CZ20002187A3 - Reakční činidla pro kvantifikaci reakcí v tuhé fázi za použití F NMR a způsob jejího provedení - Google Patents

Abstract

Způsob spočívá v reakci reakční složky v tuhé fázi s reaktantem za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor, zaznamenání l9F NMR spektra reakčního produktu v tuhé fázi obsahující fluor a srovnání rezonančního signálu se standardním integrovaným 19F rezonančním signálem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití ¹⁹F NMR ke sledování a kvantifikaci reakcí v tuhé fázi a reakčních činidel obsahujících fluor vhodných pro toto použití.

Dosavadní......stav......techniky

Syntetické způsoby v tuhé fázi, při kterých je činidlo zakotvené na polymerním materiálu který je inertní vůči reakčním činidlům a použitým reakčním podmínkám, a který je rovněž nerozpustný v použitém reakčním médiu, patří mezi důležité způsoby přípravy amidů a peptidů a rovněž mezi mezi způsoby účinné transformace funkčních skupin. Souhrn mnoha způsobů syntéz peptidů v pevné fázi lze nalézt v pracech autorů J.M.Stewart a J.D.Young, Solid-phase Peptide Synthesis, 2.vydání, Pierce Chemical Co,(Chicago, IL, 1984); Meienhofer J., Hormonal Proteins and Peptides, Vol.2, str.46, Academie Press (New York), 1973; a Atherton E. a Sheppard R.C., Solid-phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press (Oxford, 1989). Použití způsobů přípravy nepeptidových molekul lze nalézt v práci Leznoff, C.C., Acc .Chem.Res , 1978, 11, 327-333. Použití polymerních činidel při transformaci funkčních skupin lze nalézt v pracech autorů Akelah A, a Sherrington D.C., Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem.Rev., 1981, 81, 557-587, a Ford W.T. a Blossey E.C., Polymer Supported Reagents, Polymer supported Catalysts, and Polymer Suppo-rted Coupling Reactions, in Preparatíve Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo ed. , Academie Press., Inc., 193-212

4 · 4

4 4 • · 44 « ·

4444 (1987). Použiti polymerních reakčních činidel při oxidačních reakcích lze nalézt v pracech autorů Frechet J.M.J, a sp.,

J.Org.Chem.. 1978, 43, 2618 a Caínelli 6. a sp.,

J.Am.Chem,Soc,, 1976, 98, 6737.. Použiti polymerních reakčních činidel při halogenačních reakcích lze nalézt v pracech Frechet J.M.J. a sp., J.Macromol.Sci.Chem., 1977,

A-1 1, 507, a Sherrington a sp., Eur.Polym.J. , 1977, 13, 73. Použití polymerních reakčních Činidel pro epoxidaci lze nalézt v pracech Frechet J.M.J. a sp., Macromolecules, 1975, 8, 130 a

Harrisson C.Fí, a sp., J.Chem.Soc,Chem.Commmun., 1974, 1009. Použití polymerních reakčních činidel v acylačních reakcích lze nalézt v pracech autorů Shambhu M.B. a sp., Tet.Lett.,

1973, 1627, a Shambhu M.B. a sp., J.Chem.Soc.Chem.Commun.,

1974, 619. Použití polymerních reakčních činidel ve Wittigově reakci lze nalézt v práci autorů McKinley a sp., J.Chem.Soc. Chem.Commun., 1972, 134.

Polymerní reakční činidla také nalezla rozsáhlé uplatnění v kombinačních syntézách a při tvorbě kombinačních knihoven. Viz Balkenhohl F. a sp., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1996, 35, 2288-2337 a Thompson L .. A. a sp. , Chem.Rev., 1996,

96, 555-600.

Nicméně analytické způsoby pro sledování a kvantifikaci reakcí s použitím polymerních nejsou vyvinuty tak jako samotné reakce v tuhé fázi. Obecně se vzorky odštěpí od pevného nosiče a analyzují se obvyklými způsoby jako je TLC, IR a ¹H NMR. Vyjmutí vzorků z pevného nosiče je časově náročné a může mít za následek změnu reakčního produktu. Z tohoto důvodu lze pokládat analytické způsoby pro sledování a kvantifikaci interkonverze funkčních skupin ve vzorcích vázaných na pryskyřici za klíčové z hlediska dalšího vývoje syntetických způsobů v tuhé fázi.

4··· tf · · · » tf ··«··· • · · · • tftf tftftf ·· · ·

Uváděné práce týkající se analýzy vzorků vázaných na pryskyřici s použitím NMR zahrnují použití ¹⁹F NMR k charakteri zac i produktů vzniklých navázáním f1uor-obsáhuj í cí ch aromatických sloučenin na TentaGel pryskyřici (Svensson a sp., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 7649); použití ¹⁹F NMR a rotace s magickým úhlem v ¹⁹F NMR ke sledování nukleofilní substituce fluoru z 4-fluor-3-nitrobenzamidu navázaného na Rinkeho pryskyřici (Shapiro a sp . , Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4671); použití fluorovaných analogů kyseliny p-hydroxymethylbenzoové, kyseliny 3-[4-(hydroxymethylfenyl)Jalkanové, a kyseliny 4-(hydroxymethyl)fenoxyoctové jako spojovacích sloučenin při monitorování syntéz v tuhé fázi s použitím ¹⁹F NMR v gelové fázi (Svensson a sp.,Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7193-7196); a způsob kvantifikace vazby na pryskyřici s použitím ¹⁹F NMR v gelové fázi (Stones a sp., Tetrahedron Lett. , 1998, 39, 4875-4878)

Podstata.....vynálezu

Vynález se týká způsobů sledování a kvantifikace reakcí v tuhé fázi s použitím reakčních činidel pro reakce v tuhé fázi ve kterých je trvale včleněn jeden nebo více atomů fluorů jako interní standard, což umožňuje přímou kvantifikaci a sledování vazby na pryskyřici a totéž v následných reakcích v tuhé fázi pomocí ¹⁹F NMR, bez potřeby dalšího zpracování analytického vzorku včetně přídavku externího standardu nebo provádění dalších reakcí vzorku pro včlenění atomu fluoru.

Hlavním aspektem vynálezu je tedy způsob kvantifikace reakce v tuhé fázi zahrnující:

a) reakci reakční složky v tuhé fázi nebo reakční ··· *·· složky v tuhé fázi obsahující fluor, s reaktantem nebo fluor obsahujícím reaktantem za tvorby reakčního produktu v tuhé fází obsahujícího fluor;

b) zaznamenání ¹⁹f NMR spektra reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor; a

c) srovnání integrovaného rezonančního signálu ¹⁹f odpovídajícího reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor se standardním integrovaným rezonančním signálem

Další aspekt vynálezu se týká reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor obecného vzorce

LG-B kde znamená tuhý nosič obsahující jeden nebo více atomů /fluoru;

LG není přítomen nebo znamená spojovací skupinu případně substitovanou jedním nebo více atomy fluoru; a

B znamená funkční skupinu vhodnou pro reakci s reaktantem za vzniku reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor.

Další aspekt vynálezu se týká reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor, kde tato složka obsahuje známé množství fluoru a připraví se reakcí složky v tuhé fázi s kvantitativním množstvím reaktantu obsahujícího fluor.

Popis.......obrázků......na......připojených.......nákresech * ·

Obrázek 1 znázorňuje ¹⁹F MAS NMR spektrum kyseliny

2,3,5,6-tetraf1uor-4-hydroxybenzoové.

Obrázek 2 znázorňuje ¹⁹F MAS NMR spektrum 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopolymerní(styren-1 % divinylbenzen) pryskyřice.

Obrázek 3 znázorňuje ¹⁹F MAS NMR spektrum směsi

3- f1uorbenzamidu a 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopolymerní(styren-1 % divinylbenzen) pryskyřice.

Obrázek 4 znázorňuje ¹⁹F MAS NMR spektrum výsledné směsi získané kopulací aminomethylové pryskyřice a kyseliny 2,3,5,6-tetrafluoi—4-hydroxybenzoové v přítomnosti DIC a DMAP. Na obrázku 4 jsou znázorněné ¹⁹F rezonance kopolymerní pryskyřice

4- hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzami domethyl -(styren-1 % divinylbenzen) při asi —146 a -164 ppm. Kromě toho uvedené 1®F spektrum také obsahuje rezonance při asi -140, -144 a -153 ppm, které odpovídají nečekanému vedlejšímu produktu vzniklému kopulací 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzami domethylkopolymerní (styren-1% divinyl benzen)-pryskyřice s další molekulou 2,3,5,6-tetraf1uor-4-hydroxybenzoové kyseliny za vzniku esteru. Obrázek 4 znázorňuje vhodnost způsobů uvedených v této přihlášce k detegování a sledování tvorby nežádoucího vedlejšího produktu, a tím umožnění vývoje syntetického způsobu s maximálním výtěžkem požadované 4-hydroxy-2,3,5,5-tetrafluorbenzami domethy1-kopolymerní (styren-1% divínylbenzen)-pryskyři ce.

Na obrázku 5 je znázorněno 1^F MAS NMR spektrum kopolymerní pryskyřice 4-[1-(4-trif1uormethylfenyl)-2,5-dimethyl pyrrol-4-oyl]oxy-2,3,5,6-teraf1uorbenzamidomethyl)• · · 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 φ φ * 9 ·

Φ·· 9 9 9 9··

Φ· ΦΦΦ· *φφ φφφ 9Φ ··

-(styren-1% divínylbenzen).

Na obrázku 6 jsou znázorněna ¹⁹F MAS NMR spektra reakční směsí obsahující 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamídomethylkopolymerní (styren~1£ divinylbenzen)-pryskyřici,

1-(4“trifluormethylfenyl)-2,5-pyrrol-4-karboxyl ovou kysel inu (5 ekv.), 4-dimethylaminopyridin (1,5 ekv.) a diisopropylkarbodiimid (5 ekv.) snímaných po 5 minutách, 50 minutách a 100 minutách. Spektrum změřené po 5 minutách znázorňuje 1®F rezonance při asi -153 a —172 ppm odpovídající ¹⁹F rezonancím 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethy!-kopolymerní (styren-1^ di viny1 benzen)-pryskyřice. Po 50 minutách jsou přítomné rezonance při asi -153 a při asi -172 ppm odpovídající 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice, a při asi -147 a -158 ppm odpovídající 4-[1-(4“trifluormethylfenyl)-2,5-dimethylpyrrol-4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzami domethy1-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice. Spektrum po 100 minutách tvoří převážně ¹⁹F rezonance při -147 a -158 ppm, z čehož vyplývá že v podstatě všechna výchozí 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethy!-koplymerní (stýněním divinylbenzen)-pryskyřice již byla převedena na produkt,

4-[1-(4-trifluormethy!fenyl)-2,5-dimethylpyrrol-4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-kopolymerní (styren-1 % divinylbenzen)-pryskyřici.

Podrobný popis vynálezu

Definice výrazů

Následující výrazy, uvedené v popisu výše i v následujícím popisu, mají, pokud není uvedeno jinak, následující významy:

• 9

9

9999

V v v ·

9 9 9

9 * 9 9 9

99· 9·· 99 99

Tuhý nosič znamená inertní substrát vůči reakčním činidlům a reakčním podmínkám uváděným v tomto popisu, který je rovněž nerozpustný v použitých médiích. Reprezentativní tuhé nosiče zahrnují anorganické substráty jako je křemelina, silikagel, sklo s definovanými póry; organické polymery zahrnující polystyren, zahrnující 1-2 % kopolystyrenového divinyl benzenu (gelové formy) a 20-40 X kopolystyrenového divinyl benzenu (makroporézní formy), polypropylen, polyethylenglykol, polyakrylamid, celulosu a podobně; a kompozitní anorganicko/polymerní kompozice jako je polyakrylamid nanesený na matrici tvoření částicemi křemeliny. Viz Stewart J.M., a Young J.D., Solid-phase Peptide Synthesis, 2.vydání, Pierce Chemical Co (Chicago, IL, 1984).

Kromě toho výraz tuhý nosič zahrnuje tuhý nosič popsaný výše, který je připojený k druhému inertnímu nosiči jakými jsou jehličky popsané v Technical Manual, Multipin™ SPOC, Chiron Technologies (1995) a zahrnující jako další uváděné možnosti odpojitelné polyethylenové nebo polypropylenové vrchní vrstvy roubované s methakry!atovým kopolymerem obsahujím funkční aminoskupiny a inertní základ.

Kromě toho výraz tuhý nosič zahrnuje polymerní nosiče jako jsou polyethylenglykolové nosiče popsané v práci autorů Janda a sp., Proč.Nati.Acad.Sci.USA .9..2., 6419-6423 (1995) a Brenner S., WO 95/16918, které jsou v mnoha rozpuštědlech rozpustné, ale je možné je vysrážet přídavkem srážecího rozpouštěd1 a.

Výraz spojovací skupina a spojovací člen znamená skupinu pomocí které funkční skupiny vhodné pro reakci s fluoi obsahujícím reaktantem lze kovalentně navázat na tuhý

W - ” * « » W » » · · · »·»·«· ·· · · · · · · ·· ·«·· «*· «»· ·· »· nosič. Spojovací skupina je v podstatě inertní k reakčním činidlům a reakčním podmínkám uváděným v tomto popise.

Výraz “fluor-obsahující reakční produkt v tuhé fázi znamená produkt vzniklý reakcí reakční složky v tuhé fázi s reaktantem, kde fluor-obsahující reakční produkt v tuhé fázi obsahuje nejméně jeden atom fluoru. Fluor-obsahující reakční produkt v tuhé fázi se připraví reakcí reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor definované v tomto popisu s reaktantem nebo s fluor-obsahujícím reaktantem, nebo reakcí složky reakce v tuhé fázi s reaktantem obsahujícím fluor. Fluor obsahující reakční produkt v tuhé fázi může obsahovat funkční skupiny vhodné pro další reakce v tuhé fázi, přičemž tyto další reakce v tuhé fázi lze kvantifikovat způsoby popsanými v tomto popisu vynálezu.

Výraz reakčni složka v tuhé fázi“ znamená tuhý nosič definovaný výše který obsahuje více reaktivních míst obsahujících funkční skupiny vhodné pro reakci s reaktantem za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor.

Výraz “reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor“ znamená reakční složku v tuhé fázi definovanou v tomto popisu, která obsahuje nejméně jeden atom fluoru.

Výraz reaktant“ znamená sloučeninu, která obsahuje funkční skupinu vhodnou pro tvorbu kovalentní vazby s reakční složkou v tuhé fázi za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor. Kromě toho že obsahuje funkční skupinu vhodnou ke tvorbě kovalentní vazby s reakční složkou v tuhé fázi může reaktant obsahovat nejméně jednu další funkční skupinu vhodnou pro reakci s dalšími reaktanty i po připojení k pevnému nosiči. Tato funkční skupina může být chráněná

4

9949 « · · · » * a »····· a a · · · a aaa ··♦ ·· ·· vhodnou chránící skupinou tak, aby se zabránilo interferencí s tvorbou vazby s reakční složkou v tuhé fázi.

Výraz reaktant obsahující fluor znamená reaktant definovaný v tomto popisu, který obsahuje kromě funkční skupiny vhodné pro tvorbu ková lentni vazby s reakční složkou v tuhé fázi nejméně jeden atom fluoru, takže reakce reaktantu obsahujícího fluor s reakční složkou v tuhé fázi vede k tvorbě reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor, kde do reakčního produktu obsahujícího fluor Je včleněn pomocí reaktantu obsahujícího fluor nejméně atom fluoru.

Výraz zátěž pryskyřice znamená podíl reaktivních míst v reakční složce v tuhé fázi které reagují s reaktantem obsahujícím fluor za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor (t j . podíl reaktivních míst na které se naváže reaktant obsahující fluor).

Výraz standard znamená prostředek obsahující fluor, který při spojení se známým množstvím reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor umožňuje kvantifikaci tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor srovnáním integrovaného ¹⁹F signálu reakčního produktu obsahujícího fluor a integrovaného ¹⁹F signálu standardu. Standard může být bucf interní, kdy standard se fyzikálně včlení do známého množství reakční složky v tuhé fázi, nebo externí, kdy známé množství standardní sloučeniny obsahující fluor se přidá ke vzorku reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor.

Výraz způsob s rotací magického úhlu (magie angle spinning) (MAS) je způsob používaný v NMR, při kterém kyveta se vzorkem je orientované vůči magnetickému poli v definovaném úhlu. MAS se » * ' · · « » » » ·» · · · ··♦«·· • · · » « · · · · ·· ···» ··» ©«· ·· ·« používá v NMR v pevném a gelovém stavu k odstranění zvětšování šířky signálů vlivem anisotropních chemických posunů. Magický úhel Je asi 54,7°. Obecně je MAS NMR popsaná v pracech Koeniga

J.J., Spectroscopy of Polymers; American Chemical Society,

Washington DC, 1992 a Fitche a sp., J.org.Chem., 1994, 59,

7955 a v uvedených citovaných pracech.

Výraz chránící skupina aminoskupiny znamená snadno sejmutelnou skupinu známou v oboru k chránění aminoskupiny před nežádoucími reakcemi během syntézy, kterou lze selektivně sejmout. Použití N-chránících skupin proti tvorbě nežádoucích reakcí během syntézy je v oboru dobře známé, a je známé mnoho takovýchto chránících skupin uvedených například v práci Greene T.H. a Wuts P.6.M, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley a Sons, New York, včleněné do tohto textu odkazem. Výhodné N-chránící skupiny znamenají acylovou skupinu zahrnující formyl, acetyl, chloracetyl, trichloracetyl, o-nitrofenylacetyl, o-nitrofenoxyacetyl, trifluoracety1, acetoacetyl, 4-ch1orbutyryl, isobutyryl, o-nitrocinnamoyl , pikolinoyl, a 11ylisothiokyanato, aminokaproyl, benzoyl a podobně, a acyloxyskupi nu, zahrnující methoxykarbonyl,

9-f1uorenylmethoxykarbonyl, 2,2,2-trif1uorethoxykarbonyl ,

2-trimethylsilylethoxykarbonyl, viny1oxykarbonyl, al1yloxykarbonyl, terč,butyloxykarbonyl (BOC),

1,1-dimethylpropinyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl(CBZ) , p~nitrofenylsulfinyl , p-nitrobenzyloxykarbonyl,

2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl, al1yloxykarbonyl (Alloc) a podobně.

Výraz chránící skupina karboxylové kyseliny a chránící skupina kyseliny znamená snadno sejmutelnou skupinu známou v oboru pro chránění skupiny karboxylové kyseliny (-CO2H) před nežádoucími reakcemi během syntézy, kterou lze • 0 0 · ♦ 0

0000 • 0 0 0 0 0 0 0« ··· ·· selektivně odstranit. Použití chránících skupin karboxylové kyseliny je v oboru dobře známé a mnoho těchto skupin je uvedených například v práci autorů Greene T.H. a Wuts P.G.M, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydání, John Wiley a Sons, New York (1991), které je do tohoto textu včleněna odkazem. Příklady chránících skupin karboxylové kyseliny zahrnují esterové skupiny jako jsou methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, benzyloxymethy!, substituovaný a nesubstituovaný fenacyl, 2,2,2-trichlorethyl, terč.butyl, cinnamyl, substituovaný a nesubstituovaný benzyl, trimethylsilyl, allyl, a podobně, a amidy a hydrazidy zahrnující Ν,N-dimethyl, 7-nitroindoly1-hydrazid, N-fenylhydrazid a podobně. Zvláště výhodné chránící skupiny karboxylové kyseliny zahrnují terč.butyl a benzyl.

Výraz chránící skupina hydroxylové skupiny ¹¹ znamená snadno sejmutelnou skupinu známou v oboru pro chránění hydroxylové skupiny před nežádoucími reakcemi během syntézy, kterou lze selektivně odstranit. Použití chránících skupin hydroxylové skupiny je v oboru dobře známé a mnoho těchto chránících skupin Je uvedených například v práci autorů Greene T.H. a Wuts P.G.M, Protective Groups in Organic Synthesis,

2.vydání, John Wiley a Sons, New York (1991), která je do tohoto textu včleněna odkazem. Příklady chránících skupin hydroxylové skupiny zahrnují ethery jako methyl-; substituované methylethery jako je methoxymethyl- (MOM), methylthiomethyl- (MTM), 2-methoxyethoxymethyl- (MEM), bis (2-chlorethoxy)methyl~, tetrahydropyranyl- (THP), tetrahydrothiopyranyl~, 4-methoxytetrahydropyranyl-, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydrothiofuranyl-, a podobně; substituované ethylethery jako 1-ethoxyethyl-, 1-methyl-1-methoxyethyl-,

2™(fenylselenyl)ethyl-, terč.butyl-, allyl-, benzyl-, tf · • ·

• · tftftf • tf tftftftf v tf ♦ · • tftf tf • · · · • tf tftf o-nitrobenzyl-, trifeny1 methyl-, a-naftyldifenylmethyl-, p-methoxydifenylmethyl-, 9-(9-fenyl-10-oxo)anthranyl(tritylon), a podobně; silylethery jako trimethylsilyl- (TMS), isopropyldimethylsi1yl-, terč.butyldimethylsi1yl- (TBDMS), terč.butyldifenylsi 1 yl-, tribenzylsilyl-, tri-p-xylylsilyl-, triisopropylsilyl- a podobně; estery jako formiat, acetat, trichloracetat, fenoxyacetat, isobutyrat, pivaloat, adamantoat, benzoát, 2,4,6-trimethylbenzoát, a podobně; a karbonáty jako methyl-, 2,2,2-trichlorethyl, allyl-, p-nitrofenyl-, benzyl-, ρ-n itrobenzyl-, S-benzylthiokarbonat a podobně.

Výraz aminokyselina znamená aminokyselinu zvolenou ze skupiny zahrnující aminokyseliny přirozeného původu a aminokyseliny které nejsou přirozeného původu popsané v tomto popisu.

Výraz aminokyselina přirozeného původu znamená σ-aminokyselinu zvolenou ze skupiny zahrnující alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, histidin, kyselinu aspartovou a kyselinu glutamovou.

Výraz aminokyseliny, které nejsou přirozeného původu znamená aminokyseliny, které nejsou zahrnuté v kodónu nukleové kyseliny. Příklady aminokyselin které nejsou přirozeného původu zahrnují 0-isomery aminokyselin přirozeného původu uvedených výše; kyselinu aminobutyrovou (Aib), kyselinu

3-aminoisobutyrovou (bAad), kyselinu 2-aminobutyrovou (Abu), kyselinu gama-aminobutyrovou (Gaba), kyselinu

6-aminokapronovou (Acp), kyselinu 2,4-diaminobutyrovou (Dbu), kyselinu a-aminopimelovou, trimethylsilyl-Ala (TMSA), • * * · · ·!·* «· ·* * ······ ·»· · · · · · · »· ···· ··* ««· ·· ** allo-isoleucin (alle), norleucin (Nle), terč.Leu, citrullin (Cit), ornithin (Orn), kyselina 2,2'-diaminopimelová (Dpm), kyselina 2,3-diaminopropionová (Dpr) , a- nebo fi-Nal, cyklohexyl-Ala (Cha), hydroxyprolin, sarkosin (Sar) a podobně; cyklické aminokyseliny; N^a1fa-alkylované aminokyseliny jako je N^a i f a-methyl g 1 yc in (MeGly), N^{al fa}-ethylglycin (EtGly) a NaΊfa-ethylasparagin (EtAsn); a aminokyseliny ve kterých α-uhlík je substituovaný dvěma postranními řetězci.

Výraz ekvivalentní aminokyselina znamená aminokyselinu kterou lze nahradit Jinou aminokyselinu v peptidech podle vynálezu bez patrné ztráty funkčního účinku. Při provádění těchto substitucí podobnými aminokyselinami se přihlíží k. relativní podobnosti postranních substituentů, například pokud se jedná o velikost, náboj, hydrofilní vlastnostní, vliv vody, a hydrofobní vlastnosti jak je uvedeno v tomto popisu.

Výraz peptid a polypeptid znamená polymer ve kterém monomery jsou aminokyseliny přirozeného původu nebo aminokyseliny které nejsou přirozeného původu, které Jsou vzájemně spojené amidovými vazbami. Výraz peptidový skelet znamená sérii amidových vazeb ke kterým jsou připojené zbytky aminokyselin. Výraz zbytek aminokyseliny znamená jednotlivé aminokyselinové jednotky včleněné do peptidů nebo do polypeptidů.

Výraz alifatický označuje radikál odvozený od nearomatické vazby C-H vzniklý odstraněním atomu vodíku. Tento alifatický radikál může být déle substituovaný dalšími alifatickými nebo aromatickými raikély uvedenými v tomto popisu. Příkladné alifatické skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aralkenyl, aralkyloxylakyl, • fl • flfl fl · · · · · flfl ··· flflfl «· flfl ·· aralkyloxykarbonylalkyl, aralkyl, aralkinyl, aralkyloxylakenyl , heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaralkyloxyalkenyl, heteroaralkyloxylalkyl, heteroaralkinyl , kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroary1heterocyklyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl a podobně.

Výraz aromatický znamená radikál odvozený od aromatické C~H vazby odstraněním atomu vodíku. Aromatické radikály zahrnují jak arylové tak heteroarylové kruhy uvedené v tomto popisu. Tyto arylové nebo heteroarylové kruhy mohou být dále substituované dalšími alifatickými nebo aromatickými radikály uvedenými v tomto popisu. Příklady aromatických skupin zahrnují aryl, kondenzovaný cykloalkenylaryl, kondenzovaný cykloa1kylaryl, kondenzovaný heterocyklylaryl, kondenzovaný heterocyklenylaryl, heteroaryl, kondenzovaný cykloalkylheteroary1, kondenzovaný cykloalkenylheteroaryl , kondenzovaný heterocyklenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklylheteroaryl, a podobně.

Výraz acyl znamená H-CO- nebo alkyl-CO-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto popise. Výhodné acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady acylových skupin zahrnují formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl, a palmitoyl.

Výraz acylamino znamená acyl“NH-skupinu, kde acylová skupina mé význam uvedený v tomto popisu.

Výraz alkenoyl znamená alkenyl-CO-skupinu, ve které • · alkenylová skupina mé význam uvedený v tomto popisu.

Výraz alkenyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až asi 15 atomech uhlíku, která obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až asi 12 atomů uhlíku; ještě výhodnější alkenylové skupiny mají 2 až asi 4 atomy uhlíku. Alkenylová skupina může být případně substitované jednou nebo více alkylovým skupinami majícími význam uvedený v tomto popisu. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, butenyl, isobutenyl,

3-methylbut-2-enyl, pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.

Výraz alkenylen znamená dvojmocnou skupinu odvozeno od uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahujícím nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příkladné alkylenové skupiny zahrnují -CH=CH~, -CH2CH=CH-, C(CH3)~CH~,

-CH2CH=CHCH2- a podobně.

Výraz alkenyloxy znamená alkenyl-0-skupinu, kde alkenylová skupina mé význam uvedený výše. Příkladné alkenyloxyskupiny zahrnují allyloxy nebo 3-butenyloxy.

Výraz alkoxy znamená alkyl-O-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příkladné alkoxyskupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, heptoxy a podobně.

Výraz alkoxyalkylenyl znamená alkyl-O-alkylenskupinu, ve které alkyl a alkylen mají význam uvedený v tomto popisu.

Příkladné alkoxyalkylenylové skupiny zahrnují methoxyethyl, ethoxymethyl, butoxymethyl cyklopentylmethyloxyethyl.

* · • ♦ · · · ····* • · · · · · · · ·· ···· ··» ··· ·· ··

Výraz alkoxyalkoxy znamená alkyl-O-alkylen-O-skupinu.

Příkladné alkoxyalkoxyskupiny zahrnují methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy a podobně.

Výraz alkoxykarbonyl znamená esterovou skupinu; tj. alkyl-O-CO-skupinu ve které alkylové skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příkladné alkoxykarbonylové skupiny zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terč.butyloxykarbonyl a podobně.

Výraz alkoxykarbonylalkyl znamená alkyl-Q-CO-alkylenovou skupinu ve které alkylová a alkylenová skupina mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladné alkoxykarbonylal kylové zahrnují methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl a podobně.

Výraz alkyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec o asi 1 až asi 20 atomech uhlíku. Výhodné alkylové skupiny mají řetězec o 1 až asi 12 atomech uhlíku. Rozvětvené řetězce jsou řetězce, ve kterých na přímý alkylový řetězec je připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin jako je methyl, ethyl nebo propyl. Výraz nižší alkyl znmená řetězec o asi 1 až 4 atomech uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkyl může být substituovaný jedním nebo více substituenty alkylové skupiny“, které mohou mít stejný nebo různý význam, a zahrnují halogen, cykloalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, karbamoyl, acylamino, aroylamino, karboxy, alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nebo heteroaralkyloxykarbonyl. Reprezentativní alkylové skupiny zahrnují methyl, trif1uormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl, benzyloxykarbonylmethyl, a pyridylmethyloxykarbonylmethyl.

Výraz alkylen znamená dvojmocný uhlovodíkový řetězec s přímým nebo s rozvětveným řetězcem o 1 až asi 20 atomech uhlíku. Alkylen může být substituovaný jedním nebo více substituenty alkylové skupiny definovanými v tomto popisu. Výhodné alkylenové skupiny jsou nižší alkylenové skupiny obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku. Příklady alkylenových skupin zahrnují methylen, ethylen a podobně.

Výraz alkylsulfinyl znamená skupinu alkyl-SO- ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylsulfinylové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená nižší alkyl.

Výraz ’’ a 1 kyl sul f ony 1 znamená skupinu alkyl“S02“ ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné a 1ky1su1fony 1ové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená nižší alkyl.

Výraz a 1kylsulfonylkarbamoyl znamená skupinu a 1ky1”5O2-NH“CO ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená nižší alkyl.

Výraz alkylthio znamená skupinu alkyl-S- ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylthioskupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená nižší alkyl. Příklady alkylthioskupin zahrnují methythio, ethylthio, isopropylthio, heptylthio a podobně.

Výraz alkinyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu

4

4444 • 4 4

44 s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až asi 15 atomech uhlíku, která obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Výhodné alkinylová skupiny mají 2 až asi 12 atomů uhlíku. Ještě výhodnější alkinylové skupiny mají 2 až asi 4 atomy uhlíku. Výraz nižší alkinyl znamená alkinylovou skupinu o 2 až asi 4 atomech uhlíku. Alkinylová skupina může být substituovaná jedním nebo více substituenty alkylové skupiny popsanými v tomto popisu. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinyl, propinyl, butinyl, 2-butinyl, 3-methylbutinyl, pentinyl , heptinyl, oktinyl, decinyl a podobně.

Výraz alkinylen znamená dvojmocnou skupinu odvozenou odtržením dvou atomů vodíků z acyklické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahujícím trojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady a 1kinylenových skupin zahrnují:

-CH®CH-, -CH^aCH-CH2”, -CH-CH-CH(CH3)-, a podobně.

Výraz alkinyloxy znamená skupinu alkinyl-Q-, kde alkinylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady alkínyloxyskupin zahrnují propinyloxy, butinyloxy a podobně.

Výraz alkinyloxyalkyl znamená alkinyl-O-alkylenskupinu, kde alkinyl a alkylenyl mají význam uvedený v tomto popi su.

Výraz amidino nebo amidin znamená skupinu vzorce

NR²⁴

!)

-C-NHR²⁵ ₍ («je R24 znamená vodík; R²⁶02C-, kde R²⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl; R²⁶0~; R²⁶C(0)-; kyan; alkyl; nitro; nebo • · · φ φ φ φ · φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ • ♦ · φ φ φφφφ φφ φφφφ φφφ ·«· φφ φ· amino, a R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík; alkyl; aralkyl; a heteroaralkyl.

Výraz amino znamená skupinu vzorce Y¹Y²N-, kde Y1 a Y² nezávisle znamenají vodík; acyl; nebo alkyl; nebo Y¹ a Y² společně s atomem N ke kterému jsou navázány tvoří 4 až 7 člennou azaheterocyklylovou skupinu. Příklady aminoskupin zahrnují amino (H2N-), methylamino, dimethylamino, diethylamino a podobně.

Výraz aminoalkyl znamená aminoalkylen~ skupinu, ve které amino a alkylen mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady aminoalkylových skupin zahrnují aminomethyl, aminoethyl, dimethylaminomethyl, a podobně.

Výraz aralkenyl znamená aryl-alkenylen- skupinu, ve které aryl a alkenylen mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné analkenylové skupiny obsahují nižší alkenylenovou skupinu. Příkladem analkenylové skupiny je 2-fenylethyl.

Výraz aralkyloxy znamená aralkyl-O- skupinu, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aralkoxyskupin zahrnují benzyloxy, naft-1-ylmethoxy, naft-2-ylmethoxy a podobně.

Výraz aralkyloxyalkyl znamená aralkyl-O-alkylenskupinu, ve které aralkyl a alkylen mají význam uvedený v tomto textu. Příkladem aralkoxyalkylové skupiny je benzyloxyethyl.

Výraz aralkyloxykarbonyl znamená aralkyl-O-CO- skupinu ve které aralkyl mé význam uvedený v tomto popisu. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny je benzoxykarbonyl.

9

9

9999

9 · 9 9 9

999 999 <9 99

Výraz aralkyloxykarbonylalkyl znamená aralkyloxykarbonyl-alkylen- skupinu, ve které aralkoxykarbonyl a alkylen mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady aralkoxykarbonylalkylových skupin zahrnují benzyloxykarbonylmethyl, benzyloxykarbonylethyl.

Výraz aralkyl znamená aryl-alkylen- skupinu, ve které aryl a alkylen mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné aralkylové skupiny obsahují nižší alkylenovou skupinu.

Příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, 2-fenethyl, naftalenmethyl a podobně.

Výraz aralkyloxyalkenyl znamená aralkyl-O-alkenylenskupinu, ve které aralkyl a alkenylen mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem ara1kyloxyalkenylové skupiny je 3-benzyloxyal1yl.

Výraz aralkylsulfonyl znamená aralkyl-SOz- skupinu, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz aralky1su1finyl znamená aralkyl-SO- skupinu, ve které aralkyl mé význam uvedený v tomto popisu.

Výraz aralkylthio znamená aralkyl-S- skupinu, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthio.

Výraz aroyl znamená aryl-CO- skupinu, ve které aryl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aroylových skupin zahrnují benzoyl, naft-1-oyl a naft-2-oyl.

Výraz aryl znamená aromatický monocyklický nebo φ · · • · · · · · · * · · · · ···©· • · · · · ♦ · · · »· ·♦*· «·· «·© ·Φ ·· vícecyklický kruhový systém o 6 až asi 14 atomech uhlíku, výhodně o asi 6 až asi 10 atomech uhlíku. Arylová skupina může případně být substituovaná jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam uvedený v tomto popisu. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl a naftyl.

Výraz aralkinyl které aryl a alkinylen Příklady aralkinylových 3-fenylbut-2-inyl.

znamená aryl-alkinylen- skupinu, ve mají význam uvedený v tomto popisu, skupin zahrnují fenylacetylenyl a

Výraz aryldiazo znamená -N=N- skupinu, ve které aryl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aryldiazoskupin zahrnují fenyldiazo a naftyldiazo.

Výraz ary1karbamoyl znamená aryl-NHCO- skupinu , ve které aryl má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz karbamoyl znamená skupinu vzorce Y¹Y²NCO~, ve které Y¹ a Y² mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady karbamoylových skupin zahrnují karbamoyl (H2NCO-), dimethylaminokarbamoyl (Me2NC0~) a podobně.

Výraz kondenzovaný arylcykloalkenyl znamená radikál odvozený z produktu kondenzace arylu a cykloalkenylu, které mají význam uvedený v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z cykloalkenylového podílu. Výhodné kondenzované arylcykloa1kenyly jsou ty, ve kterých aryl znamená fenyl a cykloalkenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu.

Kondenzovaný arylcykloalkenyl může případně být substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhové systému jsou uvedené v tomto popisu.

* » · *·* ··· « · · · ··

Příklady kondenzovaného arylcykloalkenylu zahrnují

1,2-dihydronaftalen, inden a podobně, přičemž vazba na mateřskou část molekuly vychází z nearomatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný cykloalkenylarylznamená radikál odvozený od kondenzovaného arylcykloalkenylu který má význam uvedený v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z arylové podílu. Příklady kondenzovaného cykloalkenylarylu jsou stejné jako pro kondenzovaný arylcykloa1kenyl s tím rozdílem, že vazba na mateřskou molekulu vychází z aromatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný arylcykloalkyl znamená radikál odvozený z produktu kondenzace arylu a cykloalkylu které mají význam uvedený v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku s cykloalkylového podílu. Výhodné kondenzované arylcykloalkyl jsou ty, ve kterých aryl znamená fenyl a cykloalkyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný ary1cyk1oa1kyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedeny v tomto popisu. Příklady kondenzovaných arylcykloalkylových skupin zahrnují 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, a podobně, ve kterých vazba na mateřskou molekulu vychází z nearomatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný cykloalkylaryl znamená radikál odvozený od kondenzovaného ary1cykloaIkylu uvedeného v tomto popisu odstraněním atomu vodíku z arylového podílu. Příklady kondenzovaného cykloalkylarylu jsou stejné jako jsou příklady uvedené pro kondenzovaný arylcykloalkylový radikál s tím rozdílem, že vazba na mateřskou molekulu vychází z aromatického atomu uhlíku.

« 4 * ♦ · · · • · · ·· ···· « · · 9 ♦ ♦ « t · · · · · « » · · · · ««« ·*· ·»

Výraz kondenzovaný arylheterocyklenyl znamená radikál odvozený z kondenzace arylu a heterocyklenylu které jsou uvedené v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z heterocyklenylového podílu. Výhodné kondenzované arylheterocyklenyly jsou ty, ve kterých aryl znamená fenyl a heterocyklenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu.

Prefix eza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou částí kondenzovaného arylheterocyklenylu znamená, že jako kruhový atom je obsažen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylového podílu kondenzovaného arylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S~dioxíd. Příklady kondenzovaných ary1heterocykleny1ových skupin zahrnují 3H-indol1nyl, 1H-2-oxochinoly1, 2H~1-oxoisochínolyl,

1,2-dihydrochi nolinyl, 3,4-dihydrochinolinyl, ,2-dihydroisochinolinyl, 3,4-dihydroisochinolinyl, a podobně, přičemž vazba k mateřské molekule vychází z nearomatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný heterocyklenylaryl znamená radikál odvozený z kondenzovaného arylheterocyklenylu uvedeného v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z arylového podílu. Příklady kondenzovaných heterocyklenylarylových skupin jsou stejné jako pro kondenzované arylheterocyklenylové skupiny s tím rozdílem, že vazba na mateřskou molekulu vychází z aromatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný arylheterocyklyl znamená radikál odvozený z produktu kondenzace arylu a heterocyklylu které mají význam uvedený v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Výhodné kondenzované arylheterocyklyly jsou ty, ve kterých aryl znamená fenyl a heterocyklyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklylem znamená, že v kruhu je obsažen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku nebo síry heterocyklylového podílu kondenzovaného arylheterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S.S-dioxid. Příklady výhodných kondenzovaných arylheterocyklických kruhových systémů zahrnují indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ,

1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 1H —2,3-dihydroisoindoly1 ,

2,3-dihydrobenz[fjisoindolyl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz isochinolinyl, a podobně, přičemž vazba na mateřskou molekulu vychází z nearomatického uhlíku.

Výraz kondenzovaný heterocyklylaryl znamená radikál odvozený od kondenzovaného arylheterocyklylu uvedeného v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z heterocyklylového podílu. Příklady výhodných kondenzovaných heterocyklylarylových kruhových systému jsou stejné jako příklady uvedené pro kondenzovaný arylheterocyklyl s tím rozdílem, že vazba na mateřskou molekulu vychází z aromatického atomu uhlíku.

Výraz karboxy znamená skupinu HO(O)C~ (tj,karboxylovou kysel i rtu) .

Výraz karboxyalkyl znamená HO(O)C-alkylen skupinu, kde alkylen je uveden v tomto popisu-Příklady karboxyalkylových skupin zahrnují karboxymethyl a karboxyethyl.

* · •0 0000

Výraz cykloalkyloxy znamená cykloalkyl-0- skupinu, ve které cykloalkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady cykloalkyloxyskupin zahrnují cyklopentyloxy, cyk1ohexyloxy, a podobně.

Výraz cykloalkyl znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující od asi 3 do asi 10 atomů uhlíku, výhodně od asi 5 do asi 10 atomů uhlíku.

Výhodné cykloalkylové kruhy obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Cykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a které Jsou uvedeny v tomto popisu.

Příklady monocyklických cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, a podobně. Příklady vícecyklických cykloalkylových skupin zahrnují l-dekalin, norbornyl, adamantyl a podobně.

Výraz cykloalkenyl znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující od asi 3 do asi 10 atomů uhlíku, výhodně od asi 5 do asi 10 atomů uhlíku, který obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Výhodné cykloalkenylové kruhy obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Cykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a které jsou uvedeny v tomto popisu.

Příklady monocyklických cykloalkenylových skupin zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, a podobně. Příkladem vícecyklické cykloalkenylové skupiny je norbornylenyl.

Výraz cykloa1kylenyl znamená dvojmocnou nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující asi 4 až asi 8 atomů uhlíku.

• · · fl · flflflfl • fl flflflfl flflfl flflfl flfl flfl

Mezi výhodné cykloalkylenylové skupiny patří 1,2“, 1,3“, nebo

1,4-cis- nebo trans-cyklohexanylen.

Výraz diazo znamená dvojmocný radikál -N=N-.

Výraz ethyleny!” znamená skupinu -CH=CH~.

Výraz halogen znamená fluor, chjlor, brom nebo jod.

Výraz heteroaralkenyl znamená heteroaryl-alkenylenylskupinu, ve které heteroaryl a alkenylenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroara1keny1yly obsahují nižší alkenylenovou skupinu. Příklady heteroaralkenylových skupin zahrnují 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, pyridylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl a podobně.

Výraz heteroaral kyl znamená heteroaryl-alkylenylskupinu, ve které heteroaryl a alkylenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroaralkyly obsahují nižší alkylenylovou skupinu. Příklady heteroara1kylových skupin zahrnují thienylmethyl, pyridylmethyl, imidazolylmethyl , pyrazinylmethyl, a podobně.

Výraz heteroaralkyloxy znamená heteroaralkyl-Oskupinu, ve které heteroara1kyΊ má význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyskupiny je 4-pyridylmethoxy,

Výraz heteroaralkyloxyalkenyl znamená heteroaralkyl-0-alkenylen- skupinu, ve které heteroaralkyl a alkenylen mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyalkenylové skupiny je 4-pyridy1 methyloxya11yl.

Výraz heteroaralkyloxyalkyl znamená • tf ♦ * · · · * · « 9 9 tf tf··*· • · · tf · • tftftf tftftf tftftf ·· heteroaralkyl-Q-alkylen- skupinu, ve které heteroaralkyl a alkylen mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyskupiny je 4-pyridylmethyloxyethyl.

Výraz heteroaralkinyl znamená hetroaryl-alkinylenskupinu, ve které heteroaryl a laklinylen mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroaralkinyly obsahují nižší alkinylenovou skupinu. Příklady heteroaralkinylových skupin zahrnují pyrid-3-ylacetylenyl, chinolin-3-ylacetyleny1 ,

4-pyridylethinyl, a podobně.

Výraz heteroaroy!“ znamená heteroary1-CO- skupinu, ve které heteroaryl mé význam uvedený v tomto popisu. Příklady heteroaroy!ových skupin zahrnují thiofenoyl, nikotinoyl, pyrrol-2-ylkarbony1, pyridinoyl, a podobně.

Výraz heteroaryl znamená monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující od asi 5 do asi 14 kruhových atomů, výhodně asi 5 až asi 10 kruhových atomů, přičemž jeden nebo více atomů v kruhovém systému je/jsou prvek (prvky) Jiné než je uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Výhodné heteroaryly obsahují asi 5 až asi 6 kruhových atomů.

Heteroaryl může být také substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a jsou v tomto popisu uvedené, prefix aza, oxa nebo thia před slovem heteroaryl znamená, že jako atom v kruhu je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně Jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Atom dusíku heteroarylu může být oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thiazoiyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazo[1,2-a]pyridin, « « ·

*· ···· • · · · · · ··· **· ·· ·· ímidazo[2,1-blthiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzothienyl, chinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, chinazolinyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, isochinolinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl.

Výraz heteroaryldiazo znamená heteroaryl-N=N~ skupinu, ve které heteroaryl má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl znamená radikál odvozený od produktu kondenzace heteroarylu a cykloalkenylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z cykloalkenylového podílu. Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkenyly jsou ty, ve kterých jak heteroaryl tak cykloalkenyl obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa, nebo thia před slovem heteroaryl znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloa1keny1u může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heterocykloalkenylových skupin zahrnují 5>6-dihydrochinolyl,

5.6- dihydroisochinolyl, 5,6-dihydrochinoxalinyl,

5.6- dihydrochinazolinyl, 4,5~dihydro-1H~benzimidazolyl,

4,5-dihydrobenzoxazoly1, a podobně, přičemž vazba na mateřskou molekulu vychází z nearomatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný cykloalkenylheteroaryl znamená radikál odvozený od kondenzovaného heteroary1cykloa1 kary1u odstraněním atomu vodíku z heteroary1ové části. Příklady kondenzovaných cykloalkenylheteroarylových skupin jsou stejné » φ · « • Φ φφ «φ φφφφ jako jsou příklady uvedené pro kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl s tím rozdílem, že vazba na mateřskou molekulu vychází z aromatického atomu uhlíku.

Výraz “kondenzovaný heteroarylcykloalkyl znamená radikál odvozený od produktu kondenzace heteroarylu a cykloalkylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z cykloalkylového podílu. Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkyly jsou ty, ve kterých jak heteroaryl tak cykloalkenyl obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa, nebo thia před slovem heteroaryl znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroary1cykloa1kyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému'¹ jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku heteroary 1 ové Části kondenzovaného heteroarylcykloalkylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heterocykloalkylových skupin zahrnují

5.6.7.8- tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroi sochinolinyl,

5.6.7.8- tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-tetrahydroch i nazolyl, 4,5,6,7~tetrahydro-1H~benzimidazolyl,

4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazolyl,

1H-4-oxa-1, 5-diazanaftalen-2-onyl,

1,3-dihydroimidizol-[4,5]-pyridin-2-onyl a podobně, přičemž vazba na mateřskou molekulu vychází z nearomatického atomu uhlíku .

Výraz “kondenzovaný cykloalkylheteroaryl znamená radikál odvozený od kondenzovaného heteroarylcykloalkylu majícího význam uvedený v tomto popisu odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzovaných cykloalkylheteroarylových skupin jsou stejné jako příklady uvedené pro kondenzovaný heteroarylcykloalkyl s tím rozdílem, že vazba na mateřskou skupinu vychází z aromatického atomu uhlíku.

• « · • · · t · · ·· ···♦ • · « « » ι » ·«»»·· • * · · · ♦ ·»· ··· ·« ··

Výraz kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl znamená radikál odvozený od produktu kondenzace heteroarylu a heterocyklenylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z heterocyklenylového podílu Výhodné kondenzované heteroary1heterocyklenyly jsou ty, ve kterých jak heteroaryl tak heterocykleny1 obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa, nebo thia před slovem heteroaryl znamená, že Jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku heteroarylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo atom síry heterocykleny1ové části kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, 5-oxid nebo S,S~dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupin zahrnují

7,8-dihydro[1,7]naftyridinyl, 1,2-dihydro[2,7]naftyridinyl ,

6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5~c]pyri dyl,

1.2- dihydro~1,5-naftyridinyl, 1,2-dihydro-1,6-naftyridinyl, ,2-dihydro-1,7-naftyridinyl, 1,2-dihydro-1,8-naftyri diny!,

1.2- dihydro-2,6-naftyridinyl, a podobně, přičemž vazba na mateřskou skupinu vychází z nearomatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný heterocyklenylheteroaryl znamená radikál odvozený od kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu • 4

9« 94 4 944494

9 4 4 · 4444

4444 944 944 44 44 uvedeného v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z heteroarylového podílu. Příklady kondenzovaných heterocyklenylheteroarylových skupin jsou stejné jako příklady uvedené pro kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl s tím rozdílem, že vazba na mateřskou skupinu vychází z aromatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný heteroarylheterocyklyl znamená radikál odvozený od produktu kondenzace heteroarylu a heterocyklylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu, odstraněním atomu vodíku z heterocyklylového podílu. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklyly jsou ty, ve kterých jak heteroaryl tak heterocyklyl obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa, nebo thia před slovem heteroaryl znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku heteroarylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklylové části kondenzovaného heteroary1heterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroary1heterocyklylových skupin zahrnují

2,3-dihydro-ΊH-pyrrol[3,4-b]chino1in-2-yl , 1,2,3,4-tetrahydrobenz[b][1,7]naftyridin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[b][1,6]naftyri din-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2yl,

1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2yl, 2,3-dihydro~1H-pyrro1o[3,4-b]indol-2~yl, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b] indol ~*-yl , 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-yl, 1H-2,3,4,5-tetrshydroazepino[4,5-b]indol-2-yl, • ♦ · ♦ · · • ♦ · ·· ·« • « * • · · ·

Β · · • Φ ····

5,6,7,8-tetrahydro[1,7]naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[2,7]naftyridinyl, 2,3-dihydro[1,4-dioxino][2,3-b]pyridyl ,

2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl, 3,4-dihydro-2H~1-oxa[4,6] diazanaftalenyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl, 6,7-dihydro[5,8]diazanaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,6)naftyridinyl ,

1,2,3,4-tetrahydro[1,7]naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydrotí , 8]naftyridinyl , 1,2,3,4-tetrahydro[2,6]naftyridinyl a podobně, přičemž vazba na mateřskou skupinu vychází z nearomatického atomu uhlíku.

Výraz kondenzovaný heterocyklylheteroaryl znamená radikál odvozený od kondenzovaného heteroary1heterocykly1u uvedeného v tomto popisu odstraněním atomu vodíku z heteroarylová části. Příklady kondenzovaných heterocyklylheteroarylových skupin Jsou stejné jako příklady pro kondenzovaný heteroarylheterocyklyl s tím rozdílem, že vazba na mateřskou skupinu vychází z aromatického atomu uhlíku.

Výraz heteroarylsulfonylkarbamoyl znamená heteroaryl-SÚ2~NH-C0- skupinu, ve které heteroaryl má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz heterocyklenyl znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující od asi 3 do asi kruhových atomů, výhodně asi 5 až 10 kruhových atomů, přičemž jeden nebo více atomů v kruhovém systému je/jsou prvek (prvky) jiné než uhlík, a znamenají například atomy dusíku, kyslíku nebo síry, a kde tento kruhový systém obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík-dusík. Výhodné heterocyklenylové kruhy obsahují asi 5 až 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa nebo thia před slovem * * · »· • · · · • · ♦ Β · • · · 0 «· »·»· BII ·« · ·· · • · · · · • * 9 9 9 « • · · · ·

0·· <· ·· heterocyklenyl znamená, že v kruhu je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry.

Heterocyklenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S~oxid nebo S,5-dioxid. Příklady monocyklických azaheterocyklenylových skupin zahrnují 1 , 2,3,4-pyridin, 1 ,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridy1, ,2,3,6-tetrahydr©pyridin, 1,4,5,6-tetrah ydropyri mi di n,

2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-ímidazolinyl, 2-pyrazolinyl a podobně. Příklady oxaheterocyklenylových skupin zahrnují

3,4-dihydro“2H”pyran, dihydrofuranyl, fluordihydrofuranyl, a podobně. Příkladem vícecyklické oxaheterocyklenylové skupiny je 7-oxabicyklo[2.2.1]heptenyl . Příklady monocyklických thiaheterocykleny1ových kruhů zahrnují dihydrothiofenyl, dihydrothiapyranyl a podobně.

Výraz heterocyklyl znamená nearomatický nasycený monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující asi 3 až asi 10 kruhových atomů, výhodně asi 5 až 10 kruhových atomů, přičemž jeden nebo více atomů v kruhovém systému je/jsou prvek (prvky) jiné než uhlík., a znamenají například atomy dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodné heterocyklyly obsahují asi 5 až 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa nebo thia před slovem heterocyklyl znamená, že v kruhu je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry,

Heterocyklyl může být případně substituovaný Jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických ·

0 *

0 0

...........

• 0 0000 0·· ··* *· heterocyklylových skupin zahrnují piperidyl, pyrrolidinyl , piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl,

1,3-dioxolanyl , 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl , tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl, a podobně.

Výraz heterocyklylalkyl“ znamená heterocyklyl-alkylenskupinu, ve které heterocyklyl a alkylen mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroalkylové skupiny je tetrahydropyrany1 methyl .

Výraz heterocyklylalkyloxyalkyl“ znamená heterocyklylalkyl-O-alkylen- skupinu, ve které heterocyklylalkyl a alkylen mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heterocyklylalkyloxyalkylové skupiny je tetrahydropyranylmethyloxymethy!.

Výraz “heterocykly!oxy znamená heterocyklyl-0- skupinu, ve které heterocyklyl mé význam uvedený v tomto popisu. Příklady heterocyklyloxyskupin zahrnují chinuklidyloxy, pentamethylensulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiofenyloxy, pyrrolidinyloxy, tetrahydrofurany1oxy,

7-oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxy, hydroxytetrahydropyranyloxy, hydroxy-7-oxabicyklo[2.2.1]heptaný1oxy a podobně.

Výraz hydroxylalkyl znamená alkylovou skupinu uvedenou v tomto popisu substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami. Výhodné hydroxyalkyly obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují hydroxymethyl a 2-hydroxyethyl.

oVýraz “N-oxid znamená skupinu [ =n+~

4 4 4 4

4 4 4

4· •4 4444

444 ···

Výraz fenoxy znamená fenyl-O- skupinu, ve které fenylový kruh Je případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému uvedenými v tomto popisu.

Výraz fenylen znamená -fenyl- skupinu, ve které fenylový kruh je případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému uvedenými v tomto popisu.

Výraz fenylthio znamená -fenyl-S- skupinu, ve které fenylový kruh je případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému uvedenými v tomto popisu.

Výraz pyridyloxy znamená -pyridyl-O- skupinu, ve které pyridylový kruh je případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému uvedenými v tomto popisu.

Výraz substituent kruhové systému znamená substituent který lze případně připojit náhradou za atom vodíku na aromatický nebo na nearomatický kruhový systém. Substituenty kruhového systému znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroara1kyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl , aroyl, halogen, nitro, kyan, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl , alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykly1, heterocykleny1, aryldiazo, heteroaryldiazo, amidino, amino, aminoalkyl, karbamoyl a sulfamoyl. Jestliže kruhový systém je nasycený nebo Částečně nasycený, substituenty kruhové systému“ dále zahrnují methylen (H2C=), oxo (0=) a thioxo (S-).

• fl ♦ • · · «» · «·« a fl · •A* fl«« •fl ···· »

Výraz sulfamoyl znamená skupinu vzorce Y¹Y²NSO2~, kde Y¹ a Y² mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady sulfamoylových skupin zahrnují aminosulfamoyl (H2NS02~) a dimethylaminosulfamoyl (Me2NS02^_).

Výhodná provedení

Ve výhodném provedení podle vynálezu se ¹⁹F NMR spektra zaznamenávájí způsobem s použitím rotace magického úhlu (“magie angle spinning) .

K výpočtu množství reakčních činidel určených pro následné reakce a pro optimalizaci následných chemických procesů je nutné stanovit zátěž f1uor-obsahujícího reakčního produktu v pevné fázi.

Zátěž fluor-obsahujícího reakčního produktu v tuhé fázi/g (íz) se vypočte s použitím následujícího vzorce:

x I r Qs a =------- (vzorec 1) y I s Mr kde

Ir = integrál rezonančního signálu fluor-obsahujícího reakčního produktu v tuhé fázi ;

x = počet ekvivalentních atomů fluoru ve standardní sloučeni ně;

y - počet ekvivalentních atomů fluoru v referenční • · · « · « «··«»· ₉ » · · · · i·* ··· ·· ·« * · » • · · • 4 · v · ·· ·

Is = integrál rezonančního signálu standardu;

sloučenině;

Qs = množství standardu v molech;

Mr = hmotnost pryskyřice v gramech.

Podle dalšího aspektu vynálezu se reakce v tuhé fázi kvantifikuje pomocí externího standardu.

Při stanovení zátěže pryskyřice pomocí externího standardu se k přesně zjištěnému množství reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor přidá známé množství standardní sloučeniny obsahující obsahující fluor a produkt se postupně nechá nabobtnat ve vhodném rozpouštědle. Vhodné standardní sloučeniny obsahující fluor zahrnují všechny nereaktivní, fluorované, a rozpustné substance. Výhodnou standardní sloučeninou obsahující fluor je 3-fluorbenzamid (3FB) .

spektrum tohoto systému obsahuje dobře rozlišitelné rezonanční signály odpovídající standardní sloučenině a reakční složce v tuhé fázi obsahující fluor. Jednoduchým výpočtem s použitím vzorce 1 a integrovaných hodnot ¹⁹F signálů standardní sloučeniny obsahující fluor a reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor a zmámých množství standardní sloučeniny obsahující fluor a reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor v měřeném vzorku se vypočte zátěž pryskyř i ce.

Zátěž reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor/g (a) stanovená ¹⁹F NMR s použitím externího standardu byla validována pokusy, při nichž hodnota a byla stanovena dalšími ♦ * tf • tftf ·· ···· způsoby, jako elementární analýzou.

Dalším výhodný aspekt vynálezu zahrnuje kvantifikaci reakce v tuhé fázi s použitím interního standardu tvořeného reakční složkou v tuhé fázi obsahující fluor uvedenou v tomto popisu.

Stanovení zátěže pryskyřice s použitím vnitřního standardu se provede způsobem popsaným výše srovnáním integrálů ¹⁹F rezonančních signálů reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor a reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor.

Výhodné interní standardy pro použití ve způsobu podle vynálezu zahrnují reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor obecného vzorce I :

kde

Θ znamená tuhý nosič případně obsahující jeden nebo více atomů fluoru;

L nemá žádný význam, nebo znamená spojovací skupinu případně obsahující jeden nebo více atomů fluoru s tou výhradou, že nejméně jedna složka ze skupiny zahrnující tuhý nosič a spojovací skupinu obsahuje nejméně jeden atom fluoru; a

B znamená funkční skupinu vhodnou pro reakci s reaktantem za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor.

• · i ί «β Φ«·Φ φ · · φ · φ φ • · φφφφ • ΦΦ · · · Μ φφ

Reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor obecného vzorce I obsahující tuhý nosič a spojovací skupinu obsahující fluor se připraví reakcí reakční složky v tuhé fázi popsané v tomto popisu se subjednotkou obsahující fluor.

Uvedená subjednotka obsahující fluor je sloučenina obsahující nejméně jeden atom fluoru a obsahující funkční skupinu schopnou vytvořit kovalentní vazbu s reakční složkou v tuhé fázi, a obsahující nejméně jednu další funkční skupinu vhodnou pro reakci s reaktantem za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor. Tato další funkční skupina (skupiny) může být chráněná vhodnou chránící skupinou k zabránění interference s tvorbou vazby s reakční složkou v tuhé fázi.

Příklady reakčních složek v tuhé fázi vhodné pro reakci se subjednotkou obsahující fluor a tvorbě reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor zahrnují polystyren, aminomethyl-polystyren, Merrifieldovu pryskyřici (chlormethylovaný polystyren), hydroxymethyl-pryskyřici, Rinkovu kyselou pryskyřici (4-benzyloxy-2¹,4‘-dimethoxybenzhydrolová pryskyřice), Wangovu pryskyřici (p-benzyloxybenzylalkoholová pryskyřice), MBNA pryskyřici (p-methylbenzhydrylaminová pryskyřice) , BHA pryskyřici (benzhydrylaminová pryskyřice), Rinkovu pryskyřici (4“(2',4'-dimethoxyfenyl-Tmoc-aminomethyl)-fenoxy-pryskyřice a podobné.

Reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor, ve kterých tuhý nosič obsahuje jeden nebo více atomů fluoru znázorňuje v tomto popisu obecný vzorec II

L.G-B

II *4 · 4 4

4 4 4

4« 4444 znamená tuhý nosič obsahující jeden nebo více atomů ve kterém f 1uoru;

LG nemá žádný význam nebo znamená spojovací skupinu případně substituovanou Jedním nebo více atomy fluoru; a

B znamená funkční skupinu vhodnou pro reakci s reaktantem za tvorby reakčního produktu v tuhé fází obsahujícího fluor.

Reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor vzorce II se připraví polymeraci provedenou známými způsoby tak, aby došlo ke včlenění monomerů obsahujících Jeden nebo více atomů fluorů do tuhého nosiče. Příklady monomerů obsahujících fluor zahrnují 4-f1uorstyren, 4-trif1uormethylstyren a podobně.

Výhodné reakční složky obsahující fluor se připraví polymeraci směsi obsahující 4-f1uorstyren, 1,4-diviny1 benzen a 4-vi nylbenzylchlorid.

Další výhodný interní standard pro použití způsobem podle vynálezu je reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor připravená reakcí daného množství reakční složky v tuhé fázi s daným množstvím reaktantu obsahujícího fluor takovým způsobem, že do reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor se včlení známé množství fluoru.

Podle výhodného aspektu vynálezu se reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor připraví reakcí reakční složky v tuhé fázi s asi 0,05 až asi 0,4 molérními ekvivalenty reaktantu obsahujícího fluor.

« ·· • φ · • φ φ · • φ · φφ φφφφ φφφ » V V 9 φ • φφφφ φ φ φ φ φ φ Φ 9 Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

Příklady reaktantů obsahujících fluor vhodných pro reakci s reakční složkou v tuhé fázi za tvorby reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor zahrnují bis(2,2,2-trifluorethyl)amin,

3,5-bi s(trif1uormethy1)benzoylch1orid, 4-f1uorbenzoylchlor i d, 4-f1uorbenzylamin, 4-f1uorbenzensulfonylchlorid,

4-fluorbenzaldehyd, 4-f1uorfenylchlorformiat,

3- fluorfenylisokyanat, 4-f1uorfenylisothiokyanat, anhydrid kyseliny trif1uoroctové, anhydrid kyseliny trif1uormethansulfonové, 4-(trifluormethyl)benzylamin,

4- (tri f1uormethy1)benzylbromi d, 4-(trifluormethyl)fenylhydrazin, 4-(tr i fluořmethyl)fenylisokyanat,

4-(trifluormethyl)thiofenol, 1H, 1H, 2H, 2H-perf1uordecyl dimethylchlorsilan, 2,2,2-trif1uorethansulfonylchlorid,

2.2.2- trifluorethanol, 4-f1uorfenol, kyselina 4-f1uorbenzoové,

1.2- epoxy-3-fluorpropan, 4-fluor-4-hydroxybenzofenon, kyselina 2-f1uor-4-hydroxybenzoová, 2-f1uor-4-hydroxybenzylalkohol ,

2-fluor-4-hydroxybenzylchlorid a podobně. Výhodný reaktant obsahující fluor je 4-f1uorfenol.

Příklady reakčních složek v tuhé fázi vhodné pro reakci s reaktantem obsahujícím fluor a tvorbě reakční složky v tuhé fází obsahující fluor zahrnují polystyren, aminomethyl-polystyren, Merrifieldovu pryskyřici (chlormethylováný polystyren), hydroxymethyl-pryskyřici, Rinkovu kyselou pryskyřici (4-benzyloxy-2' ,4¹-dimethoxybenzhydrolová pryskyřice), Wangovu pryskyřici (p-benzyloxybenzylalkoholové pryskyřice), MBHA pryskyřici (p-methylbenzhydrylaminové pryskyřice), BHA pryskyřici (benzhydrylaminová pryskyřice), Rinkovu pryskyřici (4-(2',4'-dimethoxyfeny1-Fmoc-aminomethy1)-fenoxy-pryskyřice a podobně. Výhodná reakční složka v tuhé fázi je Merrifieldova pr yskyři ce.

• ♦ ·

Výhodnější reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor, vhodné k použití jako interní standardy způsobem podle vynálezu, mají obecný vzorec III •9 » · V • » * • · · · • · « ·· ···· kde

znamená tuhý nosič;

L znamená skupinu vzorce

A nemá žádný význam nebo znamená skupinu ze skupiny zahrnující

R20

J^21 /—\ 2 —D N-C— ,—\ o / \ II

-D N-S—

M4S /, »22

T ^K23

-C(0)-, -YC(0)-, -S02-, -NR⁷S02-, -CHR⁷-, -CHR⁷Y-, a ~CHR⁷YC(0)(CH2)m-;

B znamená halogen, NHR, 0W nebo S02Z;

D znamená CH nebo N;

P znamená H nebo chránící skupinu aminoskupiny;

* V V fl • · · • flflfl • flfl • fl flflflfl fl v« v «V V • flflflfl • flfl ·· fl • flflflfl flflfl ·· flfl

W znamená Η, NHP, NPR⁹,NC(0)C1, C(0)R⁹, C(O)NR¹°R1i, C(0)0R⁹, S02R⁹ nebo C(0)-imidazol-1-yl;

Y znamená -0 nebo -NR⁸-;

Z znamená Cl, OH, ORa nebo NR⁹R¹²;

R¹ znamená F, nebo když jeden ze substituentů R¹⁶, R¹⁷, r18 a R¹⁹ znamená F, tak RJ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkoxy, halogen, CN nebo NO2;

R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají skupiny ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkoxy, halogen, CN nebo NO2, nebo jeden ze skupiny zahrnující R¹, R² a R4 společně z jedním ze skupiny zahrnující R⁵ a R⁶ a s atomy uhlíku ke kterým jsou tyto substituenty připojené vytváří skupinu vzorce

R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující -Η, alkyl, fenyl, nebo fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, nitril a -NO2;

R⁷ a R⁸ nezávisle znamenají H nebo nižší alkylovou skupinu;

p9 _a R13 nezávisle znamenají alifatickou nebo aromatickou skupí nu;

* • · » tf · • ·

• tftf • tf ···· • ··

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenají H, alifatickou nebo aromatickou skupinu;

tf tftf tf • tf tf·

R¹² znamená -CH2R¹³;

R14, Rl5_f R16, R17, Rl8_ř R1S, R20, R21, R22_{( a} R23 znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkoxy, halogen, -CN a -NO2;

m znamená 0 nebo 1;

n znamená 1-6; a p znamená 0, 1 nebo 2.

Příprava reakčních složek v tuhé fázi obsahujících fluor vzorce III pro použití způsobem podle vynálezu je popsaná ve schématech 1-10 znázorněných níže. Příprava a použití reakčních složek v tuhé fázi obsahujících fluor vzorce III, ve kterých B znamená ONHP nebo QNPR⁶, při přípravě sloučenin zahrnujících aldehydy, ketony, oximy, aminy, a hydroxamové kyseliny je popsané v PCT/US97/23920, včleněném do tohoto popisu odkazem. Příprava a použití reakčních složek v tuhé fázi obsahujících fluor vzorce III, ve kterých B znamená OW nebo SO2Z, kde W znamená H, NC(O)C1, C(0)R⁹, C(O)NR1°R¹U C(0)0R⁹, SO2R⁹, nebo C(O)-imidazol-l-yl, při přípravě sloučenin zahrnujících amidy, peptidy, hydroxamové kyseliny, aminy, urethany, karbonáty, karbamaty, sulfonamidy a α-substituované karbonylové sloučeniny je popsaná v

U.S.patentové přihlášce ser.č.60/090,558, podané 24.června 1998, která je včleněná do tohoto textu odkazem.

t « · · « » « 9 · · · · 9 · · · · · ··» ··· ·· ·<

• · « • · · ·· ····

Příprava reakční složky v tuhé fázi obecného vzorce

je znázorněna ve schématu 1. *

Schéma 1

R², R³, R⁴, a R⁷ mají význam uvedený v tomto popisu.

Podle výše uvedeného schématu 1 se amino-pryskyřice 1 nebo hydroxy-pryskyřice 4 kopuluje s derivátem kyseliny 4-hydroxyf1uorbenzoové 2 ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, DMF, DMSO nebo THF za tvorby 4-hydroxyfluor- obsahující reakční složky 3 nebo 4-hydroxyfluorbenzoyloxy-pryskyřice 5. Doba kopulační reakce je od asi 2 do asi 24 hodin, v závislosti na amino-pryskyřici a derivátu kyseliny 4-hydroxyf1uorbenzoové určených ke kopulaci, aktivačním prostředku, rozpouštědle a teplotě. Uvedená kopulace se provádí při teplotě -10 °C až asi 50 °C, výhodně při teplotě místnosti. Kyselá karboxylová skupina se aktivuje vhodným aktivačním prostředkem jako je isopropylch1orformiat v přítomnosti N-methylpiperidinu, diisopropylkarbodiimid (DIC) v přítomnosti

1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), diisopropylkarbodiimid (DIC) v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)chlorid kyseliny fosfonové (BOP-C1) v přítomnosti triethylaminu, 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroboritan (TBTU) v přítomností diisopropylethy1aminu, N-hydroxysukcini mid v přítomnosti N,N¹-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a podobně.

Výhodné amino-pryskyřice ,1. pro přípravu 4-hydroxyf1uorbenzamidových pryskyřic podle vynálezu je aminomethyl-polystyren. V závislosti na velikosti částic (75-250 mesh), se kapacita aminomethyl-polystyrenu pohybuje v rozmezí od asi 0,5 do asi 1,2 mmol/g a od asi 0,1 do asi 0,5 mmol/g. Výhodná velikost částic aminomethyl-polystyrenu je 75 mes h .

Výhodná hydroxy-pryskyřice 4 je hydroxymethylová pryskyřice.

Ve výhodném způsobu přípravy 4-hydroxyf1uorbenzamidové pryskyřice 3, se směs derivátu kyseliny 4~hydroxyf1uorbenzoové 2, ami nomethyl-pol ystyrenu , diisopropylkarbodi imidu (DIC) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) v bezvodém DMF míchá při teplot místnosti 18 hodin. Pak se 4-hydroxyf1uorbenzamidová pryskyřice 3 odfiltruje, promyje se jedním nebo více rozpouštědly a vysuší se.

Příprava reakční složky v tuhé fázi obecného vzorce

OH kde D, p, R², R³ a R⁴ mají význam uvedený v tomto popisu, je znázorněna na ve schématu 2 • · · • ♦ · ftft ftftftft • ftftftft ft · ftftft· ftftft ftftft ftft ftft

azacykloalkylová pryskyřice 6

Jak je znázorněné ve výše uvedeném schématu 2, kopulací azacykl oa 1 kyl ové pryskyřice 6. s derivátem kyseliny 4-hydroxyf1uorbenzoové 2 se připraví 4-hydroxyf1uorbenzoy1-azacykloalky1ová pryskyřice 7. Kopulace se provede s použitím reakčních Činidel a podmínek uvedených pro výše popsané schéma 1. Výhodná azacykloa1kylová pryskyřice Je (piperidinomethyl)polystyren, označovaný v tomto popisu následujícím vzorcem:

NH (piperidinomethyl)polystyren

Příprava reakční složky v tuhé fázi obecného vzorce

• •	• « 4	4 4 4	4 · 4	*	•	•	• •
4	4
•	4	4	•	4	4	•	•	•
	44	• 444	• 4 4	44*		4 4		• 4

kde A znamená -C(0)~ a B znamená F, OH, SO3H nebo S02C1 je znázorněná ve schématu 3.

Schema 3

Podle schématu 3 se Friedel-Craftsovou acylací polystyrenu derivátem 4-f1urof1uorbenzoylchloridu 8 v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je FeCl3, SnCl4 nebo AICI3 ve vhodném organickém rozpouštědle připraví

4-f 1 uorof 1 uorbenzoyl ová pryskyřice .9. Reakcí sloučeniny 9 s hydroxidem se získá 4-hydroxyf 1 uorbenzoyl ová pryskyřice 1.0.

•	0	• ·	0	0 ·	0	0
0 0	• 0	0	0	0 0	0	0	0
0	0	•	0	0	0	0	0 0
0·	0*00	0 0 0	0 0 0	00	0«

Ve výhodném provedení vynálezu se polystyren acyluje derivátem 5-fluorof luorbenzoyl chloridu .8 v přítomnosti AICI3 v nitrobenzenu za tvorby 4-f1uorof1uorbenzoylové pryskyřice 9. Směs sloučeniny 9 ve vodě/cyklohexanu se zpracuje s hydroxidem sodným a tetrabutylamoniumhydrogensíranem způsobem uvedeným v práci Feldman a sp., J.Org.Chem., 56(26), 7350-7354 (1991) a získá se tak 4-hydroxyf1uorbenzoylové pryskyřice 1.0.

Reakcí 4-hydroxyf 1 uorbenzoyl ové pryskyřice .1.0 s ekvivalentem S03~, například ve formě disiřičitanu draselného, v přítomnosti baze, a v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform, se získá fl uorbenzoyl -4-sul fonová kyselina-pryskyřice .1..1,. Příklady baží zahrnují diisopropylethylamin, pyridin, tri ethylamiη, N-methylpiperidin, a podobně. Reakcí fluorbenzoyl-4-sulfonové kyseliny-pryskyřice 11 s chloridem kyseliny jako je kyselina chlorsulfonová, thionylchlorid, oxalylchlorid a podobně, v inertním organickém rozpouštědle, se získá

5,6-trif 1uorbenzoyl-4-su1fonylchloridová pryskyřice 1.2.

Příprava reakční složky v tuhé fázi obecného vzorce

kde B znamená F nebo OH je znázorněné ve schématu 4.

Schéma 4

Jak je znázorněné ve schématu 4, reakcí amino~pryskyřice .1. s 4-hydroxyf1uorfenylsulfonylchloridovou pryskyřicí 13 v přítomnosti baze jako je N-methylmorfolin, pyridin, kolidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin, ve vhodném organickém rozpouštědle jako jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, THF nebo DMF se získá 4-hydroxyf1uorfeny1 sulfonamidová pryskyřice .1.4. Tato reakce se výhodně provede v dichlormethanu v přítomnosti kolidinu.

Alternativně se amino-pryskyřice 1 nechá reagovat s

4-fluorfluorfenylsulfonylchloridovou sloučeninou J.5.

znázorněnou výše a získá se 4-f1uorofluorfeny1su1fonamidová pryskyřice ,1,..6, která se převede na požadovanou

4-hydroxyfluorfenylsulfonamidovou pryskyřici .1..4 způsobem • ♦ ·· ·«·« ··· *·« tuhé fázi obecného vzorce * Μ · • · · · » • · · « ·· ·· popsaným výše ve schématu 3.

Příprava reakční složky v

kde B znamená F, OH, SO3H nebo SO2C1 je znázorněna ve schématu 5.

Schéma 5

• · · · · ···*·· • · · tf · tftftftf tftf tftftftf tftftf tftftf tftf tftf

Jak je znázorněné ve schématu 5, bromací polystyrenu například pomocí Br2 v přítomnosti FeCl3, Tl(0Ac)3 nebo BF3 se připraví brómovaná polystyrénová pryskyřice 17. Pak se provede výměna kov-halogen například s použitím aIkyl1 ithiové činidla jako butyl1ithium v benzenu nebo TMEDA; přidá se tri methyl boritan; a zpracováním s kyselinou se získá polystyryl-kyselina boritá- pryskyřice 1J3. Kopulací .1..8. s fluorfenylhalogenidovou sloučeninou 19 za podmínek podle Suzukiho (katalýza Pd(0), bazické podmínky; viz Frenette a sp., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9177 a Brown a sp.,

J.Amer„Chem.Soc., 1996, 118, 6331) se připraví

4-f1uorofluorfenylpolystyrenové pryskyřice 20. Konverze 2.0. na 4-hydroxyfluorofluorfenylpolystyrenovou pryskyřici .21., fluorfeny1-4~kyselina sulfonové- pryskyřice 2.2 nebo f luorf enyl -4-sul fonyl ch 1 or i dová pryskyřice 23. se provede způsobem popsaným výše ve schématu 3.

Příprava reakční složky v tuhé fázi obecného vzorce

kde B znamená F nebo OH je znázorněná ve schématu 6.

Schéma 6

· ·	• fl fl	• fl •	« flfl ·
• ·	•	• ·	fl ·
fl ·	fl	•	•	fl ·	• ·
• fl	flflflfl	• flfl	• flfl	• fl	• fl

Jak je znázorněné ve výše uvedeném schématu 6, reakce thiopolystyrenu s derivátem trif1uorfenylbenzenu 2.4 vede k tvorbě dif luorf enyl thi o~pol ystyrenové pryskyřice 2.5. Tato reakce se výhodně provede ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, dioxan, DMF nebo DMSO, v přítomnosti baze, výhodně za katalýzy pyridinem nebo N-methyl morf ol inem. Konverze 2.5. na 4-hydroxyfluorfenylthio-polystyrenové pryskyřice 2.6 se provede způsobem popsaným výše ve schématu 3. Oxidací sloučeniny 26. například pomocí kyseliny m~chlorperbenzoové (MCPBA) se získá 4-hydroxyf1uorfenylsulfonyl-polystyrenová pryskyřice 27Příprava reakční složky

LO-NHP (3.1.) , kde definované, je znázorněné ve v tuhé fázi ,L, a P jsou schématu 7.

obecného vzorce v tomto popise

Schéma 7

O • φ * · φ · • φ

• φ · ·· φφφφ • φ φφφ φφφ • φ φ ·· φφ ο-νη₂

Podle výše uvedeného schématu 7 se polymerní hydroxy-pryskyřice .28 převede na N-hydroxyftalimidovou pryskyřici 2 9 kopulací s N-hydroxyfta 1 i midem za podmínek podle Mitsunobu (Mitsunobu 0, Synthesis 1981, 1); konverzí hydroxyskupiny na odštěpitelnou skupinu Jako je mesylátové skupina a následující nukleofi lni substitucí

N-hydroxyfta 1imidem; nebo reakcí polymerní hydroxy-pryskyřice s N-hydroxyftalimidem v přítomnosti kyseliny jako je kyselina benzensulfonová. Odstraněním ftalimídové skupiny způsoby v oboru známými, Jako je zpracování sloučeniny 29 s hydrazinem, nebo výhodně s methyl aminem, se získá reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor 30, ve které P znamená H.

Kopulace sloučeniny 2.8 s N-hydroxyf tal imidem se provede například v přítomnosti diisopropylazodikarboxylatu a trifenylfosfinu v DMF. Ftalimidová chránící skupina se pak odstraní methylamino!ýzou v THF při asi 40 °C.

Zavedení skupiny chránící aminoskupinu jako je benzylová skupina se provede s použitím prostředků a za podmínek v oboru známých a získá se tak reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor 3.1 ve které P znamená skupinu chránící aminoskupinu.

- * · · «, v v « « ♦ · · · * ·*·* *··· * »···»« • · · « · · » · * ·· ···· ··· ··· ·· ·«

V určitých případech dochází při zavádění některých skupin chránících aminoskupinu do reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor 30 k dvojímu chránění atomu N. Tomuto dvojímu chránění se výhodně zamezí selektivní monoprotekcí sloučeniny 30 chránící skupinou P', za tvorby mono-N-chráněné reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor 32, načež se zavede chránící skupina P za tvorby Ν,N-di-chráněné reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor .33, a chránící skupina P¹ se selektivně odstraní. Výhodná chránící skupina P' je al1yloxykarbonylová skupina, kterou lze selektivně sejmout v přítomnosti dalších skupin chránících aminoskupinu pomocí Pd(0).

Alternativní způsob přípravy reakční složky v tuhé fázi 3.1 je znaázorněn na schématu 8.

Schéma 8 (V)-L-OH + ^ΗΟγ^Ρ -- (V^-L-O-NPP’

34 P* 35

-- (V}-L~O-NHP

Podle výše uvedeného schématu 8 se reakční složka v tuhé fázi 30 kopuluje s Ν,N -di chráněným derivátem hydroxy 1 ami nu 3.4, kde P a P‘ jsou chránící skupiny aminoskupiny, přičemž se získá Ν,N-dichráněné reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor 35. Skupina chránící aminoskupinu P' se pak selektivně odstraní a získá se N-chráněné reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor 31.

* • · · ·

• φ φφ φφφφ φ φ · φ φ • · · φ ·· »φ

Ve výhodném provedení syntézy popsané ve schématu 8 znamená P benzylovou skupinu a P' allyloxykarbonylovou skupinu

Selektivní sejmutí allyloxykarbonylové chránící skupiny se provede zpracováním s tetrakis(trifenylfosfin)pal!adiem(0).

Ν,N-dichráněný derivát hydroxy1 aminu 34 se připraví postupným zaváděním chránících skupin P a P‘ do O-chráněného derivátu hyóroxylaminu vzorce HzNOP², kde P² znamená chránící skupinu hydroxyskupiny. Výhodnou chránící skupinou hydroxyskupiny je alkylová skupina. Chránící skupiny aminoskupiny P a P' se zavedou spoužitím reakčních činidel a za reakčních podmínek známých v oboru organické syntézy. Například reakce 0-terc.butylhydroxylaminu s a 11yloxychlorformiatem vede k tvorbě N-a11y1oxykarbony1-0-terč.butylhydroxylaminu, který se pak nechá reagovat s benzylbromidem za tvorby N-benzyl-N-allyloxykarbonyl-0-terc.butylhydroxylaminu. Zpracováním N-benzyl-N-allyloxykarbonyl -0-terc , butyl hydroxyl ami nu s kyselinou trifluoroctovou se získá Nbenzyl-N-aΊ1yloxykarbonylhydroxy1amin.

Příprava reakční složky v tuhé fázi obecného vzorce

je znázorněna ve schématu 9.

Schéma 9

Podle výše uvedeného schématu 9 se polymerní chlormethylová pryskyřice jako je chlormethylpolystyren ( 36, Merrifieldova pryskyřice) nechá reagovat s derivátem kyseliny 4-hydroxyf1uorbenzoové 37 v přítomnosti baze, čímž se připraví 4-karboxyf1uorfenoxymethy1ová pryskyřice 38. Redukcí karboxylové skupiny například pomocí LiAlH4, diisobutyl aluminiumhydridu , nebo BH3--THF se získá

4-hydroxymethylfluorfenoxymethy!ové pryskyřice 39. Konverzí sloučeniny 3.9 na hydroxyftalimidový derivát pryskyřice 40 a následným odstraněním ftalimidové skupiny způsobem popsaným ve • ft « · · • · ft · · · • · · · · · • ftft ftftft ftft ftft schématu 7 uvedeným výše se získá reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor 4.1.

Přípravu reakční složky v tuhé fázi obecného vzorce

znázorňuje schéma 10.

Schéma 10

• · · · φ · * * · • · · φ · · φ φ φ · φ • · · · φ · · φ

Podle výše uvedeného schématu 10 se polymerní chlormethylová pryskyřice 36 nechá reagovat s ketonem 42 v přítomnosti baze jak znázorněno ve schématu 9 výše za tvorby 4-(2',4’~di methoxyfenylkarbony!)-fluorfenoxymethylové pryskyřice 43. Redukcí karbonylové skupiny použitím například LÍBH4 se získá 4~(hydroxymethyl-24¹-dimethoxyfenyl)-fluorfenoxymethylová pryskyřice 44. Konverzí 44 na hydroxyfta 1 i i midovou pryskyřici 45 a následným odstraněním ftalimidivé skupiny způsobem popsaným ve schématu 7 se získá reakční složka v tuhé fázi 46.

Ještě výhodnější reakční složky v tuhé fázi pro použití způsobem podle vynálezu mají vzorec II, ve kterém R¹ , R², R² a R⁴ znamenají F; a jeden ze substituentů R² a R⁶ znamená vodík a druhý ze substituentů R⁵ a R6 znamená H nebo

2.4- dimethoxyfenyl ovou skupinu.

Další ještě výhodnější reakční složky v tuhé fázi pro použití způsobem podle vynálezu mají vzorec II, ve kterém R¹ , R², R³ a R⁴ znamenají F; a jeden ze substituentů R⁵ a R⁶ znamená vodík a druhý ze substituentů R⁵ a R⁶ znamená H nebo

2.4- dimethoxyfenylovou skupinu; a B znamená F, OW nebo SO2Z.

Další ještě výhodnější reakční složky v tuhé fázi pro použití způsobem podle vynálezu mají vzorec II, ve kterém R¹,

R², R³ a R⁴ znamenají F; a jeden ze substituentů R⁵ a R⁶ ft · · * ftft ftft ft · · * ·· ♦ · · ftftftft • · ft* « ftftftft·· • ftft · · ·»·· • ft ftftftft ··· ··« ·· ftft znamená vodík a druhý ze substituentů R⁵ a R⁶ znamená H nebo

2,4~dimethoxyfenylovou skupinu; a B znamená F, OW nebo SOíř; a

A znamená fenylenovou skupinu, -C(0)-, -YC(O)“, -SO2-,

-NR⁷SO2”, nebo -CHR?O.

Typické příklady těchto ještě výhodnějších reakčních složek v tuhé fázi zahrnuji, ale nejsou omezené jen na ně:

4~karboxy-2,3,5,6-tetrafluorfenoxymethyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen) pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

F F

4-- (Q-methylhydroxy!ami π)-2,3,5,6-tetrafluorfenoxymethyl” kopolymerní (styren-1% divinylbenzen) pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

4-(2' ,4¹-dimethoxyfenyl-O-methylhydroxy1amin)~2,3,5,6~ -tetrafluorfenoxymethyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen) pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci flflflfl • flfl · · · · · · • fl ···* flflfl flfl flfl

4-hydroxy-2,3,5, 6-tetrafluorbenzamidomethylpolystyrénovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-4-su1fonové kysel i napolystyrénovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

so₃h

F

2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-4-su1fonylch1oridpolystyrenovou pryskyřicí odpovídající v tomto popisu vzorci

4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzoy1oxymethylpolystyrénovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

2,3,5,6-tetraf1 uorbenzoy 1 oxy methy 1 -4-su1 foriová kyselina-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

2,3,5,6-tetraf1uorbenzoy1oxymethyl-4-sulfonylchlor i d-polystyrénovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzore i

4-hydroxy-2,3,5,6-pentaf1uorbenzoyl-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

F

2,3,5,6-tetraf1uorbenzoyl4-sulfonová kyselina-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

0	•	0	• ·	0 »0 0
«	0	0	0 0	0 »0 ·
• 0	0000	000 000	0· 00

2,3,5,6-tetraf1uorbenzoyl-4-sulfonylchlor id-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorfeny1su1fonamidomethy1 -polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

2,3,5,6-tetraf1uorfenylsulfonamidomethyl-4-sulfonová kyselina-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

F φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ » φ φφ φφ

2,3,5,6-tetrafluorfenyΊ sulfonami domethyl -4-sul fonyl chlorid-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

SO₂CI

F

N-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzoy1)-piperi di nomethyl polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

N-(2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonová kysel ina)-piperidinomethyl-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

N-(2,3,5,6-tetraf1uorbenzoyl-4-su1fonylchlorid)-piperidinomethyl-4-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

i

F • 9 9 « 9 9 9 9 · «9 9 44494 4

444 9 9 «9«9 *9 9499 >99 949 44 *9

Ν-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorfenylsulfonyl)-piperidinomethyl-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

N-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl-4-sulfonová kyselina)sulfonyl)-piperi di nomethyl-polystyrénovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

N-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl-4-sulfonylchlorid)~ sulfonyl)-piperidi nomethyl-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorfenyl-polystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

OH • · · · • tftf ·· tftftftf · tftf tftf tf tf tftf tf • tftf tftf

2,3,5,6-tetrafluorfenyl-4-sulfonová kysel i napolystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

2,3,5,6-tetrafluorfenyl-4-sulfonylchloridpolystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

F. F

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonylpolystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonyl-4-sulfonová kyselinapolystyrénovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

• φ φ φ · φ φ φ φ φφ φ φ » φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφ

2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonyl-4-sulfonylchlorίόρο! ystyrenovou pryskyřici odpovídající v tomto popisu vzorci

F F

Ještě výhodnější reakční složky v tuhé fází pro použití ve způsobu podle vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹, R², R³ a R⁴ znamenají F; jeden ze substituentů R⁵ a R⁶ znamená H a druhý ze substituentů R⁵ a R⁶ znamená

2,4-dimethoxyfeny1ovou skupinu; a A znamená fenylenovou skupinu, -C(0)-, -YC(O)-, -S0₂-, -NR⁷S0₂~ nebo -CHR⁷O~.

Typické výše uvedené ještě více výhodné reakční složky v tuhé fázi zahrnují:

4-karboxy-2,3,5,6-tetrafluorfenoxymethyl-kopolymerní (styren 1% divinylbenzen) pryskyřici,

4-(O-methylhydroxylamin)-2,3,5,6-tetrafluorfenoxymethylkopolymerní(styren-1% divinylbenzen) pryskyřici,

4-(2',4¹-di methoxyfenyl-O-methylhydroxylamin)-2,3,5,6-tetrafluorfenoxymethyl-kopolymerní (styren-1^ divinylbenzen) pryskyřici,

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzami domethyl-sulfonová kyselina-polystyrenovou pryskyřici,

2.3.5.6- tetraf1uorbenzamidomethyl-4-sulfonová kyselina-polystyrenovou pryskyřici,

2.3.5.6- tetrafluorbenzami domethyl-4-sulfonylchlorid-polystyrenovou pryskyřici,

4-hydroxy-2,3,5,6-pentaf1uorbenzoyl-polystyrenovou • ; / · · * * · · t , » · J ·· ···· ··· «·· «· tt pryskyřici,

2.3.5.6- tetraf1uorbenzoyl-4-sulfonová kysel ina-polystyrenovou pryskyřici,

2.3.5.6- tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchlorid-polystyrenovou pryskyřici,

4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorfenylsulfonami domethyl~ -polystyrénovou pryskyřici,

2.3.5.6- tetrafluorfenylsulfonamidomethyl-4-sulfonové kyselina-polystyrenovou pryskyřici, a

2.3.5.6- tetrafluorfenylsulfonamidomethyl-4-sulfonylchlor id-polystyrenovou pryskyřici,

Zvláště výhodná reakční složka v tuhé fázi je 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-polystyrenová pryskyř i ce.

Použití NMR ke kvantifikaci a sledování přípravy aktivovaného esterového reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor obecného vzorce

znázorňuje schéma 11..

· • i » • * : i • 4 z :

44« 444 ·

• v ·

4« ♦<··

Jak je znázorněno ve výše uvedeném schématu 11, první stupeň přípravy aktivované esterové reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor zahrnuje navázaní derivátu kyseliny

4-hydroxyf1uorbenzoové 2. na aminomethylovou pryskyřici 1. způsobem popsaným výše ve schématu 1. Stupeň vazby na pryskyřici .1 se stanoví způsobem popsaným výše.

Druhý stupeň přípravy aktivované esterové reakční složky v tuhé fázi 36. zahrnuje kopulaci 4-hydroxy-fluor-obsahující reakční složky v tuhé fázi 3 s karboxylovou kyselinou vzorce R⁹CC>2H. Doby reakce jsou v rozmezí od asi 2 do asi 24 hodin v závislosti na podstatě 4-hydroxy-f1uor-obsahující reakční složky v tuhé fázi 3, karboxylové kyselině R^COzH, rozpouštědle, reakční teplotě a aktivačním prostředku.

Kopulační reakce se výhodně provede s použitím diisopropylkarbodiimidu (DIC) v přítomnosti katalyticky působícího 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) ve vhodném rozpouštědle jako je benzen, dichlormethan, dichlorethan, dioxan, THF nebo DMF při teplotě místnosti po dobu asi 18 hodin. Výhodným rozpouštědlem je bezvodý DMF. Aktivovaná esterová reakční složka v tuhé fázi 3,6 se pak promyje vhodným organickým rozpouštědlem nebo rozpouštědly k odstranění přebytku reakčních činidel.

Kopulační reakce popsaná výše vede k posunu ¹⁹F

φ φ φ · φ · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ «φφφ rezonančních signálů aktivované esterové reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor 36 pod signály 4-hydroxy-f1uor obsahující aktivované esterové reakční složky v tuhé fázi 3. Diky tomu lze stanovit srovnáním relativních integrovaných hodnot ¹⁹F signálů rezonancí odpovídajících aktivovaným esterovým a fenolovým skupinám včlenění karboxylové kyseliny R⁹C02H. Tato stanovení nezávisí na množství pryskyřice a na celkovém objemu vzorku.

Podobným způsobem lze s použitím způsobů uvedených výše kvantifikovat následné reakce prováděné s s aktivní esterovou reakční složkou v tuhé fázi obsahující fluor 36. Například aktivovanou esterovou reakční složku v tuhé fázi obsahující fluor lze štěpit aminem vzorce HNR²⁴R²⁵, kde R²⁴ a R²⁵ znamenají H, alifatickou nebo aromatickou skupinu, na amid vzorce 37 za současné regenerace 4-hydroxy-f1uor obsahující aktivované esterové reakční složky v tuhé fázi 3 jak je znázorněné ve schématu 12.

Schéma 12

Reakci znázorněnou ve výše uvedeném schématu 12 lze kvantifikovat srovnáním relativních integrovaných hodnot ¹⁹F rezonancí odpovídajících aktivované esterové reakční složce v tuhé fázi obsahující fluor 36 a 4-hydroxy-f1uor obsahující reakční složce 3.

I *

« • » « « 0 · ·· *«··

Podobným způsobem lze sledovat časový vývoj reakce v tuhé -fázi opakovaným stanovením ¹⁹F NMR spektra reakční směsi a hodnocením úbytku ¹⁹F rezonančních signálů odpovídajících reakční složce v tuhé fázi obsahující fluor.

2působy syntézy v tuhé fázi jsou značně rozšířené při přípravě peptidů. Obecně zahrnují syntézy peptidů na tuhých nosičích tvorbu peptidů z karboxylového nebo C-terminálního zakončení, kde C-terminální aminokyselina s chráněnou a-aminoskupinou se připojí k polymerní tuhé fázi. N-chránící skupina se pak odštěpí, a další aminokyselina, rovněž N-chráněná, se kopuluje na α-aminoskupinu aminokyseliny připojené na tuhý nosič jak je uvedeno výše. Tento cyklus snímání chránící skupiny z aminokyseliny předcházejícího stupně a kopulace další aminokyseliny se opakuje až je peptid úplný. Veškeré reaktivní postranní řetězce aminokyselin jsou chráněné chemickými skupinami, které jsou odolné vůči způsobům snímání a kopulace, ale které jsou odstranitelné na konci syntézy.

Výtěžek každé kopulační reakce použité v syntéze peptidů popsané výše lze stanovit odštěpením peptidů z pryskyřice, přečištěním peptidů a výpočtem výtěžku. 5 použitím způsobu pomocí ¹⁹F NMR podle vynálezu lze výtěžek stanovit jednoduchým srovnáním ¹⁹F rezonancí výchozí složky a cíleného peptidového produktu ve vazbě na pryskyřici v každém stupni syntézy.

Je třeba chápat, že vynález zahrnuje všechny vhodné kombinace jednotlivých a výhodných uspořádání uváděných v tomto popisu.

Předcházející popis bude zřejmější z následujících ϊ

• 0 •· ««·· « · · t · · • »»«»*» « · « · · fc ·· ··· ·· «φ příkladů uvedených pro další znázornění vynálezu, které však vynález nijak neomezují.

NMR fluoru

Pokud není uvedeno jinak, stanovení ¹⁹F NMR spekter se provádí na spektrometru Varian Unityplus při ¹⁹F frekvenci 470,228 MHz. ¹H nanosonda je nastavena na ¹⁹F frekvenci. Obvykle se spektra pořizují pomocí (delay-pu1se-acquire) sekvence, opakované pro nt přechodů. Typické spektrální šířka je 100 000 Hz a chemické posuny jsou uváděné vzhledem k CFCI3 pří použité pracovní frekvenci. Spektra se pořizují pomocí sondy Nanoprobe, ve které je vzorek umístěn vzhledem k magnetickému poli v magickém úhlu (54,7°) při rotaci vzorku rychlostí 1000-1500 Hz. Vzorky se připraví nabobtnáním 2-3 mg přesně zváženého reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor s asi 40 μΐ deuterovaného dimethylformamidu (DMF). Jestliže se při analýze použije externí standard, obvykle se do kyvety pro vzorek nejprve vnese suchý reakční produkt v tuhé fázi obsahující fluor. Externí standard je výhodně 3-fluorbenzamid, a v tomto případě se k suché pryskyřici v kyvetě pro vzorek vnese 20 μΐ roztoku 0,125 mol/1

3-fluorbenzamidu v deuterovaném DMF,

Příklady......provedení.......vynálezu

Příklad 1 příprava 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbezamidomethy1kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice tf tf •· tftf·· • •tf tftftf

K míchané kaši aminomethy1-polystyrenu (0,82 mmol/g, 800 g, 656 mmol) v DMF (8 1) se přidá roztok 2,3,5,6-tetraf1uor-4-hydroxybenzoové kyseliny (234 g, 984 mmol) v DMF (1 1), roztok 1-hydroxybenzotriazolu (133 g, 984 mmol) v DMF (250 ml) a diisopropylkarbodiimid (124 g, 984 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiitruje a pryskyřice se promyje DMF (1 x 1 1; 5 x 2 1), THF (3x2 1; 2 x 3 1) a CH2CI2 (3 x 3 1). Pak se pryskyřice suší na vzduchu v miskách 2 dny.

Pryskyřice (995 g) se pak přidá ke směsi piperidinu (125 ml) a DMF (6 1). Přidá se DMF (2 1) k usnadnění promíchávání a

Β Β • · * • · · • · • * · • ·φ • Β · • » · ·

Β · · *« ···· ·· směs se míchá 1 hodinu. Pak se směs zfiltruje a pryskyřice se promyje DMF (10 x 500 ml) a vysuší se ve vakuu.

Potom se pryskyřice suspenduje v DMF (4 1), přidá se roztok 2 M HCI (750 ml) v DMF (2 1) a směs se míchá 0,5 hodiny. Pak se pryskyřice odfiltruje, promyje se DMF (10 1) a THF (10 Ί) a suší se přes noc ve vakuu při teplotě místnosti.

Příklad 2

Příprava 2,3,4,5,6-pentef1uorbenzyol-kopo!ymerní (styren-1% di vinyl benzen)-pryskyř ice

Ke směsi kopolymerní (styren-1 % divinylbenzen)pryskyřice (100-200 mesh, 10 g) a pentafluorbenzoylchloridu (25 g) v nitrobenzenu (250 ml) se přidá AICI3 (1,0 M v nitrobenzenu, 38 ml) a reakční směs se míchá 18 hodin při 60 °C. Pak se reakční směs vlije do směsi DMF (30 ml), koncentrované HCI (20 ml) a ledu (80 g). Tato směs se míchá 30 minut, zfiltruje se, a pryskyřice se promývá směsí DMF-H2O dokud není promývací tekutina bezbarvé. Pak se pryskyřice promyje horkým DMF a směsí dichlormethan-methanol 2:1 (6 x) a vysuší se ve vakuu. 1®F NMR δ -146,5 (2F), -157 <1F) , -165,5 (2F) .

Příklad 3

Příprava 4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluorbenzoy!-kopo!ymerní (styren-1% di vinyl benzen)-pryskyřice

Titulní pryskyřice se připraví zpracováním směsi 2,3,4,5, δ-pentafluorbenzoy1-kopolymerní (styren-1 % divinylbenzen)-pryskyřice ve vodě/cyklohexanu s hydroxidem sodným a tetrabutylamoniumhydrogensíranem způsobem popsaným v práci Feldman a sp., J.Org.Chem., 56(26), 7350-7354 (1991).

Příklad 4

Příprava 2,3,5,6-tetraf1uorbenzoy!-sulfonová kyselina-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice

so₃h

F

Směs 2,3,4,5,δ-pentafluorbenzoyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice připravené způsobem podle příkladu 2, dichlormethan (3 ml), H2O (1 ml), triethylamin (1,2 ml) a disiřičitan sodný (560 mg) se míchá 3 dny. Pak se pryskyřice prornyje dichlormethanem (6 x) a vysuší se ve vakuu při 40 °C 19F NMR δ -142 (2F) , -147 (2F) .

Příklad 5

Příprava

2,3,5,6-tetraf1uorbenzoyl-4-sulfonylchlorid-kopolymerη í (styren-1di vi nylbenzen)-pryskyři ce.

· · • · · · fl « fl ·

• · fl fl • fl * ·· ····

F

SO₂CI

F

O F

2,3,5,6-tetraf1uorbenzen-4-sulfonová kyselina-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice (300 mg), připravená způsobem podle příkladu 4, se nechá nabobtnat v chloridu uhličitém (3 ml) a přidá se kyselina chlorsulfonová. Reakční směs se pak míchá 24 hodin a pak se reakce přeruší kyselinou octovou. Pak se pryskyřice odfiltruje, promyje se dichlormethanem (6 x) a etherem (4 x) a vysuší se ve vakuu při 40 °C. 19F NMR δ -142 (2F), -146,5 (2F).

Příklad 6

Příprava 2,3,4,5,6-pentaf1uorfenylsulfonamidomethylkopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice.

Aminomethyl-polystyren (1 g, 1,2 mmol) se nechá nabobtnat s dichlormethanem a přidá se 2,4,6-kolidin (0,475 ml, 3,6 mmol) a 2,3,4,5,6-pentafluorfenylsulfonylchlorid (1,44 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin, potom se pryskyřice odfiltruje, promyje se dichlormethanem (6 x) a vysuší se ve vakuu při 40 °C .

Příklad 7

Příprava 4-hydroxy-2,3,5,6-pentaf1uorfenylsulfonami domethylkopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice • · · ♦ · *··* ·· ·· · ***··· • · · · · · · » ·· ··»· ··· *·· ·* ·

Titulní pryskyřice se připraví způsobem podle příkladu 3 s tím rozdílem, že se použije 2,3,4,5,6-pentaf1uorfenylsulfonamidomethy!-kopo1ymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice připravená způsobem podle příkladu 17 místo 2,3,4,5,6-pentaf1uorbenzoyl-kopolymerní (styren-1% d i vinyl benzen)-pryskyřice.

Příklad 8

4-karboxy-2,3,5,6-tetraf1uorfenoxymethyl-kopolymerní (styren1% divinylbenzen)-pryskyřice

Merrifieldova pryskyřice (2 mmol/g, 600 mg, 1,2 mmol) se nechá nabobtnat v bezvodém DMF (20 ml), přidá se hydrát kyseliny 2,3,5,6-tetraf1uor-4-hydroxybenzoové (2,28 g, 10 mmol) a uhličitan česný (3,26 g, 10 mmol) a reakční směs se za mírného míchání zahřívá 12 hodin při 85 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a 2,3,5,6-tetraf1uorfenoxymethyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen) pryskyřice se promyje DMF (5 x) , 20% vodným DMF (5 x), THF (5 x) a dichlormethanem a suší se přes noc ve vakuu. JR (mikrostanovenί, cm^-1): 1640 (C~0); ¹⁹F NMR • 0 *

0 ·

0 0 ·· 0000 * 0 · 0

0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 000 00 0« (nanostanovení) -144,4 ppm, -160,2 ppm.

Příklad 9

Stanovení zátěže aminomethylové pryskyřice 2,3,5,6-tetraf1uor -4-hydroxybenzoovou kyselinou (TFP) s použitím ¹⁹F NMR.

Zátěž 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethylkopolymerní~(styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice se stanoví pomocí spektra ¹⁹F NMR vzorku obsahujícího směs

3-f1uorbenzamidu a 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)~pryskyřice. Stanoví se integrované ¹⁹F rezonanční signály odpovídající 3-f1uorbenzamidu a 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-kopolymerní-(styren-1 % divinylbenzen)-pryskyřice a zátěž pryskyřice se vypočte pomocí vzorce 1.

¹⁹F NMR spektrum se zaznamená při teplotě místnosti na spektrometru Varian UnityPlus při pracovní frekvenci 470.23 MHz. Spektrometr je opatřen jednocívkovou protonovou sondou Nanoprobe naladěnou na 19F. Vzorek obsahuje přesně zvážených 2-4 mg pryskyřice vnesených do nádobky pro vzorek. K odvážené pryskyřici se přidá 20 pl 0,125 M roztoku 3-f1uorbenzamidu v d7-dímethylformamidu (Cambridge Isotopes), a potom dostatečné množství d7-dimethylformamidu pro naplnění dávkovacího prostoru pro vzorek (celkový objem rozpouštědla je asi 40 pl) tf tftf tf • · tftf tftftftf • ·····>

tf · tftftftf tftftf tftftf tftf tftf

Zátěž 4 vzorků 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-kopolymerní (styrert-1% diviny!benzen)-pryskyřice připravených kopulační reakcí za podmínek uvedených níže, se stanoví 1⁹F NMR a spalovací analýzou kde výsledky těchto analýz jsou rovněž uvedené níže v tabulce 1. Jak Je z tabulky 1 zřejmé, výsledky stanovení zátěže pryskyřice stanovené ¹⁹F NMR a spalovací analýzou jsou velmi shodné.

Tabulka 1

Stanovení zátěže aminomethylové pryskyřice 2,3,5,6~tetra~ f1uor-4~hydroxybenzoovou kyselinou (TFP) pomocí ¹⁹F NMR

Vzorek Podmínky kopulace Zátěž pryskyřice

i*F NMR

spalovací analýza

1	počáteční vsádka
aminomethylové pryskyřice 0,82 mmol/g.	0,83	0,87
2	podle příkladu 1 ; počáteční vsádka ami nomethylové pryskyřice 0,39 mmol/g.	0,27	0,28
3.	podle příkladu 1; počáteční vsádka aminomethy!ové pryskyřice 0,47 mmol/g.	0,35	0,35

4 · · 4 • 4 4 ···· • · · 4 4 4

4 4 4 4 *4 · 4 4 4 4 • 44 444 ·· 44

Vzorek

Tabulka

Podmínky kopulace (pokr.)

Zátěž pryskyřice spalovac í analýza

4. podle příkladu Ί s tím, že místo 2 N HC1/DMF se použije 20% HCI v DMF; počáteční vsádka aminomethylové pryskyřice 0,47 mmol/g 0,35 0,38

Příklad 10

Obecný způsob kopo!ymerních pryskyřic.

přípravy 2,3,5,6-tetrafl uorbenzamidomethyl(styren-1% divinyl benzen)aktivovaných esterových

4“hydroxy~2,3,5,6-tetraf1uorbenzami domethyl-kopo!ymerní(styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice (0,47 mmol/g, 0,5 g) se rozváží do 40 20 ml Jonesových zkumavek uspořádáných ve stojánku a do každé zkumavky se přidá DMF (4 ml), diisopropylkarbodiimid (DIC; 0,186 ml, 5 ekv.) a

4-dimethylaminopyridin (DMAP; 43 mg. 1,5 ekv.) (1 ml zásobního roztoku připraveného rozpuštěním 1720 mg DMAP v 40 ml DMF), © © »© ···© • · • ·*·*· • · » · ♦ · ««· 4·· ·· ·»

Přidá se karboxylové kyselina zvolená ke kopulaci (5 ekv.) a stojánek se umístí na třepačku a zkumavky se třepou se přes noc při teplotě místnosti. Pak se stojánek z třepačky vyjme a vzorky pryskyřic se zfiltrují do dvou podílů ze 20 zkumavek. Pak se vzorky pryskyřice promyjí DMF (5x5 ml), THF (5x5 ml) a CH2CI2 (5x5 ml) a suší se přes noc při 35 °C.

Příklad 1 1

Monitorování tvorby 4-[1-(4-trifluormethylfenyl)-2,5-dimethyl pyrrol -4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-kopo!yměrní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice pomocí ¹⁹F NMR

Kopulace 4-hydroxy-2,3,5,6“tetraf1uorbenzamidomethylkopolymerní (styren™1% divinylbenzen)-pryskyřice a 1-(4-trifluormethylfenyl)-2,5-pyrrol-4-karboxy1ové kyseliny způsobem podle příkladu 10 se sleduje pomocí ¹⁹F NMR tak, že ve zvolených časových úsecích se odeberou alikvotní podíly reakční směsí a změří se ¹⁹F NMR spektrum těchto podílů. S pokračujícím průběhem reakce se ¹⁹F NMR rezonanční signály odpovídající výchozí 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřici nahrazují ¹⁹F NMR rezonančními signály odpovídajícícmi produktu, 4-[1 -(4-trifluormethylfenyl)-2,5-dimethylpyrrol“ -4-oyl]oxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl-koplymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice. ¹⁹F NMR spektra získaná po 5, 50 a 100 minutách jsou znázorněna na obrázku 7. Jak z obrázku 7 vyplývá, v 5 minutě se reakční směs skládá zcela z výchozí pryskyřice; v 50 minutě směs obsahuje asi

O ' » stejné podíly výchozí pryskyřice a aktivovaného esterového produktu; a po 100 minutách směs již obsahuje téměř samou požadovanou aktivovanou esterovou pryskyřici. Přesná kvantifikace vývoje reakce v daném čase se získá integrací ¹⁹F rezonančních signálů výchozí pryskyřice a produktu, aktivované esterové pryskyřice.

Příklad 12

Obecný způsob štěpení 2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethyl kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-aktivovaných esterových pryskyřic aminy.

OH

Potřebné množství 2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethylkopolymerní (styren-1 % di vinyl benzen)-akti vované esterové pryskyřice se vnese do požadované nádobky pro vzorek, tj. do 96 jamkových destiček; reakčních baněk; zkumavek, atd.

V potřebné nádobě se připraví zásobní roztok požadovaného aminu v DMF. Podíl zásobního roztoku aminu se převede jakýmkoliv vhodným způsobem, tj. pipetou nebo automatickým způsobem do reakční nádobky s pryskyřicí. Množství aminu které se převede činí obvykle 0,8 ekvivalentů pryskyřice (v mmol). Obsah reakčních nádobek se pak promíchává asi 3 dny. Směs obsažená v reakčních nádobkách se pak vyjme pipetou nebo automatickým zařízením a zfiltruje se vhodným zařízením jako jsou Jonesovy filtrační zkumavky nebo filtrační destičky Polyfi 1tronics. Tyto postupy umožňují, aby volná pryskyřice se zachytila se zachytila ve filtračním zařízení zatímco tekutina

9 • V · 9

9 4 9

4 4 4 «4 ·· ♦ 9 · « 4 4

9 4 9 4

4444 994 999 může procházet do sběrné nádoby jakou je zkumavka nebo 96 jamková destička. Filtrát se pak zahustí do sucha s použitím vhodného zařízení jako je odpařovač Turbovac; Savant nebo Genevac. Tímto způsobem se získá požadované sloučenina jako amid ve formě vhodné pro biologické stanovení. V případě aminů, které mohou být v N-chráněné formě Jako Boc atd., nebo mohou obsahovat terč.butylesterové skupiny, lze tyto skupiny odstranit zpracováním chráněného konečného amidového produktu se směsí kyseliny trifΊuoroctové v methylenchloridu v přítomnosti stopového množství vody.

Příklad 13

Příprava fluor-obsahujícího tuhého nosiče

Do reakční baňky objemu 1 1 se vnese 450 ml deionizované vody, 4,5 g polyvinylpyrro!i donu a 0,5 g azoisobutyronitr11u . Potom se baňka důkladně promyje dusíkem. Směs se pak míchá 30 minut rychlostí 200 ot/min s použitím teflonového míchadla a pak se přidá 4-f1uorstyren (11,4 ml), 1,4-divinyl benzen (0,6 ml) a 4-vinylbenzylchlorid (13,8 ml). Tato směs se pak. míchá rychlostí 305 ot/min 1 hodinu při teplotě místnosti, a potom se zahřívá 18 hodin při 80 ^C k dokončení polymerační reakce. Po ochlazení se pryskyřice promyje vodou (1,5 Ί), methanolem (1,0 Ί) a dimethylformamidem a pak se vysuší ve vakuu. Elementární analýzou byl zjištěn obsah 7,41 X Cl a 3,22 % F, IR spektrum pryskyřice; 1266 cm'¹ (-CH2CI kývavá) a 1233 cm”¹ C~F valenční).

Příklad 14

Příprava fluor-obsahujícího tuhého nosiče modifikací již připravené pryskyřice.

Merrifieldova pryskyřice (2 mmol/g, 1,0 g, 2,0 mmol) se •

• Φ

Φ φφβ • φ *· φφφφ φ · « φ φ φ φ «φφφ φφφ ·· φ· nechá nabobtnat v bezvodém dimethylformamidu (25 ml). Přidá se roztok 4-f1uorfenolu (0,7 mmol, 78 mg) a hydroxidu sodného (0,75 mmol, 0,75 ml 1,0 n vodného roztoku) v 3 ml dimethylsulfoxidu a reakční směs se zahřívá 30 hodin při 80 °C za mírného míchání. Po ochlazení se pryskyřice postupně promyje dimethyl formamidem (2 x 25 ml), 2 % vodnou HCl v dimethylformamidu (1 ml v 9 ml dimethylformamidu; 25 ml), dimethylformamidem (2 x 25 ml), a nakonec CH2C12 (2 x 25 ml). Produkt se vysuší ve vakuu a pak se uchovává při -5 °C až do použití.

Claims (21)

1. ΦΦΦ Φ· ··

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob kvantifikace reakce v tuhé fázi vyznačující se tím, že zahrnuje:

   a) reakci reakční složky v tuhé fázi nebo reakční složky v tuhé fázi obsahující fluor s reaktantem nebo s reaktantem obsahujícím fluor za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor;

   b) zaznamenání ¹⁹F NMR spektra reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor; a

   c) srovnání integrovaného ¹⁹F rezonančního signálu odpovídajícího reakčnímu produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor se standardním integrovaným ¹⁹F rezonančním signálem.
2. 2. Způsob podle nároku lvyznačuj ící se tím, ¹⁹F NMR spektra se zaznamenají s použitím způsobu s rotací magického úhlu.
3. 3. Způsob podle nároku lvyznačuj ící se tím, že standard je externí standard.
4. 4. Způsob podle nároku 3vyznačující že externí standard je 3-fluorbenzamid.

   se tím,
5. 5. Způsob podle nároku že standard je interní

   1 v y z n a č u standard.

   se tím,
6. 6. Způsob podle nároku 5 v y značující se tím • fl * • flfl ·· · fl t · fl · · · · · * • flflfl · flflflfl·· • flfl fl fl flflflfl flfl flflfl* flflfl flflfl flfl ·· že interní standard je reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor vzorce

   L-B kde znamená tuhý nosič případně obsahující jeden nebo více atomů fluoru;

   L nemá žádný význam nebo znamená spojovací skupinu případně obsahující jeden nebo více atomů atomů fluoru s tou výhradou, nejméně jeden ze skupiny zahrnující tuhý nosič a spojovací skupinu obsahuje nejméně jeden atom fluoru; a

   B znamená funkční skupinu vhodnou pro reakci s reaktantem za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor.
7. 7. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že tuhý nosič obsahuje jeden nebo více atomů fluoru.
8. 8. Způsob podle nároku ^vyznačující se tím, že znamená tuhý nosič;

   L znamená skupinu vzorce

   A nemá žádný význam nebo znamená skupinu ze skupiny zahrnuj ící /—\ 0 « · • · • · • · · · · • · ···· ··· ··* ~C(0)-, -YC(O)“, -S02-, -NR⁷S02~, -CHR⁷-, -CHR⁷Y-, a

   -CHR⁷YC (0) (CH2)m^_; nebo kdy

   B znamená halogen, NHP, OW nebo SO2Z;

   D znamená CH nebo N;

   P znamená H nebo chránící skupinu aminoskupiny;

   W znamená H, NHP, NPR⁹,NC(0)C1, C(O)R⁹, C(O)NR¹°R¹1 , C(0)0R⁹, SO2R⁹ nebo C (0)-imidazol-1-yl;

   Y znamená -0- nebo -NR⁸-;

   Z znamená Cl, OH, 0R_a nebo NR⁹R¹²;

   R¹ znamená F, nebo když jeden ze substituentů R1&, R¹⁷, R18 _a pl9 znamená F, tak R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkoxy, halogen, CN nebo NO2;

   R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají skupiny ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkoxy, halogen, CN nebo NO2, nebo jeden ze skupiny zahrnující R¹, R² a R⁴ společně z jedním ze skupiny zahrnující R⁵ a R⁶ a s atomy uhlíku ke kterým Jsou tyto substituenty připojené vytváří skupinu vzorce • * < · • · « « • · * · • * « · * ♦ · · · • · »·»« · · ·*·

   R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující -Η, alkyl, fenyl, nebo fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, nitril a -NO2;

   R7 a R⁸ nezávisle znamenají H nebo nižší alkylovou skupi nu ;

   R9 a R¹³ nezávisle znamenají alifatickou nebo aromatickou skupinu

   R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenají H, alifatickou nebo aromatickou skupinu;

   R¹² znamená --CH2R¹³;

   R14, R15_j R16, R17, R18₍ R19, R20_> R21, R22, _a R23 znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkoxy, halogen, -CN a -NO2;

   m znamená 0 nebo 1;

   n znamená 1-6; a p znamená 0, 1 nebo 2.

   I · · · · ·»»· «· ···· ··· ··· »· ··
9. 9. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že R¹, R², R³, a R⁴ znamenají F; a jeden ze skupiny zahrnující R⁵ a R⁶ znamená H a druhý ze skupiny zahrnující R⁵ a R⁶ znamená H nebo 2,4-dímethoxyfenylovou skupinu.
10. 10. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že B znamená F, OW nebo SO2Z.
11. 11 . Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že A znamená fenylenovou skupinu, -C(0)~, -YC(O)~, -SO2“, -NR⁷S02“ nebo -CHR⁷0-.
12. 12. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor se zvolí ze skupiny zahrnující:

    4-karboxy-?. ,3,5,6-tetrafluorfenoxymethyl-kopolymerní (styren-1% di viny1 benzen)-pryskyřici,

    4-(0-methylhydroxylamín)-2,3,5,6-tetrafΊ uorfenoxymethylkopolymerní (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřici,

    4-(2¹ ,4'-di methoxyfenyl-0-methylhydroxy1amin)-2,3,5,6-tetrafluorfenoxymethyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)pryskyřici,

    4~hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzam1domethy1polystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetraf1uorbenzamidomethyl-4-sulfonové kyselinapolystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetraf1uorbenzami domethy1-4-su1fonyl chloridpolystyrenovou pryskyřici,

    4-hydr oxy-2. ,3,5,6-tetraf 1 uorbenzoyl oxymethyl polystyrénovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetrafluorbenzoyloxymethyl-4-sulfonová kyselinapolystyrénovou pryskyřici, • V * · • 4 «« ·*·· «·* ···

    2.3.5.6- tetrafluorbenzoyloxymethyl-4-sulfonylchloridpolystyrenovou pryskyřici,

    4-hydroxy-2,3,5,6-pentaf1uorbenzoyl-polystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetraf1uorbenzoyl-4-sulfonové kyselinapolystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetraf1uorbenzoyl-4-sulfony1ch1or i όρο! ystyrenovou pryskyřici,

    4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorfeny1 sulfonamidomethylpolystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetrafluorfenyIsulfonamidomethyl-4-sulfonové kysel i na-polystyrenovou pryskyři ci,

    2.3.5.6- tetraf1uorfenylsulfonami domethyl-4-sulfonylchlorid-polystyrenovou pryskyřici,

    N-(4-hydroxy~2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-piperidi nomethyl -polystyrenovou pryskyřici,

    N-(2,3,5,6-tetraf1uorbenzoyl-4-sulfonové kysel i na)-piperidinomethyl-polystyrenovou pryskyřici,

    N-(2,3,5,6-tetraf1uorbenzoyl-4-sulfonylchlorid)-piperidinomethyl-4-polystyrenovou pryskyřici,

    N-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorfenyl sulfony1)-piperidinomethyl-polystyrenovou pryskyřici,

    N—(¢2,3,5,6-tetraf1uorfenyl-4-sulfonové kysel i na)sulfonyl)-piperidinomethyl-polystyrenovou pryskyřici,

    N-((2,3,5_t6-tetrafluorfenyl-4-sulfonylchlorid)sulfonyl)-piperidinomethyl-polystyrenovou pryskyřici,

    4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorfenyl-polystyrenovou pryskyř i c i,

    2.3.5.6- t.et.raf luorfenyl-4-sulfonová kysel inapol ystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetraf1uorfenyl-4-sulfonylchlorid-polystyrenovou pryskyř i ci,

    4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorfenyl sulfonyl-pol ystyrenovou • · · · ♦ · · · · * tf · · · tf··· • tf tftftftf tftftf tftftf tf* ·· pryskyřici,

    2.3.5.6- tetrafluorfenylsulfonyl-4-sulfonová kyselinapolystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetrafluorfenylsulfonyl-4-sulfonylchlor idpolystyrenovou pryskyřici.
13. 13. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že reakční složka v tuhé fází obsahující fluor se zvolí ze skupiny zahrnující:

    4-karboxy-2,3,5,6-tetraf1uorfenoxymethyl-kopolymern í (styren-1% divinylbenzen)-pryskyřicí,

    4-(0-methyl hydroxylamin)-2,3,5,6-tetrafluorfenoxymethylkopolymerní (styren-1% divínylbenzen)-pryskyřici,

    4-(2',4'-dimethoxyfenyl-O-methylhydroxylamin)-2,3,5,6-tetrafluorfenoxymethyl-kopolymerní (styren-1% divinylbenzen)pryskyř i c i ,

    4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzamidomethylpolystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetrafluorbenzami domethyl-4-sulfonová kysel i napo! ystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetrafluorbenzami domethyl-4-sulfonylchloriόρο! ystyrenovou pryskyřici,

    4--hydroxy-2,3,5,6-pen t afl uor benzoyl polystyrénovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetraf1uorbenzoyl-4-sulfonová kysel inapolystyrenovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchloridpolystyrénovou pryskyřici,

    4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonami domethylpolystyrénovou pryskyřici,

    2.3.5.6- tetraf1uorfenylsulfonamidomethyl-4-sul fonová kysel ina-polystyrenovou pryskyřici, a « v • · ·· ·««· ♦ ·· ·

    2,3,5,6-”tetrafluorfeny1sulfonamidomethyl-4-sulfonylchlorid-ροΊystyrenovou pryskyřici .
14. 14. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor je 4-hydroxy-2,3,5,6-tetraf1uorbenzami domethyl-polystyrenová pryskyřice.
15. 15. Reakční složka v tuhé fázi obecného vzorce

    LG-B kde znamená tuhý nosič obsahující jeden nebo více atomů fluoru;

    LG nemá žádný význam nebo znamená spojovací skupinu, která je případně substituované jedním nebo více atomy fluoru a

    B znamená funkční skupinu vhodnou pro reakci s reaktantem za tvorby reakčního produktu v tuhé fázi obsahujícího fluor.
16. 16. Reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor podle nároku 15 vyznaču jící se tím, že se připraví polymeraci směsi obsahující nejméně jeden monomer obsahující fluor.
17. 17. Reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor podle nároku 15 vyznaču jící se tím, že monomer obsahující fluor je 4-f1uorstyren.

    • ♦ · • · • · · • · *· * t «· ····
18. 18. Reakční složka v tuhé fází obsahující fluor podle nároku 15 vyznačuj ící se tím, že se připraví polymeraci směsi 4~fluorstyrenu, 1,4divinylbenzenu a

    4-viny1benzylchlor idu.
19. 19. Reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor vyznačující se tím, že se připraví reakcí reakční složky v tuhé fázi s podílem reaktantů obsahujícím fluor a obsahuje tak známé množství fluoru.
20. 20. Reakční složka v tuhé fázi obsahující fluor podle nároku 19 vyznačující se tím, že se připraví reakcí reakční složky v tuhé fázi s asi 0,05 až asi 0,4 molárními ekvivalenty reaktantů obsahujícího fluor.
21. 21. Způsob podle nároku 20 vy značující se tím, že reakční složka v tuhé fázi je Merrifieldova pryskyřice a reaktant obsahující fluor je 4-fluorfenol.