spektrum živice: 1266 cm'¹ (-CH₂C1 kývavá) a 1233 cm’¹ C-F valenčná).

Príklad 14

Príprava fluór-obsahujúceho tuhého nosiča modifikáciou už pripravenej živice

Merrifieldova živica (2 mmol/g, 1,0 g, 2,0 mmol) sa nechá napučať v bezvodom dimetylformamide (25 ml). Pridá sa roztok 4-fluórfenolu (0,7 mmol, 78 mg) a hydroxidu sodného (0,75 mmol, 0,75 ml, 1,0 N vodného roztoku) v 3 ml dimetylsulfoxidu a reakčná zmes sa zahrieva 30 hodín pri 80 °C za mierneho miešania. Po ochladení sa živica postupne premyje dimetylformamidom (2 x 25 ml), 2 % vodnou HC1 v dimetylformamide (1 ml v 9 ml dimetylformamidu; 25 ml), dimetylformamidom (2 x 25 ml), a nakoniec CH₂C1₂ (2 x x 25 ml). Produkt sa vysuší vo vákuu a potom sa uchováva pri -5 °C až do použitia.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob kvantifikácie reakcie v tuhej fáze, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

   a) reakciu reakčnej zložky v tuhej fáze medzi reakčnou zložkou v tuhej fáze obsahujúcej fluór vzorca kde znamená tuhý nosič obsahujúci aspoň jeden atóm fluóru ako vnútorný štandard,

   L nie je prítomný alebo znamená spojovaciu skupinu prípadne obsahujúci aspoň jeden atóm fluóru, a

   B znamená funkčnú skupinu vhodnú na reakciu s reaktantom obsahujúcom fluór pri tvorení reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór, s reaktantom alebo s reaktantom obsahujúcom fluór pri tvorbe reakčného produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór;

   b) odoberanie vzorky tohto reakčného produktu v tuhej fáze vo vopred stanovenom časovom intervale a získanie ^l9F NMR spektra tejto reakčnej vzorky; a

   c) porovnanie v uvedenom ¹⁹F NMR spektre ¹⁹F rezonančného signálu zodpovedajúceho reakčnému produktu v tuhej fáze obsahujúceho fluór s ¹⁹F rezonančným signálom vnútorného štandardu.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým,že^l9F NMR spektrá sa získavajú s použitím spôsobu s rotáciou magického uhla.
3. 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že

   L znamená skupinu vzorca

   A je chemická väzba alebo znamená skupinu zo súboru zahŕňajúceho

   SK 28651S Β6

   -C(O)-, -YC(O)-, -SOr, -NR’SOr, -CHR⁷-, -CHR⁷Y- a-CHR⁷YC(O)(CH₂)_m-;

   B znamená halogén, NHP, OW alebo SO₂Z;

   D znamená CH alebo N;

   P znamená H alebo chrániacu skupinu aminoskupinu;

   W znamená H, NHP, NPR⁹, -NR^l0C(O)Cl, C(O)R⁹, C(O)NR¹⁰R, C(O)OR⁹, SO₂R⁹ alebo C(O)-imidazol-i-yi;

   Y znamená -O- alebo -NR ;

   Z znamená Cl, OH, OR⁸ alebo NR⁹R¹²;

   R¹ znamená F, alebo keď jeden zo substituentov R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ znamená F, tak R¹ znamená H, alkyl, alkoxyskupinu, halogén, CN alebo NO₂,

   R², R³ a R⁴ znamenajú nezávisle H, alkyl, alkoxyskupinu, halogén, CN alebo NO₂,

   R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle -H, alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho alkyl, alkoxyskupinu, halogén, nitril a -NO₂;

   alebo jeden zo substituentov R¹, R² a R⁴ spolu s jedným zo substituentov R⁵ a R⁶ a s atómmi uhlíka, ku ktorým sú tieto substituenty pripojené, vytvárajú kruhovú štruktúru tak, že L je skupina vzorca

   R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle H alebo nižšiu alkylovú skupinu;

   R⁹ a R¹³ znamenajú nezávisle alifatickú alebo aromatickú skupinu;

   R¹⁰ a R¹¹ znamenajú nezávisle H, alifatickú alebo aromatickú skupinu;

   R¹² znamená -CH₂R¹³;

   R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl, alkoxyskupinu, halogén, -CN a -NO₂;

   m je 0 alebo 1; a p je 0, 1 alebo 2.
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú F; a jeden zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená H a druhý zo substituentov R⁵ a R⁶ znamená H alebo 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že B znamená F, OW alebo SO₂Z.
6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m, že A znamená fenylénovú skupinu, -C(O)-, -YC(O)-, -SO₂-, -NR⁷SO₂- alebo -CHR⁷O-.